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Verfahren zur Herstellung von neuen Hydrophenanthrenderivaten Es ist
bekannt, daß Hydrophenanthren-2-carbonsäuren und ihre Derivate mit Kohlenwasserstoffresten
in i- und 2-Stellung oestrogen hochwirksame Verbindungen darstellen.
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Es wurde nun gefunden, daß Hydrophenanthryl-(2)-methanale und Methanole,
die in i- und 2-Stellung Kohlenwasserstoffreste aufweisen, ebenfalls eine gute oestrogene
Wirksamkeit besitzen. Dieser Befund ist um so überraschender, als entsprechende
Hydrophenanthrenverbindungen, die in 2-Stellung statt der Carboxylgruppe z. B. den
Acetylrest enthalten, physiologisch fast unwirksam sind. So liegen die Schwellenwerte
des 7-Methoxy-2-methyl-i-äthyl-i, 2, 3, 4-tetraliydrophenanthryl-(2)-methanals und
Methanols bei oraler und subkutaner Applikation an der kastrierten Ratte bei
0,3 bis o,5 y. Das 7-Methoxy-2-methyli-äthyl-2-acetyl-i, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthren
ist aber mit goo y noch nicht wirksam.
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Die neuen Hydrophenanthrenderivate werden erhalten, wenn man Hydrophenanthren-2-carbonsäuren
bzw. ihre funktionellen Abkömmlinge, die in -i- und 2-Stellung Kohlenwasserstoffreste
aufweisen, mit Hilfe von Reduktionsmitteln in Hydrophenanthryl-(2)-methanale oder
-methanole überführt und gegebenenfalls diese in ihre funktionellen Derivate umwandelt.
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Die Ausgangsstoffe können noch weiterhin substituiert sein. Insbesondere
geht man von Verbindungen aus, die in 7-Stellung eine phenolische Hydroxylgruppe-oder
einen
in eine solche, z. B. durch Hydrolyse, überführbaren Substituenten, wie eine veresterte
oder verätherte Hydroxylgruppe, besitzen. Als Säurederivate werden z. B. die Chloride,
Thiolester, Anhydride, Imidhalogenide, Imidoäther, Diarylamidine, Ester u. dgl.
verwendet. Als Ausgangsstoffe dienen besonders die folgenden Säuren bzw. ihre funktionellen
Abkömmlinge 7-Oxy-, 7-Acyloxy- oder 7Alkoxyi, 2-dialkyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro-,
-1, 2, 3, 4, 9, io-hexahydro- oder -1, 2, 3, 4, 9, 1o, 11, 12-octahydrophenanthren-2-carbonsäuren,
wie 7-Methoxy-2-methyl-iäthyl-i, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure, 7-Methoxy-2-methyl-i-äthyl-1,
2, 3, 4, 9, io-hexahydrophenanthren-2.-carbonsäure, 7-Methoxy-i, 2-dimethyl-1, 2,
3, 4, 9,io-hexahydrophenanthren-2-carbonsäure, 7-Methoxy-2-methyl-i-äthyl-i, 2,
3, 4, 9, 1o, 11, i2-octahydrophenanthren-2-carbonsäure, 7-Oxy-1, 2-dimethyl-i, 2,
3, 4-tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure, 7-Acetoxy-2-methyl-i-äthyl-i, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure,
7-Benzoyloxy-i,1, 2-trimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure, 7-Methoxy-i,
2-dimethyl-i-äthyl-i, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure, bzw. ihre funktionellen
Abkömmlinge. Die Ausgangsstoffe sind zur Hauptsache bekannt. Sofern dies nicht der
Fall ist, lassen sie sich nach bekannten Methoden herstellen (vgl. K. 141 i e s
c h e r und Mitarbeiter, Helvetica Chimica .acta Bd. 27d944], S. 1727", Bd. 28 [1945],
S. 156, 991, 1342, 15o6; Bd.29 [1946], S.586, 1071, 1231, 1889; Experientia Bd.2
[1946], S.409).
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Die verfahrensgemäße Reduktion läßt sich besonders mittels katalytisch
aktiviertem oder nascierendem Wasserstoff durchführen. So kann man z. B. die Säurechloride
mit Wasserstoff in Gegenwart geeigneter Schwermetallkatalysatoren, wie Palladium-Bariumsulfat,
Palladium-Kohle u. dgl., zu den Methanalen reduzieren. Je nach den Versuchsbedingungen
werden bei dieser Reduktion aber auch die entsprechenden Methanole direkt erhalten,
z. B. durch Verlängerung der Reaktionsdauer und bzw. oder Erhöhung der Reaktionstemperatur.
Ferner lassen sich z. B. die Thiolester mit Hilfe von mit Wasserstoff beladenen
Katalysatoren, wie Raneynickel, in die Methanale oder die Methanole überführen.
So bleibt z. B. die Reduktion bei Verwendung von Raneynickel in wässerigem Alkohol
bei der Methanalstufe stehen. Führt man dagegen die Reduktion in absolutem Alkohol
durch, so erhält man als Endprodukte die Methanole. Zur Herstellung der Methanole
können auch die Methanale nachträglich mit katalytisch aktiviertem oder nascierendem
Wasserstoff weiter reduziert werden. Die Methanole werden beispielsweise auch erhalten,
wenn man die Carbonsäurederivate, wie Ester, Säurehalogenide und Säureanhydride
mit einem Hydrid eines Leichtmetalls oder einer Leichtmetallegierung, z. B. Lithiumaluminiumhydrid,
reagieren läßt.
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Die erhaltenen Aldehyde lassen sich, wenn erwünscht, in ihre funktionellen
Derivate, wie Acetale oder Thioacetale, überführen. Weisen die gewonnenen Verbindungen
einen in die phenolische Hydroxylgruppe überführbaren Substituenten auf, so kann
dieser in die Hydroxylgruppe umgewandelt werden. So läßt sich eine veresterte oder
verätherte phenolische Hydroxylgruppe hydrolisieren. Die Verbindungen mit freier
alkoholischer und phenolischer Hydroxylgruppe können auch mit veresternden oder
veräthernden Mitteln behandelt werden. So lassen sich z. B. Alkyl-, wie Methyl-,
Äthyl-, Propyl- oder Butyläther oder Ester von aliphatischen oder aromatischen Säuren,
wie der Essigsäure, Propionsäure oder Benzoesäure gewinnen.
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Die Verfahrensprodukte sollen als Heilmittel oder als Zwischenprodukte
Verwendung finden.
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Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben,
wobei zwischen Gewichtsteil und Volumteil die gleiche Beziehung besteht wie zwischen
Gramm und Kubikzentimeter. Beispiel i Aus i Gewichtsteil n-7-Methoxy-2-methyl-i-äthyl-1,
2, 3, 4-tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure wird mittels Oxalylchlorid das Säurechlorid
vom F. = 143 bis 144° hergestellt. Letzteres löst man in 15 VOlumteilen Xylol und
leitet nach Zusatz von 0,5 Gewichtsteilen Palladium-Tierkohle so lange trockenen
Wasserstoff bei 9o bis ioo° ein, bis kein Chlorwasserstoff mehr abgespalten wird.
Die Reaktionslösung wird hierauf filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft.
Aus dem Rückstand läßt sich mit Hilfe des N-Chlortrimethylammoniumessigsäurehydrazids
der Aldehyd abtrennen. Man gewinnt so das n-7-Methoxy-2 - methyl - i - äthyl -1,
2, 3, 4 - tetrahy drophenanthryl-(2)-methanal'der Formel
es schmilzt aus verdünntem Aceton umkristallisiert bei 92 bis 93°. Ein kleiner Teil
der obigen Reaktionsmischung reagiert nicht mit dem Aldehydreagens. Dieses Produkt
schmilzt bei 56 bis 6o° und stellt das n-7-Methoxy-2-methyl-i-äthyl-i, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthryl-(2)-methanol
dar.
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In analoger Weise erhält man aus der iso-7-Methoxy-2-methyl-i-äthyl-1,
2, 3, 4-tetrahydrophenanthren-2-carbonsäure das iso-7-Methoxy-2-methyl-i-äthyl-1,
2, 3, 4-tetrahydrophenanthryl-(2)-methanal vom F. = 105 bis 1o7°.
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Von diesen Aldehyden lassen sich ihre funktionellen Derivate, wie
Acetale oder Thioacetale z. B. der Formeln
und
herstellen. Beispiel 2 Man führt i Gewichtsteil der d-7-MethoXy-2-methyli-äthyl-i,
2, 3, 4, 9, 1o, 11, 12-octahydrophenanthren-2-carbonsäure mittels Oxalylchlorid
in das Säurechlorid über. Letzteres löst man in io Volumteilen Toluol und leitet
nach Zusatz von o,5 Gewichtsteilen Palladium-Tierkohle solange bei ioo bis iio°
trockenen Wasserstoff ein, bis kein Chlorwasserstoff mehr abgespalten wird. Die
Reaktionslösung wird hierauf filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der
feste Rückstand wird aus verdünntem Methanol umgelöst und stellt das d-7-Methoxy-2-methyl-i-äthyl-1,
2, 3, 4, 9, 1o, 11, 12-octahydrophenanthryl-(2)-methanal der Formel (II) vom F.
= 85 bis 86° dar. [a] :ö = + 1o40.
In analoger Weise erhält man das 7-Methoxy-2-methyl-i-äthyl-i, 2, 3, 4, 9, io-hexahydrophenanthryl-(2)-methanal.
Beispiel 3 0,3 Gewichtsteile n-7-Methoxy-2-methyl-i-äthyl-1, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthren-2-carbonsäurethiolmethylester
der Formel (III)
(erhalten aus (lern in Beispiel i beschriebenen Säurechlorid mit Hilfe von Methylmercaptan
und Pyridin) wird in io Volumteilen wässerigem Alkohol in Gegenwart von i,5 Gewichtsteilen
Raneynickel erwärmt. Man filtriert nach einiger Zeit vom Katalysator ab, gießt das
Filtrat in Wasser und nimmt in Äther auf. Nach dem Waschen und Trocknen wird eingedampft
und aus dem Rückstand der Aldehyd mit Hilfe des N-Chlortrimethylammoniumessigsäurehydrazids
abgetrennt. Aus verdünntem Methanol erhält man das n-7-Methoxy#-2-methvl-i-äthyl-i,
2, 3, 4-tetrahydrophenanthr%,l-(2)-rnethanal in Plättchen vom F. = 92 bis 93°. Als
Nebenprodukt erhält man das n-7-Methoxy-2 - methyl - i - äthyl -1, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthryl-(2)-methanol
vom F. = 56 bis 6o° und der Formel (IV)
Beispiel 4.
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0,3 Gewichtsteile n-7-Methoxy-2-methyl-i-äthyl-1, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthryl-(2)-methanal
wird in Gegenwart eines Platinkatalysators hydriert. Nach Aufnahme von i Mol Wasserstoff
ist die Hydrierung beendet. Man filtriert und dampft das Filtrat im Vakuum ein.
Der Rückstand wird aus verdünntem Methanol umkristallisiert und schmilzt nach langer
Trocknung bei ioi bis 1o3°. Er stellt das n-7-Methoxy-2 - methyl - i - äthyl -1,
2, 3, 4 - tetrahydrophenanthryl-(2)-methanol der Formel (Va) dar. Das daraus gewonnene
Acetat (Formel V b) schmilzt bei 81,5 bis 82,5°.
In analoger Weise erhält man aus dem iso-7-Methoxy-2-methyl-i-äthyl -1, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthryl
- (2) - methanal das iso - 7 - Methoxy- 2 -methyli-äthyl-i, 2; 3, 4-tetrahydrophenanthryl-(2)-methanol
in öliger Form. Das Acetat schmilzt bei 86 bis 87°. Beispiel 5 i,3 Gewichtsteile
d-7-Methoxy-2-methyl-i-äthyl-1, 2, 3, 4, 9, io, ii, i2-octahydrophenanthryl-(2)-methanal
werden in 2o Volumteilen Methylalkohol in Gegenwart von o,2 Gewichtsteilen Platinoxyd
unter Wasserstoff geschüttelt. Nach Aufnahme von i Mol Wasserstoff kommt die Hydrierung
zum Stillstand. Man filtriert darauf die Reaktionslösung, dampft sie ein und kristallisiert
den Rückstand aus Pentan um. Das in derben Kristallen gewonnene d-7-Methoxy-2-methyl-i-äthyloctahydrophenanthryl-(2)-methanol
schmilzt bei 71°. [a] TO = + 91°. Beispiel 6 0,3 Gewichtsteile n-7-Methoxy-2-methyl-i-äthyl-1,
2, 3, 4-tetrahydrophenanthren-2-carbonsäurethiolmethylester werden in 12 Volumteilen
absolutem Alkohol 6 Stunden in Gegenwart von 3,5 Gewichtsteilen Raneynickel gekocht.
Man filtriert ab, dampft das Filtrat ein, kristallisiert den Rückstand aus verdünntem
Methanol um und erhält das n-7-Methoxy-2 - methyl - i - äthyl -1, 2,'3, 4 - tetrahydrophenanthryl-
(2)-methanol
in Form glänzender Plättchen vom F. = 56 bis 6o°, welche nach längerem Trocknen
in Hochvakuum bei ioo bis 1o3° schmelzen.
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Die Ausgangsstoffe können in 7-Stellung an Stelle der verätherten
Hydroxylgruppe beispielsweise eine andere Alkoxy-, wie Äthoxy- oder Propyloxygruppe,
eine veresterte Hydroxylgruppe, wie Acetoxy-, PropionyIoxy- oder Benzoyloxygruppe,
oder eine freie Hydroxylgruppe aufweisen.