DE802972T1 - Für die rezeptoren des neuropeptids y/peptid yy(y2) kodierende nukleinsäuren und ihre verwendung - Google Patents
Für die rezeptoren des neuropeptids y/peptid yy(y2) kodierende nukleinsäuren und ihre verwendungInfo
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Claims (67)
1. Nucleinsäuremolekül, das das gesamte oder einen Teil
eines Proteins mit den Bindungseigenschaften eines Y2-Rezeptors codiert, umfassend:
IQ (a) eine Nucleinsäuresequenz, die die Aminosäuresequenz
IQ (a) eine Nucleinsäuresequenz, die die Aminosäuresequenz
der Figuren 2, 8 oder 9 codiert;
(b) eine Nucleinsäuresequenz, die im wesentlichen die
gleiche, wie die in Figur 2, 8 oder 9 gezeigte Aminosäuresequenz codiert;
(c) eine Nucleinsäuresequenz, die einen Rezeptor codiert, der durch eine Aminosäuresequenz im· Transmembranbereich
charakterisiert ist, die eine 60%ige oder höhere Homologie zu der Aminosäuresequenz im
Transmembranbereich des in Figur 11 gezeigten menschlichen Y2-Rezeptors hat; oder
(d) eine Nucleinsäuresequenz, die spezifisch mit einer der Sequenzen von (a) bis (c) hybridisieren kann.
2. Nucleinsäuremolekül nach Anspruch 1, das ein DNA-Molekül ist·
3. DNA-Molekül nach Anspruch 2, das ein cDNA-Molekül, oder
ein genomisches DNA-Molekül ist.
4. Nucleinsäuremolekül nach Anspruch 1, das ein RNA-Molekül
ist.
5. Vektor, der das Nucleinsäuremolekül nach einem der Ansprüche 1 bis 4 umfaßt.
6. Vektor nach Anspruch 5, der zur Expression in einer Bakterien-,
Hefe-, Säuger-, oder Insektenzelle angepaßt ist und die für die Expression der Nucleinsäure in der Bak-
terien-, Hefe-, Sauger- oder Insektenzelle notwendigen
regulatorischen Elemente umfaßt, die operativ mit der das Protein mit den Bindungseigenschaften des Y2-Rezeptors
codierenden Nucleinsäure verknüpft sind, so daß Expression davon stattfinden kann.
7. Vektor nach Anspruch 6, wobei der für die Expression in einer Insektenzelle angepaßte Vektor ein Baculovirus
ist.
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10
8. Vektor nach Anspruch 5 oder 6, der ein Plasmid ist.
9. Vektor nach Anspruch 8, der das Plasmid pcEXV-rY2a (ATCC 97035), pcEXV-rY2b (ATCC 97036) oder pcEXV-hY2 (ATCC
75659) ist.
10. Zelle, umfassend den Vektor nach einem der Ansprüche 5 bis 9.
11. Zelle nach Anspruch 10, die eine Sauger-, Bakterien-,
Hefe- oder Insektenzelle ist.
12. Zelle nach Anspruch 10 oder 11, die ursprünglich nichtneuronal ist.
13. Zelle nach einem der Ansprüche 10 bis 12, die eine COS-7-Zelle,
eine NIH-3T3-Zelle, eine LM(tk-)-Zelle oder eine menschliche embryonale 293-Nierenzelle ist.
14. NIH-3T3-Zelle nach Anspruch 13 mit der Bezeichnung N-
hY2-5 (ATCC CRL-11825).
15. Menschliche embryonale 293-Nierenzelle nach Anspruch 13
mit der Bezeichnung 293-hY2-10 (ATCC 11837).
16. Verfahren zur Herstellung eines Proteins mit den Bindungseigenschaften
eines Y2-Rezeptors, umfassend:
(a) Inkubation einer Zelle nach einem der Ansprüche 10 bis 15 unter Bedingungen, die die Expression des
Proteins erlauben;
(b) Gewinnung des so produzierten Proteins; und
(c) Reinigung des so gewonnenen Proteins.
17. Protein mit den Bindungseigenschaften eines Y2-Rezeptors,
das von der Nucleinsäure nach einem der Ansprüche 1 bis 4 codiert oder gemäß dem Verfahren nach Anspruch
16 produziert wird.
18. Protein mit den Bindungseigenschaften eines Y2-Rezeptors
nach Anspruch 17, das ein Ratten- oder ein menschliches
Protein ist.
15
15
19. Antikörper, der gegen das Protein mit den Bindungseigenschaften
des Y2-Rezeptors nach einem der Ansprüche 17 bis 19 gerichtet ist.
u 20. Antikörper nach Anspruch 19, der ein monoclonaler Antikörper
ist.
21. Monoclonaler Antikörper nach Anspruch 20, der gegen ein
auf der Oberfläche einer den Y2-Rezeptor exprimierenden Zelle vorhandenes Epitop eines Y2-Rezeptors gerichtet
ist.
22. Antisense-Oligonucleotid mit einer Sequenz, die zur spezifischen
Hybridisierung mit dem Nucleinsäuremolekül
nach einem der Ansprüche 1 bis 4 fähig ist.
23. Antisense-Oligonucleotid mit einer Sequenz, die zur spezifischen
Hybridisierung mit einem mRNA-Molekül fähig
ist, das das Protein mit den Bindungseigenschaften eines Y2-Rezeptors nach Anspruch 17 oder 18 codiert, so daß
die Translation des mRNA-Moleküls verhindert wird.
24. Antisense-Oligonucleotid nach Anspruch 23, das an einen Stoff, der mRNA inaktiviert, gekoppelt ist.
25. Antisense-Oligonucleotid nach Anspruch 24, wobei der Stoff, der mRNA inaktiviert, ein Ribozym ist.
26. Antisense-Oligonucleotid nach einem der Ansprüche 22 bis 25, das chemische Nucleotidanaloge umfaßt.
27. Nucleinsäuresonde, die ein Nucleinsäuremolekül von mindestens
15 Nucleotiden umfaßt, das zur spezifischen Hybridisierung mit einer Sequenz nach Anspruch 1 fähig
ist.
28. Nucleinsäuresonde nach Anspruch 27, wobei die Nucleinsäure DNA ist.
29. Arzneimittel, umfassend das Oligonucleotid nach einem
der Ansprüche 22 bis 26 und einen pharmazeutisch ver-
träglichen Träger.
30. Arzneimittel nach Anspruch 29, in dem das Oligonucleotid in einer Menge vorhanden ist, die zur Verminderung der
Aktivität eines Y2-Rezeptors durch spezifische Bindung an mRNA wirksam ist, die einen Y2-Rezeptor in der Zelle
codiert, so daß ihre Translation verhindert wird.
31. Arzneimittel nach Anspruch 29 oder 30, wobei der pharmazeutisch
verträgliche Träger zum Durchdringen einer
Zellmembran fähig ist.
32. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 29 bis 31, wobei der pharmazeutisch verträgliche Träger eine Struktur umfaßt,
die an einen Rezeptor auf einer Zelle bindet, der nach Bindung an die Struktur durch die Zellen aufgenommen
werden kann.
33. Arzneimittel nach Anspruch 32, wobei die Struktur des pharmazeutisch verträglichen Trägers an einen Rezeptor
binden kann, der für einen ausgewählten Zelltyp spezifisch ist.
34. Arzneimittel, umfassend den Antikörper nach einem der Ansprüche 19 bis 21 und einen pharmazeutisch verträglichen
Träger.
35. Arzneimittel nach Anspruch 34, wobei der Antikörper in einer zur Blockierung der Bindung eines Liganden an
einen Y2-Rezeptor wirksamen Menge vorhanden ist.
36. Verfahren zum Nachweis der Gegenwart eines Y2-Rezeptors
1^ auf der Oberfläche einer Zelle, umfassend:
(a) das Inkontaktbringen der Zelle mit dem Antikörper nach einem der Ansprüche 19 bis 21 unter Bedingungen,
die eine Bindung des Antikörpers an den Rezeptor erlauben; und
(b) Nachweis der Gegenwart des an die Zelle gebundenen
Antikörpers;
dadurch Nachweis der Gegenwart eines Y2-Rezeptors auf
der Oberfläche der Zelle.
37. Transgener nicht-menschlicher Sauger, umfassend ein homologes
Rekombinations-"Knockout-Produkt" des nativen
Y2-Rezeptors.
38. Transgener nicht-menschlicher Säuger, der die Nuclein-
säure nach einem der Ansprüche 1 bis 3 exprimiert.
39. Transgener nicht-menschlicher Sauger, dessen Genom eine
Antisense-Nucleinsäure umfaßt, die zu einer einen Y2-Rezeptor
codierenden Nucleinsäure komplementär ist und so angeordnet ist, daß sie in Antisense-mRNA transkribiert
wird, die komplementär zu einer einen Y2-Rezeptor codierenden mRNA ist und mit einer einen Y2-Rezeptor codie-
renden mRNA hybridisiert, wodurch ihre Translation vermindert wird.
40. Transgener nicht-menschlicher Säuger nach Anspruch 3 8
oder 39, bei dem die einen Y2-Rezeptor codierende Nucleinsäure zusätzlich einen induzierbaren Promotor umfaßt.
41. Transgener nicht-menschlicher Säuger nach einem der Ansprüche
38 bis 40, bei dem die einen Y2-Rezeptor codierende Nucleinsäure zusätzlich gewebespezifische regulatorische
Elemente umfaßt.
42. Transgener nicht-menschlicher Säuger nach einem der Ansprüche
37 bis 41, der eine Maus ist.
43. Verfahren zur Identifizierung eines spezifisch an einen
Y2-Rezeptor bindenden Liganden, umfassend:
(a) Inkontaktbringen
on
on
(aa) der Zelle nach einem der Ansprüche 10 bis 15,
die eine den Y2-Rezeptor codierende Nucleinsäure exprimiert, oder
(ab) einer Membranfraktion, die aus einem daraus hergestellten Zellextrakt isoliert wurde,
mit einem Liganden unter Bedingungen, die die Bindung des Liganden an diesen Rezeptor erlauben; und
(b) Nachweis der Gegenwart eines beliebigen, spezifisch
an den Y2-Rezeptor gebundenen Liganden;
dadurch' Bestimmung, ob der Ligand spezifisch an einen
Y2-Rezeptor bindet.
44. Verfahren zur Identifizierung eines Liganden, der ein Y2-Rezeptor-Agonist ist, umfassend:
(a) Inkontaktbringen
(aa) der Zelle nach einem der Ansprüche 10 bis 15, die eine den Y2-Rezeptor codierende Nucleinsäure
exprimiert, oder
■*■ (ab) einer Membranfraktion die von einem daraus her
gestellten Zellextrakt isoliert wurde,
mit einem Liganden unter Bedingungen, die die Aktivierung einer funktionellen Y2-Rezeptor-Antwort von der Zelle erlauben; und
mit einem Liganden unter Bedingungen, die die Aktivierung einer funktionellen Y2-Rezeptor-Antwort von der Zelle erlauben; und
(b) Nachweis einer Zunahme der Y2-Rezeptoraktivität mit
Hilfe eines Biotests, wie eines "second messenger"-Tests;
dadurch Bestimmung, ob der Ligand ein Y2-Rezeptor-Agonist
ist.
45. Verfahren zur Identifizierung eines Liganden, der ein
Y2-Rezeptor-Antagonist ist, umfassend:
(a) Inkontaktbringen
(aa) der Zelle nach einem der Ansprüche 10 bis 15,
die eine den Y2-Rezeptor codierende Nucleinsäure
exprimiert, oder
(ab) einer Membranfraktion, die von einem daraus hergestellten Zellextrakt isoliert wurde,
mit einem Liganden m Gegenwart eines bekannten Y2-Rezeptor-Agonisten,
wie NPYj unter Bedingungen, die die Aktivierung einer funktionellen Y2-Rezeptor-Antwort
erlauben; und
(b) Nachweis einer Abnahme der Y2-Rezeptoraktivität mit
Hilfe eines Biotests^ wie eines "second messenger"-Tests;
dadurch Bestimmung, ob der Ligand ein Y2-Rezeptor-Antagonist ist.
46. Verfahren nach einem der Ansprüche 43 bis 45, wobei der
Ligand vorher nicht bekannt ist.
47. Ligand, identifiziert nach dem Verfahren von Anspruch
46.
35
35
48. Verfahren zum Durchmustern chemischer Verbindungen zur Identifizierung von Wirkstoffkandidaten, die spezifisch
DEfEP O 802872 Tt
an einen Y2-Rezeptor auf der Oberfläche einer Zelle binden,
umfassend
(a) Inkontaktbringen
(aa) der Zelle nach einem der Ansprüche 10 bis 15, die eine den Y2-Rezeptor codierende Nucleinsäure
exprimiert, oder
(ab) einer Membranfraktion, die aus einem daraus hergestellten Zellextrakt isoliert wurde,
mit einer Vielzahl von Verbindungen unter Bedingungen, die die Bindung der Verbindungen an den Y2-Rezeptor
erlauben; und
(b) Bestimmung solcher Verbindungen, die spezifisch an
die transfizierte Zelle binden;
dadurch Identifizierung der Wirkstoffkandidaten, die
spezifisch an einen Y2-Rezeptor binden.
49. Verfahren zum Durchmustern chemischer Verbindungen zur Identifizierung von Wirkstoffkandidaten, die als Agonisten
eines Y2-Rezeptors wirken, umfassend:
(a) Inkontaktbringen
(aa) der Zelle nach einem der Ansprüche 10 bis 15, die eine den Y2-Rezeptor codierende Nucleinsäure
exprimiert, oder
(ab) einer Membranfraktion, die aus einem davon hergestellten Zellextrakt isoliert wurde,
mit einer Vielzahl von Wirkstoffen unter Bedingungen, die die Aktivierung einer funktioneilen Y2-Rezeptorantwort
erlauben; und
(b) Bestimmung solcher Verbindungen, die einen solchen
' Rezeptor aktivieren, unter Verwendung eines Biotests,
wie eines "second messenger"-Tests,
dadurch Identifizierung der Wirkstoffkandidaten, die als Agonisten eines Y2-Rezeptors wirken.
dadurch Identifizierung der Wirkstoffkandidaten, die als Agonisten eines Y2-Rezeptors wirken.
50. Verfahren zum Durchmustern chemischer Verbindungen zur Identifizierung von Wirkstoffkandidaten, die als Antagonisten
eines Y2-Rezeptors wirken, umfassend:
(a) Inkontaktbringen
(aa) der Zelle nach einem der Ansprüche 10 bis 15, die eine den Y2-Rezeptor codierende Nucleinsäure
exprimiert, oder
° (ab) einer Membranfraktion, die aus einem daraus
° (ab) einer Membranfraktion, die aus einem daraus
hergestellten Zellextrakt isoliert wurde,
mit einer Vielzahl von Wirkstoffen in Gegenwart eines bekannten Y2-Rezeptor-Agonisten/ wie NPY, unter Bedingungen, die die Aktivierung einer funktionellen Y2-Rezeptor-Antwort erlauben; und
mit einer Vielzahl von Wirkstoffen in Gegenwart eines bekannten Y2-Rezeptor-Agonisten/ wie NPY, unter Bedingungen, die die Aktivierung einer funktionellen Y2-Rezeptor-Antwort erlauben; und
(b) Bestimmung solcher Verbindungen, die die Aktivierung des Rezeptors hemmen, unter Verwendung eines &Bgr;&iacgr;&ogr;-tests,
wie eines "second- messenger"-Tests,
dadurch Identifizierung der Wirkstoffkandidaten, die als
Antagonisten eines Y2-Rezeptors wirken.
51. Verfahren nach einem der Ansprüche 44 bis 46, 49 oder 50, wobei der "second-messenger"-Test die Messung von
intrazellulärem cAMP oder einer intrazellulären Calciummobilisierung umfaßt.
52. Verfahren zur Identifizierung eines Y2-Rezeptor-Antagonisten,
der zur Linderung einer Anomalität in einem Individuum fähig ist, wobei die Anormalität durch Verminderung
der Aktivität eines Y2-Rezeptors gelindert wird, umfassend:
(a) Verabreichung des Antagonisten an einen transgenen nicht-menschlichen Säuger nach einem der Ansprüche
37 bis 42; und
(b) Bestimmung, ob der Antagonist die physischen und
Vernaltensanomalitäten lindert, die von dem transgenen,
nicht-menschlichen Sauger als Ergebnis der Aktivität
eines Y2-Rezeptors gezeigt werden;
dadurch Identifizierung eines Y2-Antagonisten.
dadurch Identifizierung eines Y2-Antagonisten.
53. Verfahren zur Identifizierung eines Y2-Rezeptor-Agonisten,
der zur Linderung einer Anomalität fähig ist, wo-
E/EP 0 8G2972T1
bei die Anomalität durch Aktivierung eines Y2-Rezeptors
gelindert wird, umfassend:
(a) Verabreichung des Agonisten an einen transgenen nicht-menschlichen Sauger nach einem der Ansprüche
37 bis 42; und
(b) Bestimmung, ob der Agonist die physischen und Verhaltensanomalitäten
lindert, die von dem transgenen nicht-menschlichen Sauger gezeigt werden;
dadurch Identifizierung eines Y2-Rezeptor-Agonisten.
54. Verfahren nach einem der Ansprüche 43 bis 46 oder 48 bis 53, wobei der Y2-Rezeptor ein menschlicher oder ein Ratten-Y2-Rezeptor
ist.
55. Neuer Agonist, identifiziert nach dem Verfahren nach
einem der Ansprüche 43, 44, 46, 49, 51, 53 oder 54.
56. Neuer Antagonist, identifiziert gemäß dem Verfahren nach
einem der Ansprüche 43, 45, 46, 50 bis 52 oder 54.
57. Arzneimittel, umfassend den Agonist nach Anspruch 55, den Antagonist nach Anspruch 56 oder einen Wirkstoff,
der gemäß dem Verfahren nach einem der Ansprüche 48 bis 51 identifiziert wurde, und einen pharmazeutisch verträglichen
Träger.
58. Arzneimittel nach Anspruch 57, wobei der Agonist in einer für die Aktivierung eines Y2-Rezeptors wirksamen
Menge vorhanden ist.
30
30
59. Arzneimittel nach Anspruch 57, wobei der Antagonist in einer für die Verminderung der Aktivität eines Y2-Rezeptors
wirksamen Menge vorhanden ist.
60. Verwendung des Agonisten nach Anspruch 55, des Antagonisten nach Anspruch 56 oder eines Wirkstoffes, der gemäß
dem Verfahren nach einem der Ansprüche 48 bis 51 identi-
DE/EP 0 SO2 972 T1
fiziert wurde, zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer Anomalität in einem Individuum, wobei
die Anomalität durch Erhöhung oder Verminderung der Aktivität eines Y2-Rezeptors gelindert wird.
61. Verwendung nach Anspruch 58, wobei die Anomalität eine cognitive Störung, eine gastrointestinale Störung, eine
Schlafstörung, Epilepsie, Bluthochdruck, Gedächtnisverlust, Durchfall oder nasale Verstopfung ist.
62. Verwendung nach Anspruch 58, wobei die Anomalität Schmerz ist.
63. Verfahren zum Nachweis der Expression eines Y2-Rezeptors
*° durch eine Zelle durch den Nachweis der Gegenwart von
einen Y2-Rezeptor codierender mRNA, umfassend:
(a) Erhalt von Gesamt-mRNA aus der Zelle;
(b) Inkontaktbringen der so erhaltenen mRNA mit der Nucleinsäuresonde nach Anspruch 27 oder 28 unter Hy-
^u bridisierungsbedingungen; und
(c) Nachweis der Gegenwart von mit der Sonde hybridisierender mRNA;
dadurch Nachweis der Expression des Y2-Rezeptors durch
die Zelle.
25
25
64. Verfahren zur Diagnose einer Prädisposition für eine mit
der Aktivität eines spezifischen Y2-Rezeptor-Allels assoziierten Erkrankung, umfassend:
(a) Durchführung der Restriktionsverdauung der Nuclein-
■ säureproben, die von an der Erkrankung leidenden Individuen
erhalten wurden, mit einer Reihe von Restrikt ionsenzymen,-
(b) elektrophoretische Auftrennung der erhaltenen Nucleinsäurefragmente auf einem nach der Größe trennenden
Gel;
(c) Inkontaktbringen des erhaltenen Gels mit einer Nucleinsäuresonde, die zur spezifischen Hybridisie-
DE/EP O 802 372 TT
rung mit einer einen Y2-Rezeptor codierenden
Nucleinsäure fähig ist, und mit einem nachweisbaren Marker markiert ist;
(d) Nachweis der markierten Banden, die mit der einen Y2-Rezeptor codierenden Nucleinsäure hybridisiert
haben und mit einem nachweisbaren Marker markiert sind, zur Bildung eines einzigartigen, für die
Nucleinsäure von an der Erkrankung leidenden Individuen spezifischen Bandenmusters,·
(e) Herstellung der Nucleinsäure, die für die Diagnose
gemäß den Schritten (a) bis (d) gewonnen wurde; und
(f) Vergleich des einzigartigen Bandenmusters, das spezifisch für die Nucleinsäure von an der Erkrankung
leidenden Individuen ist, von Schritt (d) und der für die Diagnose erhaltenen Nucleinsäure nach
Schritt (e) zur Bestimmung, ob die Muster die gleichen sind oder verschieden sind, und damit zur
Diagnose einer Prädisposition für die Krankheit,
wenn die Muster gleich sind.
20
20
65. Verfahren nach Anspruch 64, wobei eine Krankheit, die mit der Expression eines spezifischen Y2-Rezeptor-Allels
assoziiert ist, diagnostiziert wird.
66. Diagnostisches Mittel, umfassend die Nucleinsäuresonde nach Anspruch 27 oder 28.
67. Verfahren zur Bestimmung der physiologischen Wirkungen
der Expression variierender Mengen des Y2-Rezeptors, das
die Produktion des transgenen nicht-menschlichen Säugers
nach einem der Ansprüche 4 0 bis 42 umfaßt, dessen Ausmaß an Y2-Rezeptorexpression durch die Verwendung eines induzierbaren
Promotors zur Regulation der Y2-Rezeptorexpression variiert wird.
35
35
68
DE/ EP Q 602 972 TT
Verfahren zur Bestimmung der physiologischen Wirkungen der Expression variierender Mengen des Y2-Rezeptors, das
die Produktion einer Reihe von transgenen nichtmenschlichen Säugern nach einem der Ansprüche 3 7 bis
umfaßt, von denen jeder eine unterschiedliche Menge des Y2-Rezeptors exprimiert.
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