DE711539C - Verfahren zur Herstellung von Jodpropandiolphosphorsaeure und ihrem Calciumsalz - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von jodpropandiolphosphorsäure und ihrem Calciumsalz Jodhaltige organische Phosphorsäureester haben wegen ihres gleichzeitigen Gehaltes an Phosphorsäure und Jod großen therapeutischen Wert. Verbindungen dieser Art sind in der Literatur kurz erwähnt (Helvetia Chimica Acta 8 [i9--5], S. 945) und durch Einwirkung von saurem Silberphosphat auf Dijodhydrin dargestellt worden. Nach dieser Angabe im Schrifttum soll es sich bei der Jodpropandiolphosphorsäure und ihren Salzen allerdings um unbeständige Verbindungen handeln, da sie als bröcklige, zerfließliche, bräunliche Stoffe bezeichnet werden. Auch soll die Lösung unbeständig sein und iono@-genes Jod abspalten. Dasselbe gilt ;auch für die entsprechenden Chlor- und Bromverbindungen, die ebenfalls als unbeständige Stoffe beschrieben sind (Helvetia Chimica Acta 9 [i9--6], S.708). Diese Unbeständigkeit, besonders die überaus leichte Abspaltbarkeit des Jods, macht eine therapeutische Verwendung dieser Verbindungen unmöglich.
• Es wurde nun überraschenderweise gefunden, da.ß man eine sehr beständige jodpropandiolphosphorsäure und ein rein weißes, beständiges Calciumsalz dieser Säure erhält, die in neutraler und schwachsaurer Lösung kein ionogenes Jod abspalten, wenn man nach dem erfindungsgemäßen Verfahren arbeitet. Auf Epijodhydrin läßt man unter Vermeidung einer Temperaturerhöhung über o° einen Überschuß konzentrierter Phosphorsäure einwirken. Es ist dabei sehr zweckmäßig, in einem indifferenten Lösungsmittel, wie z. B. Aceton oder Dioxan, zu -arbeiten. In diesem Falle ist der Temperaturanstieg weniger bedenklich, so daß man hier die Veresterung mit Phosphorsäure glatt bei Zimmertemperatur durchführen kann. Darüber hinaus hat die Verdünnung den Vorteil, daß die Umsetzung viel eindeutiger verläuft, da in diesem Falle praktisch kein Diester der Phosphore, säure entsteht. .
• Bei der Aufarbeitung ist es wichtig, folgen-: den Weg einzuschlagen, um Verluste durch= Verseifung zu vermeiden und eine glatte Trennung von der im überschuß vorhandenen Phosphorsäure zu erreichen. Es hat sich als besonders zweckmäßig erwiesen, den größten Teil der Phosphorsäure zu fällen, indem man mit einer Menge Calciumcarbonat allmählich unter Rühren versetzt, die '-/4 der ursprünglich angewandten Phosphorsäure entspricht. Es fällt hierbei praktisch nur die nicht veresterte Phosphorsäure in Form von Calciumphosphat aus. Das Filtrat wird nun. mit Kalkmilch auf p13 5 eingestellt, wobei der letzte Anteil des anorganischen Phosphats, gemischt mit geringen Mengen jodpropandiolphosphorsaurem Calcium, ausfällt. Aus der jetzt praktisch phosphorsäurefreien Mutterlauge wird durch weiteren Zusatz von Kalkwasser der größte Teil des jodpropandi01phosphorsauren Calciums ausgefällt. Aus der Mutterlauge lassen sich durch Eindampfen im Vakuum und Fällen mit Methanol weitere Mengen des gesuchten Salzes erhalten. Die Ausbeute ist sehr gut und beträgt in der Regel 7o bis 800/0.
• Aus dem so hergestellten Calciumsalz läßt sich die freie Säure in an sich bekannter Weise z. B. durch Fällen des Calciums mit Oxalsäure in wäßriger Lösung oder mit der berechneten Menge Schwefelsäure in wäßriger oder wäßrig-alkoholischer Lösung gewinnen. Ausführungsbeispiele 1. 1049 89%ige Phosphorsäurelösung (entsprechend i Mol Phosphorsäure) werden unter guter Kühlung mit 91,5 9 (0,5 MOl) Epij0dhydrin allmählich versetzt, wobei, um Jodabspaltung zu vermeiden, die Temperatur auf -io° gehalten wird. Das Umsetzungsgemisch wird allmählich dickflüssig und erwärmt sich verhältnismäßig stark. Nach einigem Stehen wird mit Wasser verdünnt und ausgeäthert. Aus dem ätherischen Auszug werden etwa 15 g unverändertes Epijodhydrin zurückgewonnen. Die wäßrige Lösung versetzt man unter dauerndem Rühren allmählich mit 879 Schlemmkreide und saugt das ausgefallene saure Calciumphosphat :ab. Mit Hilfe von Kalkmilch wird auf PH 5 eingestellt und vom neuerlich ausgefallenen Calciumphosphat, das schon eine geringe Menge van jodpropandi01-phösphorsaurem Calcium enthält, abgesaugt.
• Die jetzt phosphorsäurefreie Lösung wird zunächst mit Kalkmilch und dann mit Kalkwässer auf pH 8 eingestellt, wobei der größte Teil des jodpropandiolphosphorsauren Calciums praktisch rein ausfällt. Die Mutterlauge wird bei möglichst niedriger Tempera-,#a, r im Vakuum auf eine kleine Raummenge eingeengt und die gleiche Menge Methanol 4ilgegossen. Die Gesamtausbeute beträgt '-etwa 1079 = 720;o, berechnet auf das umgesetzte Epijodhydrin.
• Das jodpropandiolphosphorsaure Calcium ist ein in Wasser mäßig lösliches weißes Pulver, das in salpetersaurer Lösung in der Kälte mit AgN03 kein Silberjodid abscheidet. Erst beim Erhitzen wird allmählich Jodsilber gefällt. In alkalischer Lösung verläuft die Verseifung sehr rasch. In ammoniakalischer Lösung erhält man -mit Magnesiamixtur keine Phosphorsäurereaktion, und in salpetersaurer Lösung tritt mit Ammoniummolybdat erst nach Erwärmen allmählich eine geringe Fällung auf. ' 25,5g (o,iMol) des Calciumsalzes der Jodpropandiolphosphorsäure werden in wäßriger Lösung mit etwas weniger als o, i Mol Oxalsäure versetzt und längere Zeit geschüttelt.. Danach wird vom Calciumoxalat abfiltriert und das Filtrat im Vakuum bei möglichst niedriger Temperatur eingeengt, hierauf in Alkohol eingegossen und wieder filtriert. Das Filtrat wird nun im Vakuum zu einer sirupartigen Flüssigkeit eingedampft und im Vakuum über Schwefelsäure getrocknet. Ausbeute i8 g = etwa 9o %.
• Die freie Säure stellt eine fast farblose, sirupartige Flüssigkeit dar, die in salpetersaurer Lösung mit Silbernitrat nur eine Opaleszenz und in ammoniakalischer Lösung mit Magnesiamixtur keine Fällung gibt.
• z. 1049 89%ige Phosphorsäurelösung (entsprechend i Mol Phosphorsäure) werden mit 5occm Aceton versetzt und 9i,5 g (o,5 Mol) Epijodhydrin mit 5o ccm Aceton unter Rühren und Kühlen zugesetzt. (Bei Anwendung von größeren Mengen Lösungsmittel, die die Umsetzung von Temperaturunterschieden unabhängiger macht, ist es nötig, nach Beendigung der Einwirkung das Lösungsmittel zum größten Teil im Vakuum zu entfernen.) Das Umsetzungsgemisch wird einige Zeit bei gewöhnlicher Temperatur stehengelassen, dann mit Wasser auf 1 1 verdünnt und ausgeäthert. Aus dem ätherischen Auszug werden etwa 18 g unverändertes Epijodhydrin zurückgewonnen. Die Gesamtausbeute beträgt etwa i 17 9 = 81 %, berechnet auf das umgesetzte Epijodhydrin. Die weitere Aufarbeitung erfolgt hier wie in Beispiel i.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von Jodprepandiolphosphorsäure und ihrem Calciumsalz, dadurch gekennzeichnet, daß man auf Epijo-dhydrin einen überschuß von konzentrierter Phosphorsäure bei einer nicht über o° liegenden Temperatur, vorzugsweise unter Kühlen, einwirken läßt; nach Entfernen des nicht umgesetzten Epijodhydrins, z. B. durch Ausäthern, aus der wäßrigen Lösung,des Umsetzungsgemisches mittels stufenweisen Zusatzes von Calciulmcarbönat und -hydroxyd bis zu einem pH-Wert von 5 die überschüssige Thosphorsäure abtrennt und durch weiteren. Zusatz der Fällungsmittel bis zu einem PH-Wert von 8 das jodpropandiiolphosphorsaure Calcium gewinnt, das gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in die freie Säure übergeführt wird. z. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des Epijodhydrins mit Phosphorsäure in einem indifferenten Lösungsmittel, wie Aceton oder Dioxan, durchführt und dieses gegebenenfalls nach beendeter Umsetzung durch Abdampfen, vorzugsweise im Vakuum, entfernt.