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TECHNISCHES
GEBIET
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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine pulverförmige Süßstoffzusammensetzung mit hervorragenden Auflösungseigenschaften
(Löslichkeit),
umfassend pulverförmigen
N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester
(Neotam, nachfolgend als "NM" abgekürzt) und
pulverförmiges
Acesulfam-K (nachfolgend abgekürzt
als "ACE-K"), als aktive Bestandteile.
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HINTERGRUNDTECHNIK
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Es
wird berichtet, dass die Süßkraft (das
Süßvermögen) des
hochwirksamen synthetischen Süßstoffs NM
das etwa 10000-fache als Gewichtsverhältnis derjenigen von Saccharose
beträgt
(Japanische Patentveröffentlichung
Kohyou JP-A-8-503206). Die Qualitätseigenschaften der Süße hierfür sind nicht
ausführlich
berichtet, eine derartige Verbindung weist jedoch einen extrem schwachen
Anfangsgeschmack auf (was bedeutet, dass ein Süßstoff beim Einbringen in den
Mund so früh
süß schmeckt
wie Saccharose) und extrem stark im späteren Geschmack (was bedeutet,
dass ein Süßstoff später süß schmeckt
als Saccharose), gemäß den Befunden
der vorliegenden Erfinder. Weiterhin weist sie einen stark adstringierenden
Geschmack auf. Demgemäß ist die
Ausgewogenheit zwischen den Eigenschaften der Qualität der Süße minderwertig
im Vergleich mit Saccharose, die allgemein als Standard zur Bewertung
der Eigenschaften (Charakteristiken) der Qualität der Süße angesehen wird. Einerseits
ist ACE-K auch ein synthetischer Süßstoff ähnlich zu Aspartam (abgekürzt als "APM"), weist eine Süße (Süßvermögen) von
etwa dem 200-fachen desjenigen von Saccharose im Gewichtsverhältnis auf,
ist jedoch bezüglich APM
minderwertig hinsichtlich der Süßqualität aufgrund
seines starken frühen
Geschmacks, bitteren Geschmacks, adstringierenden Geschmacks, eigentümlichen
Geschmacks und Reizen, und es sind verschiedene Verbesserungen,
einschließlich
der Verbesserung der Qualität
der Süße durch
Verwendung in Kombination mit APM, vorgeschlagen worden (US-Patent
Nr. 4158068 und dessen entsprechende Japanische Patentveröffentlichung
Kokoku JP-B-59-51262 etc.). In diesem Zusammenhang sind die Eigenschaften
der Qualität
der Süße für APM so,
dass der frühe
Geschmack schwach ist und der spätere
Geschmack stark ist im Vergleich mit Saccharose, die als Standard
zur Bewertung der Eigenschaften der Qualität der Süße angesehen wird.
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Es
sind verschiedene Vorschläge
zur Verbesserung der Qualität
der Süße von NM
und ACE-K gemacht worden, womit bemerkenswerte Effekte erzielt wurden.
Zum Beispiel offenbart
EP0974272 (welches Stand
der Technik nach Art. 54(3) EPÜ ist)
eine Süßstoffzusammensetzung,
umfassend ein pulverförmiges Gemisch
aus Neotam und Aspartam und/oder Acesulfam-K in spezifischen Anteilen;
der feste Zustand von Neotam ist nicht beschrieben oder diskutiert.
WO 99/12954 (welches Stand der Technik nach Art. 54(3) EPÜ ist) offenbart
Süßstoffsalze,
die aus einem protonierten Neotam und einem deprotonierten sauren
Süßstoff,
wie z.B. Saccharin, Acesulfam, Cyclaminsäure und Glycyrrhizinsäure als
konjugierter Base, bestehen. Es gibt keine Offenbarung eines pulverförmigen Gemischs
aus Neotam in kristalliner Form und Acesulfam-Kalium. NM weist jedoch
ein Problem bezüglich
der Auflösungseigenschaften
auf, das heißt,
gewerblich hergestelltes NM-Pulver (Kristall) weist minderwertige
Auflösungseigenschaften
(Löslichkeit)
in Wasser auf (das heißt,
es wird aufgrund der leichten Bildung von Agglomeraten nicht leicht
aufgelöst,
oder die Auflösungsrate
ist anderweitig niedrig, etc.). Minderwertige Auflösungs eigenschaften,
die aus der Bildung von Agglomeraten oder dergleichen resultieren,
sind merklich nachteilhaft für
die gewerbliche Produktion, da dies eine Verminderung der Produktionsausbeute
von Lebensmitteln und Getränken,
wie z.B. Softdrinks, bei denen NM einbezogen ist, um eine Süße zu verleihen,
bewirkt.
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Vor
dem Hintergrund des oben beschriebenen Standes der Technik ist es
das Ziel der vorliegenden Erfindung, ein hervorragendes Verfahren
zur Verbesserung der Auflösungseigenschaften
von NM bereitzustellen.
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OFFENBARUNG
DER ERFINDUNG
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Als
ein Ergebnis ernsthafter Untersuchungen zum Erreichen des oben beschriebenen
Ziels haben die vorliegenden Erfinder unerwarteterweise gefunden,
dass kristallines NM bei Mischen mit ACE-K beim Auflösen keine
Agglomerate bildet, und weiterhin, dass die Auflösungsrate des Gemischs davon
höher ist
als die Auflösungsrate
von kristallinem NM alleine, das heißt die Auflösungsgeschwindigkeit bzw. -rate
(Löslichkeit)
im Allgemeinen ist verbessert, und auf Basis dieser Befunde wurde
die vorliegende Erfindung fertiggestellt.
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Gemäß einer
ersten Ausführungsform
der Erfindung wird eine pulverförmige
Süßstoffzusammensetzung
bereitgestellt, umfassend N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester
in der kristallinen Form und pulverförmiges Acesulfam-K als aktive
Bestandteile, wobei das Verhältnis
von Acesulfam-K zur Gesamtmenge dieser beiden im Bereich von 10
bis 97 Gew.-% liegt.
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Gemäß einer
zweiten Ausführungsform
der Erfindung wird ein Verfahren zur Verbesserung der Auflösung von
pulverförmigem N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylester in der
kristallinen A- oder C-Typ-Form in Wasser bereitgestellt, umfassend
den Schritt des Mischens des pulverförmigen N-[N-(3,3-Dimethylbutyl)-L-α-aspartyl]-L-phenylalanin-1-methylesters
mit pulverförmigem
Acesulfam-K, wobei das Verhältnis
von Acesulfam-K zur Gesamtmenge dieser beiden im Bereich von 10
bis 97 Gew.-% liegt.
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Die
kristalline Form von pulverförmigem
NM, welches einer der aktiven Bestandteile in der Süßstoffzusammensetzung
der vorliegenden Erfindung ist, ist nicht besonders eingeschränkt, kann
aber zum Beispiel entweder die bekannten Kristalle sein (die auch
als "A-Typ-Kristalle" bezeichnet werden)
oder die unten beschriebenen "C-Typ-Kristalle", für das Ziel
der vorliegenden Erfindung ist Letztgenannter gegenüber dem
Erstgenannten aber beträchtlich
besser.
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Als
weitere Anmerkung ist die Kristallstruktur von bekanntem NM, so
wie in WO95/30689 offenbart, darin als IR-Spektrumdaten beschrieben.
Weiterhin haben die vorliegenden Erfinder die Struktur des Einkristalls
hiervon analysiert und als Ergebnis bestätigt, dass dieser Kristall
ein Monohydrat ist, und dass bei Messung mittels Pulver-Röntgenbeugung
der Kristall charakteristische Peaks in den gebeugten Röntgenstrahlen (Röntgenbeugungsmuster)
bei Beugungswinkeln von zumindest 6,0°, 24,8°, 8,2° und 16,5° (2θ, CuKα-Strahlung (Strahl)) zeigt.
Der Einfachheit halber bezeichnen die vorliegenden Erfinder diese
Kristalle als "A-Typ-Kristalle".
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Als
Ergebnis weiterer Untersuchungen haben die vorliegenden Erfinder
herausgefunden, dass der Wassergehalt von trockenem A-Typ-Kristall üblicherweise
im Bereich von 3 bis 6 Gew.-% liegt (einschließlich Kristallwasser), wenn
dieser A-Typ- Kristall
jedoch weiter getrocknet wird, bis dessen Wassergehalt auf weniger als
3% vermindert wird, ein neuer Kristall von N-(3,3-Dimethylbutyl)-APM
mit verbesserten Auflösungseigenschaften,
aus dem Kristallwasser entfernt ist, erhalten wird, und dieser neue
Kristall wurde als der "C-Typ-Kristall" bezeichnet.
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Bei
Messung mittels Pulver-Röntgenbeugung
unter Verwendung von CuKα-Strahlung
zeigt dieser C-Typ-Kristall charakteristische Peaks bei der Röntgenbeugung
(Röntgenbeugungsmuster)
bei Beugungswinkeln, die von denen des A-Typ-Kristalls verschieden
sind, das heißt
bei Beugungswinkeln (2θ)
von zumindest 7,1°,
19,8°, 17,3° und 17,7°. Es wird
auf Referenzbeispiel 1 bis 3 unten verwiesen.
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Das
Mischverhältnis
von kristallinem NM und ACE-K, das in der Süßstoffzusammensetzung der vorliegenden
Erfindung verwendet wird, liegt im Bereich von 10 bis 97 Gew.-%,
ausgedrückt
als Verhältnis
von ACE-K zu beiden. Wenn das Verhältnis bzw. der Anteil von ACE-K,
das hier eingesetzt wird, 10 Gew.-% oder weniger und 97 Gew.-% oder
mehr beträgt,
ist die Wirkung von ACE-K auf die Unterstützung der Auflösung vermindert.
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Weiterhin
variiert in dem Gemisch aus kristallinem NM und ACE-K bei diesen
Verhältnissen
die Wirkung von ACE-K auf die Unterstützung der NM-Auflösung in
Abhängigkeit
des Kristalltyps von NM. Wenn die kristalline Form von NM der C-Typ-Kristall ist und
das Verhältnis
von ACE-K zur Gesamtmenge von NM und ACE-K 50 bis 97 Gew.-% beträgt, ist
die Auflösungsrate
(Löslichkeit)
von NM besonders verbessert.
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Wenn
kristallines NM und ACE-K separat und gleichzeitig Wasser zugegeben
werden (separate Zugabe), ohne diese beiden zuvor im vorgegebenen
Verhältnis
zu mischen (das heißt,
ohne die Süßstoffzusammensetzung
der vorliegenden Erfindung zu verwenden), ist die Auflösungsgeschwindigkeit
von ACE-K groß (hoch),
und dieses wird demgemäß schnell
aufgelöst,
da aber die Auflösungsrate
von NM geschwindigkeitsbestimmend (geschwindigkeitssteuernd) ist,
ist die Auflösungsrate
insgesamt niedriger als diejenige des Gemischs hiervon, was durch
die langsamere Auflösungsrate
von kristallinem NM bewirkt wird (experimentelles Beispiel 3 unten).
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Zum
Zwecke der einfachen Anwendung oder Verbesserung der Qualität der Süße kann
die Süßstoffzusammensetzung
der vorliegenden Erfindung, ähnlich
wie bei herkömmlichen
hochwirksamen Süßstoffzusammensetzungen,
Verdünnungsmittel
(Verdünner)
und Exzipienten, wie zum Beispiel Zuckeralkohole, Oligosaccharide,
Lebensmittelfasern (diätetische
Fasern) und dergleichen oder andere synthetische hochwirksame Süßstoffe
wie Aspartam, Alitam, Saccharin etc. bei Bedarf in einer Menge innerhalb
eines solchen Bereichs enthalten, dass die Auflösungseigenschaften von kristallinem
NM, die durch die vorliegende Erfindung verbessert wurden, nicht
beeinträchtigt
werden. Die Verdünnungsmittel
und Exzipienten beinhalten in diesem Fall niedrigwirksame Süßstoffe
wie Saccharose, Glucose oder dergleichen.
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Durch
die vorliegende Erfindung können
nicht nur weitere Verbesserungen der Auflösungsrate von kristallinem
NM erzielt werden, sondern es kann auch eine hervorragende Süßstoffzusammensetzung
mit einer verbesserten Süßqualität sowohl
für kristallines
NM als auch ACE-K hergestellt werden.
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BESTE AUSFÜHRUNGSFORM
DER ERFINDUNG
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Im
Folgenden wird die vorliegende Erfindung weiter ausführlich erläutert unter
Bezugnahme auf Referenzbeispiele und experimentelle Beispiele.
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Referenzbeispiel 1: Herstellung
von NM
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Nachfolgendes
wurde nacheinander unter Rühren
in einen Reaktor eingeführt,
der mit einem Rührblatt zur
Gewährleistung
eines sehr effizienten Übergangs
von gasförmigem
Wasserstoff zu einer flüssigen
Schicht (Lösung)
ausgestattet war. Das heißt,
700 ml ionenausgetauschtes Wasser, 4,21 ml Essigsäure, 20
g 10% Palladiumkohlenstoff, 1300 ml Methanol, 56 g Aspartam und
25 ml 3,3-Dimethylbutylaldehyd, wurden in diesen eingeführt.
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Der
Reaktor wurde mit einer Stickstoffgasströmung gefüllt, und anschließend wurde
das Reaktionsgemisch bei einer H2-Gas-Strömungsgeschwindigkeit
von 200 ml/min bei Raumtemperatur hydriert. Das Fortschreiten dieser
Reaktion wurde durch Probeentnahme des Reaktionsgemisches und Analysieren
des Produkts mittels Hochleistungsflüssigchromatografie (HPLC) überwacht.
Nach einer Hydrierungsreaktion für
6 Stunden wurde diese Reaktion durch Füllen des Reaktors mit einem
Stickstoffgas und Filtrieren des Reaktionsgemischs durch ein feinporiges
Filter (0,45 μm),
um den Katalysator zu entfernen, beendet.
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Als
ein Ergebnis der Analyse des resultierenden Filtrats (1494 g) betrug
die Ausbeute 81%. Anschließend
wurde dieses Filtrat auf 281 g konzentriert, um Methanol zu entfernen,
und Kristalle wurden unter Rühren bei
10°C über Nacht
ausgefällt.
Schließlich
wurden 87 g weiße
nasse Kristalle von NM (Ausbeute: 77%) in hoher Reinheit (99% oder
mehr, HPLC) erhalten.
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Referenzbeispiel 2: Herstellung
von A-Typ-Kristallen
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Ein
Teil des in Referenzbeispiel 1 hergestellten kristallinen NM wurde
zur Herstellung einer 100 g wässrigen
Lösung
von NM bei einer Konzentration von 3 Gew.-% verwendet (gelöst bei 60°C). Anschließend wurde
die Lösung
von 60°C
auf 30°C
für 5 Minuten
unter Rühren
abgekühlt.
Als die Flüssigkeitstemperatur 30°C erreichte,
begann die Kristallisation von weißen Kristallen. Nach Stehenlassen über Nacht
bei einer Temperatur bei 30°C
für die
Flüssigkeit
wurden die Kristalle auf einem Filterpapier gesammelt.
- (a) Die Beugung von Röntgenstrahlen
(Röntgenbeugungsmuster)
der oben erhaltenen nassen Kristalle wurde mittels Pulver-Röntgenbeugung unter Verwendung
von CuKα-Strahlung
gemessen. Das erhaltene Pulver-Röntgenbeugungsmuster
ist in 1 gezeigt.
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Wie
anhand des Musters der Figur ersichtlich ist, zeigten die nassen
Kristalle charakteristische Beugungspeaks zumindest bei 6,0°, 24,8°, 8,2° und 16,5°, und dieses
waren A-Typ-Kristalle.
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Weiter
wurden (b) die nassen Kristalle in einen auf 50°C eingestellten Vakuumtrockner überführt und getrocknet,
bis deren Wassergehalt auf 5 Gew.-% vermindert war. Die so erhaltenen
getrockneten Kristalle wurden mittels Pulver-Röntgenbeugung
unter Verwendung von CuKα-Strahlung
gemessen, wobei sich zeigte, dass die Kristalle ebenfalls A-Typ-Kristalle
waren.
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Weiter
stimmten deren Werte als Ergebnis einer IR-Spektrummessung (KBr)
mit den in WO95/30689 beschriebenen überein.
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Referenzbeispiel 3: Herstellung
von C-Typ-Kristallen
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Die
oben beschriebenen getrockneten A-Typ-Kristalle mit einem Wassergehalt
von 5 Gew.-% wurden weiter in dem Vakuumtrockner getrocknet, bis
deren Wassergehalt auf 0,8 Gew.-% vermindert war.
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Das
Röntgenbeugungsmuster
der getrockneten Kristalle wurde mittels Pulver-Röntgenbeugung
unter Verwendung von CuKα-Strahlung gemessen.
Das so erhaltene Pulver-Röntgenbeugungsmuster
ist in 2 gezeigt.
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Wie
sich anhand des Musters dieser Figur zeigt, zeigten die getrockneten
Kristalle charakteristische Beugungspeaks zumindest bei 7,1°, 19,8°, 17,3° und 17,7° auf. Wie
oben beschrieben wurde, sind die Kristalle C-Typ-Kristalle.
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Experimentelles Beispiel
1: (Auflösungsrate
eines Gemischs aus NM-C-Typ-Kristallen und ACE-K-Pulver)
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Eine
vorbestimmte Menge der Probe wurde in 900 ml Wasser (20°C) in einem
1-l-Elutionstester (Japanese Pharmacopoeia, Rührblattverfahren, 100 UpM)
eingeführt,
und dessen Auflösungszeit
wurde gemessen (der Endpunkt wurde visuell bestätigt).
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Spezifisch
wurde 1 g der von jedem Gemisch entnommenen Probe, bestehend aus
NM-C-Typ-Kristallen (durchschnittliche Teilchengröße (Durchmesser)
von etwa 100 μm)
und ACE-K-Rohpulver (durchschnittliche Teilchengröße von etwa
20 μm),
bei einem vorbestimmten Verhältnis
(ACE-K-Gehalt (Gew.-%)), das in Tabelle 1 unten gezeigt ist, gewogen
und bezüglich
ihrer Auflösungszeit
gemessen. Zum Vergleich wurden Proben von 1,00 g, 0,90 g, 0,80 g,
0,50 g, 0,10 g und 0,03 g von den NM- Kristallen genommen, und deren Auflösungszeiten
wurden auf die gleiche Weise bestimmt.
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Die
zur Auflösung
jeder Probe benötigte
Zeit (min) ist zusammen in Tabelle 1 unten gezeigt. Tabelle
1: Auflösungszeiten
von NM-C-Typ-Kristall/ACE-K-Pulver-Gemischen
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Wie
anhand dieser Tabelle ersichtlich ist, ist die Auflösungsrate
(Löslichkeit)
der NM-C-Typ-Kristalle in Form des Gemischs (Süßstoffzusammensetzung der vorliegenden
Erfindung) merklich und signifikant verbessert, verglichen mit derjenigen
der NM-C-Typ-Kristalle alleine.
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Wie
oben beschrieben, betragen die Süßvermögen (Süßegrad)
von NM und ACE-K das etwa 10000- und etwa 200-fache desjenigen von
Saccharose. Unter diesem Gesichtspunkt sollte die Auflösungszeit
von 1 g Gemisch mit der Auflösungszeit
einer NM- Menge,
die zur Erzielung der gleichen Süße notwendig
ist, verglichen werden, aber selbst in einem solchen Vergleich gibt
es einen fördernden
Einfluss von ACE-K auf die Auflösung
von NM, zum Beispiel wie folgt. Das heißt, die Süße von 1 g Gemisch, das 50%
ACE-K-Pulver enthält, ist
gleich der Süße von 0,51
g kristallinem NM alleine, und die Auflösungszeit für das Erstgenannte beträgt 4 Minuten,
während
die Auflösungszeit
für das
Letztgenannte etwa 60 Minuten beträgt, sodass dazwischen ein signifikanter
Unterschied besteht.
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Experimentelles Beispiel
2: (Auflösungsrate
eines Gemischs aus NM-A-Typ-Kristallen und ACE-K-Pulver)
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Die
Auflösungszeiten
von Gemischen von NM und ACE-K wurden auf die gleiche Weise wie
im experimentellen Beispiel 1 gemessen, ausgenommen dass NM-A-Typ-Kristalle
anstelle von NM-C-Typ-Kristallen verwendet wurden.
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Die
Probenmenge für
jedes Gemisch und die Menge von NM alleine (NM-A-Typ-Kristalle)
waren die gleichen wie in Beispiel 1.
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Die
für jede
Probe benötigte
Auflösungszeit
(min) ist in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle
2: Auflösungszeiten
von NM-A-Typ-Kristall/ACE-K-Pulver-Gemischen
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Wie
anhand der obigen Tabelle und aus einem Vergleich der Tabelle 2
mit Tabelle 1 ersichtlich ist, ist die Auflösungsrate von NM bei Verwendung
von C-Typ-Kristallen anstelle von A-Typ-Kristallen stärker verbessert.
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Experimentelles Beispiel
3: (Separate Zugabe von NM-C-Typ-Kristallen
alleine und ACE-K-Pulver)
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Die
gleichen NM-Kristalle wie diejenigen im experimentellen Beispiel
1 wurden als NM verwendet, und das gleiche ACE-K-Pulver (durchschnittliche Teilchengröße (Durchmesser)
von etwa 20 μm)
wie das, das im experimentellen Beispiel 1 als ACE-K verwendet wurde,
und die Auflösungszeiten
hiervon wurden auf die gleiche Weise wie im experimentellen Beispiel
1 bestimmt.
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Das
heißt,
0,5 g jeweils von beiden wurden eingewogen (1,0 g insgesamt) und
gleichzeitig ohne vorheriges Mischen in den Elutionstester eingeführt (separate
Zugabe). Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 unten gezeigt. Zur Referenz
ist die Auflösungszeit
von 0,5 g NM-C-Typ-Kristallen alleine (experimentelles Beispiel
1) in der Tabelle auch gezeigt. Tabelle
3: Auflösungszeit
von NM und ACE-K bei separater Zugabe (min)
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Aus
dieser Tabelle wird die Verbesserung der Auflösungsrate (Löslichkeit)
von kristallinem NM durch Verwendung von ACE-K nicht beobachtbar,
wenn kristallines NM und ACE-K separat ohne zuvoriges Mischen zugegeben
werden. Dies könnte
der sehr hohen Auflösungsrate
von ACE-K zuzuschreiben sein, wie oben beschrieben wurde.
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KURZE BESCHREIBUNG
DER ZEICHNUNGEN
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1:
Pulver-Röntgenbeugungsmuster
von A-Typ-Kristallen.
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2:
Pulver-Röntgenbeugungsmuster
von C-Typ-Kristallen.
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GEWERBLICHE
ANWENDBARKEIT
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Gemäß der vorliegenden
Erfindung wird Acesulfam K (ACE-K)-Pulver mit kristallinem Neotam (NM) vermischt,
wodurch die schwachen Auflösungseigenschaften
(Löslichkeit)
von kristallinem NM signifikant verbessert werden können, und
gleichzeitig kann ein Süßstoff mit
hervorragender Süßqualität einfach
erhalten werden. Demgemäß ist die
vorliegende Erfindung insbesondere zur Verwendung in Getränken vorteilhaft,
wo ein Süßstoff bei
der gewerblichen Herstellung gelöst
wird, die vorliegende Erfindung ist aber nicht darauf beschränkt und
kann als eine verbesserte Süßstoffzusammensetzung
in beliebigen Anwendungen verwendet werden.
