DE69928407T2 - Ex vivo behandlung von allogenen und xenogenen t-zellen mit gp39-antagonisten - Google Patents
Ex vivo behandlung von allogenen und xenogenen t-zellen mit gp39-antagonisten Download PDFInfo
- Publication number
- DE69928407T2 DE69928407T2 DE69928407T DE69928407T DE69928407T2 DE 69928407 T2 DE69928407 T2 DE 69928407T2 DE 69928407 T DE69928407 T DE 69928407T DE 69928407 T DE69928407 T DE 69928407T DE 69928407 T2 DE69928407 T2 DE 69928407T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- cells
- donor
- cell
- antagonist
- xenoantigens
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 title claims abstract description 110
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 102100038196 Chitinase-3-like protein 1 Human genes 0.000 title 1
- 101000883515 Homo sapiens Chitinase-3-like protein 1 Proteins 0.000 title 1
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 claims abstract description 42
- 101000759376 Escherichia phage Mu Tail sheath protein Proteins 0.000 claims abstract description 39
- 101000868215 Homo sapiens CD40 ligand Proteins 0.000 claims abstract description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 35
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 49
- 230000000961 alloantigen Effects 0.000 claims description 23
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 15
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims description 15
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 13
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 claims description 10
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 claims description 8
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 claims description 6
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 claims description 6
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 claims description 6
- 230000000919 anti-host Effects 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 3
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 claims description 3
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 claims description 3
- 108010092694 L-Selectin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000016551 L-selectin Human genes 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims description 3
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims description 3
- 230000004073 interleukin-2 production Effects 0.000 claims description 3
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 claims description 2
- 230000014828 interferon-gamma production Effects 0.000 claims description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 102000015271 Intercellular Adhesion Molecule-1 Human genes 0.000 claims 2
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 claims 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 abstract description 10
- 238000007799 mixed lymphocyte reaction assay Methods 0.000 description 29
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 18
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 18
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 18
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 13
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 12
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 12
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 10
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 9
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 8
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 7
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 6
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 5
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 230000004940 costimulation Effects 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 4
- 210000004976 peripheral blood cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 230000003409 anti-rejection Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 3
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 102000018704 Chitinase-3-Like Protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010066813 Chitinase-3-Like Protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 2
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 2
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 230000004047 hyperresponsiveness Effects 0.000 description 2
- 230000004046 hyporesponsiveness Effects 0.000 description 2
- 210000003297 immature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 210000003519 mature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(tritiooxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO[3H])O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 0.000 description 1
- YXHLJMWYDTXDHS-IRFLANFNSA-N 7-aminoactinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=C(N)C=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 YXHLJMWYDTXDHS-IRFLANFNSA-N 0.000 description 1
- 108700012813 7-aminoactinomycin D Proteins 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010011968 Decreased immune responsiveness Diseases 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 1
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 1
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 1
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 1
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 1
- 230000037453 T cell priming Effects 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 206010060872 Transplant failure Diseases 0.000 description 1
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 1
- 241000021375 Xenogenes Species 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000476 body water Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000018276 interleukin-1 production Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229940046781 other immunosuppressants in atc Drugs 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 208000002491 severe combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/001—Preparations to induce tolerance to non-self, e.g. prior to transplantation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/462—Cellular immunotherapy characterized by the effect or the function of the cells
- A61K39/4621—Cellular immunotherapy characterized by the effect or the function of the cells immunosuppressive or immunotolerising
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/46434—Antigens related to induction of tolerance to non-self
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464402—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/464411—Immunoglobulin superfamily
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2875—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF/TNF superfamily, e.g. CD70, CD95L, CD153, CD154
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0636—T lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K2035/122—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells for inducing tolerance or supression of immune responses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K2035/124—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells the cells being hematopoietic, bone marrow derived or blood cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/515—Animal cells
- A61K2039/5158—Antigen-pulsed cells, e.g. T-cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/38—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
- C12N2501/50—Cell markers; Cell surface determinants
- C12N2501/52—CD40, CD40-ligand (CD154)
Description
- Gebiet der Erfindung
- Es werden Verfahren zur ex-vivo-Behandlung transplantierter Gewebe oder Organe (allogener oder xenogener) bereitgestellt, um eine Toleranz der darin enthaltenen T-Zellen gegenüber Donorantigenen (Xenoantigenen oder Alloantigenen) zu induzieren. Das behandelte Gewebe oder Organ kann mit einem verringerten Risiko einer Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion in einen Empfänger transplantiert werden.
- Hintergrund der Erfindung
- Um eine Antigen-spezifische T-Zell-Aktivierung und klonale Expansion zu induzieren, müssen zwei von Antigen-präsentierenden Zellen (APCs) bereitgestellte Signale zur Oberfläche von ruhenden T-Lymphozyten gebracht werden (Jenkins, M. und Schwanz, R. (1987) J. Exp. Med. 165, 302-319; Mueller, D.L., et al. (1990) J. Immunol. 144, 3701-3709; Williams, I.R. und Unanue, E.R. (1990) J. Immunol. 145, 85-93). Das erste Signal, das der Immunantwort eine Spezifität verleiht, wird über den T-Zell-Rezeptor (TCR) nach Erkennung eines zusammen mit dem Haupthistokompatibilitätskomplex (major histocompatibility complex, MHC) präsentierten fremden Antigenpeptids vermittelt. Das zweite Signal, das als Kostimulation bezeichnet wird, veranlasst T-Zellen dazu, zu proliferieren und funktionell zu werden (Schwanz, R.H. (1990) Science 248, 1349-1356). Die Kostimulation ist weder Antigen-spezifisch noch MHC-beschränkt, und es wird angenommen, dass sie von einem oder mehreren verschiedenen von APCs exprimierten Zelloberflächenmolekülen bereitgestellt wird (Jenkins, M.K., et al. (1988) J. Immunol. 140, 3324-3330; Linsley, P.S., et al. (1991) J. Exp. Med. 173, 721-730; Gimmi, C.D., et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, 6575-6579; Young, J.W., et al. (1992) J. Clin. Invest. 90, 229-237; Koulova, L., et al. (1991) J. Exp. Med. 173, 759-762; Reiser, H., et al. (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89, 271-275; van-Seventer, G.A., et al. (1990) J. Immunol. 144, 4579-4586; LaSalle, J.M., et al. (1991) J. Immunol 147, 774-80; Dustin, M.I., et al. (1989) J. Exp. Med. 169, 503; Armitage, R.J., et al. (1992) Nature 357, 80-82; Liu, Y., et al. (1992) J. Exp. Med. 175, 437-445). Ein an der T-Zell-Aktivierung beteiligter Kostimulationsweg bezieht das CD28-Molekül auf der Oberfläche von T-Zellen mit ein. Dieses Molekül kann ein von einem Liganden auf B-Zellen oder anderen APCs bereitgestelltes kostimulierendes Signal empfangen. Liganden für CD28 umfassen Mitglieder der B7-Familie der B-Lymphozyten-Aktivierungsantigene, wie B7-1 und/oder B7-2 (Freedman, A.S. et al. (1987) J. Immunol. 137, 3260-3267; Freeman, G.J. et al. (1989) J. Immunol. 143, 2714-2722, Freeman, G.J. et al. (1991) J. Exp. Med. 174, 625-631; Freeman, G.J. et al.(1993) Science 262, 909-911; Azuma, M. et al. (1993) Nature 366, 76-79; Freeman, G.J. et al. (1993) J. Exp. Med. 178, 2185-2192). B7-1 und B7-2 sind auch Liganden für ein weiteres Molekül, CTLA4, das auf der Oberfläche von aktivierten T-Zellen vorhanden ist, obwohl die Rolle von CTLA4 bei der Kostimulation unklar ist.
- Die Zustellung eines Antigen-spezifischen Signals zusammen mit einem kostimulierenden Signal an eine T-Zelle führt zur T-Zell-Aktivierung, die sowohl eine T-Zell-Proliferation als auch eine Zytokinsekretion umfassen kann. Hingegen wird angenommen, dass die Zustellung eines Antigen-spezifischen Signals an eine T-Zelle in Abwesenheit eines kostimulierenden Signals einen Zustand der Nichtreaktivität oder Anergie in der T-Zelle induziert, wodurch eine Antigen-spezifische Toleranz in der T-Zelle induziert wird.
- Wechselwirkungen zwischen T-Zellen und B-Zellen spielen eine zentrale Rolle in Immunantworten. Die Induktion einer humoralen Immunität gegen thymusabhängige Antigene erfordert die „Hilfe" von T-Helfer (nachstehend Th)-Zellen. Obwohl etwas Hilfe, die den B-Lymphozyten bereitgestellt wird, von löslichen Molekülen vermittelt wird, die von Th-Zellen freigesetzt werden (zum Beispiel Lymphokine wie zum Beispiel IL-4 und IL-5), erfordert die Aktivierung von B-Zellen auch eine kontaktabhängige Wechselwirkung zwischen B-Zellen und Th-Zellen. Hirohota et al., J. Immunol., 140: 3736-3744 (1988); Bartlett et al., J. Immunol., 143: 1745-1754 (1989). Dies deutet darauf hin, dass die B-Zell-Aktivierung mit einer zwingend erforderlichen Wechselwirkung zwischen Zelloberflächenmolekülen auf B-Zellen und Th-Zellen einhergeht. Das/die Molekül(e) auf der T-Zelle vermittelt hierfür kontaktabhängige Helfer-Effektorfunktionen der T-Zelle. Eine kontaktabhängige Wechselwirkung zwischen Molekülen auf B-Zellen und T-Zellen wird weiter durch die Beobachtung gestützt, dass isolierte Plasmamembranen von aktivierten T-Zellen Helferfunktionen bereitstellen können, die für die B-Zell-Aktivierung erforderlich sind. Brian, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85: 564-568 (1988); Hodgkin et al., J. Immunol., 145: 2025-2034 (1990); Noelle et al., J. Immunol., 146: 1118-1124 (1991).
- Auf der Oberfläche von unreifen und reifen B-Lymphozyten wurde ein Molekül, CD40, identifiziert, das, wenn es durch Antikörper vernetzt wird, die Proliferation von B-Zellen induziert. Valle et al., Eur. J. Immunol., 19: 1463-1467 (1989); Gordon et al., J. Immunol., 140: 1425-1430 (1988); Gruber et al., J. Immunol., 142: 4144-4152 (1989). CD40 wurde molekular kloniert und charakterisiert. Stamenkovic et al., EMBO J., 8: 1403-1410 (1989). Ein Ligand für CD40, gp39 (auch als CD40-Ligand oder CD40L und kürzlich CD154 bezeichnet), wurde ebenfalls molekular kloniert und charakterisiert. Armitage et al., Nature, 357: 80-82 (1992); Lederman et al., J. Exp. Med., 175: 1091-1101 (1992); Hollenbaugh et al., EMBO J., 11: 4313-4319 (1992). Das gp39-Protein wird auf aktivierten, nicht aber auf ruhenden CD4+-Th-Zellen exprimiert. Spriggs et al., J. Exp. Med., 176: 1543-1550 (1992); Lane et al., Eur. J. Immunol., 22: 2573-2578 (1992); Roy et al., J. Immunol., 151: 1-14 (1993). Zellen, die mit dem gp39-Gen transfiziert wurden und das gp39-Protein auf ihrer Oberfläche exprimieren, können die Proliferation von B-Zellen auslösen und können zusammen mit anderen stimulierenden Signalen die Antikörperproduktion induzieren. Armitage et al., Nature, 357: 80-82 (1992); Hollenbaugh et al., EMBO J., 11: 4313-4319 (1992).
- Kurze Beschreibung der Erfindung
- Die Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion (GvHD) ist ein systemzerstörender Multiorgan-Prozess, der durch die Infusion allogener Spender-T-Zellen in Empfänger verursacht wird. Da eine akute Transplantatgegen-Wirt-Reaktion in 20-40% der Empfänger von Transplantaten von NLA-identischen Geschwisterspendern und in bis zu 70-80% der Empfänger von Transplantaten von nicht verwandten Spendern auftritt, sind Ansätze nötig, um diese Komplikation der Knochenmarktransplantation zu verhindern. Bisher wurden zwei allgemeine Arten von Strategien angewandt. Die erste umfasst die in-vivo-Infusion immunsuppressiver Mittel, wie von Methatrycid, Cyclosporin A und Steroiden. Die obigen Beispiele für eine akute Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion sind diejenigen, die während der Infusion dieser in vivo immunsuppressiven Mittel beobachtet wurden. Neben ihren ungenügenden Schutzwirkungen führen diese immunsuppressiven Mittel zu einer länger andauernden Immunschwäche nach der Knochenmarktransplantation, wodurch der Empfänger erneut infektiösen Komplikationen ausgesetzt wird und das Rezidivrisiko nach der Knochenmarktransplantation potentiell erhöht wird. Ein zweiter allgemeiner Ansatz umfasste die ex-vivo-Entfernung von T-Zellen aus dem Spendertransplantat. Obwohl dieser Ansatz einigermaßen wirksam eine akute Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion verhindert, führt er zu einem höheren Risiko des Transplantatversagens, des Rezidivs, infektiöser Komplikationen und verzögert die Dauer der Immunwiederherstellung.
- Dagegen betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur ex-vivo-Behandlung von Spender-T-Zellen, um diese T-Zellen auf allogene oder xenogene Antigene bei der Transplantation in einen Wirt im Wesentlichen nicht-reagierend zu machen. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur ex-vivo-Behandlung von Spender-T-Zellen mit einer solchen Menge von mindestens einem gp39 (CD154)-Antagonisten und allogenen oder xenogenen Zellen oder Geweben, dass diese T-Zellen bei der Transplantation in einen Wirt, der derartige allogene oder xenogene Zellen enthält, im Wesentlichen nichtreagierend auf Spenderantigene (Alloantigene oder Xenoantigene) gemacht werden.
- Die vorliegende Erfindung stellt somit ein wirksames Mittel bereit, Transplantat-gegen-Wirt-Reaktionen zu verhindern oder zu hemmen, die ansonsten möglicherweise bei der Transplantation von Spender-T-Zellen oder Geweben oder Organen, die z.B. Spenderknochenmark oder periphere Spenderblutzellen enthalten, in einen Empfänger auftreten würden.
- Vorzugsweise werden Donor-T-Zellen ex vivo ausreichend lange mit einer ausreichenden Menge eines Anti-gp39-Antikörpers und Zellen des Transplantatempfängers inkubiert, um die Donor-T-Zellen nach der Transplantation im Wesentlichen nicht-reagierend auf Empfängerzellen zu machen.
- Dies wird im Allgemeinen durch Ausführen einer gemischten Lymphozytenreaktion in vitro unter Verwendung von Donor-T-Zellen und bestrahlten T-Zell-depletierten Wirt-Alloantigen- oder Xenoantigentragenden Stimulatoren erreicht. Zu dieser Kultur wird ein gp39-Antagonist, bevorzugt ein Antikörper oder Antikörperfragment gegeben, der/das spezifisch gp39 (CD154) bindet. Alternativ kann der gp39-Antagonist ein lösliches CD40 oder ein lösliches CD40-Fusionsprotein, z.B. CD40lg, umfassen.
- Kurze Beschreibung der Zeichnungen
-
1 zeigt die Wirkung der Behandlung von Donor-T-Zellen mit Anti-CD40L-mAk in einer MLR-Primärkultur. -
2A zeigt die Wirkung der Zugabe von Anti-CD40L (gp39)-mAk auf die IL-2-Produktion in einer MLR-Primärkultur. -
2B zeigt die Wirkung von Anti-CD40L-mAk auf die Produktion von Interferon-gamma in einer MLR-Primärkultur. -
3A zeigt, dass die Induktion einer Anti-Wirt-Alloantigen-Hyporesponsivität durch Anti-CD40L-mAk in Sekundärkulturen durch exogenes IL-2 reversibel ist. -
3B zeigt, dass Donor-T-Zellen, die in einer MLR-Primärkultur Anti-CD40L-mAk ausgesetzt werden, in Sekundärkultur intakte IL-2-Antworten zeigen. -
4A zeigt, dass die Zugabe von Anti-CD40L-mAk zu einer MLR-Primärkultur die IL-1-Produktion, gemessen in einer MLR-Sekundärkultur, hemmt. -
4B zeigt, dass die Zugabe von Anti-CD40L-mAk zu einer MLR-Primärkultur die Produktion von Interferon-gamma, gemessen in einer MLR-Sekundärkultur, hemmt. -
5A zeigt, dass die Behandlung von Donor-T-Zellen mit Anti-CD40L-mAk in einer MLR-Kultur die in-vivo-GVHD-Kapazität deutlich reduziert. -
5B zeigt die Auswirkung der Anti-CD40L-Behandlung auf das durchschnittliche Körpergewicht nach der Transplantation. - Ausführliche Beschreibung der Erfindung
- Die folgenden Ausdrücke sind gemäß den folgenden Definitionen zu verstehen:
Allogene Zelle bezeichnet eine Zelle, die von einem anderen Individuum der gleichen Art wie der des Empfängers erhalten wurde. - Alloantigen bezeichnet ein Antigen, das von einem anderen Individuum der gleichen Art wie der des Empfängers erhalten wurde.
- Xenogene Zelle bezeichnet eine Zelle, die von einer bezüglich einer anderen Art, üblicherweise eines Transplantatempfängers, unterschiedlichen Art erhalten wurde. (Zum Beispiel würden Pavian-T-Zellen xenogene Zellen umfassen, wenn sie in einen menschlichen Empfänger transplantiert würden.)
- Xenoantigen bezeichnet ein Antigen, das von einer Zelle exprimiert wird, die von einer bezüglich einer anderen Art, üblicherweise eines Transplantatempfängers, unterschiedlichen Art erhalten wurde.
- gp39-Antagonist bezeichnet ein Molekül, das die gp39 (CD154)-CD40-Wechselwirkung beeinträchtigt. Ein gp39-Antagonist ist bevorzugt ein gegen gp39 gerichteter Antikörper (z.B. ein monoklonaler, spezifisch gegen menschliches gp39 gerichteter Antikörper) oder ein Fragment oder Derivat von diesem (z.B. Fab-, F(ab')2-Fragment, chimärer Antikörper, humaner Antikörper oder humanisierter Antikörper). gp39-Antagonisten umfassen auch lösliche Formen eines Fusionsproteins eines gp39-Liganden (z.B. lösliches CD40lg) oder pharmazeutische Mittel, welche die gp39-CD40-Wechselwirkung beeinträchtigen.
- gp39 oder CD154 oder CD40L oder CD40CR ist ein auf der Oberfläche einer T-Zelle exprimiertes Molekül, das mit einem Molekül, CD40, wechselwirkt, welches auf der Oberfläche von unreifen B-Zell- und reifen B-Zell-Lymphozyten identifiziert wurde und an der Induktion der B-Zell-Proliferation beteiligt ist. Insbesondere spielt die Wechselwirkung von gp39 auf T-Zellen mit CD40 auf B-Zellen eine zentrale Rolle bei der Aktivierung von B-Zell-Reaktionen auf ein Antigen. Es wurde auch festgestellt, dass gp39 eine bedeutende Rolle bei der Antwort von T-Zellen auf Antigene, z.B. Allo- und Xenoantigene, spielt.
- T-Zell-Nicht-Responsivität oder T-Zell-Toleranz bezeichnet in der vorliegenden Erfindung die reduzierte Immunantwort (Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion), die von Donor-T-Zellen gegen Allo- oder Xenoantigen tragende Zellen bei der Transplantation dieser Donor-T-Zellen in einen Empfänger ausgelöst wird, nachdem sie ex vivo mit einem gp39-Antagonisten (Anti-gp39-Antikörper) und Xeno- oder Alloantigen-tragenden Zellen in Kontakt gebracht wurden.
- Wie erwähnt, stellt die vorliegende Erfindung einen alternativen Ansatz zur Verhinderung einer Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion nach der Transplantation von fremden Donor-T-Zellen-enthaltenden Zusammensetzungen, z.B. allogenem oder xenogenem Knochenmark oder peripheren Blutzellen, bereit.
- Es ist bekannt, dass ein sehr kleiner Anteil von Donor-T-Zellen die Fähigkeit besitzt, ein Wirt-Alloantigen zu erkennen (auf weniger als 0,0% geschätzt). Die vorliegende Erfindung hat zum Ziel, diese Antwort durch funktionelle Veränderung der T-Zell-Population mit Allo- oder Xenoantigen-reaktiven Fähigkeiten zu unterdrücken (diese Zellen nicht-reagierend auf Alloantigenen oder Xenoantigenen zu machen oder in ihnen eine Toleranz gegenüber diesen zu induzieren).
- Die Erfinder nahmen an, dass dies potentiell durch Auslösen einer gemischten Lymphozytenreaktion von Donor-T-Zellen und bestrahlten T-Zell-depletierten Wirt-Alloantigen- oder Xenoantigentragenden Stimulatoren und durch Zugabe eines gp39-Antagonisten, insbesondere eines Anti-gp39-Antikörpers, zu dieser gemischten Lymphozytenreaktionskultur erreicht werden kann. Es wurde gehofft, dass dieser die gp39-CD40-Wechselwirkungen in vitro (zwischen Donor-T-Zellen und Alloantigen- oder Xenoantigen-tragenden Zellen) beeinträchtigt und bei der Transplantation in einen Transplantatempfänger in diesen Zellen eine Toleranz gegenüber Alloantigen- oder Xenoantigen-tragenden Zellen induziert oder sie nicht-reagierend auf diese macht. Es wurde die Theorie aufgestellt, dass dies potentiell möglich wäre, gestützt auf frühere erfolgreiche Berichte in der Literatur, einschließlich jener der Erfinder, die sich auf die Induktion einer T-Zell-Toleranz gegenüber allogenem oder xenogenem Gewebe in vivo durch die Behandlung des Transplantatempfängers mit einem gp39-Antagonisten (Anti-gp39-Antikörper), alleine oder in Kombination mit allogenen oder xenogenen Zellen, vor, gleichzeitig oder nach der Transplantation eines xenogenen oder allogenen Gewebes oder Organs beziehen. Dieser in-vivo-Ansatz hat sich als hoch wirksam für die Induktion einer T-Zell-Toleranz gegenüber verschiedenen Geweben und Organen, z.B. Blase, Haut, Herzgewebe usw., gezeigt.
- Es war jedoch nicht voraussehbar, ob diese Methode auf die Induktion einer T-Zell-Toleranz oder Nicht-Responsivität in vitro erweitert werden konnte. Dieses Ergebnis war nicht vernünftigerweise voraussagbar, da frühere in der Literatur mitgeteilte Studien gezeigt haben, dass das Vorliegen von gp39 für die Induktion einer in-vitro-T-Zell-Aktivierung nicht erforderlich ist. Flavell und Kollegen (Nature, 378: 617-620 (1995)) haben zum Beispiel gezeigt, dass T-Zell-Rezeptor-transgene T-Zellen, die allgemein in der gp39-Expression defizient waren, auf Antigen-präsentierende Zellen und Antigen normal reagierten. Dies zeigte, dass die T-Zell-Aktivierung kein gp39 erforderte und in vitro in Abwesenheit von gp39 normal stattfinden kann.
- Insbesondere zeigten Daten von Grewal, J.S. et al, Nature, 378: 617-620 (1995), "Impairment of antigen-specific T-cell priming in mice lacking CD40 ligand", dass das Vorliegen von gp39 für die kurzfristige in-vitro-Aktivierung von T-Zellen nicht erforderlich ist und dass eine Toleranz allospezifischer T-Zellen in vitro in Abwesenheit von gp39 erzeugt werden kann.
- Deshalb wurde ziemlich unerwartet gezeigt, dass eine T-Zell-Toleranz oder Nicht-Responsivität von Donor-T-Zellen in vitro wirksam induziert werden kann, indem diese Zellen mit einem gp39-Antagonisten und allogenen oder xenogenen Empfängerzellen, die Empfänger-T-Zell-depletiert sind, inkubiert werden. Diese Technik bietet ein enormes Potential bei der Behandlung von Transplantatempfängern, da sie ein hoch wirksames, nicht-invasives Mittel bietet, um in transplantierten T-Zellen, die in transplantiertem Gewebe oder einem transplantierten Organ enthalten sind, eine Toleranz gegenüber Empfänger-Alloantigenen oder Xenoantigenen zu induzieren oder sie gegenüber diesen nichtreagierend zu machen. Folglich sollte dieses transplantierte Gewebe oder Organ, z.B. xenogenes oder allogenes Knochenmark, nach der Transplantation keine nachteilige Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion auslösen. Darüber hinaus ist die Tatsache, dass die Toleranz in vitro induziert wird, weiter von Vorteil, da diese Behandlung in Verbindung mit anderen Anti-Abstoßungs-Strategien, z.B. Cyclosporin oder anderen Immunsuppressiva, verwendet werden kann. Sie kann auch mit der Verabreichung von Anti-gp39-Antikörper (oder einem anderen Liganden) vor, gleichzeitig oder nach der Transplantation verbunden werden.
- Das vorliegende Verfahren kann in der Tat das Erfordernis von anderen Anti-Abstoßungs-Mitteln eliminieren, die in Anbetracht ihrer immunosuppressiven Wirkung zu nachteiligen Nebenwirkungen führen können, z.B. erhöhtem Infektions- oder Krebsrisiko.
- In der bevorzugten Ausführungsform werden T-Zellen des Spenders, z.B. eines allogenen oder xenogenen Spenders, in vitro mit allogenem oder xenogenem Gewebe des Empfängers kultiviert, das behandelt (z.B. bestrahlt) worden ist, um Wirt-T-Zellen zu depletieren. Zu dieser Kultur wird eine wirksame Menge eines gp39-Antagonisten, typischerweise eines Anti-gp39-Antikörpers (z.B. 24-31 oder 89-76 Antihuman-gp39-Antikörper, im US-Patent Nr. 5,876,718 offenbart), gegeben. Diese Kultur wird über eine ausreichende Zeit gehalten, um eine T-Zell-Toleranz zu induzieren. Typisch liegt diese Zeit im Bereich von etwa 1-2 Tagen bis 30 Tagen, typischer im Bereich von etwa 5-15 Tagen und am typischsten im Bereich von etwa 10 Tagen.
- Nach der Kultivierung können die Donor-T-Zellen daraufhin getestet werden, ob sie eine Anti-Wirt-Allo- oder Xeno-Reaktion auslösen. Es kann auch bestimmt werden, ob derartige Zellen lebensfähig bleiben und ansonsten nach der Behandlung eine normale T-Zell-Aktivität, z.B. IL-2-Antworten, auslösen.
- Wie in den nachfolgenden Beispielen gezeigt, wurde festgestellt, dass Donor-T-Zellen, wenn sie gemäß der Erfindung behandelt wurden, deutlich abgeschwächte Anti-Wirt-Xeno- oder Alloantigen-Reaktionen zeigten, ihre Lebensfähigkeit beibehielten und darüber hinaus intakte IL-2-Antworten beibehielten. Außerdem behielten Donor-T-Zellen bei Restimulation ihre Anti-Wirt-Alloantigen-Hyperresponsivität bei.
- Es wurde auch beobachtet, dass die Produktion von T-Helfer-Typ 1 (Th 1)-Zytokinen in der MLR-Primärkultur deutlich verringert war. Ähnlich war die Th 1-Zytokinproduktion auch in Restimulations-Sekundärkulturen deutlich reduziert.
- Darüber hinaus wurde gefunden, dass die in-vivo-Verabreichung gleicher Zahlen von mit Kontroll- oder monoklonalem Anti-gp39 (CD154)-Antikörper behandelten Donor-T-Zellen deutlich unterschiedliche Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion-Eigenschaften zeigte. Insbesondere zeigten Empfänger einer dreifach höheren Zahl von Donor-T-Zellen als in den Kontrollen eine aktuarielle Überlebensrate von 50%, verglichen mit 0% in den Kontrollen. In anderen Versuchen wurde bei Verwendung von T-Zellen, die mit monoklonalem Anti-gp39 (CD154)-Antikörper behandelt worden waren, ein bis zu 30-facher Unterschied in den Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion-Potentialen beobachtet. Hierauf gestützt sind wir überraschenderweise zu dem Schluss gekommen, dass in Donor-T-Zellen durch eine gemischte Lymphozytenreaktion auf wirksame Art ex vivo eine Toleranz induziert werden kann. Dies sollte einen wichtigen neuen Ansatz zur Auslösung einer Donor-T-Zell-Toleranz gegenüber Wirtszellen und Xenoantigenen liefern.
- Das Verfahren bietet ein bedeutendes Potential im Bereich der Therapien durch Transplantation von Knochenmark oder peripheren Blutzellen. Die Knochenmark- und Stammzelltransplantation wird üblicherweise für die Behandlung von verschiedenen Krankheiten verwendet, wie Leukämie und anderen Krankheiten, die mit Immunzell-Defizienzen einhergehen. Darüber hinaus kann die Knochenmarktransplantation auch Vorteile bei der Behandlung anderer Krankheiten bieten, wie bei der Behandlung von Autoimmunkrankheiten. Trotzdem liegt ein häufiges Risiko, das mit einer konventionellen Therapie durch Knochenmarktransplantation verbunden ist, in der Gefahr des Auslösens einer GvHD-Reaktion. Das vorliegende Verfahren sollte dieses Risiko verringern oder sogar ausschließen und dadurch die klinischen Indikationen für Therapien durch Knochenmarktransplantation erweitern.
- Diese Verfahren werden im Wesentlichen die Behandlung von Knochenmark oder peripheren Blutzellen ex vivo, wie vorstehend beschrieben, sowie das Einbringen des behandelten Knochenmarks oder der behandelten peripheren Blutzellen in einen Empfänger umfassen, der eine derartige Behandlung benötigt, z.B. ein Krebspatient oder eine an einer Autoimmunkrankheit leidende Person, der eine Immunwiederherstellung benötigt, da seine eigenen Lymphoidzellen infolge der Krankheit oder der Krankheitsbehandlung (z.B. durch Strahlenbehandlung) depletiert worden sind.
- Das vorliegende Verfahren kann mit anderen Anti-Abstoßungs-Behandlungen, z.B. der in-vivo-Infusion immunsuppressiver Mittel, wie Methatrycid, Cyclosporin A, Steroiden, oder der Verabreichung eines gp39-Antagonisten verbunden werden.
- Idealerweise wird das vorliegende Verfahren in einem Empfänger der behandelten Donor-T-Zellen die Immunwiederherstellung gewährleisten, ohne irgendeine GvHD-Reaktion auszulösen. Dennoch kann es in manchen Fällen vorkommen, dass diese Therapie wiederholt werden muss, wenn das transplantierte Gewebe in dem Transplantatempfänger nicht „greift". Alternativ kann dies erforderlich sein, wenn wiederum infolge von Krankheit oder Krankheitsbehandlung, z.B. Nachbehandlung durch Bestrahlung, das Lymphsystem des Transplantatempfängers beeinträchtigt wird. In diesen Fällen werden wiederum geeignete Donor-T-Zellen ex vivo mit Anti-gp39-Antikörper und T-Zell-depletierten Allo- oder Xenoantigen-tragenden Empfängerzellen in Kontakt gebracht, um eine T-Zell-Toleranz zu induzieren, und diese dann dem Transplantatempfänger infundiert.
- BEISPIEL 1
- Die Ergebnisse einer gemischten Lymphozytenreaktion (MLR) zwischen Donor-CD4+-Lymphknoten-T-Zellen und Stimulatorzellen, die ungleichartige MHC-Klasse-II-Alloantigene tragen, ist in
1 gezeigt. In diesem Experiment wurden hoch gereinigte CD4+-Lymphknoten-T-Zellen von C.H2bm12 in einer Endkonzentration von 0.5 × 106 pro ml in Mikrotiterplattenvertiefungen oder als Massenkultur in 24-Well-Platten ausplattiert. Die Stimulatorzellen waren T-Zell-depletierte, bestrahlte C57BL/6-Milzzellen, die in einer Endkonzentration von 1 × 106 pro ml verwendet wurden. Die MLR-Medien bestanden aus 10% fötalem Kälberserum, 5% Zusätzen und 2-ME. Anti-gp39-mAk wurde in einer Endkonzentration von 50 Mikrogramm pro ml zugegeben. Dort, wo es in1 angegeben ist, wurde IL-2 in einer Endkonzentration von 50 Einheiten pro ml zugegeben. Die Mikrotiterplattenvertiefungen wurden mit 1 Mikrocurie Tritium-markiertem Thymidin pro Vertiefung über einen Zeitraum von achtzehn Stunden gepulst, bevor sie geerntet wurden. Die mittleren Δ CPM (CPM der Versuchszellen – CPM allein der responsiven Zellen) sind auf der y-Achse, die Tage MLR-Primärkultur auf der x-Achse aufgetragen. Diese Daten zeigen eine starke Hyporesponsivität in Anti-gp39-mAk-behandelten Kulturen, die durch Zugabe von exogenem IL-2 reversibel ist. - BEISPIEL 2
- Überstände von kultivierten Erfolgszellen aus dem in
1 gezeigten Beispiel wurden auf die Konzentration von Interleukin 2 (IL-2) hin untersucht. Diese Ergebnisse sind in1A enthalten. Die Überstände wurden mittels ELISA (R&D Systems, Minneapolis, MN) analysiert. Die Konzentrationen der Überstande in pg pro ml wurden auf der y-Achse, die Tage MLR-Primärkultur auf der x-Achse aufgetragen. Die Zugabe von Anti-gp39-mAk hemmte die IL-2-Produktion von Donor-T-Zellen in einer MLR-Primärkultur. - BEISPIEL 3
- Die Interferon-gamma-Konzentration der Überstande wurde mittels ELISA in den Kulturen analysiert, die in dem Versuch verwendet wurden, dessen Ergebnisse in
2A enthalten sind. Diese Ergebnisse sind in2B enthalten. Es ist zu sehen, dass die Zugabe von Anti-gp39-mAk zu einer starken Abnahme der Interferon-gamma-Produktion in einer MLR-Primärkultur führte. - BEISPIEL 4
- Am Ende der zehntägigen Zellkulturzeit wurden die Zellen mittels Zwei-Farben-Durchflusszytometrie phänotypisiert. Wie in Tabelle 1 (nach den Beispielen) zu sehen ist, verhinderte die Zugabe von Anti-gp39-mAk die T-Zell-Aktivierung nicht, wie aus den hohen Konzentrationen an CD25, OX40, CTLA-4, B7-1 und B7-2 hervorgeht. Die Zugabe von Anti-gp39-mAk inhibierte jedoch die Umwandlung naiver T-Zellen in Effektor-T-Zellen, wie durch die hohen Konzentrationen an L-Selectin, ICAM-1 und die niedrigen Konzentrationen an CD45 gezeigt wurde. Die Zellen in der behandelten Kultur gingen keine Apoptose ein, was aus der relativ geringeren Positivität von 7-AAD hervorgeht.
- BEISPIEL 5
- Am Ende der MLR-Primärkultur wurden die Zellen gewaschen und in einer Konzentration von 3 × 104 pro 96-Well-Platte neu ausplattiert. Zu jeder Vertiefung wurden bestrahlte Milzzellen von C57BL/6-Mäusen in einer Konzentration von 105 Zellen pro Vertiefung gegeben. Diese Ergebnisse sind in
3A enthalten. Dort, wo es angegeben ist, wurde IL-2 in einer Endkonzentration von 50 Einheiten pro ml zugegeben. Die Medien bestanden aus 10% fötalem Kälberserum, 5% Zusätzen, 2-ME. Die Mikrotiterplattenvertiefungen wurden zu den angegebenen Zeitpunkten mit 1 Mikrocurie pro Vertiefung über einen Zeitraum von achtzehn Stunden markiert, bevor sie geerntet wurden. Auf der y-Achse sind die Werte für die mittlere Proliferation (Δ CPM) und auf der x-Achse die Tage MLR-Sekundärkultur aufgetragen. Wie aus den Ergebnissen in3A ersichtlich ist, behielten Donor-T-Zellen, die in Primäraber nicht in Sekundärkultur Anti-gp39-mAk ausgesetzt wurden, in der Sekundärkultur eine Alloantigenspezifische Hyperresponsivität bei. Dies war durch die Zugabe von exogenem IL-2 allein in die Sekundärkultur reversibel. - BEISPIEL 6
- In getrennten Kulturen wurden Donor-T-Zellen aus kontrollbehandelten Kulturen oder Anti-gp39-mAk-behandelten MLR-Primärkulturen exogenem IL-2 mit 50 Einheiten pro ml Endkonzentration ausgesetzt. Diese Ergebnisse sind in
3B enthalten. Es ist ersichtlich, dass Donor-T-Zellen aus kontrollbehandelten Kulturen im Vergleich zu jenen aus Anti-gp39-mAk-behandelten MLR-Primärkulturen äquivalente Reaktionen zeigen, wie unter den Sekundärbedingungen ermittelt wurde. - BEISPIEL 7
- Aus den sekundären Massen-MLR-Kulturen erhaltene Überstande wurden mittels ELISA auf die Produktion von IL-2 (
4A ) oder Interferon-gamma (4B ) hin getestet, wie in einer MLR-Sekundärkultur gemessen. Daraus ist ersichtlich, dass Donor-T-Zellen, die in primären, aber nicht in sekundären MLR-Kulturen Anti-gp39-mAk ausgesetzt wurden, weiterhin eine deutlich niedrige Konzentration von IL-2 (4A ) und Interferon-gamma (4B ) in den Überständen aufweisen. - BEISPIEL 8
- Am Ende der MLR-Primärkultur wurden Donor-T-Zellen an subletal bestrahlte (600 cGray Ganzkörperbestrahlung) C57BU6-Empfänger verabreicht. Es wurden zwei Zelldosen (105 oder 3 × 105) getestet. Diese Ergebnisse sind in
5 enthalten. Aus5 ist ersichtlich, dass Empfänger von kontrolliert kultivierten Zellen bei beiden Zelldosen gleichermaßen weniger als vier Wochen nach der Transplantation einer letalen GvHD erliegen. Dagegen zeigten Empfänger von 105 Donor-T-Zellen, die ex vivo einem Anti-CD40L-mAk ausgesetzt wurden, eine Überlebensrate von 88%. Empfänger von 3 × 105 Donor-T-Zellen, die einem Anti-CD40L-mAk ausgesetzt wurden, zeigten zu Zeitpunkten über zwei Monate nach dem Transfer eine Überlebensrate von 50%. Verglichen mit Empfängern von Donor-T-Zellen aus Kontrollkulturen lag die aktuarielle Überlebensrate von Empfängern einer gleichen Anzahl von Anti-CD40L-mAk-behandelten Donor-T-Zellen bei beiden Zelldosen deutlich (p<0.001) höher. - BEISPIEL 9
- Die Tiere in dem Versuch, dessen Ergebnisse in
5A enthalten sind, wurden durch Durchschnittsgewichtskurven auf Anzeichen von GvHD kontrolliert. Diese Ergebnisse sind in5B enthalten. Daraus ist ersichtlich, dass Empfänger von Kontrollzellen einen deutlichen Abfall der Durchschnittsgewichtskurven (y-Achse), beginnend 2,5 Wochen nach dem Transfer, aufweisen, der zu einer GvHD-Sterblichkeit vor vier Wochen nach dem Transfer führt. Dagegen zeigten Empfänger von Anti- gp39-mAk-behandelten Zellen Gewichtskurven, die ihr Durchschnittskörpergewicht von vor dem Transfer übertrafen. Außerdem zeigten Empfänger von 105 oder 3 × 105 Zellen aus Kontrollkulturen eine deutliche Abnahme des Durchschnittskörpergewichts, übereinstimmend mit einer GvHD-Reaktion. Dies zeigte, dass die GvHD-Sterblichkeit durch Behandlung mit einem Anti-gp39-mAk gehemmt wurde. - Darüber hinaus wurde in anderen Versuchen bei Empfängern, die Anti-gp39-mAk-behandelte Kulturen erhielten, eine bis zu 30-fache Abnahme der GvHD-Sterblichkeit gegenüber den Kontrollen beobachtet.
- BEISPIEL 10
- Es wurde die in-vivo-Expansion von alloreaktiven Donor-T-Zellen untersucht. Donor-T-Zellen aus dem in den
1 bis5 und den Tabellen 1 und 2 gezeigten Versuch wurden Mäusen mit schwerer kombinierter Immundefizienz infundiert. Diese Empfänger unterschieden sich in den MHC-Klasse I- und Klasse II-Loci von dem Spender. Am Tag 6 nach dem Transfer wurde den Mäusen eine kontinuierliche intravenöse Infusion von 1 ml Flüssigkeit pro Stunde (entspricht etwa 1/4-1/3 des gesamten Körperwassers des Tiers pro Stunde) gegeben. Die Milchbrustgang-Lymphgefäße wurden kanüliert, und die Milchbrustgang-Lymphozyten wurden in einem Sammelverfahren über Nacht gesammelt. Es wurde ungefähr 1 ml pro Stunde pro Tier vor Eintreten des Todes gesammelt. Die Anzahl der pro Tag produzierten CD4+-T-Zellen kann dann bestimmt werden. Es ist ersichtlich, dass die Empfänger von Kontrollkulturzellen durchschnittlich 2 × 106 CD4+-T-Zellen pro ml Milchbrustgang-Flüssigkeit produzierten. Dagegen produzierten Empfänger von Anti-gp39-mAk-behandelten Kulturen nur 0,3 × 106 CD4+-T-Zellen pro ml, was einer etwa 7-fachen Abnahme der Bildung von alloreaktiven T-Zellen in vivo entspricht. Diese Daten liefern einen zusätzlichen Hinweis darauf, dass Anti-gp39-mAk die Fähigkeit von Donor-T-Zellen, in vivo eine letale GvHD zu vermitteln, senkt. - Zusammenfassend liefern die Ergebnisse der vorstehenden Versuche einen beweiskräftigen Hinweis darauf, dass Anti-gp39-mAk die GvHD-Kapazität in vivo deutlich verringerte. Dies stellt eine neue Methodik dar, um in Donor-T-Zellen ex vivo eine Toleranz gegenüber Wirtsantigenen oder Alloantigenen als ein Mittel zur Vermeidung einer letalen GvHD in vivo zu induzieren.
-
-
Claims (19)
- Verfahren zum Induzieren einer T-Zellen-Toleranz oder Nicht-Responsivität von Donor-T-Zellen gegenüber Alloantigenen oder Xenoantigenen ex vivo, umfassend das Folgende: (i) Bereitstellen einer Kultur, die Donor-T-Zellen enthält; (ii) Erzeugen einer gemischten Lymphozytenkultur durch Zugabe von Zellen, die Alloantigene oder Xenoantigene tragen, zu der Donor-T-Zellen-Kultur; (iii) Zugabe eines gp39-Antagonisten zu der resultierenden gemischten Lymphozytenkultur; und (iv) Halten dieser Zellen über eine ausreichende Zeit in Kultur, um die Donor-T-Zellen im Wesentlichen nicht-reagierend auf die Alloantigene oder Xenoantigene nach einer Transplantation in einen Wirt zu machen, welcher Zellen enthält, die derartige Alloantigene oder Xenoantigene tragen.
- Verfahren nach Anspruch 1, in dem die Donor-T-Zellen in einer Gewebeprobe von Donor-Knochenmark oder peripheren Donor-Blutzellen enthalten sind.
- Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, in dem der gp39-Antagonist ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Anti-gp39-Antikörper, löslichem CD40 und löslichem CD40-Fusionsprotein.
- Verfahren nach Anspruch 3, in dem der gp39-Antagonist ein Anti-gp39-Antikörper ist.
- Verfahren nach Anspruch 4, in dem der Anti-gp39-Antikörper ein monoklonaler Anti-Human-gp39-Antikörper ist.
- Verfahren nach irgendeinem vorangehenden Anspruch, in dem die Donor-T-Zellen mit dem gp39-Antagonisten über eine Zeitspanne im Bereich von etwa 1 bis 30 Tagen kultiviert werden.
- Verfahren nach Anspruch 6, in dem die Zeitspanne im Bereich von 5 bis 15 Tagen liegt.
- Verfahren nach irgendeinem vorangehenden Anspruch, in dem die Zellen, die Alloantigene oder Xenoantigene tragen, Zellen oder Gewebe umfassen, die bzw. das von einem potentiellen Transplantat-Empfänger erhalten wurde(n) und behandelt worden sind, um Empfänger- T-Zellen zu depletieren.
- Verfahren nach Anspruch 8, in dem die T-Zellen-Depletierung durch Bestrahlung bewirkt wird.
- Verfahren nach irgendeinem vorangehenden Anspruch, weiter umfassend den Schritt des Testens der Donor-T-Zellen bezüglich der Auslösung einer Anti-Wirt-Reaktion gegen Alloantigene oder Xenoantigene.
- Verfahren nach Anspruch 10, in dem der Schritt des Testens das Messen der Interleukin-2(IL-2)-Konzentration in den Zellkulturmedium-Überständen der Donor-T-Zelle umfasst.
- Verfahren nach Anspruch 11, in dem die Zugabe von gp39-Antagonist die IL-2-Produktion inhibiert.
- Verfahren nach Anspruch 10, in dem der Schritt des Testens das Messen der Interferon-gamma-Konzentration in den Zellkulturmedium-Überständen der Donor-T-Zellen umfasst.
- Verfahren nach Anspruch 13, in dem die Zugabe von gp39-Antagonisten die Interferon-gamma-Produktion verringert.
- Verfahren nach Anspruch 10, in dem der Schritt des Testens das Messen der Konzentrationen von L-Selectin, ICAM-1 und CD45 auf den Donor-T-Zellen umfasst.
- Verfahren nach Anspruch 15, in dem die Zugabe von gp39-Antagonist hohe Konzentrationen an L-Selectin, hohe Konzentrationen an ICAM-1 oder niedrige Konzentrationen an CD45 zur Folge hat.
- Verfahren zur Herstellung eines therapeutischen Mittels zur Behandlung eines Empfängers, der eine T-Zellen-Transplantation benötigt, umfassend ein Verfahren, wie in irgendeinem vorangehenden Anspruch definiert, zur Erzeugung von behandelten Donor-T-Zellen und die Verwendung der behandelten Donor-T-Zellen als aktiver Bestandteil in dem therapeutischen Mittel.
- Verfahren nach Anspruch 17, in dem der Empfänger eine Immun-Wiederherstellung als Folge von Krankheit oder Krankheitsbehandlung benötigt.
- Verfahren nach Anspruch 18, in dem die Krankheit Krebs oder eine Autoimmunkrankheit ist.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12468398A | 1998-07-30 | 1998-07-30 | |
| US124683 | 1998-07-30 | ||
| PCT/US1999/016686 WO2000006178A1 (en) | 1998-07-30 | 1999-07-29 | EX VIVO TREATMENT OF ALLOGENEIC AND XENOGENEIC T-CELLS WITH gp39 ANTAGONISTS |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69928407D1 DE69928407D1 (de) | 2005-12-22 |
| DE69928407T2 true DE69928407T2 (de) | 2006-08-03 |
Family
ID=22416260
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69928407T Expired - Fee Related DE69928407T2 (de) | 1998-07-30 | 1999-07-29 | Ex vivo behandlung von allogenen und xenogenen t-zellen mit gp39-antagonisten |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20020048579A1 (de) |
| EP (2) | EP1100515B1 (de) |
| JP (1) | JP4109828B2 (de) |
| KR (1) | KR100711210B1 (de) |
| CN (1) | CN1161129C (de) |
| AT (1) | ATE309808T1 (de) |
| AU (1) | AU764015C (de) |
| CA (1) | CA2338773A1 (de) |
| DE (1) | DE69928407T2 (de) |
| DK (1) | DK1100515T3 (de) |
| ES (1) | ES2252970T3 (de) |
| HU (1) | HUP0103107A2 (de) |
| NO (1) | NO20010488L (de) |
| WO (1) | WO2000006178A1 (de) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8776230B1 (en) | 2001-10-02 | 2014-07-08 | Mcafee, Inc. | Master security policy server |
| US7435592B2 (en) | 2003-05-13 | 2008-10-14 | Immunovative Therapies, Ltd. | Compositions for allogeneic cell therapy |
| WO2005021734A2 (en) * | 2003-09-02 | 2005-03-10 | University Of Massachussets | Generation of hematopoietic chimerism and induction of central tolerance |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5725855A (en) * | 1991-04-05 | 1998-03-10 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Method of treating tumors with CD8+ -depleted or CD4+ T cell subpopulations |
| US5683693A (en) * | 1994-04-25 | 1997-11-04 | Trustees Of Dartmouth College | Method for inducing T cell unresponsiveness to a tissue or organ graft with anti-CD40 ligand antibody or soluble CD40 |
| WO1997034633A1 (en) * | 1996-03-20 | 1997-09-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for inhibiting an immune response by blocking the gp39/cd40 and ctla4/cd28/b7 pathways and compositions for use therewith |
-
1999
- 1999-07-29 AT AT99944997T patent/ATE309808T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-07-29 EP EP99944997A patent/EP1100515B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-29 DK DK99944997T patent/DK1100515T3/da active
- 1999-07-29 ES ES99944997T patent/ES2252970T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-29 EP EP05076853A patent/EP1637146A3/de not_active Withdrawn
- 1999-07-29 CA CA002338773A patent/CA2338773A1/en not_active Abandoned
- 1999-07-29 CN CNB998111902A patent/CN1161129C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-29 WO PCT/US1999/016686 patent/WO2000006178A1/en active IP Right Grant
- 1999-07-29 JP JP2000562032A patent/JP4109828B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-29 KR KR1020017001308A patent/KR100711210B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-07-29 DE DE69928407T patent/DE69928407T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-29 AU AU57703/99A patent/AU764015C/en not_active Ceased
- 1999-07-29 HU HU0103107A patent/HUP0103107A2/hu unknown
-
2001
- 2001-01-29 NO NO20010488A patent/NO20010488L/no unknown
- 2001-04-16 US US09/835,126 patent/US20020048579A1/en not_active Abandoned
- 2001-09-14 US US09/951,537 patent/US20020022020A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1637146A2 (de) | 2006-03-22 |
| NO20010488D0 (no) | 2001-01-29 |
| DE69928407D1 (de) | 2005-12-22 |
| KR100711210B1 (ko) | 2007-04-24 |
| WO2000006178A1 (en) | 2000-02-10 |
| DK1100515T3 (da) | 2005-12-12 |
| AU764015B2 (en) | 2003-08-07 |
| EP1637146A3 (de) | 2008-02-20 |
| CN1161129C (zh) | 2004-08-11 |
| CA2338773A1 (en) | 2000-02-10 |
| AU764015C (en) | 2006-03-16 |
| EP1100515A4 (de) | 2003-04-02 |
| EP1100515B1 (de) | 2005-11-16 |
| JP2002521042A (ja) | 2002-07-16 |
| CN1319019A (zh) | 2001-10-24 |
| ATE309808T1 (de) | 2005-12-15 |
| JP4109828B2 (ja) | 2008-07-02 |
| EP1100515A1 (de) | 2001-05-23 |
| AU5770399A (en) | 2000-02-21 |
| ES2252970T3 (es) | 2006-05-16 |
| NO20010488L (no) | 2001-03-27 |
| HUP0103107A2 (hu) | 2001-11-28 |
| US20020022020A1 (en) | 2002-02-21 |
| US20020048579A1 (en) | 2002-04-25 |
| KR20010071078A (ko) | 2001-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69533984T2 (de) | Verfahren zur anregung von t-zelltoleranz gegen ein gewebe- oder organtransplantat | |
| Blazar et al. | Infusion of anti-B7. 1 (CD80) and anti-B7. 2 (CD86) monoclonal antibodies inhibits murine graft-versus-host disease lethality in part via direct effects on CD4+ and CD8+ T cells. | |
| DE69910362T2 (de) | Anwendung der mesenchymalen stammzellen als immunsuppressiva | |
| DE69533331T2 (de) | Liganden zur induktion der antigen-spezifischen apoptose in t-zellen | |
| DE60313859T2 (de) | Induktion der anti-tumor-ctl-immunität durch in-vivo-aktivierung von 4-1bb und/oder cd40 | |
| DE69433820T2 (de) | Verwendung von löslichen oligomerischen cd40 liganden oder monoklonalen antikörpern zur herstellung eines arzneimitells zur vorbeugung oder behandlung von neoplastischen krankheiten | |
| DE69733960T2 (de) | Verwendung von Antikörpern gegen CD45RO Leukozytenantigen zur Immunmodulation | |
| EP1115427B1 (de) | Verwendung von tumorzellen zeitversetzt in kombination mit intakten antikörpern zur immunisierung | |
| JPH10501815A (ja) | 抗原特異的ｔ細胞応答の阻害方法 | |
| DE69535713T2 (de) | Verfahren zur modulierung von t-zellreaktionen durch manipulation einer gemeinsamen zytokinrezeptor-gammakette | |
| EP1483293A2 (de) | Verwendung einer an cd28 bindenden wirksubstanz zur herstellung einer pharmazeutischen zusammensetzung | |
| DE69731836T2 (de) | Induzierung von t zell toleranz unter verwendung eines löslichen moleküls, dass gleichzeitig zwei kostimulierungswege blockieren kann | |
| DE69835965T2 (de) | CD154-BLOCKADETHERAPIE DER PANKREASINSELZELLTRANSPLANTATION bei Primaten | |
| EP1600164A2 (de) | Verwendung einer an CD28 bindenden Wirksubstanz zur Herstellung einer Pharmazeutischen Zusammensetzung mit dosisabhängiger Wirkung | |
| DD296843A5 (de) | Monoklonale antikoerper zur indukzierung von tobranz | |
| EP1331944B1 (de) | Verwendung cd28 spezifischer monoklonaler antikörper zur stimulation von blutzellen, welche kein cd28 tragen | |
| Liang et al. | Donor CD8+ T cells facilitate induction of chimerism and tolerance without GVHD in autoimmune NOD mice conditioned with anti-CD3 mAb | |
| DE69813868T2 (de) | Verwendung von zytokinen und mitogenen für inhibierung von pathologischen immunantworten | |
| DE69928407T2 (de) | Ex vivo behandlung von allogenen und xenogenen t-zellen mit gp39-antagonisten | |
| AT412145B (de) | Verfahren zur herstellung eines zellulären immuntherapeutikums auf basis von il-12-freisetzenden dendritischen zellen | |
| MACDONALD et al. | Prevention of acute lethal graft-versus-host disease in F1 hybrid mice by pretreatment of the graft with anti-NK-1.1 and complement | |
| DE60130634T2 (de) | Identifizierung von antigenen peptiden durch zytotoxische t-lymphozyten aktiviert von dendritischen zellhybriden | |
| US8277811B2 (en) | Compositions and methods for inducing chimerism in a subject | |
| WO2003045428A2 (de) | Verwendung einer technisch veränderten zelle als vakzine zur behandlung einer tumorerkrankung | |
| AU2003261499B2 (en) | Ex vivo treatment of allogeneic and xenogeneic T-cells with gp39 antagonists |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |