KR100711210B1 - ｇｐ３９ 길항제를 사용한 동종 또는 이종 Ｔ-세포의 생체외 처리 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 이식 조직에 포함된 공여자 T-세포에 T-세포 비-반응성을 유도하는 방법을 제공한다. 본 방법은 gp39 길항제를 사용하는 공여자 T-세포의 생체 외 처리를 포함한다.
Description
본 발명은 그 속에 함유된 T-세포를 공여자 항원(이종 항원 또는 동종 항원)에 대해 면역관용 상태로 만들기 위하여 이식된 조직 또는 기관(동종 또는 이종)을 생체 외에서 처리하는 방법을 제공한다. 처리된 조직 또는 기관은 이식편-대-숙주질환(graft-versus-host disease)의 위험이 감소되어 수혜자에 이식될 수 있다.
항원-특이적 T-세포 활성화 및 클론 확장을 유도하기 위해, 항원제시 세포(antigen-presenting cells:APCs)에 의해 제공된 두 신호는 휴지 T 림프구의 표면에 전달되어야 한다{Jenkins, M. and Schwartz, R.(1987) J. Exp. Med. 165, 302-319; Mueller, D.L., et al. (1990) J. Immunol. 144,3701-3709; Williams, I.R. and Unanue, E.R.(1990) J.Immunol. 145, 85-93}. 면역 반응에 특이성을 주는 첫번째 신호는, 주조직 적합 항원 복합체(MHC)와 관련하여 존재하는 이질적인 항원성 펩티드의 인식 후 T-세포 수용체(TCR)를 통해 매개된다. 보조자극(co-stimulation)이라 불리는 두번째 신호는 T 세포가 증식하고 기능적으로 되도록 T-세포를 유도한다{Schwartz, R.H.(1990) Science 248, 1349-1356}. 보조자극은 항원-특이적이거나, MHC 제한적이지 않으며, APCs에 의해 발현되는 하나 이상의 별개의 세포 표면 분자에 의해 제공되는 것으로 생각된다{Jenkins, M.K., et al.(1988) J.Immunol. 140, 3324-3330; Linsley, P.S., et al.(1991) J.Exp.Med. 173, 721-730; Gimmi, C.D.. et al.,(1991) Proc. Natl.Acad.Sci.USA, 88, 6575-6579; Young, J.W., et al.(1992) J. Clin. Invest. 90, 229-237; Koulova, L., et al.(1991) J. Exp. Med. 173, 759-762; Reiser, H., et al.(1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89. 271-275; van-Seventer, G.A., et al.(1990) J.Immunol. 144, 4579-4586; LaSalle. J.M., et al.,(1991) J.Immunol. 147, 774-80; Dustin,M.I., et al.,(1989) J Exp. Med. 169, 503; Armitage, R.J., et al.(1992) Nature 357, 80-82; Liu, Y., et al.(1992) J. Exp. Med. 175, 437-445). T 세포 활성화에 관련된 한가지 보조자극 경로는 T-세포 표면 상의 분자 CD28을 포함한다. 이 분자는 B-세포 또는 다른 APCs 상의 리간드에 의해 전달된 보조자극 신호를 받을 수 있다. CD28에 대한 리간드는 B7-1 및/또는 B7-2와 같은 B 림프구 활성화 항원의 B7류의 구성요소를 포함한다{Freedman, A.S. et al.(1987) J. Immunol. 137, 3260-3267; Freeman, G.J. et al.(1989) J. Immunol. 143, 2714-2722, Freeman, G.J. et al. (1991) J. Exp. Med. 174, 625-631; Freeman, G.J. et al.(1993) Science 262, 909-911; Azuma, M. et al.(1993) Nature 366, 76-79; Freeman, G.J. et al.(1993) J. Exp. Med. 178, 2185-2192}. B7-1 및 B7-2는 다른 분자에 대한 리간드이기도 하다. 보조자극에서 CTLA4의 역할은 분명하지 않지만, 활성화된 T 세포 표면 상에 CTLA4가 제시된다.
보조자극 신호와 함께 항원 특이적 신호가 T 세포로 전달되면 T-세포 증식 및 사이토카인 분비를 모두 포함할 수 있는 T-세포 활성화가 일어난다. 이와 대조적으로, 보조자극 신호가 없이 항원 특이적 신호가 T 세포로 전달되면 T-세포에서 무반응 또는 아네르기 상태를 유도하여 T-세포에서 항원 특이적 면역관용을 유도하는 것으로 생각된다.
T-세포와 B-세포 사이의 상호작용은 면역 반응에서 중심 역할을 한다. 흉선 의존성 항원에 체액성 면역을 유도하려면, T 헬퍼(이하 Th) 세포에 의해 제공된 "도움"이 필요하다. B 림프구에 제공된 어떤 도움이 Th 세포(예를 들면 IL-4 및 IL-5와 같은 림포카인)에 의해 방출된 가용성 분자에 의해 매개되는 동안, B 세포의 활성화는 또한 B 세포와 Th 세포 사이의 접촉 의존성 상호작용을 필요로 한다{Hirohata et al., J. Immunol., 140:3736-3744(1988); Bartlett et al., J.Immunol.,143:1745-1754(1989)}. 이것은 B-세포 활성화가 B-세포 및 Th 세포 상의 세포 표면 분자들 사이의 필수 상호작용을 포함한다는 것을 나타낸다. 따라서, T-세포 상의 분자(들)은 T-세포의 접촉 의존성 헬퍼 효과기 기능을 매개한다. B-세포 및 T-세포 상의 분자들 사이의 접촉 의존성 상호작용은, 활성화된 T-세포의 분리된 원형질 막이 B-세포 활성화에 필요한 헬퍼 기능을 제공할 수 있다는 관찰 결과에 의해 더욱 지지된다{Brian, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85:564-568 (1988); Hodgkin et al., J.Immunol., 145:2025-2034 (1990); Noelle et al., J.Immunol., 146:1118-1124 (1991)}.
분자 CD40은 항체에 의해 가교결합된 경우 B-세포 증식을 유도하는, 미성숙 및 성숙 B 림프구의 표면에서 확인되었다{Valle et al., Eur J.Immunol., 19:1463-1467 (1989); Gordon et al., J.Immunol., 140:1425-1430 (1988); Gruber et al., J.Immunol., 142:4144-4152 (1989)}. CD40은 분자적으로 클로닝되고 특성화되어 왔다{Stamenkovic et al., EMBO J., 8:1403-1410 (1989)}. CD40에 대한 리간드인 gp39(CD40 리간드 또는 CD40L 및 최근에는 CD154로 불리기도 함)도 또한 분자적으로 클로닝되고 특성화되어 왔다{Armitage et al., Nature, 357:80-82 (1992); Lederman et al., J.Exp. Med., 175:1091-1101 (1992); Hollenbaugh et al., EMBO J., 11:4313-4319 (1992)}. gp39 단백질은 휴지상태가 아니라 활성화된 CD4+ Th 세포 상에 발현된다{Spriggs et al., J.Exp.Med. 176: 1543-1550 (1992); Lane et al., Eur.J.Immunol., 22:2573-2578 (1992); Roy et al., J.Immunol., 151:1-14 (1993)}. gp39 유전자로 트랜스펙션되고 그 표면에 gp39 단백질을 발현하는 세포는 B-세포 증식을 일으킬 수 있고, 다른 자극 신호와 함께 항체 생성을 유도할 수 있다{Armitage et al., Nature, 357:80-82 (1992); Hollenbaugh et al., EMBO J., 11:4313-4319 (1992)}.
발명의 간단한 설명
이식편 대 숙주질환(GVHD)은 공여자 동종 T-세포를 수혜자에게 주입함으로써 야기되는 다기관계 파괴 과정이다. 급성 이식편 대 숙주질환은 HLA 일치 형제간 공여자 이식의 수혜자 중 20-40% 및 타인간 공여자 이식의 수혜자 중 70-80% 이하에서 발생하기 때문에, 골수 이식의 이러한 합병증을 예방하기 위한 접근방식이 필요하다. 지금까지 일반적으로 두가지 방법이 사용되어 왔다. 그 중 하나는 메타트리사이드(methatrycide), 사이클로스포린 A, 및 스테로이드와 같은 면역억제제의 생체 내 주입을 포함한다. 상기 급성 이식편 대 숙주질환의 예들은 이들 생체 내 면역억제제의 주입시 관찰되는 것들이다. 그들의 불완전한 보호 효과 외에도, 이들 면역억제제는 골수 이식 후 면역 결핍 기간을 연장시켜 수혜자를 감염성 합병증에 재노출시키고 잠재적으로 골수 이식 후 재발률을 증가시킨다. 두번째 일반적인 접근방식은 공여자 이식시 T-세포의 생체 외 제거를 포함한다. 급성 이식편 대 숙주질환을 억제하는데 상당히 효과적인 이러한 접근방식은 이식 실패, 재발, 감염성 합병증의 발생률을 더 높이고, 면역 재구성 시간을 지연시킨다.
이와 대조적으로, 본 발명은 숙주에 이식할 때 그러한 T-세포가 동종 또는 이종 항원에 실질적으로 비반응성이 되도록 공여자 T-세포를 생체 외에서 처리하는 방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 그러한 동종 또는 이종 세포를 함유하는 숙주에 이식할 때 그러한 T-세포가 공여자 항원(동종 항원 또는 이종 항원)에 실질적으로 비반응성이 되도록 상당량의 하나 이상의 gp39(CD154) 길항제 및 동종 또는 이종 세포 또는 조직으로 공여자 T-세포를 생체 외에서 처리하는 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 그렇지 않으면 잠재적으로 예를 들어 공여자 골수 또는 말초 혈액세포를 함유하는 공여자 T-세포, 또는 조직 또는 기관을 수혜자에 이식할 때 일어날 이식편 대 숙주 질환 반응을 억제 또는 저해하는 효과적인 방법을 제공한다.
바람직하게는, 이식할 때 공여자 T-세포가 수혜자 세포에 대해 실질적으로 비반응성이 되도록, 공여자 T-세포는 이식 수혜자로부터의 충분한 양의 세포 및 항-gp39 항체와 함께 생체 외에서 충분한 시간동안 배양될 것이다.
일반적으로 이것은 공여자 T 세포 및 방사선 조사된 T 세포 제거 숙주 동종 항원 또는 이종 항원-함유 자극제를 사용하여 시험관 내에서 혼합 림프구 반응을 수행하여 달성될 것이다. 이 배양물에 gp39 길항제, 바람직하게는 gp39(CD154)와 특이적으로 결합하는 항체 또는 항체 단편이 첨가될 것이다. 선택적으로, gp39 길항제는 가용성 CD40 또는 가용성 CD40 융합 단백질(예를 들면, CD40Ig)을 포함할 수 있다.
도 1은 제 1차 MLR 배양에서 공여자 T-세포의 항-CD40L mAb 처리 효과를 보여준다.
도 2a는 제 1차 MLR 배양에서 IL-2 생산에 대한 항-CD40L(gp39)mAb의 첨가 효과를 보여준다.
도 2b는 제 1차 MLR 배양에서 γ-인터페론 생산에 대한 항-CD40L mAb의 효과를 보여준다.
도 3a는 제 2차 배양에서 항-CD40L mAb에 의한 항-숙주 동종 항원 저감반응성 유도가 외인성 IL-2에 의해 가역적인 것을 보여준다.
도 3b는 제 1차 MLR 배양에서 항-CD40 mAb에 노출된 공여자 T-세포가 제 2차 배양에서 완전한 IL-2 반응을 나타낸다는 것을 보여준다.
도 4a는 제 1차 MLR 배양에 항-CD40L mAb를 첨가하면 제 2차 MLR 배양에서 측정된 바와 같이 IL-1 생성을 저해한다는 것을 보여준다.
도 4b는 제 1차 MLR 배양에 항-CD40L mAb를 첨가하면 제 2차 MLR 배양에서 측정된 바와 같이 γ-인터페론 생산을 저해한다는 것을 보여준다.
도 5a는 MLR 배양에서 공여자 T-세포의 항-CD40L mAb 처리가 생체 내에서 GVHD 능력을 뚜렷하게 감소시켰다는 것을 보여준다.
도 5b는 항-CD40L 처리가 이식 후 평균 체중에 미치는 효과를 보여준다.
하기 용어는 다음과 같은 의미로 이해될 것이다:
동종 세포는 수혜자와 동종의 다른 개체로부터 얻은 세포를 말한다.
동종 항원은 수혜자와 동종의 다른 개체로부터 얻은 세포를 말한다.
이종 세포는 다른 종, 일반적으로 이식 수혜자와 다른 종으로부터 얻은 세포를 말한다. (예를 들어, 비비 T-세포가 인간 수혜자에 이식된 경우 이종 세포를 포함할 것이다.)
이종 항원은 다른 종, 일반적으로 이식 수혜자와 다른 종으로부터 얻은 세포에 의해 발현된 항원을 말한다.
gp39 길항제는 gp39(CD154)-CD40 상호작용을 방해하는 분자를 말한다. gp39 길항제는 바람직하게는 gp39에 대한 항체(예를 들어, 인간 gp39에 특이적인 모노클로날 항체)이거나, 또는 이들의 단편 또는 유도체{예를 들어, Fab, F(ab)'2 단편, 키메릭 항체, 인간 항체 또는 인간화된 항체}일 것이다. 또한, gp39 길항제는 gp39 리간드의 융합 단백질의 가용성 형태(예를 들어, 가용성 CD40Ig) 또는 gp39-CD40 상호작용을 방해하는 약제를 포함한다.
gp39 또는 CD154 또는 CD40L 또는 CD40CR은 B-세포 증식 유도에 관련된 미성숙 B-세포 및 성숙 B-세포 림프구의 표면에서 확인된 분자 CD40과 상호작용하는 T-세포 표면에 발현된 분자이다. 명확하게, T-세포 상의 gp39와 B-세포 상의 CD40의 상호작용은 항원에 대한 B-세포 반응 활성화에서 중심 역할을 한다. 또한, gp39는 예를 들면, 동종 항원 및 이종 항원과 같은 항원에 대한 T-세포 반응에서 중요한 역할을 한다.
본 발명에서 T-세포 비반응성 또는 T-세포 면역관용은 공여자 T-세포가 생체 외에서 gp39 길항제(항-gp39 항체) 및 이종 항원 또는 동종 항원 함유 세포에 접촉한 후 수혜자에 이식될 때, 동종 항원 또는 이종 항원 함유 세포에 대한 공여자 T-세포에 의해 유도된 면역 반응(이식편-대-숙주반응)이 감소된 것을 말한다.
논의된 바와 같이, 본 발명은 예를 들면, 동종 또는 이종 골수 또는 말초 혈액세포와 같은 이질적인 공여자 T-세포 함유 조성물을 이식할 때 이식편-대-숙주질환 방지에 대한 선택적인 접근방식을 제공한다.
매우 작은 부분의 공여자 T-세포가 숙주 동종 항원을 인식하기 위한 능력을 가지고 있다는 것이 알려져 있다. 본 발명은 동종 항원 또는 이종 항원 반응 능력을 가진 T-세포 집단을 기능적으로 변화시킴으로써 이러한 반응(그러한 세포를 동종 항원 또는 이종 항원에 비반응성 또는 면역관용되도록 하는)을 제거하려고 노력한다.
본 발명자들은 공여자 T 세포와 방사선 조사된 T 세포 제거 숙주 동종 항원 또는 이종 항원 함유 자극제의 혼합 림프구 반응을 개시하고, 이 혼합 림프구 반응 배양에 gp39 길항제, 특히, 항-gp39 항체를 첨가함으로써 이것이 잠재적으로 달성될 수 있다고 가설을 설정하였다. 원하는 것은 이것이 시험관 내(공여자 T-세포 및 동종 항원 또는 이종 항원 함유 세포 사이)에서 gp39-CD40 상호작용을 방해하고, 이식 수혜자에 이식할 때 그러한 세포가 동종 항원 또는 이종 항원 함유 세포에 대해 면역관용 또는 비반응성이 되도록 하는 것이었다. 동종 또는 이종 조직 또는 기관을 이식하기 전, 이식과 동시, 또는 이식 후에, 동종 또는 이종 세포와 조합하거나 단독으로, gp39 길항제(항-gp39 항체)로 이식 수혜자를 처리함으로써, 생체 내 동종 또는 이종 조직에 대한 T-세포 면역관용을 유도하는 것에 관하여, 본 발명자들의 것들을 포함하는 이전에 결과가 좋은 문헌 상의 보고서에 기초하여 이것이 잠재적으로 가능할 것이라고 이론화하였다. 이러한 생체 내 접근방식은, 방광, 피부, 심장 조직 등 이하를 참조한 다양한 조직 및 기관에 T-세포 면역관용을 나타내도록 하는데 매우 효과적인 것으로 증명되었다.
그러나, 이러한 방법이 시험관 내 T-세포 면역관용 또는 비-반응성 유도까지 연장될 수 있는지는 예견할 수 없었다. 이전의 문헌에 연구, 보고된 바에 따르면, 시험관 내 T-세포 활성화의 유도를 위해 gp39가 존재해야 한다는 요건은 없는 것으로 증명되었으므로, 이러한 결과를 합리적으로 예견할 수 없었다. 예를 들어, 플라벨(Flavell)과 동료들{Nature, 378: 617-620 (1995)}에 따르면, 일반적으로 gp39 발현된 결핍된 T-세포 수용체 형질전환 T-세포는 항원제시 세포 및 항원에 정상적 으로 반응하였다. 이를 통하여, T-세포 활성화는 gp39를 필요로 하지 않으며, 시험관 내 gp39 없이도 정상적으로 일어날 수 있다는 것이 증명되었다.
특히, 그루월 등{Grewal, J.S. et al., Nature, 378:617-620(1995), "Impairment of antigen-specific T-cell priming in mice lacking CD40 ligand"}에 보고되어 있는 데이터에 따르면, T-세포의 단기간 시험관 내 활성화를 위하여 gp39가 존재해야 한다는 요건은 없으며, 동종 특이적(allospecific) 세포 T 면역관용은 gp39 없이도 시험관 내에서 일어날 수 있다는 것이 증명되었다.
따라서, 공여자 T-세포의 T-세포 면역관용 또는 비-반응성이 그러한 세포를 수혜자 T 세포가 제거된 수혜자 동종 또는 이종 세포 및 gp39 길항제와 함께 배양함으로써 효과적으로 시험관 내에서 유도될 수 있다고 밝혀진 것은 매우 뜻밖이다. 이식된 조직 또는 기관에 함유된 이식된 T-세포를 수혜자 동종 항원 또는 이종 항원에 면역관용 또는 비-반응성으로 만드는 매우 효과적이고 비-침입성인 수단을 제공하므로, 이러한 기술은 이식 수혜자의 치료 가능성을 크게 한다. 결과적으로, 이 이식된 조직 또는 기관, 즉 동종 또는 이종 골수는 이식 시에 불리한 이식편-대-숙주 반응을 일으키지 않아야 한다. 또한, 면역관용이 시험관 내에서 유도된다는 사실은, 이러한 치료법이 다른 항-거부반응법, 즉 사이클로스포린 또는 다른 면역 억제제와 함께 사용될 수 있으므로, 더욱 유리하다. 또한, 이는 이식 전, 동시 또는 이후에 항-gp39 항체 투여(또는 다른 리간드)와 결합 가능하다.
사실, 본 방법은 주어진 그들의 면역 억제 활성이 예를 들면 감염 또는 암의 위험성 증가와 같은 불리한 부작용을 일으킬 수 있는 다른 항-거부반응 약물의 필요성을 제거할 수 있다.
바람직한 실시형태에서, 공여자, 예를 들어 동종 또는 이종 공여자로부터의 T-세포는, 숙주 T-세포를 제거하도록 처리(예를 들면, 방사선 조사)된 수혜자 동종 또는 이종 조직과 함께 시험관 내 배양될 것이다. 이 배양물에, 유효량의 gp39 길항제, 대표적으로 항-gp39 항체를 첨가할 것이다(예를 들어, 24-31 또는 89-76 항-인간 gp39 항체). 이 배양물을 T-세포 면역관용을 유도하기에 충분한 시간동안 유지시킬 것이다. 이는 일반적으로, 약 1-2 일 내지 30일, 더욱 일반적으로는 약 5-15일, 가장 일반적으로는 약 10일의 기간 범위가 될 것이다.
배양 후, 공여자 T-세포를 시험하여, 이들이 항-숙주 동종- 또는 이종- 반응을 도출하는지 여부를 측정할 수 있다. 또한, 그러한 세포가 생존가능한지, 이와 달리 처리 후 정상적인 T-세포 활성, 예를 들어 IL-2 반응을 도출하는지 측정할 수 있다.
다음 실시예에 나타나는 바와 같이, 본 발명에 따라 처리되는 경우 공여자 T-세포는 크게 둔화된 항-숙주 이종 또는 동종 항원 반응, 유지된 생존가능성을 나타내며, 완전한 IL-2 반응을 유지하는 것으로 밝혀졌다. 또한, 재자극시에, 공여자 T-세포는 이들의 항-숙주 동종 항원 과반응성을 유지하였다.
또한, 제 1차 MLR에서, T-헬퍼 타입 1(Th 1) 사이토카인의 생산이 크게 감소하는 것으로 관찰되었다. 이와 유사하게, 제 2차 재자극 배양에서, Th1 사이토카 인 생산도 크게 감소하였다.
더욱이, 동수의 대조구 또는 항-gp39(CD154) 모노클로날 항체 처리 공여자 T-세포를 생체 내 투여하면 매우 상이한 이식편-대-숙주질환 성질이 나타나는 것으로 밝혀졌다. 구체적으로, 대조구 내에서 공여자 T 세포의 3배 많은 수의 수혜자들은 대조구 내에서의 0%와 비교해 50% 보험통계적 생존률을 나타내었다. 다른 실험에서, 항-gp39(CD154) 모노클로날 항체 처리된 T-세포를 사용하여, 이식편-대-숙주질환의 가능성이 30배까지 차이가 나는 것으로 관찰되었다. 이에 근거하여, 본 발명자들은 놀랍게도, 공여자 T-세포가 혼합 림프구 반응에 의하여 효과적으로 생체 외에서 면역관용 상태로 될 수 있다고 결론짓게 되었다. 이는, 숙주세포 및 이종 항원에 대한 공여자 T-세포 면역관용화를 위한 중요한 새접근법을 제공하여야 한다.
이 방법은 골수 또는 말초 혈액세포 이식 치료법 분야에 큰 가능성을 제공한다. 골수 및 줄기 세포 이식은 통상적으로 백혈병 및 면역 세포 결핍을 포함하는 다른 질환 등의 다양한 질환의 치료에 사용된다. 또한, 골수 이식을 통하여 자가 면역 질환의 치료와 같은 다른 질환의 치료도 가능하다는 잇점이 있다. 그러나, 통상적인 골수 이식 치료법과 관련한 우세한 위험은 GVHD 반응 도출의 위험이다. 본 방법은 이러한 위험을 감소시키거나 제거해야 하며, 이로써 골수 이식 치료법의 임상적용(clinical indications)을 연장해야 한다.
이러한 방법은 반드시 골수 또는 말초 혈액세포를 상기한 바와 같이 생체 외 처리하는 단계, 처리된 골수 또는 말초 혈액세포를 질환 또는 질환의 치료(예를 들어, 방사선 치료로 인하여)의 결과로서 자신의 림프구 세포가 제거되었기 때문에 면역 재구성이 필요한 예를 들어 암 환자, 또는 자가 면역 질환 환자와 같은 이러한 처리를 필요로 하는 수혜자에게 도입하는 단계를 포함하여 이루어진다.
본 방법은 다른 항-거부반응 치료, 예를 들어 메타트리사이드, 사이클로스포린 A, 스테로이드와 같은 면역 억제제 생체 내 주입, 또는 gp39 길항제 투여와 조합 가능하다.
이상적으로, 본 방법은 GVH 반응을 전혀 도출하지 않고 처리된 공여자 T-세포의 수혜자에서 면역 재구성을 제공할 것이다. 그러나, 경우에 따라, 이식된 조직이 이식 수혜자에 "수용(take)"되지 않는다면, 이 치료법은 반복될 필요가 있을 수 있다. 선택적으로, 질환 또는 예를 들어 연이은 방사선 치료와 같은 질환 치료의 결과로 이식 수혜자의 림프계가 다시 손상된다면, 이것이 필요할 수 있다. 이러한 경우, T-세포 면역관용을 유도하기 위하여 적당한 공여자 T-세포를 다시 항-gp39 항체 및 T-세포 제거 동종- 또는 이종항원을 갖는 수혜자 세포와 생체 외 접촉시키고, 이어서 이식 수혜자에 주입할 것이다.
본 발명은 본 발명을 한정하는 것으로 해석되지 않는 하기 실시예에 의해 더 설명된다. 본 출원 전체의 모든 인용문헌, 특허 및 공개된 특허출원의 내용은 그 전체가 인용에 의해 삽입된다.
(실시예 1)
공여자 CD4+ 림프절 T 세포와 MHC 클래스 II의 다른 동종항원을 가진 자극세포들 사이의 혼합림프구반응(mixed lymphocyte reaction, MLR)의 결과가 도 1에 도시되어 있다. 이 실험에서, C.H2bm12로부터의 고정제 CD4+ 림프절 T세포를 미량역가(microtiter) 조 내 또는 24조 플레이트 내의 대량 배양물 내에 최종농도 0.5×106/㎖의 농도로 도포하였다. 자극세포는 1×106/㎖의 최종농도로 사용된 C57BL/6T세포 제거되고 방사선 조사된 비장세포였다. MLR배지는 10% 우태아혈청, 5% 보충물, 및 2-ME로 이루어졌다. 항-gp39 mAb는 50㎍/㎖의 최종농도로 첨가하였다, 도 1에 표시된 경우, IL-2는 50units/㎖의 최종농도로 첨가하였다. 회수하기 전에 미량역가조는 18시간 동안 1마이크로큐리/조의 삼중수소표지 티미딘으로 펄스화하였다. 평균 ΔCPM(실험적 CPM - 응답자들만의 CPM)을 y축에 나타내고 제 1차 MLR 배양일수를 x축에 나타낸다. 이들 데이터는 외인성 IL-2의 첨가에 의해 가역적인 항-gp39 mAb 처리배양물에서 심각한 저감반응성을 나타낸다.
(실시예 2)
도 1에 도시한 실험에서의 배양세포의 상등액을 인터루킨 2(IL-2)의 농도에 대하여 분석하였다. 결과는 도 1a에 나타내었다. 상등액은 ELISA(R&D Systems, Minneapolis, MN)로 분석하였다. pg/㎖의 상등액농도를 y축에 나타내었고, MLR 배양일수를 x축에 나타내었다. 항-gp3 mAb의 첨가는 제 1차 MLR 배양에서 공여자 T-세포로부터의 IL-2 생산을 저해하였다.
(실시예 3)
인터페론-γ의 상등액농도를 그 결과가 도 2a에 나타나 있는 실험에서 사용된 배양물과 동일한 배양물에서 ELISA로 분석하였다. 이 결과들은 도 2b에 나타내었다. 항-gp39 mAb의 첨가가 인터페론-γ생산의 심각한 감소 및 제 1차 MLR 배양을 유도하는 것으로 관찰되었다.
(실시예 4)
10일의 세포배양기간의 마지막에, 2색 유세포분석기(flow cytometry)로 세포의 표현형을 확인했다. (실시예 후의) 표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 항-gp39 mAb의 첨가는 고수준의 CD25, OX40, CTLA-4, B7-1 및 B7-2에 의해 입증된 바와 같이 T 세포 활성화를 방해하지 않았다. 그러나, 항-gp39 mAb의 첨가는 고수준의 L-셀렉틴, ICAM-1 및 저수준의 CD45에 의해 나타난 바와 같이 항원미노출(naive) T 세포가 작동체 T 세포로 전환하는 것을 저해했다. 처리된 배양물 중의 세포들은 7-AAD에 대하여 상대적으로 낮은 양성으로 입증되는 세포자멸사를 겪지 않았다.
(실시예 5)
제 1차 MLR 배양의 마지막에, 세포들을 세척하고 3×104/96조 플레이트의 농도로 재도포하였다. 각 조에, C57BL6 마우스로부터의 방사선 조사된 비장구(splenocyte)를 105세포/조의 농도로 첨가하였다. 이 결과를 도 3a에 나타내었다. 표시된 경우, IL-2는 50units/㎖의 최종농도로 첨가한다. 배지는 10% 우태아혈청, 5% 보충물, 2-ME로 구성되었다. 미량역가조는 회수하기 전에 18시간 동안 표시된 시간으로 1마이크로큐리/조로 표지하였다. y축은 평균증식값(ΔCPM)이고, x축은 제 2차 MLR 배양일수이다. 도 3b의 결과에서 알 수 있는 바와 같이, 제 2차 배양이 아니라 제 1차 배양에서만 항-gp39 mAb에 노출된 공여자 T 세포는 제 2차 배양에서 동종특이적 과반응성을 유지하였다. 이것은 제 2차 배양에서만 외인성 IL-2의 첨가에 의해 가역적이었다.
(실시예 6)
별도의 배양에서, 대조구처리된 배양물 또는 항-gp39 mAb 처리된 제 1차 MLR 배양물로부터의 공여자 T 세포는 50units/㎖ 최종농도로 외인성 IL-2에 노출되었다. 이 결과를 도 3b에 나타내었다. 2차 조건하에서 평가된 바와 같이 항-gp39 mAb 처리된 제 1차 MLR 배양과 비교하여 대조구처리된 제 1차 MLR 배양으로부터의 공여자 T 세포는 동등한 반응이 나타낸다는 것을 알 수 있다.
(실시예 7)
제 2차 MLR 대량(bulk) 배양으로부터 얻어진 상등액을 ELISA로 제 2차 MLR 배양물에서 측정된 바와 같은 IL-2(도 4a) 또는 인터페론-γ(도 4b)의 생산에 대하여 시험하였다. 따라서 제 2차 MLR 배양이 아니라 제 1차 MLR 배양에서 항-gp39 mAb에 노출된 공여자 T 세포가 상당히 낮은 상등액 농도의 IL-2(도 4a) 및 인터페론-γ(도 4b)를 계속 나타낸다는 것을 알 수 있다.
(실시예 8)
제 1차 MLR 배양의 마지막에, 공여자 T 세포를 치사량 이하로 방사선 조사된 (600 cGray 총 신체조사) C57BL/6 수혜자에게 투여하였다. 2가지 세포 투여량을 시험하였다(105 또는 3×105). 이 결과들을 도 5에 나타내었다. 어느 한 세포투여량에서 제어된 배양세포의 수혜자들은 한결같이 이식 후 4주가 되기 전에 치명적인 GVHD로 쓰러졌다는 것을 도 5로부터 알 수 있다. 이와 대조적으로, 생체 외에서 항-CD40L mAb에 노출된 105 공여자 T 세포의 수혜자들은 88%의 생존률을 나타내었다. 항-CD40L mAb에 노출된 3×105 공여자 T 세포의 수혜자들은 이식 후 2달 이상의 기간동안 50%의 생존률을 나타내었다. 대조구 배양물로부터 얻은 공여자 T 세포의 수혜자들과 비교하는 경우, 처리된 항-CD40L mAb에 노출된 공여자 T 세포의 동일한 수의 수혜자의 보험통계적 생존률은 양 세포투여량에서 상당히 (p<0.001) 더 높았다.
(실시예 9)
평균중량곡선으로, 그 결과를 도 5a에 나타낸 실험에서의 동물들에 대해 GVHD의 징후를 관찰하였다. 이 결과들은 도 5b에 나타내었다. 따라서 대조구세포의 수혜자들은 이식 후 2.5주 초에 평균중량곡선(y축)에서 상당한 감소가 있었고, 이식후 4주가 되기 전에 GVHD 치사가 일어났다. 이와 대조적으로, 항-gp39 mAb처리세포의 수혜자들은 그들의 이식전 평균체중을 초과하는 중량곡선을 나타내었다. 또한 대조구 배양물로부터의 105 또는 3×105 세포의 수혜자들은 GVH 반응과 일치하여, 평균체중에서 상당한 감소를 나타내었다. 이것은 GVHD 치사가 항-gp39 mAb로 처리함으로써 저해되었다는 것을 나타낸다.
게다가, 다른 실험에서, 항-gp39 mAb 처리배양물을 받은 수혜자들에게서 GVHD 사망률이 대조구와 비교하여 30배까지 감소하는 것이 관찰되고 있다.
(실시예 10)
공여자 동종 반응(alloreactive) T 세포의 생체내 확장을 조사하였다. 도 1 - 5 및 표 1과 2에 나타낸 실험으로부터의 공여자 T 세포를 심각한 결합면역결핍을 가진 마우스에 주입하였다. 이 수혜자들을 MHC 클래스 I + 클래스 II 좌(loci)에서 공여자와 구분하였다. 이식 후 6일 째, 마우스에 유체를 (시간당 동물의 총체액의 약1/4-1/3을 나타내는) 1㎖/h로 연속정맥주입하였다. 흉관 림프선을 케뉼러삽입하였고 하룻밤 회수과정 동안 흉부관 림프선을 모았다. 사망 전에 동물당 약 1㎖/h가 모였다. 그리고 나서 하루에 생산된 CD4+ T 세포의 수를 정량할 수 있다. 대조구배양세포의 수혜자들이 흉부관 유출물 ㎖당 평균 2×106 CD4+ T 세포를 생산한다는 것을 알 수 있다. 대조적으로, 항-gp39 mAb 처리된 배양물의 수혜자들은 ㎖당 0.3×106 CD4+ T 세포만 생산하여, 생체 내 동종 반응 T 세포의 세대에서 약 7배 감소를 나타내었다. 이 데이터는 항-gp39 mAb가 생체 내 공여자 T 세포가 치사적인 GVHD를 매개하는 능력을 감소시킨다는 추가적인 증거를 제공한다.
요약하면, 상기 실험의 결과는 항-gp39 mAb가 생체내 GVHD 능력을 상당히 감소시킨다는 결론적인 증거를 제공한다. 이것은 생체 내에서 치사적인 GVHD를 방지하는 수단으로써 생체 외 동종항원 또는 숙주항원에 대하여 공여자 T 세포를 면역관용상태로 만들기 위한 신규한 방법을 나타낸다
당업자는 통상의 실험법을 사용하여 본 명세서에 기재된 본 발명의 특정 실시형태에 상응하는 많은 실험법을 인식 또는 확인할 수 있다. 이러한 상응하는 방법은 하기 특허청구범위에 포함된다.
Claims (19)
- (i) 공여자 T-세포 함유 공여자 조직을 함유하는 배양물을 제공하는 단계;(ii) 상기 공여자 T-세포 배양물에, 상기 공여자 T-세포 배양물에 대한 동종 항원 또는 이종 항원-함유 세포를 첨가함으로써 혼합 림프구 반응 배양물을 생성하는 단계;(iii) 생성된 혼합 림프구 반응 배양물에 gp39 길항제를 첨가하는 단계; 및(iv) 동종 항원 또는 이종 항원-함유 세포를 함유하는 숙주에 이식할 때 공여자 T-세포가 상기 동종 항원 또는 이종 항원에 대해 실질적으로 비-반응성이 되도록 이들 세포를 충분한 시간동안 배양물 중에 유지시키는 단계를 포함하여 이루어지는, 생체 외에서 동종 항원 또는 이종 항원에 대해 T-세포 면역관용 또는 공여자 T-세포의 비-반응성을 유도하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 상기 공여자 T-세포 함유 조직이 공여자 골수 또는 말초 혈액세포인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 상기 gp39 길항제가 항-gp39 항체, 가용성 CD40 및 가용성 CD40 융합 단백질로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 3항에 있어서, 상기 gp39 길항제가 항-gp39 항체인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 4항에 있어서, 상기 항-gp39 항체가 항-인간 gp39 모노클로날 항체인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 상기 공여자 T-세포가 상기 gp39 길항제와 함께 1 내지 30일동안 배양되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 6항에 있어서, 상기 시간이 5 내지 15일인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 상기 동종 항원 또는 이종 항원 함유 세포가 수혜자 T-세포를 제거하기 위해 처리되었던 잠재적 이식 수혜자로부터 얻은 세포 또는 조직을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 8항에 있어서, 상기 T-세포 제거가 방사선 조사에 의해 이루어진 것임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 상기 공여자 T-세포가 그러한 이식이 필요한 수혜자에 이식되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 10항에 있어서, 상기 수혜자가 질환 또는 질환 치료의 결과로서 면역 재구성을 필요로 하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 11항에 있어서, 상기 질환이 암 또는 자가면역성 질환인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 5항에 있어서, 상기 모노클로날 항체가 모노클로날 항체 24-31 또는 모노클로날 항체 89-76이거나, 이의 gp39-결합 특성을 갖는 항체인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 5항에 있어서, 상기 모노클로날 항체가 키메릭 모노클로날 항체인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 14항에 있어서, 상기 모노클로날 항체가 모노클로날 항체 24-31 또는 모노클로날 항체 89-76의 키메릭 유도체인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 5항에 있어서, 상기 모노클로날 항체가 모노클로날 항체 24-31 또는 모노클로날 항체 89-76의 인간화된 유도체인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 3항에 있어서, 상기 gp39 길항제가 항-gp39 항체의 gp39-결합 단편인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 17항에 있어서, 상기 gp39 길항제가 모노클로날 항체 24-31 또는 모노클로날 항체 89-76의 gp39-결합 단편인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 18항에 있어서, 상기 gp39-결합 항체 단편이 모노클로날 24-31 또는 모노클로날 89-76의 Fab 또는 F(ab')2 단편인 것을 특징으로 하는 방법.
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|---|---|---|---|---|
| US8776230B1 (en) * | 2001-10-02 | 2014-07-08 | Mcafee, Inc. | Master security policy server |
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| WO2005021734A2 (en) * | 2003-09-02 | 2005-03-10 | University Of Massachussets | Generation of hematopoietic chimerism and induction of central tolerance |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997034633A1 (en) * | 1996-03-20 | 1997-09-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for inhibiting an immune response by blocking the gp39/cd40 and ctla4/cd28/b7 pathways and compositions for use therewith |
| US5683693A (en) * | 1994-04-25 | 1997-11-04 | Trustees Of Dartmouth College | Method for inducing T cell unresponsiveness to a tissue or organ graft with anti-CD40 ligand antibody or soluble CD40 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5725855A (en) * | 1991-04-05 | 1998-03-10 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Method of treating tumors with CD8+ -depleted or CD4+ T cell subpopulations |
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1999
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-
2001
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5683693A (en) * | 1994-04-25 | 1997-11-04 | Trustees Of Dartmouth College | Method for inducing T cell unresponsiveness to a tissue or organ graft with anti-CD40 ligand antibody or soluble CD40 |
| WO1997034633A1 (en) * | 1996-03-20 | 1997-09-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for inhibiting an immune response by blocking the gp39/cd40 and ctla4/cd28/b7 pathways and compositions for use therewith |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| 1020017001308 - 605663 |
| Blood, Vol.90(10) Suppl. 1 Part 1, p.205A (1997.11.15 * |
| Blood, vol.90(10), p.205A, 1997. 11. 15. * |
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