DE69924018T2

DE69924018T2 - Vorrichtung und verfahren zum abgeben von lungenaerosolen

Info

Publication number: DE69924018T2
Application number: DE69924018T
Authority: DE
Inventors: C. William ZIMLICH; E. James DVORSKY; R. David BUSICK; D. Richard PETERS
Original assignee: Battelle Memorial Institute Inc
Current assignee: Ventaira Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1998-12-23
Filing date: 1999-12-22
Publication date: 2006-04-13
Anticipated expiration: 2019-12-23
Also published as: WO2000038770A3; BR9916533A; US6796303B2; US20020153006A1; AU2592900A; CA2355683C; EP1144033A3; CA2355683A1; EP1144033B1; AU764814B2; US6397838B1; JP2003528644A; NZ512583A; CN1335783A; WO2000038770A9; US20050236501A1; EP1144033A2; ATE289835T1; JP4369062B2; WO2000038770A2

Description

HINTERGRUND UND GEGENSTÄNDE DER ERFINDUNG
Die Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung zum Abgeben bzw. Liefern einer aerosolisierten bzw. zerstäubten Flüssigkeit zu den Lungen eines Anwenders und besonders auf eine zerstäubte Flüssigkeit, welches therapeutische Eigenschaften aufweist, gemäß dem Oberbegriff von Anspruch 1. Eine derartige Vorrichtung ist in WO-A-94/19042 offenbart.
Für einige therapeutische Agentien bzw. Wirkstoffe ist eine Abgabe der zerstäubten Flüssigkeit ohne ein Treibgas bevorzugt. Derartige Flüssigkeiten können beispielsweise durch eine elektrohydrodynamische Vorrichtung versprüht bzw. zerstäubt sein bzw. werden. Die zu zerstäubende Flüssigkeit wird zu einem Fließen über einen Bereich von hoher elektrischer Feldstärke veranlaßt, welche der Flüssigkeit eine elektrische Nettoladung vermittelt. Diese elektrische Ladung neigt dazu, auf der Oberfläche der Flüssigkeit derart zu verbleiben, daß, sobald das Liquid aus der Düse austritt, die abstoßende Kraft der Oberflächenladung gegen die Oberflächenspannung der Flüssigkeit ausgleicht, wobei ein Konus bzw. Kegel gebildet wird (ein „Taylor-Kegel", wie er beispielsweise in M. Cloupeau und B. Prunet-Foch, „Elektrohydrodynamische Sprühfunktions-Modi: Eine kritische Rückschau", J. Aerosol Sci., Vol. 25, Nr. 6, Seiten 1021, 1025–1026 (1994)) beschrieben ist. In dem Bereich der Spitze des Konus, welcher die größte Ladungskonzentration aufweist, überwindet die auf die Flüssigkeitsoberfläche ausgeübte elektrische Kraft die Oberflächenspannung, um einen dünnen Strahl der Flüssigkeit zu erzeugen bzw. zu generieren. Der Strahl bricht in Tropfen von mehr oder weni ger einheitlicher Größe, welche kollektiv bzw. gemeinsam eine Wolke bilden, welche durch einen Anwender inhaliert werden kann, um das Aerosol zu den Lungen des Anwenders abzugeben.
Dr. Ronalde Coffee der Oxford Universität, Oxford, England, hat Verfahren zum Zerstäuben von pharmazeutischen Formulierungen und Freisetzen der Aerosolpartikel vor ihrer Abgabe an einen Anwender vorgeschlagen und entwickelt. Ein derartiges Verfahren verwendet eine elektrohydrodynamische Vorrichtung, welche eine einzelne Spray- bzw. Düsenstelle (Düse) aufweist, welche durch vier Freisetz- bzw. Abgabeelektroden und einen geerdeten Schirm umgeben ist, um ein monodispergiertes Spektrum von Teilchen- bzw. Partikelgrößen zu erzeugen.
Bekannte die Lunge betreffende Abgabevorrichtungen, welche ein elektrohydrodynamisches Sprayen bzw. Zerstäuben verwenden, sind unhandlich und erfordern eine Verbindung zu entweder einer Wechselstromversorgung oder einer großen Gleichstrom-Stromversorgung. Diese herkömmlichen Vorrichtungen sind geeignet zur Verwendung im Spital oder anderen klinischen Anwendungen, wie beispielsweise zum Verabreichen eines therapeutischen Agens bzw. Wirkstoffs während eines geplanten Behandlungstermins, jedoch sind im allgemeinen nicht geeignet für eine Verwendung direkt durch einen Anwender auf einer Basis auf Anforderung oder wie benötigt außerhalb einer klinischen Einrichtung bzw. Umgebung. Herkömmliche Vorrichtungen sind besonders ungeeignet zur Verwendung während regelmäßiger Aktivitäten eines Anwenders zu Hause, während der Arbeit, während einer Reise und während Erholungs- und Freizeitaktivitäten.
Bekannten, die Lunge betreffenden Abgabevorrichtungen, welche ein elektrohydrodynamisches Sprayen verwenden, mangelt es auch an einer ausreichenden volumetrischen Durchflußrate, um eine gewünschte Menge von bestimmten therapeutischen Flüssigkeiten während der Inhalation von einem oder zwei Atemzügen durch einen Anwender abzugeben. Versuche zum Steigern der Strömungs- bzw. Durchflußrate haben im allgemeinen in noch unhandlicheren Vorrichtungen resultiert, welche ungeeignet für eine in der Hand gehaltene Verwendung sind. Diese Abgabevorrichtungen sind auch nicht allgemein zum Sprayen von Flüssigkeiten fähig, welche einen breiten Bereich von Leitfähigkeiten aufweisen.
Es ist ein Gegenstand bzw. Ziel der Erfindung, eine Vorrichtung und ein Verfahren zur Verfügung zu stellen, welches) in geeigneter Weise eine zerstäubte Flüssigkeit zu den Lungen eines Anwenders abgibt. Es ist ein anderer Gegenstand der Erfindung, eine kompakte, tragbare, in der Hand gehaltene, die Lunge betreffende Abgabevorrichtung zur Verfügung zu stellen, die in einer Vielzahl von Innen- und Außenstandorten verwendet werden kann. Die Vorrichtung würde es einem Anwender erlauben, therapeutische Agentien bzw. Wirkstoffe auf einer Basis entsprechend einem Bedarf in nicht-klinischen Einrichtungen zu verabreichen und Vorteile gegenüber herkömmlichen Vorrichtungen zur Verfügung zu stellen, welche durch Spitäler und Krankenhausärzte verwendet werden.
Es ist ein weiterer Gegenstand der Erfindung, eine kompakte und geeignete bzw. bequeme Vorrichtung und ein Verfahren zu Verfügung zu stellen, welche(s) eine erhöhte volumetrische Durchflußrate von Flüssigkeit abgibt, so daß eine gewünschte Menge einer therapeutischen Flüssigkeit, welche in atembare Partikel bzw. Teilchen dispergiert ist, während der Inhalation von einem bis zwei Atemzügen durch einen Anwender verabreicht werden kann.
Es ist ein anderer Gegenstand der Erfindung, eine Vorrichtung und ein Verfahren, welche(s) zum elektrohydrodynamischen Sprayen von therapeutischen Flüssigkeiten geeignet ist, die einen weiten Leitfähigkeitsbereich aufweisen, in einer kompakten und bequemen Vorrichtung zur Verfügung zu stellen.
Es ist noch ein weiterer Gegenstand der Erfindung, eine Vorrichtung zum Zerstäuben von Flüssigkeit zur Verfügung zu stellen, welche bei der Abgabe an einen Anwender, in der Form von atembaren Partikeln, einer gewünschten Menge einer therapeutischen Flüssigkeit innerhalb eines weiten Leitfähigkeitsbereichs nützlich bzw. verwendbar ist.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die hier beschriebene Erfindung stellt eine kompakte, bequeme Vorrichtung und ein Verfahren zur Abgabe einer therapeutische Eigenschaften aufweisenden Flüssigkeit an die Lungen eines Verwenders durch ein elektrohydrodynamisches Sprayen zur Verfügung. Vorzugsweise ist die Vorrichtung klein genug, daß sie durch einen Anwender komfortabel, beispielsweise in einer Hemdtasche oder Handtasche getragen werden kann, und weist eine in sich geschlossene Stromversorgung auf, so daß sie überall verwendet werden kann. Die Vorrichtung kann wegwerfbar oder wiederverwendbar sein.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt die Abgabevorrichtung für Lungenaerosol ein Gehäuse, welches derart be messen ist, daß es in einer Hand des Benutzers gehalten werden kann, und eine Austrittsöffnung zum Richten des Aerosols zu dem Mund des Benutzers aufweist. Das Gehäuse umschließt ein Ausgabe- bzw. Verteilungssystem, um die Flüssigkeit aufzunehmen, welche versprüht bzw. zerstäubt werden soll, und sie zu einer elektrohydrodynamischen Vorrichtung zu liefern bzw. abzugeben, eine elektrohydrodynamische Vorrichtung zum Zerstäuben der Flüssigkeit und Abgeben des Aerosols zu der Austrittsöffnung; und ein Stromversorgungssystem, um eine ausreichende Spannung zur elektrohydrodynamischen Vorrichtung zur Verfügung zu stellen, um die Flüssigkeit zu zerstäuben. Das Stromversorgungssystem kann eine Batterie und einen Gleichstrom-in-Gleichstrom-Hochspannungswandler umfassen, so daß die Vorrichtung drahtlos sein kann.
Die zu zerstäubende Flüssigkeit kann ein Medikament bzw. einen Wirkstoff umfassen. Das Abgabesystem der Vorrichtung kann einen Aufnahme- bzw. Sicherheitsbehälter zum Beinhalten bzw. Aufnehmen des Medikaments, welcher eine Halterung für ein Medikament sein kann, welches in Einzeldosiseinheiten eingeschlossen ist, eine Vielzahl von versiegelten Kammern, von denen jede eine Einzeldosis eines Medikaments enthält, oder ein Fläschchen zum Aufnehmen einer Großversorgung eines Medikaments beinhalten. Der Sicherheitsbehälter kann antimikrobielle Eigenschaften aufweisen und kann zum Aufrechterhalten der Sterilität eines darin angeordneten sterilen Medikaments fähig sein.
Das Abgabesystem liefert bzw. gibt eine einzelne Dosis des Medikaments aus dem Sicherheitsbehälter zu der elektrohydrodynamischen Vorrichtung ab, wobei dies unter Verwendung eines Dosiersystems erzielt werden kann. Das Dosier system kann eine Kammer zum Sammeln eines vorbestimmten Volumens an Flüssigkeit, welche einen Einlaß, der mit dem Sicherheitsbehälter kommuniziert bzw. in Verbindung steht, und einen Auslaß aufweist, welcher mit der elektrohydrodynamischen Vorrichtung kommuniziert; ein Kammergehäuse oberhalb der Kammer; eine Kammergehäusefeder angrenzend an die Kammer; und eine Knopf- bzw. Tastenfeder oberhalb des Kammergehäuses beinhalten. Die Tastenfeder übt eine abwärts gerichtete Kraft gegen das Kammergehäuse aus, wenn ein Betätigungsknopf gedrückt wird, um Flüssigkeit in die Kammer durch den Auslaß zu zwingen, und die Kammergehäusefeder übt eine aufwärts gerichtete Kraft gegen das Kammergehäuse aus, wenn der Betätigungsknopf losgelassen wird. Der Aufwärtshub des Kammergehäuses induziert ein Vakuum in der Kammer, um Flüssigkeit aus dem Aufnahme- bzw. Sicherheitsbehälter durch den Einlaß zu ziehen. Das Kammervolumen wird durch einen regelbaren Anschlag geregelt bzw. gesteuert, welcher den Aufwärtshub bzw. die Aufwärtsbewegung des Kammergehäuses begrenzt. Das Dosiersystem kann weiters Absperrbzw. Rückschlagventile an dem Kammereinlaß und -auslaß beihalten, um einen Flüssigkeitsfluß bzw. -strom in einer Richtung zur Verfügung zu stellen.
Die Vorrichtung kann weiters einen Regel- bzw. Steuerschaltkreis beinhalten, welcher mit dem Abgabesystem, der elektrohydrodynamischen Vorrichtung und dem Stromversorgungssystem kommuniziert bzw. in Verbindung steht. Der Regel- bzw. Steuerstromkreis kann eine Ein/Aus-Leistungsanzeige, ein Leistungs- bzw. Stromsparmerkmal oder eine Verriegelung beinhalten, um eine Verwendung durch einen unautorisierten Anwender zu verhindern.
Der Regel- bzw. Steuerstromkreis kann eine Betätigungsvorrichtung zum Initiieren bzw. Einleiten des Flusses von zerstäubter Flüssigkeit beinhalten. Die Betätigungsvorrichtung kann ein Atemsensor zum Detektieren einer Inhalation des Anwenders von einem oder mehreren Atemzügen sein, wie beispielsweise ein Klappenschalter, ein Druckwandler, ein Luftbewegungsdetektor oder ein Luftgeschwindigkeitsdetektor, welcher mit der elektrohydrodynamischen Vorrichtung zusammenarbeitet, um den Fluß von zerstäubter bzw. in Aerosolform versprühter Flüssigkeit zu initiieren. Die Betätigungsvorrichtung kann auch eine manuelle Betätigungseinrichtung auf der Außenseite des Gehäuses sein.
Die elektrohydrodynamische Vorrichtung des Geräts bzw. der Vorrichtung kann fähig sein, die Flüssigkeit bei einer Durchflußrate von wenigstens etwa 20 μl/s zu zerstäuben. Sie kann auch dazu geeignet sein, die Flüssigkeit in Tropfen derart zu zerstäuben, daß wenigstens etwa 80% der Tropfen einen Durchmesser von weniger als oder gleich etwa 5 Mikron (5 μM) aufweisen.
Das Gehäuse der Vorrichtung kann antimikrobielle Eigenschaften aufweisen. Die Austrittsöffnung des Gehäuses kann bewegbar sein, um ein Richten des Aerosols zu dem Mund des Anwenders zu unterstützen.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform beinhaltet eine Abgabevorrichtung für Lungenaerosol ein Gehäuse einer derartigen Größe, daß es in einer Hand eines Benutzers gehalten werden kann, und eine Austrittsöffnung zum Richten des Aerosols zum Mund des Benutzers aufweist. Das Gehäuse umgibt einen Aufnahme- bzw. Sicherheitsbehälter, welcher eine zu zerstäubende Flüssigkeit enthält, eine elektrohy drodynamische Vorrichtung zum Zerstäuben der Flüssigkeit und zum Abgeben bzw. Liefern des Aerosols zur Austrittsöffnung, eine Stromversorgung, um eine ausreichende Spannung zu der elektrohydrodynamischen Vorrichtung zur Verfügung zu stellen, um die Flüssigkeit in Aerosolform zu zerstäuben, und ein Abgabesystem zum Abgeben bzw. Liefern der zu zerstäubenden Flüssigkeit von dem Sicherheitsbehälter zu dem elektrohydrodynamischen System.
Das Abgabe- bzw. Verteilungssystem kann ein Dosiersystem zum Verteilen bzw. Abgeben einer gewünschten Menge der Flüssigkeit zu der elektrohydrodynamischen Vorrichtung beinhalten, welche eine mechanisch betätigte Kolbenpumpe umfassen kann. Das Dosiersystem und der Regel- bzw. Steuerstromkreis können zusammenwirken, um einen Dosiszähler oder eine Dosisanzeige zur Verfügung zu stellen, welche(r) die verabreichte Dosis oder die verbleibende Dosis anzeigt. Der Regel- bzw. Steuerstromkreis bzw. die Regel- bzw. Steuerschaltung kann einen Zeitgeber beinhalten, welcher zusammenwirkt, um die Abgabe der Flüssigkeit durch das Dosiersystem zu begrenzen. Der Regel- bzw. Steuerstromkreis kann auch ein Signal beinhalten, welches mit dem Zeitgeber zusammenarbeitet, um einen Anwender zu alarmieren, daß eine Dosis fällig ist, aufgrund eines Alarms oder einer visuellen Anzeige, welche(r) die Zeit zeigt, wenn die nächste Dosis fällig ist. Der Regel- bzw. Steuerstromkreis beinhaltet einen Speicher zum Speichern von Dosisinformation, welche zu dem Dosiersystem zur Verfügung zu stellen ist, oder zum Aufzeichnen der Geschichte der Dosis.
Die elektrohydrodynamische Vorrichtung des Geräts kann einen Ladungsneutralisator beinhalten, um bei der Abgabe des Medikaments zu den Lungen eines Anwenders behilflich zu sein. Die elektrohydrodynamische Vorrichtung kann auch eine im allgemeinen kreisförmige Basisplatte, welche obere und untere Oberflächen aufweist; eine Vielzahl von Sprüh- bzw. Spraystellen, welche in einem kreisförmigen Muster entlang des Umfangs der unteren Oberfläche der Basisplatte angeordnet sind, wobei jede der Sprühstellen ein Basisende, welches an der Basisplatte montiert ist, und ein oberes bzw. Spitzenende aufweist, welches vertikal nach unten ausgerichtet ist; eine Rahmenleiste, welche sich von der Basisplatte nach unten erstreckt; eine Vielzahl von Austragsbzw. Entladungselektroden, welche sich jeweils radial einwärts von der Rahmenleiste in dem Bereich der Spitzenenden der Sprühstellen erstrecken; und eine Vielzahl von Bezugsbzw. Referenzelektroden beinhalten, wovon sich jede radial einwärts von der Rahmenleiste bzw. Schürze stromabwärts von und zwischen den Entladungselektroden erstreckt. Ein dielektrisches Material kann innerhalb der Rahmenleiste eingeschlossen sein oder die Rahmenleiste bzw. der Mantel kann aus einem dielektrischen Material bestehen.
Das obere bzw. Spitzenende von wenigstens einer Sprühstelle kann abgeschrägt sein. Die Außenseite von wenigstens einer der Sprühstellen kann auch mit einer Beschichtung einer geringen Oberflächenenergie beschichtet sein. Die elektrohydrodynamische Vorrichtung kann weiters ein Sammelrohr bzw. einen Verteiler beinhalten, welches(r) sich zwischen dem Abgabe- bzw. Verteilungssystem und dem Basisende der Sprühstellen erstreckt.
Die Abgabevorrichtung für Lungenaerosol ist in Anspruch 1 definiert. Die elektrohydrodynamische Vorrichtung beinhaltet eine Sprühstelle, die eine ausreichende elektrische Feldstärke aufweist, daß eine elektrische Nettoladung an die Oberfläche einer Flüssigkeit verliehen wird, die über die Sprühstelle strömt bzw. fließt, wobei die Oberflächenladung zu Beginn die Oberflächenspannung der Flüssigkeit ausgleicht, um die Flüssigkeit einen Konus bilden zu lassen, und schließlich die Oberflächenspannung der Flüssigkeit in dem Bereich der Spitze des Konus überwindet bzw. übersteigt, um einen dünnen Strahl bzw. Sprühstrahl der Flüssigkeit zu generieren bzw. zu erzeugen, welcher in Tröpfchen von einatembarer Größe zerbricht.
Ein Verfahren zum oralen Verabreichen eines zerstäubten, flüssigen, therapeutischen Wirkstoffs kann die Schritte beinhalten:
Speichern bzw. Aufbewahren der Flüssigkeit in einem Aufnahme- bzw. Sicherheitsbehälter;
Verteilen bzw. Abgeben der Flüssigkeit von dem Sicherheitsbehälter zu einer elektrohydrodynamischen Vorrichtung; elektrisches Betätigen der elektrohydrodynamischen Vorrichtung, um die Flüssigkeit zu zerstäuben; Dosieren einer erwünschten Menge einer Flüssigkeit, um von dem Sicherheitsbehälter zu der elektrohydrodynamischen Vorrichtung ausgegeben zu werden; und
Umschließen des Sicherheitsbehälters und der elektrohydrodynamischen Vorrichtung innerhalb eines schnurlosen Gehäuses von einer solchen Größe, daß es in einer Hand eines Anwenders gehalten werden kann, wobei das Gehäuse eine Austrittsöffnung beinhaltet, um das Aerosol zu dem Mund des Anwenders zu richten. In dem oben beschriebenen Verfahren kann der behandelnde Schritt ein Neutralisieren der elektrischen Ladung beinhalten, welche der zerstäubten Flüssigkeit verliehen wird, und der elektrische Betätigungsschritt durch Inhalation eines Atemzugs eines Benutzers initiiert bzw. eingeleitet werden.
Ein anderes Verfahren zur oralen Verabreichung eines zerstäubten, flüssigen, therapeutischen Wirkstoffs kann die Schritte umfassen:
Speichern der Flüssigkeit in einem Sicherheitsbehälter;
Dosieren einer gewünschten Menge von aus dem Sicherheitsbehälter zu der elektrohydrodynamischen Vorrichtung abzugebender Flüssigkeit;
Abgeben der Flüssigkeit von dem Sicherheitsbehälter zu einer elektrohydrodynamischen Vorrichtung;
elektrisches Betätigen der elektrohydrodynamischen Vorrichtung, um die Flüssigkeit zu zerstäuben; Behandeln der zerstäubten Flüssigkeit, um eine der zerstäubten Flüssigkeit durch die elektrohydrodynamische Vorrichtung verliehene elektrische Ladung zu modifizieren; und
Umschließen bzw. Einschließen des Sicherheitsbehälters und der elektrohydrodynamischen Vorrichtung innerhalb eines schnurlosen Gehäuses von einer solchen Größe, daß es in einer Hand eines Anwenders gehalten werden kann, wobei das Gehäuse eine Austrittsöffnung beinhaltet, um das Aerosol zum Mund des Anwenders zu richten. Der elektrische Betätigungsschritt kann durch eine Inhalation eines Atemzugs des Anwenders initiiert werden.
Die Vorrichtung zum Zerstäuben der Flüssigkeit kann eine Vielzahl von Sprüh- bzw. Zerstäubungsstellen, wobei eine jede ein Spitzenende aufweist, wobei die Sprühstellen mit einer Ladungsquelle zusammenarbeiten, um in einem elektrohydrodynamischen Spray bzw. Sprühstrahl von wenigstens einem Spitzenende zu resultieren, eine Vielzahl von Entladungselektroden stromabwärts der Spitzenenden und eine Vielzahl von Referenz- bzw. Bezugselektroden stromabwärts der Vielzahl der Entladungselektroden umfassen.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfaßt die zerstäubende Vorrichtung eine Vielzahl von Sprühstellen, von welche jede ein Spitzenende aufweisen, wobei die Sprühstellen mit einer Ladungsquelle zusammenarbeiten, um in einem zerstäubten Spray von wenigstens einem Spitzenende zu resultieren, eine Vielzahl von Entladungselektroden stromabwärts der Spitzenenden, und eine Vielzahl von Bezugselektroden stromabwärts der Vielzahl von Entladungselektroden. Die Vorrichtung kann auch eine Ladungsquelle zum ausreichenden Laden der Sprühstellen beinhalten, um in einem elektrohydrodynamischen Spray bzw. Sprühstrahl von wenigstens einem Spitzenende zu resultieren.
Die Vielzahl von Entladungselektroden und die Vielzahl von Bezugselektroden kann nach unten zu dem zerstäubten Spray orientiert sein und kann besonders radial zu dem zerstäubten Spray orientiert bzw. ausgerichtet sein. Vorzugsweise ist die Vielzahl von Entladungselektroden gleich weit von einander beabstandet und die Vielzahl von Bezugselektroden ist in den Zwischenräumen zwischen den Entladungselektroden angeordnet.
Die zerstäubende bzw. ein Aerosol bildende Vorrichtung kann auch ein dielektrisches Material zwischen der Vielzahl von Entladungselektroden und der Vielzahl von Referenz- bzw. Bezugselektroden beinhalten. Die Referenzelektroden können sich durch Schlitze erstrecken, welche in dem dielektrischen Material vorgesehen bzw. zur Verfügung gestellt sind.
Vorzugsweise weist wenigstens eine der Vielzahl von Sprühstellen eine ausreichende elektrische Feldstärke auf, daß eine elektrische Nettoladung der Oberfläche einer Flüssigkeit verliehen wird, welche über die Sprühstelle fließt bzw. strömt, so daß die Oberflächenladung anfangs die Oberflächenspannung der Flüssigkeit ausgleicht, um die Flüssigkeit zu veranlassen, einen Konus bzw. Kegel zu bilden, und schließlich die Oberflächenspannung der Flüssigkeit in dem Bereich bzw. der Region der Spitze des Kegels überwindet, um einen dünnen Strahl von Flüssigkeit zu erzeugen, der in zerstäubte Tropfen von atembarer Größe zerbricht. Wenigstens eine der Vielzahl von Entladungselektroden kann eine ausreichende elektrische Feldstärke aufweisen, um im wesentlichen eine Ladung auf den zerstäubten Tropfen zu neutralisieren, welche durch die Sprühstelle erzeugt wurden.
Die Spitzenenden der Vielzahl von Sprühstellen können vertikal nach unten gerichtet bzw. orientiert sein. Vorzugsweise ist die Vielzahl von Sprühstellen in einem im allgemeinen kreisförmigen Muster angeordnet und gleich weit voneinander beabstandet. Das Spitzenende von wenigstens einer der Vielzahl von Sprühstellen kann abgeschrägt sein. Auch kann das Äußere von wenigstens einer der Vielzahl von Sprühstellen mit einer Beschichtung mit einer geringen Oberflächenenergie beschichtet sein.
Die Zerstäubungsvorrichtung kann eine rohr- bzw. röhrenförmige Basis, welche einen im allgemeinen kreisförmigen Querschnitt aufweist, eine Vielzahl von Sprühstellen, welche jede ein Spitzenende haben, welches sich axial in ein erstes Ende der Basis erstreckt, wobei die Sprühstellen mit einer Ladungsquelle zusammenarbeiten bzw. zusammenwirken, um in einem zerstäubten Spray von wenigstens einem Spitzenenden zu resultieren, eine Vielzahl von Entladungselektroden, wovon eine jede mit dem Inneren der Basis stromab wärts der Sprühstellen verbunden ist, und eine Vielzahl von Referenzelektroden umfassen, wovon eine jede mit dem Inneren der Basis stromabwärts der Vielzahl von Entladungselektroden verbunden ist. Die Vorrichtung kann weiters eine Ladungsquelle zum ausreichenden Laden der Sprühstellen beinhalten, um in einem elektrohydrodynamischen Spray bzw. Sprühstrahl von wenigstens einem Spitzenenden zu resultieren.
Vorzugsweise sind die Vielzahl von Entladungselektroden und die Vielzahl von Referenzelektroden nach unten zum zerstäubten Spray ausgerichtet. Die Vielzahl von Entladungselektroden kann in dem Gebiet der Spitzenenden der Vielzahl von Sprühstellen angeordnet sein.
In der oben beschriebenen Zerstäubungsvorrichtung weist wenigstens eine der Vielzahl von Sprühstellen vorzugsweise eine ausreichende elektrische Feldstärke auf, so daß eine elektrische Nettoladung der Oberfläche einer Flüssigkeit verliehen wird, welche über die Sprühstelle strömt, so daß die Oberflächenladung anfangs die Oberflächenspannung der Flüssigkeit ausgleicht, um die Flüssigkeit dazu zu veranlassen, einen Kegel zu bilden, und schließlich die Oberflächenspannung der Flüssigkeit in dem Bereich der Spitze des Kegels überwindet, um einen dünnen Strahl von Flüssigkeit zu bilden, der in zerstäubte Tropfen bzw. Tröpfchen von atembarer Größe zerbricht. Wenigstens eine der Vielzahl der Entladungselektroden kann eine ausreichende Feldstärke aufweisen, um im wesentlichen eine Ladung auf den zerstäubten Tröpfchen zu neutralisieren, welche durch die Sprühstelle erzeugt bzw. generiert werden bzw. wurden.
Die Vielzahl von Referenzelektroden und die Vielzahl von Entladungselektroden kann sich radial einwärts von dem Inneren der Basis erstrecken. Die Vielzahl von Entladungselektroden ist vorzugsweise gleich weit voneinander beabstandet und die Vielzahl von Referenzelektroden ist in den Zwischenräumen zwischen den Entladungselektroden angeordnet.
Die Zerstäubungsvorrichtung kann auch ein dielektrisches Material innerhalb der Basis zwischen den Entladungselektroden und den Referenzelektroden beinhalten. Vorzugsweise erstrecken sich die Referenzelektroden durch Schlitze, welche in dem dielektrischen Material vorgesehen sind.
Die Spitzenenden der Vielzahl von Sprühstellen, welche in der Zerstäubungsvorrichtung vorgesehen sind, sind vorzugsweise vertikal nach unten orientiert. Die Vielzahl von Sprühstellen kann in einem vorbestimmten Muster, und insbesondere in einem im allgemeinen kreisförmigen Muster angeordnet sein.
Die Zerstäubungsvorrichtung kann eine im allgemeinen kreisförmige Basisplatte, welche obere und untere Oberflächen aufweist, eine Vielzahl von Sprühstellen, welche in einem kreisförmigen Muster entlang des Umfangs der unteren Oberfläche der Basisplatte angeordnet sind, wobei jede der Sprühstellen ein Basisende, das an der Basisplatte montiert ist, und ein Spitzenende aufweist, wobei die Sprühstellen mit einer Ladungsquelle zusammenwirken, um in einem zerstäubten Spray bzw. Sprühstrahl von wenigstens einem Spitzenenden zu resultieren, eine Randleiste bzw. Schürze, welche sich von der Basisplatte nach unten erstreckt, eine Vielzahl von Entladungselektroden, wovon sich eine jede von der Schürze bzw. dem Mantel stromabwärts von den Spitzenenden der Sprühstellen erstreckt; eine Vielzahl von Referenzelektroden, wovon sich eine jede von der Randleiste stromabwärts von den Entladungselektroden erstreckt, und ein dielektrisches Material zwischen der Vielzahl von Entladungselektroden und der Vielzahl von Referenzelektroden umfassen. Das dielektrische Material kann ein diskretes Glied sein, welches innerhalb der Randleiste vorgesehen ist, oder die Randleiste bzw. Schürze kann aus einem dielektrischen Material bestehen. Die Zerstäubungsvorrichtung kann auch eine Ladungsquelle zum ausreichenden Laden der Sprühstellen beinhalten, um in einem elektrohydrodynamischen Spray von wenigstens einem Spitzenende zu resultieren.
Die Vielzahl von Referenzelektroden kann in Zwischenräumen bzw. Lücken zwischen den Entladungselektroden angeordnet sein. Vorzugsweise ist die Vielzahl von Entladungselektroden gleich weit voneinander beabstandet, wobei die Vielzahl von Referenzelektroden in den Zwischenräumen zwischen den Entladungselektroden angeordnet ist. Die Referenzelektroden können sich durch Schlitze erstrecken, welche in dem dielektrischen Material vorgesehen sind.
In der oben beschriebenen Zerstäubungsvorrichtung weist wenigstens eine der Vielzahl von Sprühstellen vorzugsweise eine ausreichende elektrische Feldstärke auf, so daß eine elektrische Nettoladung der Oberfläche einer Flüssigkeit verliehen wird, welche über die Sprühstelle strömt, so daß die Oberflächenladung anfangs die Oberflächenspannung der Flüssigkeit ausgleicht, um die Flüssigkeit dazu zu veranlassen, einen Kegel zu bilden, und schließlich die Oberflächenspannung der Flüssigkeit in dem Bereich der Spitze des Kegels überwindet, um einen dünnen Strahl von Flüssigkeit zu erzeugen, welcher in Tröpfchen von atembarer Größe zerbricht. Wenigstens eine der Vielzahl von Entladungselektroden kann eine ausreichende elektrische Feldstärke aufweisen, um im wesentlichen eine Ladung auf den zerstäubten Tröpfchen zu neutralisieren, welche durch die Sprühstellen erzeugt wurden.
Diese und andere Gegenstände der Erfindung werden aus der folgenden detaillierten Beschreibung von bevorzugten Ausführungsformen verständlich bzw. ersichtlich werden.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 ist eine perspektivische Ansicht einer Vorrichtung der vorliegenden Erfindung, wobei ein oberer Abschnitt des Gehäuses entfernt wurde.
2 ist eine Explosionsansicht der Vorrichtung von 1.
3A ist eine Detailansicht einer bevorzugten Düse, welche in der Vorrichtung der vorliegenden Erfindung nützlich bzw. verwendbar ist.
3B ist eine Unteransicht der Düse von 3A.
3C ist eine Querschnittsansicht der Düse von 3B entlang einer Linie A-A.
4 ist ein Zustandsdiagramm, welches die Beziehungen unter den operativen Zuständen einer Ausführungsform der Vorrichtung der vorliegenden Erfindung zeigt.
5 ist eine Seitenaufrißansicht eines Aufnahme- bzw. Sicherheitsbehälters und eines Dosiersystems, welche in der Vorrichtung der vorliegenden Erfindung nützlich sind.
6 ist eine Querschnittsansicht des Sicherbehälters und des Dosiersystems von 5 entlang einer Linie B-B.
7 ist eine Querschnittsansicht des Sicherheitsbehälters und des Dosiersystems von 5 entlang einer Linie C-C.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Die hier beschriebene Erfindung stellt eine kompakte, bequeme Vorrichtung zum Abgeben einer in Aerosolform zerstäubten Flüssigkeit, welche therapeutische Eigenschaften aufweist, zu den Lungen eines Benützers zur Verfügung. Die handgehaltene Lungenmedikament-Abgabeeinrichtung zerstäubt effizient bzw. wirksam eine therapeutische Flüssigkeit in Tröpfchen von einatembarer bzw. atembarer Größe und verabreicht eine klinisch relevante Dosis einer Vielzahl von therapeutischen Flüssigkeiten an einen Benützer.
Einer Zerstäubung durch ein elektrohydrodynamisches Sprayen bzw. Sprühen zugängliche Flüssigkeiten sind im allgemeinen durch besondere elektrische und physikalische Eigenschaften charakterisiert. Ohne den Gültigkeitsbereich der Erfindung zu begrenzen, erlauben Flüssigkeiten, welche die folgenden elektrischen und physikalischen Charakteristika aufweisen, eine optimale Leistung durch die Einrichtung und das Verfahren zum Erzeugen einer klinisch relevanten Dosis von atembaren Partikeln bzw. Teilchen innerhalb weniger Sekunden. Die Oberflächenspannung der Flüssigkeit liegt typischerweise in dem Bereich von etwa 15–50 Dynes/cm (0,015–0,05 N/m), vorzugsweise etwa 20–35 Dynes/cm (0,02–0,035 N/m), und noch bevorzugter etwa 22–33 Dynes/cm (0,022–0,033 N/m). Der spezifische Widerstand der Flüssigkeit ist typischerweise größer als etwa 200 Ohm-Meter, vorzugsweise größer als etwa 250 Ohm-Meter, und noch bevorzugter größer als etwa 400 Ohm-Meter. Die relative Di elektrizitätskonstante ist typischerweise weniger als etwa 65, vorzugsweise weniger als etwa 45. Die Flüssigkeitviskosität ist typischerweise weniger als etwa 100 Zentipoise (0,1 Pa·S), vorzugsweise weniger als etwa 50 Zentipoise (0,05 Pa·S). Obwohl die obige Kombination von Charakteristika eine optimale Leistung erlaubt, kann es möglich sein, Flüssigkeiten effektiv mit einem oder mehreren Merkmalen außerhalb dieser typischen Werte unter Verwendung der Vorrichtung und Verfahren der Erfindung zu versprühen. Beispielsweise können bestimmte Düsenkonfigurationen ein effektives Sprühen von weniger resistiven (leitfähigeren) Flüssigkeiten erlauben.
Therapeutische Wirkstoffe, welche in Ethanol aufgelöst sind, sind im allgemeinen gute Kandidaten für ein elektrohydrodynamisches Sprühen, da die Ethanolbasis eine geringe Oberflächenspannung aufweist und nicht leitfähig bzw. nicht leitend ist. Ethanol ist auch ein antimikrobieller Wirkstoff, welcher das Wachstum von Mikroben innerhalb der Medikamentenformulierung und auf den Gehäuseoberflächen reduziert. Andere Flüssigkeiten und Lösungen für therapeutische Wirkstoffe können auch unter Verwendung der Vorrichtung und des Verfahrens der Erfindung abgegeben werden. Die Flüssigkeiten können Medikamente bzw. Wirkstoffe oder Lösungen oder Mikrosuspensionen von Medikamenten in kompatiblen Lösungsmitteln beinhalten.
Wie oben beschrieben, zerstäubt die elektrohydrodynamische Vorrichtung die Flüssigkeit, indem die Flüssigkeit dazu gebracht bzw. veranlaßt wird, über einen Bereich von hoher elektrischer Feldstärke zu fließen bzw. zu strömen, welche der Flüssigkeit eine elektrische Nettoladung verleiht. In der vorliegenden Erfindung wird der Bereich von hoher elek trischer Feldstärke typischerweise durch eine negativ geladene Elektrode innerhalb der Sprühdüse zur Verfügung gestellt. Die negative Ladung neigt bzw. tendiert dazu, auf der Oberfläche der Flüssigkeit derart zu verbleiben, daß, sobald bzw. wenn die Flüssigkeit aus der Düse austritt, die abstoßende Kraft der Oberflächenladung die Oberflächenspannung der Flüssigkeit ausgleicht, um einen Taylor-Kegel zu bilden. Die auf die Flüssigkeitsoberfläche ausgeübte elektrische Kraft überwindet die Oberflächenspannung an der Spitze des Kegels, um einen dünnen Strahl von Flüssigkeit zu erzeugen. Dieser Strahl zerbricht in Tröpfchen von mehr oder weniger einheitlicher Größe, welche gemeinsam eine Wolke bilden.
Die Vorrichtung erzeugt zerstäubte bzw. in Aerosolform zerstäubte Partikel bzw. Teilchen von atembarer Größe. Vorzugsweise weisen die Tröpfchen einen Durchmesser von weniger oder gleich etwa 6 Mikron (6 μm), und bevorzugter im Bereich von etwa 1 bis 5 Mikron (1–5 μm), für eine tiefe Lungenverabreichung auf. Da viele Formulierungen für eine Abscheidung tief in der Lunge beabsichtigt sind, weisen wenigstens etwa 80% der Partikel vorzugsweise einen Durchmesser von weniger oder gleich 5 Mikron (5 μm) für eine effektive Verabreichung tief in der Lunge des therapeutischen Wirkstoffs auf. Die zerstäubten Tröpfchen sind im wesentlichen von gleicher Größe und weisen eine Geschwindigkeit nahe Null auf, sobald bzw. wenn sie die Vorrichtung verlassen.
Der Bereich von abzugebenden Volumina ist abhängig von der spezifischen Medikamentenformulierung. Typische Dosierungen von therapeutischen Lungenwirkstoffen liegen im Bereich von 0,1–100 μl. Idealer Weise sollte die Dosis an den Patien ten während eines einzelnen Atemzugs abgegeben werden, obwohl eine Abgabe während zwei oder mehreren Einatmungen bzw. Atemzügen unter bestimmten Bedingungen akzeptabel sein kann. Um dies zu erzielen, muß die Vorrichtung im allgemeinen imstande sein, etwa 0,1–50 μl, und insbesondere etwa 10–50 μl von Flüssigkeit in etwa 1,5–2,0 Sekunden zu zerstäuben. Die Abgabeeffizienz ist auch eine Hauptbetrachtung für die Lungenabgabeeinrichtung, so daß eine Flüssigkeitsablagerung bzw. -anlagerung auf den Oberflächen der Einrichtung selbst minimal sein sollte. Optimaler Weise sollten 70% oder mehr des zerstäubten Volumens für den Benützer verfügbar sein.
Die in der Hand gehaltene Lungenabgabeeinrichtung ist kabel- bzw. schnurlos, tragbar und klein genug, um mit einer Hand bedient und gehalten zu werden. Vorzugsweise ist die Einrichtung imstande, mehrfache Tagesdosen über eine Periode von wenigstens 30 Tagen abzugeben, ohne eine Nachfüllung oder einen anderen Bedienereingriff zu erfordern.
Die Lungenabgabevorrichtung 10 der vorliegenden Erfindung, die in 1 und 2 gezeigt ist, beinhaltet ein Gehäuse 12, welches von solcher Größe ist, daß es in einer Hand eines Benützers gehalten werden kann. Das Gehäuse 12 weist eine Austrittsöffnung 14 auf, um das Aerosol zum Mund des Benützers zu richten. Das Gehäuse 12 umschließt ein Abgabebzw. Verteilungssystem 20, um die zu zerstäubende Flüssigkeit zu halten und zu einer elektrohydrodynamischen Vorrichtung 30 abzugeben, eine elektrohydrodynamische Vorrichtung 30 zum Zerstäuben der Flüssigkeit und Abgeben bzw. Liefern des Aerosols zur Austrittsöffnung 14, und eine Leistungs- bzw. Stromversorgung 50, um eine ausreichende Spannung zu der elektrohydrodynamischen Vorrichtung 30 zur Ver fügung zu stellen, um die Flüssigkeit zu zerstäuben bzw. in Aerosolform zu zerstäuben. Die Vorrichtung 10 kann einen Regel- bzw. Steuerstromkreis bzw. eine Regel- bzw. Steuerschaltung 60 beinhalten, welche(r) mit dem Verteilungssystem 20, der elektrohydrodynamischen Vorrichtung 30 und der Stromversorgung 50 kommuniziert bzw. in Verbindung steht.
Verteilungs- bzw. Verabreichungssystem
Das Verteilungssystem 20 hält die Versorgung der zu zerstäubenden Flüssigkeit und gibt eine einzelne Dosis der Flüssigkeit zu der elektrohydrodynamischen Vorrichtung 30 ab. Das Verteilungssystem 20 liefert im allgemeinen die Flüssigkeit zu einer einzelnen Position in der Düse 32 der elektrohydrodynamischen Vorrichtung 30. Wenn die Düse 32 mehrfache Sprühstellen 34 aufweist (gezeigt in 3A), führt die Düse 32 typischerweise die Funktion eines Verteilens bzw. Aufteilens der Flüssigkeit zu den verschiedenen Sprühstellen 34 durch, obwohl es auch für das Verteilungssystem 20 möglich wäre, diese Funktion durchzuführen.
Das Verteilungssystem 20 beinhaltet einen Aufnahme- bzw. Sicherheitsbehälter 22 zum Halten und Aufrechterhalten der Integrität der therapeutischen Flüssigkeit. Der Sicherheitsbehälter 22 kann die Form einer Halterung für einen in Einzeldosiseinheiten eingeschlossenen Wirkstoff, eine Vielzahl von versiegelten Kammern, wovon eine jede eine Einzeldosis des Medikaments bzw. Wirkstoffs enthält, oder ein Fläschchen zum Einschließen eines Großvorrats des zu zerstäubenden Medikaments einnehmen. Eine Großdosierung wird im allgemeinen aus wirtschaftlichen Gründen bevorzugt, ausgenommen für Flüssigkeiten, welchen es in Luft an Stabili tät mangelt, wie beispielsweise auf Protein basierende therapeutische Wirkstoffe.
Der Behälter 22 ist vorzugsweise physikalisch und chemisch mit der therapeutischen Flüssigkeit kompatibel, die sowohl Lösungen als auch Mikrosuspensionen beinhaltet, und ist flüssigkeits- und luftdicht. Der Behälter 22 kann behandelt sein, um ihm antimikrobielle Eigenschaften zu verleihen, um die Reinheit der in dem Behälter 22 enthaltenen Flüssigkeit zu bewahren. Das Material des Behälters und jede darauf angewendete antimikrobielle Beschichtung sind biokompatibel.
Der Behälter 22 kann imstande sein, die Sterilität einer darin angeordneten sterilen Flüssigkeit aufrecht zu erhalten. Vorzugsweise ist der Behälter 22 aseptisch befüllt und hermetisch abgedichtet, um eine Sterilität der therapeutischen Flüssigkeit während ihrer Lager- bzw. Haltbarkeitsdauer aufrecht zu erhalten. Dies kann beispielsweise erzielt werden, indem ein "Formen-, Füllen-, Versiegeln"-Verfahren bzw. Prozeß oder ein "Blasen-, Füllen-, Verdichten"-Verfahren verwendet wird. Der Behälter 22 bleibt versiegelt, bis er mit dem Verteilungssystem 20 vor der ersten Anwendung verbunden ist bzw. wird. Nach der ersten Anwendung halten Dichtungen bzw. Versiegelungen oder Rückschlagventile zwischen dem Behälter 22 und dem Verteilungssystem 20 und ein unidirektionaler Fluß bzw. Strom der Flüssigkeit die Integrität der Flüssigkeit in dem Behälter 22 aufrecht. In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Behälter 22 ein leicht zusammenlegbarer dünner Beutel. Die Gestalt, Zusammenlegbarkeit und Auslaßmündung des Beutels erlauben eine maximale Entnahme einer Droge bzw. eines Medikaments.
Wenn eine Großdosierung verwendet wird, beinhaltet das Verteilungssystem 20 ein Dosiersystem 24, um eine vorbestimmte, präzise Dosis der Flüssigkeit aus dem Sicherheitsbehälter 22 zu entnehmen und diese Dosis bei einer geregelten bzw. gesteuerten Durchflußrate zu der Düse 32 der elektrohydrodynamischen Vorrichtung 30 abzugeben bzw. zu liefern. Vorzugsweise ist das Dosismeß- bzw. Dosierungssystem 24 imstande, die gewünschte Dosis durchwegs auf innerhalb von wenigstens etwa ±10%, und bevorzugter ±5% des eingestellten Dosisvolumens zu dosieren.
Das Dosierungssystem 24 kann eine piezoelektrische Pumpe umfassen (beinhaltend, jedoch nicht darauf beschränkt, die Pumpe, welche in dem gleichzeitig anhängigen U.S. Patent Nr. US 6,368,079 beschrieben wurde), eine manuell oder mechanisch betätigte Kolbenpumpe, oder ein unter Druck stehendes Gas. Beispielsweise kann ein kleiner Motor mit Ritzeln bzw. Getrieben gekoppelt sein, um eine Schraube zu drehen, welche in Folge den Kolben eines Fläschchens bzw. einer Phiole niederdrückt, wie beispielsweise jene, welche üblicherweise für Insulin verwendet werden.
5–7 zeigen ein Verteilungssystem 100, welches einen Sicherheitsbehälter 96 beinhaltet, der mit einem manuell betätigten Kolbenpumpen-Dosiersystem 98 gekoppelt ist. Die Pumpe 98 wird durch Niederdrücken eines Knopfs bzw. einer Taste 102 betätigt, welche(r) durch das Gehäuse vorragt. Ein Niederdrücken des Knopfs 102 drückt eine Knopffeder 106 gegen das Kammergehäuse 108, um das Gehäuse 108 nach unten zu zwingen bzw. zu beaufschlagen. Sobald sich das Kammergehäuse 108 nach unten bewegt, wird Flüssigkeit aus der Kammer 112 unter dem Gehäuse 108 durch eine Kapillarröhre 114 und ein Auslaß-Rückschlagventil 116 gezwungen. Der Knopf 102 wird gehalten, bis das Kammergehäuse 108 vollständig abgesenkt ist.
Wenn das Kammergehäuse 108 vollständig abgesenkt ist und der Knopf 102 losgelassen wird, zwingt die nun zusammengedrückte Kammergehäusefeder 118, die unter dem Kammergehäuse 108 angeordnet ist, das Kammergehäuse 108 nach oben. Das Vakuum, welches in der Kammer 112 gebildet wird, sobald bzw. wenn sich das Gehäuse 108 anhebt, zieht Flüssigkeit in die Kammer 112 aus dem Sicherheitsbehälter 96 durch eine Nadel 120 und ein Kammer-Rückschlagventil 122. Das Kammergehäuse 108 fährt fort sich zu erheben, bis es einen Dosiseinstellanschlag 124 erreicht. Die Position der Dosiseinstellvorrichtung 130 relativ zum Kolbengehäuse 126 begrenzt den Weg bzw. Hub des Kammergehäuses 108, welcher das Kammervolumen (Dosis) regelt bzw. steuert. Der Anschlag 124 kann eine mit einem Gewinde versehene oder andere geeignete Einstellvorrichtung 128 umfassen. Die Durchflußrate kann durch die Federraten von Federn 106, 188 geregelt bzw. gesteuert werden. Der Kolben 110 und die Rückschlagventile 116, 122 stellen einen unidirektionalen Flüssigkeitsfluß bzw. -strom zur Verfügung.
Rückkehrend zu 1 und 2 kann die Pumpe oder ein anderes Dosiersystem 24 aus spritzgegossenem Kunststoff oder einem anderen geeigneten Material gebildet sein. Vorzugsweise wird dieses Material antimikrobielle Eigenschaften aufweisen, oder mit einer antimikrobiellen Beschichtung beschichtet sein. Das Material und die antimikrobielle Beschichtung des Dosiersystems 24 sind biokompatibel. Durchtritte innerhalb des Dosiersystems 24, welche die Flüssigkeit kontaktieren können, sind mit der Flüssigkeit kompatibel, biokompatibel und von einem Entwurf und Größe, wel che mit Lösungen und Mikrosuspensionen kompatibel sind. Das Dosiersystem 24 wird durch den Regel- bzw. Steuerstromkreis 60 betätigt, wie dies unten beschrieben wird.
Das Material des Dosiersystems 24 ist mit Sterilisationstechniken kompatibel. Vorzugsweise wird das Dosiersystem 24 in einem sterilen Zustand verpackt, um eine sterile Lebensdauer zur Verfügung zu stellen. Wie oben beschrieben wurde, erhalten nach der ersten Anwendung Dichtungen, wie beispielsweise Rückschlagventile 116, 122 und ein unidirektionaler Flüssigkeitsfluß die Integrität der Flüssigkeit in den Durchtritten des Dosiersystems 24 aufrecht.
Das Dosiersystem 24 und der Regel- bzw. Steuerstromkreis 60 können zusammenwirken, um eine eine Dosis zählende Funktion zur Verfügung zu stellen. Die Vorrichtung 10 kann eine Dosisanzeige beinhalten, welche die verabreichten Dosen und die verbleibenden Dosen zeigt. Das Verteilungssystem 20 (und besonders das Dosiersystem 24) können mit dem Regelbzw. Steuerstromkreis 60 zusammenwirken, um die Abgabe der Flüssigkeit zu vorbestimmten Zeiten oder Intervallen zu begrenzen.
Elektrohydrodynamische Vorrichtung
Die elektrohydrodynamische Vorrichtung 30 funktioniert durch ein elektrisches Laden der zu zerstäubenden Flüssigkeit, bis die abstoßende Kraft der Ladung die Kraft einer Oberflächenspannung überwindet, um die Hauptmasse der Flüssigkeit dazu zu veranlassen, in winzige Tröpfchen zu zerbrechen. Die elektrohydrodynamische Vorrichtung 30' stellt eine ausreichende, volumetrische Flußrate bzw. Durchflußrate von Flüssigkeit zur Verfügung, so daß eine gewünschte Menge einer therapeutischen Flüssigkeit während einer Inhalation eines einzelnen Atemzugs eines Anwenders abgegeben werden kann. Diese Strömungs- bzw. Durchflußrate wurde zuvor nicht in einem in der Hand gehaltenen Inhalationsgerät 10 erzielt. Bevorzugte Düsen erzielen eine Zerstäubung von Partikeln in dem atembaren Bereich bei hohem Durchfluß unter Verwendung mehrfacher Sprühstellen in einer kompakten Konfiguration, welche zur Verwendung in einer in der Hand gehaltenen Vorrichtung geeignet ist, mit minimalen Benetzungsverlusten und Funkendurchschlägen.
In elektrohydrodynamisch erzeugten Aerosolen ist es allgemein bekannt, daß Dp ∝ Q1/3 wobei D_p der Teilchen- bzw. Partikeldurchmesser ist und Q die Durchflußrate ist. Während eine Sprühspitzengeometrie, ihre Assoziierung mit bzw. Zuordnung zu anderen Elektroden und die Formulierungscharakteristika die effektive Durchflußrate beeinflussen, können stabile Taylor-Kegel und ein hoher Anteil an atembaren Partikeln nur aufrecht erhalten werden, wenn die Durchflußrate pro Sprühstelle etwa 1 μl/s oder weniger beträgt. Die Anzahl und Konfiguration von Sprühstellen bestimmt deshalb die maximale Durchflußrate, d.h., die maximale Menge von therapeutischer Flüssigkeit, welche während einer Inhalation eines einzelnen Atemzugs eines Anwenders abgegeben werden kann.
Eine direkte Korrelation zwischen dem mittleren Massendurchmesser (MMD) des Aerosols und der Durchflußrate wurde ebenfalls beobachtet. Im allgemeinen wird, wenn 80% oder mehr der Partikel einen Durchmesser von 5 Mikron (5 μm) oder weniger aufweisen sollen (wie unter Verwendung ent weder eines Malvern Instruments Matersizer^® S oder Model 2600 Partikelgrößen-Spektrumanalysators gemessen), die Durchflußrate pro Stelle wahrscheinlich weniger oder gleich als etwa 1 μl/s sein, wahrscheinlicher weniger oder gleich als etwa 0,5 μl/s. Es wird erwartet, daß eine Abgabe von Partikeln zu den Lungen eines Anwenders, welche diese Größenverteilung aufweisen, bei höheren Durchflußraten pro Stelle aufgrund von Verdampfung bzw. Verdunstung der Partikel während einer Abgabe erzielt werden kann, besonders wenn die Flüssigkeit ein flüchtiges Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol beinhaltet.
Die Vorrichtung 10 ist imstande, einen weiten Bereich von Formulierungen zu versprühen, welche flüssige, pharmazeutische Lösungen und Suspensionen beinhalten. Kleine Einstellungen in der Anzahl der Sprühstellen, der volumetrischen Durchflußrate oder der Größe der Betriebsspannungen kann gefordert sein, um die Vorrichtung 10 an eine bestimmte Formulierung anzupassen, jedoch wird erwartet, daß der Basisentwurf der Vorrichtung 10 konstant bleibt.
Wie dies in 3A, 3B und 3C gezeigt wird, beinhaltet die elektrohydrodynamische Vorrichtung 30' eine Düse 32', wenigstens eine elektrische Referenz- bzw. Bezugselektrode 36 und wenigstens eine neutralisierende oder Entladungselektrode 38. Die Düse 32' kann eine Basisplatte 40 und eine Randleiste bzw. Schürze 42 beinhalten, welche sich von der Basis 40 nach unten erstreckt. Vorzugsweise ist die Düse 32' entlang der Achse eines im allgemeinen zylindrischen Düsengehäuses angeordnet.
Ein dielektrisches Material 44 kann innerhalb der Randleiste 42 vertieft sein, wie dies in 3A gezeigt ist.
Alternativ kann die Randleiste 42 aus einem dielektrischen Material bestehen und das dielektrische Glied 44 entfernt sein. Eine Fluß- bzw. Durchfluß-Richteinrichtung 37 kann vorgesehen sein, wie dies in 3C gezeigt wird, um dabei behilflich zu sein, die Luft hinter die Düse 32 zu bewegen, um das Aerosol wegzufegen, wie vollständiger in der U.S. Anmeldung Serien Nr. 130,873, angemeldet am 23. April 1999, beschrieben wird. Die Fluß-Richteinrichtung 37 kann ein diskretes Element oder integral mit der Randleiste 42 sein.
Die Düse 32' beinhaltet eine Vielzahl von Sprühstellen 34', welche ausgerichtet bzw. orientiert sind, um den Spray zum Mund eines Anwenders zu orientieren, und besonders stromabwärts zur Austrittsöffnung 14 des Gehäuses 12 einer Abgabevorrichtung 10 für Lungenaerosol. Vorzugsweise sind die Sprühstellen 34' vertikal abwärts ausgerichtet, wenn die Einrichtung in Verwendung steht.
Jede Sprühstelle 34, welche eine Bildung eines Taylor-Kegels unterstützt, kann verwendet werden, wie beispielsweise kapillarische Röhren, Kugelspitzen und konische Spitzen. Die Sprühstellen 34 können integral mit der Düse 32' ausgebildet sein, z.B. durch eine maschinelle Bearbeitung oder Stanzen. Die Düse 32' führt typischerweise die Funktion eines Verteilens der Flüssigkeit von dem Abgabebzw. Verteilungssystem 20 zu den individuellen Sprühstellen 34 durch.
Die bevorzugte Anzahl und Anordnung von Sprühstellen 34, welche innerhalb der Düse 32' vorgesehen sind, kann von dem bestimmten therapeutischen Wirkstoff oder einer Klasse von Wirkstoffen abhängen. Therapeutische Wirkstoffe, welche hohe Durchflußraten erfordern (d.h. bis zu etwa 50 μl in etwa 2 Sekunden) erfordern mehrfache Sprühstellen 34. Wenn mehrfache Sprühstellen 34 verwendet werden, sollten die Stellen 34 positioniert sein, um eine Wechselwirkung unter den Sprühstellen 34 und zwischen den Sprühstellen 34 und dem Gehäuse 12 zu reduzieren. Für Sprühstellen 34, welche ausgerichtet sind, um vertikal nach unten zu sprühen, sind kreisförmige Anordnungen von Sprühstellen 34 bevorzugt.
Bei einer bevorzugten Düse 32' mit 17 Sprühstellen können die Sprühstellen 34 parallele kapillarische Röhren 46 sein, welche sich von einer Basis 40 erstrecken. Die Röhren 46 sind integral mit einer Sprüheranordnung, welche eine einzelne Einlaßöffnung (in den Zeichnungen nicht gezeigt) aufweist. Somit weist die Düse 32' mit 17 Sprühstellen eine eingebaute Mehrfachverteilung auf, um die Flüssigkeit zu den Röhren 46 zu verteilen, was ein nahezu "augenblickliches" Ein- und Aus-Merkmal zur Verfügung stellt, wenn das Dosiersystem 24 betätigt und außer Betrieb gesetzt wird. Die Rohr- bzw. Röhrenlänge kann variieren, beträgt jedoch vorzugsweise wenigstens etwa 0,003 Inch bzw. Zoll (0,0076 cm) .
Die Röhren 46 sind vorzugsweise in einem kreisförmigen Muster angeordnet und voneinander um einen gleichen Abstand beabstandet. Der Durchmesser des Kreises wird ausgewählt, um groß genug zu sein, um die Tendenz zu minimieren, einen einzelnen großen Taylor-Kegel unter den Sprühstellen 34 zu bilden. Beispielsweise kann der Kreis einen Durchmesser von ungefähr 0,4–0,6 Zoll (1,016–1,52 cm) in einer Düse 32' aufweisen, welche zur Anwendung in einer in der Hand gehaltenen Vorrichtung 10 vorgesehen bzw. beabsichtigt ist. Die Röhren 46 sind vorzugsweise nahe der Kante der Basis 40 positioniert. Dies reduziert sowohl Wechselwirkungen unter den Röhrenspitzen 48 und ein elektrostatisches Abschirmen der Spitzen 48 durch den Abschnitt der Basisplatte 40, welche sich radial über den Kreis der Spitzen 48 hinaus erstreckt, was ein Sprühen von Flüssigkeiten mit größeren Leitfähigkeiten bei einem kleineren Potential erlaubt, als wenn die Spitzen 48 abgeschirmt würden. Die bevorzugte Anordnung und Position von Sprühstellen 34 kann für Düsen 32' mit unterschiedlichen Typen oder Anzahlen von Sprühstellen 34 variieren.
Tröpfchen, welche eine neutrale Ladung aufweisen, sind für eine Lungenabgabe bevorzugt. Die elektrohydrodynamische Vorrichtung 30 beinhaltet deshalb einen Ladungsneutralisator in der Form einer neutralisierenden oder Entladungselektrode 38. Die Entladungselektrode 38 stellt einen Strom von Ionen zur Verfügung, welche eine entgegengesetzte Polarität von jenen in der zerstäubten Tröpfchenwolke 59 aufweisen. Die geladenen Tröpfchen ergreifen die entgegengesetzt geladenen Ionen, um Tröpfchen zu bilden, welche eine neutrale oder wenigstens weniger polare Ladung aufweisen. Vorzugsweise weist wenigstens eine der Vielzahl von Entladungselektroden eine ausreichende elektrische Feldstärke auf, um im wesentlichen eine Ladung auf den zerstäubten Tröpfchen zu neutralisieren, welche durch eine Sprühstelle erzeugt wurden. Ein dielektrisches Material kann zwischen den Sprühstellen 34 und der Entladungselektrode 38 angeordnet sein, um das elektrische Feld zu modifizieren und/oder den durch die elektrohydrodynamische Vorrichtung 30 gezogenen Strom zu reduzieren.
Entladungselektroden 38, welche zu der Sprüherachse gerichtet sind, können um die Düse 32' stromabwärts der Spitzenenden angeordnet sein, wobei vorzugsweise die Entla dungselektroden 38 radial einwärts orientiert bzw. ausgerichtet und gleich weit voneinander in dem Bereich der Röhrenspitzen 48 beabstandet sind. Die Anzahl und Position der neutralisierenden Elektroden 38 kann mit der Anzahl und Konfiguration von Sprühstellen 34 variieren. Acht Entladungselektroden 38 in der illustrierten Position haben zufriedenstellende Resultate in der Düse 32' mit 17 Sprühstellen erzeugt.
Eine Vielzahl von Referenzelektroden 36 ist stromabwärts der Entladungselektroden 38 angeordnet, am besten gezeigt in 3C, wobei die Referenzelektroden 36 zu der Achse gerichtet sind. In einer bevorzugten Düse 32' sind die Referenzelektroden 36 radial einwärts orientiert bzw. ausgerichtet. Die Referenzelektroden 36 können sich durch Schlitze in dem dielektrischen Material 44 unter den Entladungselektroden 38 erstrecken. Vorzugsweise ist die Anzahl von Referenzelektroden 36 gleich jener der Entladungselektroden 38, so daß die Referenzelektroden 36 zwischen den und stromabwärts der Entladungselektroden 38 positioniert sein können, wie dies am besten in 3B gezeigt ist.
Die Referenzelektroden 36 werden auf einem Potential zwischen jenem der Sprühspitzenenden 48 und dem Entladungspotential gehalten, was echte Erde bzw. Masse sein kann, jedoch nicht sein muß. Um zufriedenstellende Resultate zu erzielen, kann es möglich sein, Referenzelektroden zu verwenden, welche einen fortlaufenden Ring definieren, eher als eine Vielzahl von individuellen Referenzelektroden 36. Jedoch stellt eine Verwendung einer Vielzahl von Referenzelektroden 36 eher als ein fortlaufender Ring und das interstitielle Positionieren der Referenzelektroden 36 einen besseren Widerstand gegen Befeuchtung bzw. Benetzung zur Verfügung. Die interstitiellen bzw. in den Zwischenräumen gelegenen Referenzelektroden 36 reduzieren auch einen Funkenüberschlag durch ein virtuelles Eliminieren eines flüssigen, leitfähigen Pfads zwischen den Düsenspitzen 48 und den Referenzelektroden 36. Ein einen Strom begrenzender Widerstand kann verwendet werden, um einen Funkenüberschlag bzw. -bildung weiter zu regeln bzw. zu steuern.
Die Sprühstellen wirken mit einer Ladungsquelle zusammen, welche ausreichend ist, um in einem elektrohydrodynamischen Spray von wenigstens einem Spitzenende zu resultieren. Vorzugsweise erzeugt jede Sprühstelle 34 in der Düse 32' mit 17 Sprühstellen einen Taylor-Kegel und bildet einen Aerosolstrahl. Der Sprühwinkel ist nicht streng abwärts, beinhaltet jedoch eine radiale Komponente als Resultat einer elektrostatischen Wechselwirkung unter den Röhrenspitzen 48, was die Sprays bzw. Sprühstrahlen veranlaßt, einander abzustoßen. Die radiale Komponente des Sprühwinkels ist nicht groß genug, um in unannehmbaren Verlusten aus einem Benetzen des Gehäuses 12 zu resultieren. Ein Benetzen kann durch die Verwendung eines dielektrischen oder anderen Materials reduziert werden, um das elektrische Feld zu modifizieren. Wie oben beschrieben, kann die Randleiste 42 auch entworfen bzw. konstruiert sein, um den Luftstrom zu regeln bzw. zu steuern, welcher an der Düse vorbeiströmt, um die Abgabe von Aerosoltröpfchen zu regeln bzw. zu steuern und den Taylor-Kegel zu stabilisieren. Vorzugsweise sind die Kanten bzw. Ränder der Röhren 46 abgeschrägt, um die Taylor-Kegel-Bildung zu verbessern.
Eine Düse 32' mit 17 Sprühstellen mit der oben beschriebenen Entladungskonfiguration ist imstande, Partikel in dem atembaren Bereich bei einer Durchflußrate von bis zu etwa 20 μl/s zu zerstäuben, wie dies entweder mit einem Malvern Instruments Mastersizer^® S oder Modell 2600 Partikelgrößen-Spektrumanalysator gemessen wird. Die Düse 32' ist imstande, ein Aerosol von atembarer Partikelgröße mit einer dichten Verteilung bei niedrigeren Strömungs- bzw. Durchflußraten (7–10 μl/s) zu sprühen. Bei höheren Durchflußraten kann ein ausgeprägtes Knie an dem hohen Ende der Verteilung beobachtet werden.
Die Düse 32' mit 17 Sprühstellen wurde in einem Abgabesystem getestet, welches aus einem Mundstück und einer Quelle eines kontinuierlichen, geregelten bzw. gesteuerten Luftstroms besteht. Eine 1%-ige Triamcinolon-Formulierung (in 80% Ethanol/20% Polyethylenglycol 300) wurde bei einer Durchflußrate von 15 μl/s zerstäubt, mit einer Partikelgrößenverteilung von 4,9 Mikron (4,9 μm) MMD, wie dies durch einen Malvern Instruments Mastersizer^® S Partikelgrößen-Spektrumanalysator gemessen wurde. Bei 10 μl/s war die Verteilung mit einem MMD von 3,7 Mikron (3,7 μm) monodispergiert. Bei 7 μl/s war der MMD weniger als 3 Mikron (3 μm), wobei 80% oder mehr der Partikel einen Durchmesser von weniger als 5 Mikron (5 μm) aufwiesen. Ähnliche Resultate wurden mit einer 1%-igen Albuterol-freien Basisformulierung (in 80% Ethanol/20% Polyethylenglycol 300) erzielt. Messungen mit einem Anderson Kaskadenimpinger bestätigten alle der mit dem Mastersizer^®-Analysator erhaltenen Resultate.
Dochtwirkungsverluste, welche sogar dann auftreten können, wenn das elektrische Feld ausgeschaltet ist, müssen geregelt bzw. gesteuert werden, um sowohl einen anhaltenden Betrieb der Vorrichtung als auch eine Abgabe der erwarteten Dosis der therapeutischen Flüssigkeit zu einem Benützer zu erlauben. Wenn nicht geregelt bzw. nicht gesteuert, kann eine Dochtwirkung in einem Untertauchen der Düse und einem Aufhören der Sprühaktivität resultieren. Von Dochtwirkungsverlusten wird angenommen, daß sie aus den niedrigen Oberflächenspannungen der flüssigen bzw. Flüssigkeits-Formulierungen (so niedrig wie etwa 15 Dynes/cm (0,015 N/m)) zu resultieren. Um die Dochtwirkung zu regeln bzw. zu steuern, kann bzw. können der äußere Durchmesser bzw. Außendurchmesser der Sprühstellen 34 oder anderer Oberflächen von Interesse mit einer Beschichtung mit niedriger Oberflächenenergie beschichtet werden. Unter Anwenden des Konzepts der kritischen Oberflächenenergie, welches durch Zisman entwickelt bzw. angebahnt wurde, sollte eine Beschichtung, welche eine solide Oberflächenenergie bzw. Energie einer festen Oberfläche wesentlich unter 15 Dynes/cm (0,015 N/m) aufweist, ausgewählt werden. Fluorkohlenstoff-Beschichtungen, welche Oberflächenenergien aufweisen, die geringer als jene von Teflon (etwa 18 Dynes/cm (0,018 N/m)) sind, werden als für die Anwendung geeignet betrachtet. Wenn die Röhren 46 der Düse 32' mit 17 Sprühstellen mit einer Beschichtung mit niedriger Oberflächenenergie beschichtet sind bzw. werden, ist die Düse 32' imstande, über 3500 μl Flüssigkeit mit minimaler Ansammlung an der Basis 40 der Röhren 46 zu sprühen.
Die leitenden (Elektroden-) Komponenten 34, 36, 38, 40 der Düse 32' können aus 303 oder 316 Edelstahl hergestellt sein. Andere geeignete Leiter können auch verwendet werden, solange das Material mit der zu versprühenden Flüssigkeit kompatibel ist, gegen Korrosion beständig ist und sich nicht während der erwarteten Lebenszeit der Vorrichtung verschlechtert. Die nicht leitenden Komponenten können aus von Maschinen gefertigtem Delrin, Lexan oder einem anderen geeigneten Material gebildet sein.
Stromversorgungssystem
Elektrosprühdüsen 32 sind auf Hochspannung angewiesen, um die Formulierung zu laden, sobald sie aus der Sprühstelle 34 austritt bzw. diese verläßt. Das Leistungs- bzw. Stromversorgungssystem 50 ist imstande, eine Spannung zur Verfügung zu stellen, welche imstande ist, die elektrohydrodynamische Vorrichtung 30 zu betätigen, um ein Aerosol, welches die gewünschten Charakteristika aufweist, mit einem Minimum von Funkenüberschlag herzustellen. Spannungen in dem Bereich von etwa 2.600–6.000 V oder mehr bei sehr geringen Stromstärken (weniger als etwa 100 Mikroampere, und vorzugsweise weniger als etwa 50 Mikroampere) scheinen im allgemeinen zufriedenstellende Resultate zu ergeben, obwohl Spannungen außerhalb dieses Bereichs abhängig von der Größe der Vorrichtung 10 und dem Typ der verwendeten elektrohydrodynamischen Sprühdüse 32' geeignet sein bzw. können. Die minimale Spannung steigt im allgemeinen beispielsweise an, sobald bzw. wenn die Anzahl von Sprühstellen 34 zunimmt. Eine Düse 32 mit der einfachsten Geometrie (d.h. vier Elektroden 38 und einer einzelnen Sprühstelle 34) erfordert im allgemeinen eine minimale Spannung von etwa 2.600 V. Typische Spannungen für Düsen 32', welche in der vorliegenden Vorrichtung 10 verwendet werden, liegen in dem Bereich von etwa 4.000–5.000 V. Spannungen über etwa 6.000 V sind im allgemeinen in einer in der Hand gehaltenen Vorrichtung, welche herkömmliche Stromversorgungen verwendet, schwierig zu erzielen, jedoch können höhere Spannungen (in dem Bereich von etwa 2.600–20.000 V) mit Stromversorgungsverbesserungen verwendbar sein.
Die Stromversorgung 50 beinhaltet einen Hochspannungs-Gleichstrom-zu-Gleichstrom-Wandler, vorzugsweise einen auf einem Transformator basierenden schaltenden Wandler bzw. Konverter. Der DC-zu-DC- bzw. Gleichstrom-zu-Gleichstrom-Wandler ist mit einer Batterie 54 verbunden, welche in der Stromversorgung 50 beinhaltet sein kann. Alternativ kann die Batterie 54 in den Sicherheitsbehälter 22 eingebaut bzw. aufgenommen sein, so daß die Versorgung bzw. Zufuhr von therapeutischer Flüssigkeit und der Batterie 54 gleichzeitig ersetzt werden kann.
Lithiumbatterien werden aufgrund ihres Verhältnisses von Energiedichte zu Volumen ihrer deren langen Lebenszeit und ihrer Spannungsstabilität über ihr Betriebsleben bevorzugt. Andere Batterien, wie beispielsweise Alkali-Batterien und wiederaufladbare Nickel-Metallhydrid-Batterien (z.B. NiCad-Batterien) können ebenfalls verwendet werden. Die Hochspannungs-Stromversorgung 50 weist vorzugsweise duale bzw. doppelte Ausgaben bzw. Ausgänge auf, wobei ein Ausgang auf positiver Gleichspannung und der zweite Ausgang auf negativer Gleichspannung liegt. Die Versorgung 50 weist auch einen Referenzausgang auf; nominell auf Erde- bzw. Massepotential; welcher sowohl für den positiven als auch negativen Ausgang gemeinsam ist. Der voraussichtliche bzw. angenommene Ausgangsspannungs-Bereich beträgt ±5000 V Gleichstrom, gemessen in bezug auf den Referenz- bzw. Bezugsausgang. Jeder der dualen Ausgänge weist vorzugsweise dieselbe Toleranz auf und arbeitet innerhalb etwa 2% der nominellen Ausgangsspannung. Die maximale erlaubbare Welligkeit für jeden der dualen Ausgänge beträgt vorzugsweise etwa 1%, gemessen in bezug auf den Referenzausgang.
Die Stromversorgung 50 kann vorzugsweise eine Eingangsspannung über den Bereich von etwa 6–9 V Gleichstrom akzeptieren und einen maximalen Ausgangsstrom für jeden der dualen Ausgänge von etwa 100 Mikroampere erzeugen. Die Versorgung 50 sollte imstande sein, diesen maximalen Ausgangsstrom an beiden Ausgängen gleichzeitig und fortwährend bzw. kontinuierlich zu liefern. Die Stromversorgung 50 sollte auf keine Weise beschädigt sein bzw. werden, wenn die Ausgänge (einer oder beide) auf Masse kurzgeschlossen oder zusammen für eine Dauer von weniger als eine Minute kurzgeschlossen werden und sollten den normalen Betrieb wieder aufnehmen, wenn der Kurzschluß an dem Ausgang entfernt wurde.
Praktische Begrenzungen bzw. Beschränkungen in der physikalischen Größe sowohl des Hochspannungs-Stromwandlers als auch der Batterie 54 werden in einer kabellosen handgehaltenen Einheit 10 auferlegt. Während kommerziell verfügbare bzw. erhältliche Gleichstrom-zu-Gleichstrom-Wandler leicht Eingangsspannungen von 12 oder 24 V Gleichstrom akzeptieren und Ausgänge von 10 kV und höher erzeugen können, sind diese Wandler groß und es würde nahezu unmöglich sein, sie in eine in einer Hand gehaltenen Lungenabgabeeinrichtung zu verpacken. Der Spannungsausgang von kleineren Wandlern ist oft auf 3–6 kV begrenzt. Die Batteriegröße begrenzt die für den Hochspannungswandler verfügbare Energie. Um die gewünschte Betriebsdauer von wenigstens dreißig Tagen mit mehrfachen Dosierungen pro Tag aufrecht zu erhalten, erfordert ein Betrieb der Düse 32' nicht mehr als etwa 1,0 Watt und vorzugsweise nicht mehr als 0,5 Watt.
Für die Vorrichtung 10 der vorliegenden Erfindung beträgt die Zielobergrenze der Größe der Betriebsspannungen für die Düse 32' 5 kV. Da die Packungsgröße vorzugsweise so klein wie vernünftiger Weise möglich ist, beträgt die maximale physikalische Ummantelung bzw. Umhüllung des Hochspannungs-Stromwandlers vorzugsweise etwa 2,0'' × 0,7'' × 0,6'' (50,8 mm × 17,8 mm × 15,24 mm) und das maximale Gewicht des Hochspannungs-Stromwandlers beträgt vorzugsweise etwa 30 Gramm (1 Unze).
Die Stromversorgung 50 ist vorzugsweise vollständig unter Verwendung eines Glas gefüllten Epoxy oder einer äquivalenten entsprechenden Beschichtung gekapselt, welche die dielektrische Festigkeit aufweist, um ein dichtes Verpacken des Hochspannungs-Wandlungsschaltkreises in ein kleines Volumen zu erlauben. Jegliche Drähte, welche aus den Stromversorgungsmodulen 50 austreten, werden eine ausreichende Isolation aufweisen, um die Anforderungen von EN60601 und UL2601 Standards zu erfüllen.
Regel- bzw. Steuerstromkreis
Die Vorrichtung 10 beinhaltet einen Regel- bzw. Steuerstromkreis 60, welcher mit dem Verteilungs- bzw. Abgabesystem 20, der elektrohydrodynamischen Vorrichtung 30 und dem Stromversorgungssystem 50 kommuniziert bzw. in Verbindung steht. Das Stromversorgungssystem 50 kann in den Regel- bzw. Steuerstromkreis 60 integriert sein. Vorzugsweise regelt bzw. steuert ein einzelner integrierter Schaltkreis 60, wie beispielsweise eine programmierbare logische Vorrichtung (PLD) alle Funktionen der Vorrichtung 10, welche eine Dosierungsregelung- bzw. -steuerung, Betätigungseinrichtungen, eine Hochspannungsregelung bzw. -steuerung, Stromspannmerkmal, Statusanzeigen, Anwendereingaben, Dosiszählung und Atemerfassung beinhalten können. Es wird erwartet, daß der integrierte Schaltkreis 60 alle gewünschten Funktionen ohne Software regeln bzw. steuern kann, wobei jedoch die Vorrichtung 10 auch effektiv mit einem Regel- bzw. Steuerstromkreis 60 arbeiten kann, welcher Software beinhaltet.
Der Regel- bzw. Steuerstromkreis 60 beinhaltet eine Betätigungseinrichtung zum Initiieren des Stroms einer zerstäubten Flüssigkeit. Die Betätigungseinrichtung kann einen Sensor (in den Zeichnungen nicht gezeigt) beinhalten, um eine Inhalation eines Atemzugs eines Anwenders zu detektieren, welcher mit der elektrohydrodynamischen Vorrichtung 30 zusammenwirkt bzw. zusammenarbeitet, um den Aerosolfluß bzw. -strom zu initiieren bzw. einzuleiten. Beispielsweise kann der Atemsensor ein Klappenschalter, ein Druckwandler oder ein piezoelektrischer oder anderer Luftbewegungs- oder Luftgeschwindigkeitsdetektor sein. Alternativ kann die Betätigungseinrichtung eine manuelle Betätigungseinrichtung 64 auf der Außenseite des Gehäuses 12 umfassen.
In der manuell betätigten Vorrichtung 10 (d.h. einer Vorrichtung ohne einen Atemsensor) beinhaltet der Regel- bzw. Steuerstromkreis 60 einen Ein/Aus-Knopf 62 und einen Dosierknopf 64 oder äquivalente Einrichtungen auf der Außenseite des Gehäuses 12. Diese Betätigungseinrichtungen 62, 64 werden vorzugsweise leicht durch Anwender mit begrenzten bzw. eingeschränkten Fähigkeiten betätigt.
Der Ein/Aus-Knopf 62 veranlaßt anfangs den Regel- bzw. Steuerstromkreis 60 zum Betätigen der Hochspannungsversorgung 50, eines Abschalt-Zeitgebers und eines Selbsteinspritzmerkmals. Eine Betätigung des Ein/Aus-Knopfs 62 kann durch eine Beleuchtung eines Leistungszustandsindikators angezeigt werden. Der Dosierknopf 64 betätigt die Dosie rungs- 24 oder Abgabe-Regelung- bzw. -Steuerung 22. Eine manuelle Betätigung der Vorrichtung 10 erfordert deshalb zwei Eingaben von dem Anwender (oder einer dem Anwender assistierenden Person). Der Ein/Aus- und Dosierknopf 62, 64 müssen für die abzugebende Dosis in Folge gedrückt werden. Wenn die Knöpfe 62, 64 in der falschen Reihenfolge gedrückt werden, wird sich die Vorrichtung 10 einschalten, jedoch es wird kein Medikament abgegeben werden. Mehrfache Betätigungen von irgendeinem Knopf 62, 64 innerhalb eines spezifizierten Intervalls werden als eine einzelne Betätigung behandelt.
Der Betrieb der Vorrichtung 10 kann durch eine Serie von Zeitgebern und Taktsignalen erzielt werden, welche Eingaben für eine Statusmaschine sind. Die Vorrichtung 10 schreitet von "Zustand" zu "Zustand" als ein Ergebnis von getakteten Eingaben, wobei die Ausgaben dann durch den in Kraft befindlichen operativen "Zustand" bestimmt werden. Die Zustandsbzw. Statusmaschine kann in einem PLD-Regel- bzw. -Steuerschaltkreis 60 derart implementiert sein, daß Regel- bzw. Steuersignale zu den verschiedenen Sub- bzw. Untersystemen von der PLD 60 herrühren.
In einem potentiellen Regel- bzw. Steuerparadigma bzw. Regel -bzw. Steuermusterbeispiel für eine manuell betätigte Vorrichtung 10 besteht die Statusmaschine aus fünf Zuständen, wie dies in 4 gezeigt wird. Der Aus- oder Stromspar-Zustand 66 ist der Basiszustand für das Regelbzw. Steuersystem 60, wenn die Vorrichtung 10 nicht funktioniert. In diesem Zustand 66 ist die Hochspannungsversorgung 50 ausgeschaltet und die Stromentnahme von der Batterie 54 ist minimal.
Der Aufwärmzustand 68 wird eingegeben, wenn der Anwender den Ein/Aus-Knopf 62 drückt und der Medikamentenbehälter 22 nicht leer ist. Eine Zustands-LED, welche auf der Außenseite des Gehäuses 12 sichtbar ist, leuchtet grün. Die Hochspannungsversorgung 50 und der Abschaltzeitgeber werden in diesem Zustand 68 eingeschaltet. Ein Selbsteinspritzen, welches die Flüssigkeit dazu veranlaßt, das verbleibende Düsenvolumen aufzufüllen und zu den Sprühstellen 34 abgegeben zu werden, so daß die Zerstäubung unmittelbar nach einer Betätigung des Dosierknopfs 64 oder eines Atemsensors beginnen kann, wird ebenfalls in den Aufwärmzustand 68 eingeschaltet. Der Abschaltzeitgeber stellt sicher, daß, wenn der Dosierknopf 64 nicht innerhalb einer bestimmten Zeit nach Eintreten in den Aufwärmzustand 68, beispielsweise etwa 12 Sekunden, gedrückt wird, die Vorrichtung 10 zu dem Aus-Zustand 66 zurückkehren wird. Ein Reinigungszyklus kann ausgeführt werden, bevor die Vorrichtung 10 in den Aus-Zustand 66 zurückkehrt, um die ungebrauchte Flüssigkeit aus der Vorrichtung 10 auszustoßen, welche während des Selbsteinspritzens zu der elektrohydrodynamischen Vorrichtung 30 zugeführt wurde.
Eine Betätigung des Dosierknopfs 64, während die Einrichtung 10 in dem Aufwärmzustand 68 ist (z.B. innerhalb etwa 12 Sekunden eines Drückens des Ein/Aus-Knopfs 62), veranlaßt das Regel- bzw. Steuersystem 60, in den Atmungs-Zustand 70 einzutreten. Eine Betätigung des Dosierknopfs 64 wird mit einem blinkenden grünen Atemanforderungsanzeiger assoziiert bzw. verbunden, gefolgt durch die stabile grüne Indikatoranzeige während der Atemhalteperiode. Die Vorrichtung 10 wird nicht auf eine Betätigung des Dosierknopfs 64 antworten, bis der vorhergehende Dosierungszyklus abgeschlossen ist. Das erlaubte Intervall zwischen Dosen kann voreingestellt sein, um eine Verabreichung von sequentiellen Dosen zu erlauben oder zu verbieten.
In dem Atmungs-Zustand 70 wird das Dosierregel- bzw. -steuersystem 24 für ungefähr zwei Sekunden aktiviert, um ein Medikament bzw. einen Wirkstoff zu der Düse 32 abzugeben. Dies veranlaßt die Düse 32 dazu, ein Zerstäuben des Medikaments augenblicklich zu beginnen. Nach etwa vier Sekunden verläßt das Regel- bzw. Steuersystem 60 diesen Zustand 70 und tritt in den Haltezustand 72 ein. Einmal in dem Haltezustand 72, wird die Vorrichtung 10 für etwa zusätzliche vier Sekunden warten, um es beliebigem verbleibendem Material auf der Düse 32 zu erlauben, zerstäubt zu werden, bevor der Abschlußzustand 74 betreten wird. (Wenn ein Atemsensor vorhanden ist, tritt die Vorrichtung in den Abschlußzustand 74 ein, wenn es kein Signal von diesem Sensor gibt, nachdem er im Atmungs-Zustand 72 für etwa eine Sekunde war.)
Sobald das Regel- bzw. Steuersystem 60 in den Abschlußzustand 74 eintritt, wird die Hochspannungsversorgung 50 abgeschaltet. Wenn die Vorrichtung 10 einen Reinigungszyklus zum Leeren unbenützter oder verbleibender Flüssigkeit aus der elektrohydrodynamischen Vorrichtung 30 beinhaltet, kann dieser Zyklus in dem Abschlußzustand 74 betätigt werden. Das Regel- bzw. Steuersystem 60 bleibt in dem Abschlußzustand 74, bis der Laufzeitzähler etwa zwanzig Sekunden erreicht. Sobald der Laufzeitzähler unterbricht, werden alle Status- bzw. Zustandsindikatoren ausgeschaltet und das Regel -bzw. Steuersystem 60 kehrt in den Aus-Zustand 66 zurück.
Wie oben beschrieben, kann der Regel- bzw. Steuerschaltkreis 60 mit dem Dosiersystem 24 kommunizieren und dieses durch eine PLD-Ausgabe in Antwort auf eine Betätigung des Dosierknopfs 64 regeln bzw. steuern. Der Regel- bzw. Steuerstromkreis 60 kann einen Speicher zum Speichern von Dosisinformation aufweisen, welche dann dem Dosiersystem 24 zur Verfügung gestellt werden kann. Eine Medikamentendosierung in der in der Hand gehaltenen Vorrichtung 10 kann mit einer Vielzahl von Mechanismen implementiert sein, wie jenen, welche oben beschrieben sind.
Für ein motorbetriebenes Dosiersystem betätigt der PLD den Motor für etwa die ersten zwei Sekunden des Atmungs-Zustands in dem Dosierzyklus. Ein Dosisvolumen wird durch das Drehen bzw. die Übersetzung des Motors und die Spannung bestimmt, welche an den Motor angelegt wird. Beide werden in der Strombemessung konstant gehalten und ergeben beispielsweise eine Dosis von 20 μl. Für eine piezoelektrische Mikropumpe bildet der PLD-Ausgang einen Pulszug, welcher an die piezoelektrischen Ventile angewendet bzw. angelegt wird, welche die Pumpe darstellen. Die Zeitgebung innerhalb des Pulszugs stellt die ordnungsgemäße Ventilbetätigung zum Pumpen zur Verfügung.
Die Hochspannungsstromversorgung 50 kann durch eine einfache Ein/Aus-Funktion betätigt werden, welche durch den PLD 60 geregelt bzw. gesteuert wird. Die Größe des Hochspannungsausgangs wird durch die Gestaltung bzw. Bemessung der Stromversorgung 50 bestimmt und kann nicht durch den Anwender oder Krankenhausarzt abgeändert werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Hochspannungsversorgung 50 auf eine Betätigung des Ein/Aus-Knopfs 62 hin aktiv. Während eines normalen Betriebszyklus, in welchem der Dosierknopf 64 gedrückt wird und das Medikament abgegeben wird, ist die Hochspannungsversorgung 50 für etwa zwanzig Sekunden aktiv. Wenn der Dosierknopf 64 nicht gedrückt wird, wird die Hochspannungsstromversorgung 50 nach etwa zwölf Sekunden deaktiviert.
Der Regel- bzw. Steuerstromkreis 60 wird vorzugsweise Indikatoren bzw. Anzeigen beinhalten, um den Vorrichtungs- bzw. Gerätezustand anzuzeigen, welcher beispielsweise LED-Anzeigen umfassen kann. Eine bevorzugte Kombination und Anordnung von LEDs ist beschrieben. Andere Kombinationen und Anordnungen von Indikatoren (einschließlich Indikatoren, welche aus Komponenten anders als LEDs hergestellt sind) können auch verwendet werden, um dieselben Zielsetzungen zu erreichen.
Eine bevorzugte Ausführungsform beinhaltet eine Zwei-LED-Kombination (nicht in den Zeichnungen gezeigt), in welcher eine LED ein Energie- bzw. Netzstatusindikator ist und die andere ein Atemaufforderungssignal ist. Die Leistungsstatus- bzw. -zustands-LED zeigt vorzugsweise eine einzige Farbe an, vorzugsweise grün. Dieser Indikator bzw. diese Anzeigeeinrichtung folgt demselben Betriebszyklus wie die Hochspannungsstromversorgung 50: der Indikator ist beleuchtet, wenn der Ein/Aus-Knopf 62 betätigt ist bzw. wird, und verbleibt beleuchtet, während die Hochspannungsstromversorgung 50 aktiv ist. Eine Beleuchtung der Leistungszustands-LED zeigt an, daß die Vorrichtung 10 für einen normalen Betrieb bereit ist.
Die Atemaufforderungs-LED zeigt vorzugsweise jeden von drei Betriebszuständen für die Vorrichtung 10 an: Atmen, Atem anhalten und Einheit leer. Dies kann beispielsweise erzielt werden, indem eine LED verwendet wird, welche zu blinkenden grünen, stabilen grünen und stabilen gelben Anzeigen imstande ist. Das blinkende Grün wird angezeigt, wenn die Vorrichtung 10 in dem Atmungs-Zustand 70 eintritt und setzt sich für etwa vier Sekunden fort. Das blinkende Grün alarmiert den Anwender, daß die Medizin abgegeben wird und daß der Anwender tief einatmen sollte, während das blinkende Grün angezeigt wird.
Die stabile grüne Anzeige erscheint, nachdem die blinkende grüne Anzeige abgeschlossen ist und dauert für etwa vier Sekunden an. Das stabile Grün alarmiert Anwender, um ihren Atem für eine kurze Zeit nach einem Inhalieren der zerstäubten Flüssigkeit anzuhalten, um eine Aufrechterhaltung des Aerosols in den Lungen für eine genügend lange Zeit für eine effektive Flüssigkeitsabsorption zu unterstützen.
Die stabile gelbe Anzeige ist zu jeder Zeit beleuchtet, zu der die Vorrichtung 10 aktiviert ist (z.B. durch Drücken des Dosierknopfs 64), nachdem die letzte Dosis abgegeben wurde. Das stabile Gelb zeigt dem Anwender an, daß der Behälter 22 leer ist und eine Wartung gefordert wird. Vorzugsweise wird der Dosisstatus bzw. Dosiszustand durch ein Signal von einem Dosiszähler geregelt bzw. gesteuert. Eine Dosiszählung kann unter Verwendung des PLD 60 oder anderer Mittel, wie beispielsweise einem Massen- oder Volumensensor in dem Behälter 22 implementiert werden. Wenn der PLD 60 verwendet wird, wird die Dosiszählung nach bzw. bei Abschluß eines Dosierzyklus inkrementiert bzw. erhöht. Wenn die Dosiszählung eine voreingestellte Grenze erreicht, zeigt die Einrichtung 10 einen leeren Behälter 22 durch Anzeigen der stabilen gelben LED-Anzeige an und wird nicht länger funktionieren. Nachdem die Vorrichtung gewartet wurde, kann der Dosiszähler rückgesetzt werden und normale Betriebszyklen können wieder aufgenommen werden.
Der Regel- bzw. Steuerschaltkreis 60 kann einen Speicher zum Aufzeichnen von Dosisinformation und/oder Dosisgeschichte bzw. -verlauf aufzeichnen. Der Regel- bzw. Steuerstromkreis 60 kann mit dem Dosiersystem 24 beispielsweise durch ein Senden von Dosisinformation, welche in seinem Speicher gespeichert ist, zu dem Dosiersystem 24 kommunizieren. Das Dosiersystem 24 kann in Folge bzw. wiederum eine Dosisverlaufsinformation zu dem Regel- bzw. Steuerstromkreis 60 zur Speicherung in seinem Speicher senden.
Die Vorrichtung 10 beinhaltet vorzugsweise einen Atemsensor, um zu bestimmen, ob sich eine ordnungsgemäße Inhalierung während eines Sprühens ereignet hat. Der PLD 60 kann den Status bzw. Zustand des Atemsensors überwachen. Wenn kein Atem nach einer Sekunde erfaßt wird, nachdem der Dosierknopf 62 betätigt wird, wird der PLD 60 der Hochspannungsstromversorgung 50 und dem Dosiersystem 24 signalisieren abzuschalten und die Medikamentenabgabe wird enden.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird die Vorrichtung 10 durch den Atem eines Anwenders eher als durch einen Dosierknopf 64 betätigt, um eine Einnahme bzw. Aufnahme des Aerosols durch einen Anwender zu optimieren. In diesem bevorzugten Betriebsmodus stellt sich die Vorrichtung 10 selbst auf eine Betätigung des Ein/Aus-Knopfs 62 ein, indem Flüssigkeit zu den Sprühstellenspitzen 48 bewegt wird, so daß eine Medikamentenabgabe augenblicklich auf eine bzw. nach einer Betätigung des Dosierknopfs 64 beginnen kann. Der Fluß des Aerosols wird durch eine Inha lation von Atem durch einen Anwender betätigt, wodurch die Notwendigkeit für den Anwender eliminiert wird, seine oder ihre Atmung mit einer Betätigung der Vorrichtung 10 zu koordinieren. Um dies zu erreichen, umfaßt die Betätigungseinrichtung einen Atemsensor, welcher mit der elektrohydrodynamischen Vorrichtung 30 zusammenwirkt bzw. zusammenarbeitet, um den Aerosolfluß zu initiieren. Der Sensor kann auch eine mehrfache Atmung durch einen Anwender detektieren und mit dem Regel- bzw. Steuerstromkreis 60 zusammenwirken, um dies auf einen Mehrfachatmungsindikator anzuzeigen. Wenn gewünscht, kann eine manuelle Betätigungseinrichtung, wie beispielsweise ein Dosierknopf 64, zusätzlich zu dem Atemsensor vorgesehen sein.
Eine Verriegelung (in den Zeichnungen nicht gezeigt), welche mit einer Tastatur, Smartring, magnetischem Ring oder dgl. zusammenwirkt, kann in den Regel- bzw. Steuerstromkreis 60 eingebaut sein, um die Verwendung durch einen nicht autorisierten Anwender zu verhindern. Die Vorrichtung 10 kann auch einen Positionssensor beinhalten, welcher einen Betrieb bzw. eine Betätigung der Einrichtung 10 verhindert, wenn die elektrohydrodynamische Vorrichtung 30 nicht in einer vorbestimmten (z.B. vertikalen) Ausrichtung ist.
Der Regel- bzw. Steuerstromkreis 60 kann einen Zeitgeber beinhalten, welcher mit dem Verteilungssystem 20 zusammenwirkt, um die Abgabe der Flüssigkeit auf vorbestimmte Zeiten oder Zeitintervalle zu begrenzen. Der Zeitgeber kann auch ein Signal zur Verfügung stellen, um den Anwender durch eine Anzeige oder einen Alarm zu alarmieren bzw. zu warnen, daß eine Dosis fällig ist.
Gehäuse
Das Gehäuse 12 ist vorzugsweise aus einem haltbaren, leicht zu reinigenden, nicht leitfähigen, biokompatibeln, kostengünstigen Material hergestellt, welches mit der zu zerstäubenden Flüssigkeit kompatibel ist, wie beispielsweise Polyethylen oder Polypropylen, obwohl andere geeignete Materialien ebenfalls verwendet werden können. Das Material kann so behandelt sein, daß es antimikrobielle Eigenschaften aufweist oder mit einer biokompatiblen, antimikrobiellen Beschichtung versehen ist, um beim Regeln bzw. Steuern des Wachstums von Mikroorganismen in und auf dem Gehäuse behilflich zu sein.
Typischerweise weist das Gehäuse 12 eine im allgemeinen zylindrische oder längliche Gestalt auf, die es der elektrohydrodynamischen Vorrichtung 30 erlaubt, sich während einer Verwendung in einer im wesentlichen vertikalen Position zu befinden, jedoch können andere Gehäusegestalten bzw. -formen ebenfalls verwendet werden. Das Gehäuse 12 ist vorzugsweise stromlinienförmig, so daß es bequem in einer Hemdtasche, Handtasche oder einem anderen kleinen Raum aufbewahrt werden kann.
Das Gehäuse 12 definiert eine Austrittsöffnung 14, welche im allgemeinen auf einer unteren Seitenwand positioniert ist. Die Austrittsöffnung 14 kann ein Mundstück 16 oder eine Manschette bzw. einen Kragen beinhalten, welche(r) sich von dem Gehäuse 12 erstreckt, um beim Richten der zerstäubten Flüssigkeit zum Mund des Anwenders behilflich zu sein. Das Mundstück 16 kann integral mit dem Gehäuse 12 ausgebildet sein oder als ein getrenntes Stück vorgesehen sein, welches bei Bedarf in Position gleitet oder schwenkt.
Das Gehäuse 12 ist geformt oder sonst gestaltet, so daß ein Anwender leicht das Gehäuse 12 ergreifen kann und es so positionieren kann, daß die Austrittsöffnung 14 zu dem Mund des Anwenders gerichtet ist. Vorzugsweise weist das Gehäuse 12 abgerundete Kanten auf, so daß es ein Anwender bequem ergreifen kann. Erhöhungen bzw. Rippen können auf dem Gehäuse 12 vorgesehen sein, um die Plazierung von Figuren eines Anwenders zu führen.
Die Vorrichtung 10, beinhaltend das Gehäuse 12 und das Mundstück 16, muß die maximale Menge von Aerosoltröpfchen zu dem Anwender transportieren. Verluste von Aerosoltröpfchen innerhalb des Gehäuses 12 werden in einer Abgabe von einer geringer als erwarteten Dosis des therapeutischen Agens zu dem Anwender resultieren. Die elektrohydrodynamische Vorrichtung 30 sollte innerhalb des Gehäuses 12 positioniert sein, um Benetzungsverluste zu reduzieren. Bei der Düse 32' mit 17 Sprühstellen sind Positionen entfernt von der Hinterwand des Ellbogens zwischen dem Gehäuse 12 und dem Mundstück 16 bevorzugt. Die Düse 32' mit 17 Sprühstellen erzielte Transporteffizienzen im Bereich von 76–93 Prozent mit einer durchschnittlichen Transporteffizienz von etwa 83 Prozent.
Zusätzlich zu Dochtwirkungsverlusten können substantielle Verluste aus einer Tröpfchenablagerung auf den Mundstückwänden resultieren. In der vorliegenden Anordnung sprüht die Düse 32' vertikal nach unten und der Spray bzw. Sprühstrahl muß durch einen Winkel zwischen 45 und 90 Grad in dem Mundstück 16 gedreht werden, um den Anwender zu erreichen. Eine Tröpfchenablagerung auf Mundstückwänden, sobald sich der Spray durch bzw. um diesen Winkel dreht, neigt dazu, aus dem komplexen Flußmuster in der Biegung, welches Tröpfen zu den Wänden befördert (wobei große Tröpfchen auf die Wand wegen deren Trägheit aufprallen und kleine Tröpfchen durch eine Fluidturbulenz zu der Wand diffundieren) und der in dem Fluß erzeugten Turbulenz, besonders nahe der Sprühstellen 34 zu resultieren, welche eine Tröpfchendiffusion zu der Wand erhöht.
Verluste aus der Tröpfchenablagerung an den Mundstückwänden können durch ein sorgfältiges Design der Mundstückgestalt und Luftstromdynamik durch das Mundstück 16 geregelt bzw. gesteuert werden. Das Innere des Gehäuses 12 sollte geformt sein, um natürlichen Konvektionsströmen zu erlauben, dabei zu helfen, die Aerosolwolke aus dem Gehäuse 12 hinauszubewegen. Ein Lufteinlaß (in den Zeichnungen nicht gezeigt) kann in dem Gehäuse 12 in dem Bereich der Sprühstellen 34 vorgesehen sein, um einen Austrag der zerstäubten Partikel zu unterstützen. Der Einlaß zu dem Mundstück 16 sollte bemessen sein, um beim Bewegen des Sprays um die Biegung und zu der Austrittsöffnung 14 zu unterstützen.
Wesentliche Verluste durch eine Tröpfchenablagerung auf oder nahe den Elektroden kann auch auftreten. Diese Verluste können durch eine Düsenanordnung und -geometrie geregelt bzw. gesteuert werden. Die oben beschriebenen Düsen resultieren in einem akzeptablen Niveau von Verlusten bei oder nahe den Elektroden.
Die Lungenabgabevorrichtung 10 der vorliegenden Erfindung kann entweder wegwerfbar oder wiederverwendbar sein. Eine wegwerfbare Einheit 10 kann eine Batterie 54 und einen Sicherheitsbehälter 22 aufweisen, welcher mit dem anzuwendenden therapeutischen Wirkstoff gefüllt ist, der innerhalb des Gehäuses 12 versiegelt bzw. abgedichtet ist. Die wegwerfbare Einheit 10 könnte beispielsweise eine 30-Tage-Versorung eines therapeutischen Wirkstoffs zur Verfügung stellen, abhängig von solchen Faktoren, wie dem Volumen des therapeutischen Wirkstoffs und seiner Stabilität. Die wegwerfbare Einheit 10 kann einen Dosiszähler mit einem Indikator beihalten, um zu signalisieren, daß alle Dosen verbraucht sind.
Eine wiederverwendbare Einheit 10 kann mit einem Anfangsvorrat eines therapeutischen Wirkstoffs innerhalb des Sicherheitsbehälters 22 und einer Batterie 54 versehen sein. Das Gehäuse 12 kann wenigstens zwei ineinander verriegelnde, zusammenpassende Segmente umfassen, so daß es auseinandergenommen werden kann, um den Sicherheitsbehälter 22 wieder zu befüllen oder die Batterie 54 zu ersetzen. Die Batterie 54 kann in den Behälter 22 für bequemere Wiederbefüllungen eingebaut sein.
Die wiederverwendbare Einheit 10 kann auch Verbesserungen beinhalten, wie beispielsweise elektronische Merkmale. Diese Merkmale können beispielsweise eine Dosiserinnerung, einen Dosiszähler und eine(n) Dosisindikator- bzw. -anzeige beinhalten. Die Einheit 10 kann auch eine Verriegelung beinhalten, welche mit einem Zeitgeber zusammenwirkt, um Überdosierungen zu verhindern, oder eine Verriegelung, um die Verwendung durch eine nicht autorisierte Person zu verhindern.
Verfahren einer Aerosolverabreichung
Die Erfindung beinhaltet auch ein Verfahren zur oralen Verabreichung eines zerstäubten, flüssigen, therapeutischen Wirkstoffs, welches die Schritte eines Aufbewahrens bzw. Speicherns der Flüssigkeit in einem Aufnahme- bzw. Sicher heitsbehälter 22, eines Abgebens der Flüssigkeit von dem Sicherheitsbehälter 22 zu einer elektrohydrodynamischen Vorrichtung 30 und eines elektrischen Betätigens der elektrohydrodynamischen Vorrichtung 30 beinhalten, um die Flüssigkeit zu zerstäuben. Der elektrische Betätigungsschritt kann durch eine Inhalierung eines Atemzugs eines Anwenders initiiert werden.
Das Verfahren kann auch die Schritte eines Dosierens einer gewünschten Menge einer aus dem Sicherheitsbehälter 22 zu der elektrohydrodynamischen Vorrichtung 30 abzugebenden Flüssigkeit und ein Aufnehmen des Sicherheitsbehälters 22 und der elektrohydrodynamischen Vorrichtung 30 innerhalb eines kabel- bzw. schnurlosen Gehäuses 12 beinhalten, welches in der Hand eines Anwenders gehalten werden kann, wobei das Gehäuse 12 eine Austrittsöffnung 14 beinhaltet, um das Aerosol zum Mund des Anwenders zu richten. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann weiters den Schritt eines Neutralisierens der elektrischen Ladung beinhalten, welche der zerstäubten Flüssigkeit durch die elektrohydrodynamische Vorrichtung 30 verliehen wurde.
Die bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung kann durch viele Techniken und Verfahren erzielt werden, welche Personen mit Erfahrung in diesem Gebiet bekannt sind. Jenen, die in der Technik erfahren und sachkundig sind, auf welche sich die vorliegende Erfindung bezieht, werden durch das Vorhergehende viele sich stark unterscheidende Ausführungsformen vorgeschlagen, ohne sich von der Absicht und dem Gültigkeitsbereich der vorliegenden Erfindung zu entfernen. Die Beschreibungen und Offenbarungen hierin sind einzig zu Zwecken einer Illustration beabsichtigt und sollten nicht als den Gültigkeitsbereich der vorliegenden Erfindung be schränkend ausgelegt werden, welche durch die folgende Ansprüche beschrieben ist.

Claims

Abgabevorrichtung für Lungenaerosol, umfassend ein Gehäuse (12) einer derartigen Größe, daß es in einer Hand des Benutzers gehalten werden kann, wobei das Gehäuse (12) eine Austrittsöffnung (14) zum Richten des Aerosols zu dem Mund des Benutzers aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß das Gehäuse darin beinhaltet ein Verteilungssystem (20), das adaptiert ist, um einen Vorrat einer Flüssigkeit zu halten, die in Aerosolform versprüht bzw. zerstäubt werden soll, und eine einzige Dosis der Flüssigkeit zu einer elektrohydrodynamischen Vorrichtung (30) abzugeben, wobei die elektrohydrodynamische Vorrichtung (30) adaptiert ist, um die Dosis der Flüssigkeit in Aerosolform zu zerstäuben und das Aerosol zu der Austrittsöffnung (14) zu leiten; und ein Stromversorgungssystem (50), um eine ausreichende Spannung zu der elektrohydrodynamischen Vorrichtung (30) zur Verfügung zu stellen, um die Flüssigkeit in Aerosolform zu zerstäuben.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei das Stromversorgungssystem (50) eine Batterie und einen Gleichstrom-in-Gleichstrom-Hochspannungswandler umfaßt.
Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Vorrichtung drahtlos ist.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Flüssigkeit einen Wirkstoff umfaßt.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Verteilungssystem ein Meß- bzw. Dosiersystem (24, 98) zum Abgeben einer Einzel dosis der Flüssigkeit an die elektrohydrodynamische Vorrichtung (30) umfaßt.
Vorrichtung nach Anspruch 5, wobei das Dosiersystem (24, 98) umfaßt: eine Kammer (112), um ein vorbestimmtes Volumen einer Flüssigkeit zu sammeln, die einen Einlaß (120), der mit dem Behälter (96) kommuniziert bzw. in Verbindung steht, und einen Auslaß (114) aufweist, der mit der elektrohydrodynamischen Vorrichtung kommuniziert; ein Kammergehäuse (108) über der Kammer; eine Kammergehäusefeder (118) benachbart der Kammer; eine Knopffeder (106) über dem Kammergehäuse (118), und die eine nach unten gerichtete Kraft gegen das Kammergehäuse ausübt, wenn ein Betätigungsknopf (102) gedrückt wird, um Flüssigkeit in die Kammer (112) durch den Auslaß (114, 116) zu zwingen bzw. zu beaufschlagen, wobei die Kammergehäusefeder (118) eine nach oben gerichtete Kraft gegen das Kammergehäuse (108) ausübt, wenn der Betätigungsknopf (102) losgelassen ist, wobei die Aufwärtsbewegung des Kammergehäuses (108) ein Vakuum in der Kammer (112) induziert, um Flüssigkeit durch den Kammereinlaß (120, 122) zu ziehen, wobei das Kammervolumen durch einen einstellbaren Anschlag (124) gesteuert bzw. geregelt ist, welcher die Aufwärtsbewegung des Kammergehäuses (118) beschränkt.
Vorrichtung nach Anspruch 5 oder 6, wobei das Dosiersystem (98) weiterhin Rückschlagventile am Kammereinlaß (122) und -auslaß (116) beinhaltet, um einen unidirektionalen Flüssigkeitsfluß bzw. -strom zur Verfügung zu stellen.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, weiterhin beinhaltend eine Steuer- bzw. Regelschaltung (60), die mit dem Verteilungssystem (20), der elektrohydrodynamischen Vorrichtung (30) und dem Stromversorgungssystem (50) kommuniziert bzw. in Verbindung steht.
Vorrichtung nach Anspruch 8, wobei die Steuer- bzw. Regelschaltung (60) wenigstens ein Merkmal beinhaltet, gewählt aus der Gruppe, umfassend einen Ein/Aus-Strom-Anzeiger, einen Leistungssparmodus und eine Verriegelung, um eine Benutzung durch einen nicht autorisierten Benutzer zu verhindern.
Vorrichtung nach Anspruch 8 oder 9, wobei die Steuer- bzw. Regelschaltung (60) eine Betätigungsvorrichtung zum Initiieren bzw. Einleiten des Flusses an in Aerosolform zerstäubter Flüssigkeit beinhaltet.
Vorrichtung nach Anspruch 10, wobei die Betätigungsvorrichtung einen Sensor zum Detektieren einer Benutzerinhalation der Atmung umfaßt.
Vorrichtung nach Anspruch 11, wobei der Sensor mit der elektrohydrodynamischen Vorrichtung (30) zusammenwirkt, um den Fluß der in Aerosolform zerstäubten Flüssigkeit zu initiieren.
Vorrichtung nach Anspruch 11 oder 12, wobei der Sensor aus der Gruppe, umfassend einen Klappenschalter, einen Druckwandler, einen Luftbewegungsdetektor und einen Luftgeschwindigkeitsdetektor gewählt ist.
Vorrichtung nach Anspruch 11, 12 oder 13, wobei der Sensor fähig ist, mehrere Inhalationen einer Atmung eines Benutzers zu detektieren.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 10–14, wobei die Betätigungsvorrichtung eine händische Betätigungsvorrichtung (64) an dem Äußeren des Gehäuses (12) ist.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die elektrohydrodynamische Vorrichtung (30) fähig ist, die Flüssigkeit bei einer Strömungsbzw. Flußgeschwindigkeit bzw. -rate von wenigstens 20 μL/s in Aerosolform zu zerstäuben.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die elektrohydrodynamische Vorrichtung (30) fähig ist, die Flüssigkeit in Tröpfchen derart in Aerosolform zu zerstäuben, daß wenigstens 80% der Tröpfchen einen Durchmesser von weniger oder gleich etwa 5 Mikrometer (5 μm) aufweisen.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Vorrichtung wegwerfbar ist.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Vorrichtung wiederverwertbar ist.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Gehäuse antimikrobielle Eigenschaften aufweist.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Austrittsöffnung (14) des Gehäuses (12) bewegbar sein kann, um ein Richten des Aerosols zu dem Mund des Benutzers zu unterstützen.
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die elektrohydrodynamische Vorrichtung (30) zum Zerstäuben der Flüssigkeit in Aerosolform und zum Abgeben des Aerosols zu der Austrittsöffnung (14) umfaßt: eine Mehrzahl von Sprühstellen (34), die jeweils ein Spitzenende aufweisen, wobei die Sprühstellen mit einer Ladungsquelle kooperieren, um in einem elektrohydrodynamischen Spray von wenigstens einem Spitzenende zu resultieren; eine Mehrzahl von Entladungselektroden (38) stromabwärts von den Spitzenenden; und eine Mehrzahl von Bezugs- bzw. Referenzelektroden (36) stromabwärts von der Mehrzahl von Entladungselektroden (38).
Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die elektrohydrodynamische Vorrichtung (30) zum Zerstäuben der Flüssigkeit in Aerosolform umfaßt: eine rohrförmige Basis (40), die einen allgemein kreisförmigen Querschnitt aufweist; eine Mehrzahl von Sprühstellen (34), die jeweils ein Spitzenende aufweisen, das sich axial in ein erstes Ende der Basis erstrecken, wobei die Sprühstellen mit einer Ladungsquelle zusammenwirken, um in einem in Aerosolform zerstäubten Spray bzw. Sprühstoß von wenigstens einem der Spitzenenden zu resultieren; eine Mehrzahl von Entladungselektroden (38), die jeweils mit dem Inneren der Basis stromabwärts von den Sprühstellen verbunden sind; und eine Mehrzahl von Referenzelektroden (36), die jeweils mit dem Inneren der Basis stromabwärts von der Mehrzahl von Entladungselektroden verbunden sind.
Vorrichtung nach Anspruch 22 oder 23, wobei die elektrohydrodynamische Vorrichtung weiterhin umfaßt: eine Ladungsquelle zum ausreichenden Laden der Spraystellen, um in einem elektrohydrodynamischen Spray von wenigstens einem Spitzenende zu resultieren.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 22–24, wobei die Mehrzahl von Entladungselektroden (38) und die Mehrzahl von Referenzelektroden (36) zu dem in Aerosolform zerstäubten Spray gerichtet sind.
Vorrichtung nach Anspruch 22, wobei die Mehrzahl von Entladungselektroden (38) und die Mehrzahl von Referenzelektroden (36) radial zu dem in Aerosolform zerstäubten Spray gerichtet sind.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 22–26, wobei die Mehrzahl von Entladungselektroden (38) gleichmäßig voneinander beabstandet ist und die Mehrzahl von Referenzelektroden (36) an den Zwischenstellen zwischen den Entladungselektroden angeordnet ist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 22–27, wobei die elektrohydrodynamische Vorrichtung weiterhin umfaßt: ein dielektrisches Material (44) zwischen der Mehrzahl von Entladungselektroden (38) und der Mehrzahl von Referenzelektroden (36).
Vorrichtung nach Anspruch 28, wobei sich die Referenzelektroden (36) durch Schlitze erstrecken, die in dem dielektrischen Material (44) vorgesehen sind.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 22–29, wobei wenigstens eine aus der Mehrzahl von Sprühstellen (34) eine ausreichende elektrische Feldstärke aufweist, daß eine elektrische Nettoladung an die Oberfläche der Flüssigkeit, die über die Sprühstelle (34) strömt bzw. fließt, verliehen wird, wobei die Oberflächenladung zu Beginn die Oberflächenspannung der Flüssigkeit ausbalanciert bzw. ausgleicht, um die Flüssigkeit einen Konus bilden zu lassen, und gegebenenfalls die Oberflächenspannung der Flüssigkeit in dem Bereich der Spitze des Konus überwindet, um einen dünnen Sprühstrahl der Flüssigkeit zu generieren bzw. zu erzeugen, welcher in in Aerosolform zerstäubte Tröpfchen von einatembarer Größe zerbricht.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 22–30, wobei wenigstens eine aus der Mehrzahl von Entladungselektroden (38) eine ausreichende elektrische Feldstärke aufweist, um im wesentlichen eine Ladung auf den in Aerosolform zerstäubten Tröpfchen zu neutralisieren, die durch die Sprühstelle (34) generiert sind.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 22–31, wobei die Spitzenenden der Mehrzahl von Sprühstellen (34) vertikal nach unten gerichtet sind.
Vorrichtung nach Anspruch 22, wobei die Mehrzahl von Sprühstellen (34) in einem allgemein kreisförmigen Muster angeordnet ist und gleichmäßig voneinander beabstandet ist.
Vorrichtung nach Anspruch 23, wobei die Mehrzahl von Sprühstellen (34) in einem allgemein kreisförmigen Muster angeordnet ist.
Vorrichtung nach Anspruch 22, wobei das Spitzenende von wenigstens einer aus der Mehrzahl von Sprühstellen (34) abgeschrägt ist.
Vorrichtung nach Anspruch 22, wobei das Äußere von wenigstens einer aus der Mehrzahl von Sprühstellen (34) mit einer Beschichtung mit niedriger Oberflächenenergie beschichtet ist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1–22, wobei die elektrohydrodynamische Vorrichtung (30) zum Zerstäuben der Flüssigkeit in Aerosolform umfaßt: eine allgemein kreisförmige Basisplatte (40), die obere und untere Oberflächen aufweist; eine Mehrzahl von Sprühstellen (34), die in einem kreisförmigen Muster entlang des Umfangs der unteren Oberfläche der Basisplatte angeordnet sind, wobei jede der Sprühstellen ein Basisende, das an die Basisplatte festgelegt ist, und ein Spitzenende aufweist, wobei die Sprühstellen (34) mit einer Ladungsquelle kooperieren, um in einem in Aerosolform zerstäubten Spray von wenigstens einem Spitzenende zu resultieren; eine Schürze bzw. einen Rand (42), die (der) sich nach unten von der Basisplatte (40) erstreckt; ein dielektrisches Material (44), das durch die Schürze (42) umschlossen ist, eine Mehrzahl von Entladungselektroden (38), die sich jeweils von der Schürze (42) stromabwärts von den Sprühstellen-Spitzenenden erstrecken; und eine Mehrzahl von Referenzelektroden (36), die sich jeweils von der Schürze (42) stromabwärts der Entladungselektroden (38) erstrecken.
Vorrichtung nach Anspruch 37, wobei das dielektrische Material (44) ein diskretes Glied ist, das innerhalb der Schürze (42) vorgesehen ist.
Vorrichtung nach Anspruch 37, wobei die Schürze (42) aus einem dielektrischen Material (44) besteht.