DE69918974T2 - Perfluorierte ester von alkanoyl l-carnitin zur herstellung von kationischen lipiden zur intrazellulären verabreichung pharmakologisch aktiver verbindungen - Google Patents

Perfluorierte ester von alkanoyl l-carnitin zur herstellung von kationischen lipiden zur intrazellulären verabreichung pharmakologisch aktiver verbindungen Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Klasse perfluorierter Ester von Alkanoyl-L-carnitin und ihre Verwendung als kationische Lipide, die geeignet sind, um die intracelluläre Zufuhr pharmakologisch aktiver Verbindungen zu begünstigen, ihren Transport durch die Membran zu erleichtern oder um ihre Wechselwirkung mit spezifischen Stellen der Zellmembran (Rezeptoren) zu steigern.
  • "Intracelluläre Zufuhr" bedeutet die celluläre Transfektion mit Polynucleotiden, die mit therapeutischer Wirkung ausgestattet sind, und die Einfuhr antiviraler Arzneimittel oder immunogener Polypeptide in die Zellen.
  • Viele pharmakologisch aktive Substanzen, wie beispielsweise Polypeptide und Proteine oder Arzneimittel müssen im allgemeinen in die Zellen eindringen, um ihre Wirkungen durch die Beeinflussung von Zellfunktionen auf subcellulärem oder molekularem Level zu entfalten. Für diese Moleküle stellt die Zellmembran eine selektiv undurchlässige Barriere dar. Tatsächlich übt die Zellmembran eine Schutzfunktion aus, indem sie den Eintritt potentiell toxischer Substanzen verhindert, jedoch ebenso denjenigen von Verbindungen mit therapeutischer Aktivität. Die komplexe Zusammensetzung der Zellmembran schließt Phospholipide, Glycolipide und Proteine ein; ihre Funktion wird durch cytoplasmatische Komponenten, wie Ca++ und andere Ionen, ATP, Mikrofilamente, Mikrotubuli, Enzyme und Proteine, die Ca++ binden, beeinflusst. Die Wechselwirkung zwischen den strukturellen und cytoplasmatischen Komponenten der Zellen und die Antwort auf externe Signale sind verantwortlich für die Selektivität, welche verschiedene unterschiedliche Zelltypen zeigen. Die Barrierewirkung der Membranen kann überwunden werden, indem Substanzen in Komplexen mit Lipidformulierungen, welche die Zusammensetzung natürlich vorkommender Membranlipide wiedergeben, kombiniert werden. Diese Lipide können mit den Membranen fusionieren und die Substanzen, die mit ihnen verbunden sind, in die Zellen freisetzen. Die Lipidkomplexe sind nicht nur in der Lage, den intracellulären Transfer durch Fusion mit den Membranen zu erleichtern, sondern können ebenso die Ladungsabstoßung zwischen der Membran und dem Molekül, das in die Zelle eindringen muss, verringern. Amphipatische Lipide, wie Membranphospholipide, bilden in wässrigen Systemen Lipidvesikel oder Liposomen.
  • Liposomen sind Vehikel, in welchen ein wässriges Volumen vollständig von einer oder mehreren Membranen, die aus Lipidmolekülen, üblicherweise Phospholipiden, zusammengesetzt sind, eingeschlossen ist. Phospholipide, die aus einem hydrophilen Kopf und einem Paar Kohlenwasserstoffketten (hydrophober Schwanz) bestehen, sind die Hauptkomponenten biologischer Membranen. In wässriger Lösung autoassoziieren sich die hydrophoben Schwänze und schließen so Wasser aus, während die hydrophilen Köpfe mit dem Medium wechselwirken und so spontan Populationen von Vesikeln mit variierenden Durchmessern bilden. Die Lipide sind im allgemeinen zwitterionisch, neutral oder anionisch. Diese Vesikel können als Träger für Arzneimittel, kleine Moleküle, Proteine, Nucleotide und Plasmide verwendet werden.
  • Im Verlauf der letzten Jahre wurden die kationischen Liposomen, eine Klasse positiv geladener Vesikel, die aus synthetischen Lipiden hergestellt sind, ausgiebig für den Transfer genetischen Materials in Zellen verwendet. Die negative Ladung von DNA kann mit den positiven Ladungen der kationischen Lipide in Wechselwirkung treten und so einen stabilen DNA-Liposomenkomplex bilden. Die Einfachheit und Vielseitigkeit dieser Technologie hat Liposomen zu einem wichtigen Vehikel für die Zufuhr von Genen für die Gentherapie an menschlichen Subjekten gemacht. Gegenwärtig schließen die meisten der Vektoren, die für die Gentherapie verwendet werden und vom NIH Recombinant Advisory Committee zugelassen sind, virale und synthetische Systeme ein.
  • Eine virale Infektion schließt eine Serie komplexer Mechanismen ein, um eine spezifische Zelle attackieren und die DNA in den Zellkern transportieren zu können. Das Grundprinzip für die Verwendung von viralen Vektoren für die Gentherapie basiert auf der Möglichkeit, die viralen Gene durch Gene zu ersetzen, die für eine therapeutische Funktion codieren, während die Fähigkeit des viralen Partikels zur Infektion der Zellen eliminiert wird. Die Einschränkungen der viralen Therapie haben mit solchen viralen Elementen zu tun, die immunogen, zytopathisch und zur Rekombination neigend sein können.
  • Große Hoffnungen werden auf die Verwendung kationischer Lipide für die Gentherapie gesetzt. Diese Vektoren besitzen im Vergleich zu solchen biologischen Ursprungs ein großes Potential, da sie viel sicherer, weniger toxisch und darüber hinaus in der Lage sind, sehr große Gene einzubauen. Im Vergleich zu Vektoren des biologischen Typs haben sie jedoch eine niedrige Ausbeute der intracellulären Gentranskription. Es sollte jedoch im Gedächtnis behalten werden, dass die Verwendung solcher Transfektionssysteme in einem anfänglichen Forschungsstadium ist. Kationische Lipide spielen eine sehr wichtige Rolle bei der Bildung des DNA-Lipidkomplexes, bei der Zell-Komplex-Wechselwirkung, bei der Fusion mit der Membran, bei der DNA-Freisetzung im Inneren der Zelle und bei der Transkription.
  • Es gibt bedeutende Beispiele von in vivo-Anwendungen kationischer Liposomen. Der erste klinische Test für Gentherapie wurde durchgeführt, indem ein Expressionsvektor eingeführt wurde, welcher das mit humanen Liposomen komplexierte HLA-B7-Gen für die Behandlung von Melamonen enthielt. Eine weitere bedeutsame Anwendung betrifft die Behandlung pulmonaler zystischer Fibrose durch Verabreichung des Liposom-komplexierten Expressionsvektors SV-40C-FTR über den pulmonalen Weg oder als Nasenspray. Andere klinische Tests, welche die Verwendung von Liposomen in der Gentherapie für Krebs einschließen, sind gegenwärtig im Gang.
  • Vier Einzelelemente werden im allgemeinen in der Struktur kationischer Lipide identifiziert: der positiv geladene kationische Kopf, der Abstandhalter, das Ankerlipid und die Linkerbindung.
  • Der kationische Kopf ist verantwortlich für die Wechselwirkungen zwischen kationischen Liposomen und DNA, zwischen dem DNA-Liposomen-Komplex und der Zellmembran und den anderen Komponenten der Zellen. Er besteht aus mono- oder polykationischen Gruppen (abhängig von der Anzahl der Ladungen), die variabel substituiert sein können.
  • Der Abstandhalter ist der Teil des Moleküls, welcher den kationischen Kopf vom hydrophoben Schwanz trennt und ist daran beteiligt, den optimalen Kontakt zwischen dem kationischen Kopf und den negativen Ladungen der DNA-Phosphate sicherzustellen.
  • Das Ankerlipid ist der unpolare Kohlenwasserstoffteil des Moleküls und bestimmt die physikalischen Eigenschaften der Lipiddoppelschicht, wie beispielsweise ihre Starrheit und die Austauschgeschwindigkeit mit Membranlipiden.
  • "Linkerbindung" bezeichnet die Bindung zwischen den Kohlenwasserstoffketten und dem Rest des Moleküls. Diese Bindung bestimmt die chemische Stabilität und Bioabbaubarkeit der kationischen Lipide.
  • Die wissenschaftliche und Patentliteratur ist voll von Verweisungen auf die Herstellung und Verwendung von Liposomen: nur die Patentanmeldung EP 0 279 887 A2 beschreibt jedoch die Verwendung eines Derivats von Carnitin, d.h. Phosphatidylcarnitin, gegebenenfalls in Mischungen mit anderen Phospholipiden und Lipiden (Cholesterin, Phosphatidylcholin, Phosphatidylserin) für die Herstellung von Liposomen.
  • Im einzigen gegebenen Beispiel, das die Herstellung von Liposomen betrifft, werden Liposomen von Phosphatidylcarnitin hergestellt, in welche Propranolol, ein Arzneimittel, das bekannterweise als blutdrucksenkendes Mittel, als Mittel gegen Angina und als antiarrythmisches Mittel wirksam ist, eingebaut ist. Das Carnitinderivat wird hier aufgrund des ausgeprägten myokardialen Tropismus von Carnitin verwendet. Dieser Tropismus macht es möglich zu verhindern, dass die Liposomen durch die Leber metabolisiert werden und nicht den gewünschten Zielort erreichen.
  • Die Gegenwart von Phosphatidylcarnitin macht es ebenso möglich, die Liposomen oral zu verabreichen, da sie gegenüber intestinalen Lipasen beständig sind.
  • Es wurde nun gefunden, dass kationische Lipide mit einer potenten Wirkung, welche die intracelluläre Zufuhr biologisch aktiver Verbindungen begünstigt, in den perfluorierten Estern von Alkanoyl-L-carnitin mit der folgenden Formel (I) bestehen:
    Figure 00040001
    worin: R1 ein lineares oder verzweigtes Alkanoyl mit 2 bis 20 und vorzugsweise 4 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, das gegebenenfalls perfluoriert ist,
    R2 ein lineares oder verzweigtes Alkyl mit 4 bis 20 und vorzugsweise 5 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, in welchem mindestens 40% der Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sind;
    X– das Anion einer pharmakologisch annehmbaren Säure ist.
  • Es ist folglich ein erfindungsgemäßes Ziel, kationische Liposomen zur Verfügung zu stellen, die aus perfluorierten Estern von L-Carnitin der Formel (I) bestehen. Ester der Formel (I) sind neu und entsprechend stellen sie ein weiteres erfindungsgemäßes Ziel dar, zusammen mit ihrer Verwendung bei der Herstellung kationischer Liposomen.
  • Ein weiteres erfindungsgemäßes Ziel ist die Verwendung eines kationischen Liposoms, wie zuvor definiert, zur Herstellung eines Medikaments, das nützlich ist für die intracelluläre Zufuhr einer pharmakologisch aktiven Verbindung, wobei das Medikament ebenso nützlich ist zur Steigerung der Wechselwirkung einer pharmakologisch aktiven Verbindung mit Zellmembranrezeptoren. Insbesondere ist erfindungsgemäß die pharmakologisch aktive Verbindung ein Gen, das gegebenenfalls in einem geeigneten Vektor enthalten ist. Folglich ist das durch die vorliegende Erfindung zur Verfügung gestellte Medikament nützlich für die Gentherapie, z.B. wenn das Gen β-Gal ist.
  • Beispiele von R1, jedoch nicht ausschließlich diese, sind: Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Isovaleryl, Undecanoyl, Lauroyl, Tridecafluorheptanoyl, Heptadecafluornonanoyl, Heptacosafluormyristoyl, Pentadecafluoroctanoyl und 5H-Octafluorpentanoyl.
  • "Perfluoriert" meint hier, dass R2 ein Alkyl ist, in welchem mindestens 40% der Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sind. Beispiele solcher Alkyle, jedoch nicht ausschließlich diese, sind:
    • – 1,1H-2,2H-Tridecafluoroctyl;
    • – 1,1H-2,2H-3,3H-Pentafluorpentyl;
    • – 1,1H-2,2H-Nonafluorhexyl;
    • – 1,1H-2,2H-3,3H-4,4H-5,5H-6,6H-Nonafluordecyl;
    • – 1,1H-2,2H-Heptadecafluordecyl;
    • – 1,1H-2,2H-Heinicosafluordodecyl; und
    • – 1,1H-Tricosafluordodecyl.
  • Mit pharmakologisch akzeptabler Säure ist das Anion einer Säure gemeint, das keine ungewollten toxischen oder Nebenwirkungen erzeugt.
  • Diese Säuren sind Pharmakologen und Fachleuten in der pharmazeutischen Technik gut bekannt.
  • Beispiele dieser Anionen, jedoch nicht ausschließlich die aufgelisteten, sind: Chlorid; Bromid; Iodid; Aspartat; Säureaspartat; Citrat, Säurecitrat; Tartrat; Mucat; Phosphat; Säurephosphat; Fumarat, Säurefumarat, Glycerophosphat; Glucosephosphat; Lactat; Maleat; Säuremaleat; Orotat; Oxalat; Säureoxalat; Sulfat, Säuresulfat; Trichloracetat, Trifluoracetat und Methansulfonat.
  • Nachfolgend wird eine Anzahl nicht ausschließlicher Beispiele zur Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen, die hier beschrieben sind, gegeben.
  • Beispiel 1
  • Herstellung von Undecanoyl-L-carnitinchlorid-1,1H-2,2H-heptadecafluordecylester (ST 1223).
  • Vorher im Vakuum bei 40°C getrocknetes Undecanoyl-L-carnitinchlorid (6,6 g; 0,018 mol) wurde in 20 ml wasserfreiem CH2Cl2 aufgelöst. Thionylchlorid (2,2 ml; 0,03 mol) wurde zur so erhaltenen Lösung bei 0°C unter Rühren zugetropft.
  • Die resultierende Mischung, deren Temperatur auf Raumtemperatur erhöht wurde, wurde für 3 h weiter gerührt. Später wurde die Lösung im Vakuum auf konzentriert, der Rückstand mit CH2Cl2 (50 ml, dreimal) aufgenommen und die Lösung erneut im Vakuum auf konzentriert.
  • Das so erhaltene Undecanoyl-L-carnitin-Säurechlorid wurde in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Lösung bei 0°C zu 1,1H-2,2H-Heptadecafluordecanol-l (13,9 g; 0,03 mol) hinzugetropft.
  • Die resultierende Mischung wurde für eine Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
  • Danach wurde Petrolether zur vollständigen Ausfällung eines öligen Produkts zugegeben.
  • Das rohe Reaktionsprodukt wurde durch Silicagelchromatographie aufgereinigt, wobei mit CHCl3 eluiert wurde; CHCl3 : MeOH 95 : 5.
  • 4 g der Titelverbindung wurden erhalten. Ausbeute 27%. Elementaranalyse für C28H39NO4F17Cl:
    Figure 00060001
    [α]25 D = –8,98 (C = 1% MeOH)
    HPLC
    Säule: μBondapak – C18 (10 μm) 3,9 mm × 300 mm
    Temp.: 30°C
    Elutionsmittel: CH3CN/NH4H2PO4 50 mM 80120 pH = 3,0
    Flussgeschwindigkeit 1,0 ml/min
    Rt 19,42 min
    NMR CDCl3 δ 5,7 (1H, m, CHOCO); 4,5–4,4 (3H, d + t, N+-CHH + COOCH2); 4,0 (1H, m, N+CHH); 3,5 (9H, s, (CH3)3 +N); 3,0–2,8 (2H, m, CH2COO); 2,5 (2H, m, CH2-CF2); 2,3 (2H, t, OCOCH2); 1,5 (2H, m, OCOCH2 CH 2); 1,2 (14H, s, (CH2)7); 0,9 (3H, t, CH3).
  • Beispiele 2–6
  • Die folgenden Verbindungen:
    Lauroyl-L-carnitinchlorid-1,1H-2,2H-tridecafluoroctylester (ST 1221);
    Lauroyl-L-carnitinchlorid-1,1H-2,2H-3,3H-pentafluorpentylester (ST 1245);
    Undecanoyl-L-carnitinchlorid-1,1H-2,2H-nonafluorhexylester (ST 1246);
    Isovaleryl-L-carnitinchlorid-1,1H-2,2H-3,3H-4,4H-5,5H-6,6H-nonafluordecylester (ST 1192); und
    Undecanoyl-L-carnitinchlorid-1,1H-2,2H-3,3H-4,4H-5,5H-6,6H-nonafluordecylester (ST 1193),
    wurden hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben.
  • Die nachstehende Tabelle gibt eine Anzahl signifikanter physikochemischer Daten für diese Verbindungen an:
  • Figure 00080001
  • Beispiel 7
  • Herstellung von ST 1223 Liposomen, die in Transfektionsassays verwendet werden.
  • Liposomen werden ausgehend von 200 mg ST1223, das nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren synthetisiert worden war, hergestellt und in 50 ml Chloroform gelöst (Lösungsphase). Das Lösungsmittel wurde dann unter Vakuum über Nacht (t 30–40°C; 900–700 mmHg, d.h. 52,60–92,10 kPa) entfernt. Die Probe wurde mit entionisiertem Wasser auf eine Endkonzentration von 5 mM hydratisiert (Hydratisierungsphase). Die Liposomen werden dann der Ultraschallbehandlung für 1 h in Intervallen von 10 s unter Verwendung eines Ultraschallbads unterzogen. Die so hergestellten Liposomen ergaben unilaminare Vesikel.
  • Beispiel 8
  • Bildung von ST1223-DNA-Liposomenkomplex
  • Der Liposomen-DNA-Komplex wurde hergestellt durch Vermischen der zwei nachfolgend beschriebenen Lösungen A und B:
    Lösung A: 2,5 μg Plasmid-DNA (pCMV/β-Gal, 7.200 Basenpaare, verwendet für die Expression des Enzyms β-Galactosidase) wurden steril in 50 μl HBS (HEPES 20 mM; NaCl 150 mM, pH 7,4) verdünnt.
    Lösung B: Das gemäß Beispiel 7 hergestellte Liposom wurde in destilliertem H2O auf eine Konzentration von 1,29 mM verdünnt und 15 μl dieser Lösung wurden in 50 μl destilliertem H2O verdünnt.
  • Die zwei Lösungen wurden vermischt, indem sie behutsam gerührt wurden und bei Raumtemperatur für 10–30 min inkubiert.
  • Dieses Verfahren macht es möglich, die DNA, welche eine negative Nettoladung besitzt, mit den positiv geladenen Liposomen zu komplexieren und so den Liposomen-DNA-Komplex zu bilden.
  • Beispiel 9
  • Transfektionsprotokoll
  • Die Wirksamkeit der durch kationische Liposomen vermittelten Transfektion wird von zahlreichen Parametern beeinflusst, wie der Gegenwart oder Abwesenheit von Serum im Inkubationsmedium, sowie der Zelllinie und -dichte. Die DNA-Transfektion wurde gemäß den nachstehenden Parametern durchgeführt:
  • Gegenwart von Serum:
  • Es ist in der Literatur bekannt, dass die Gegenwart von Serum im Inkubationsmedium die durch kationische Liposomen vermittelte Transfektion inhibieren kann. Unsere Experimente wurden in Gegenwart von Serum (fötales Kälberserum) durchgeführt und zeigten dennoch Aktivität.
  • Wahl der Zelllinien:
  • Die pCMV-β-Gal-Plasmid-DNA-Transfektion wurde an vier unterschiedlichen Zelllinien durchgeführt:
    HeLa humanes Uteruskarzinom
    MCF-7 humanes Mammaadenokarzinom
    Caco2 humanes Colonadenokarzinom
    T98-G humanes Glioblastom
  • Zelldichte:
  • Die durch kationische Liposomen vermittelte pCMV-β-Gal-DNA-Transfektion in den verschiedenen Zelllinien HeLa, MCF-7, Caco2 und T98-G wurde bei unterschiedlichen Zelldichten durchgeführt: 100.000 Zellen/Schale, 200.000 Zellen/Schale und 300.000 Zellen/Schale. Die größte Transfektionseffizienz wurde beobachtet bei einer Dichte von 100.000 Zellen/Schale für Caco2, 200.000 Zellen/Schale für HeLa und MCF-7 und 300.000 Zellen/Schale für T98-G.
  • Die Transfektionsmethode wird nachfolgend beschrieben:
    Man ließ HeLa-, MCF-7-, Caco2- und T98-G-Zellen für 48 h (37°C, 5% CO2) in den folgenden Wachstumsmedien wachsen:
    HeLa-Zellen RPMI-1640 (HyQ-Katalog), 10% fötales Kälberserum, 1% L-Glutamin, 1% Streptomycin, 1% Penicillin
    MCF-7-Zellen DMEM (Dulbecco modified Eagle Medium, SIGMA-Katalog), 10% fötales Kälberserum, 1% L-Glutamin, 1% Streptomycin, 1% Penicillin
    Caco2-Zellen EMEM (essential Minimum Eagle Medium, SIGMA-Katalog), 15% fötales Kälberserum, 1% L-Glutamin, 1% Streptomycin, 1% Penicillin
    T98-G-Zellen EMEM (essential Minimum Eagle Medium, SIGMA-Katalog), 10% fötales Kälberserium, 1% L-Glutamin, 1% Streptomycin, 1% Penicillin.
  • Zellen wurden in unterschiedlichen Dichten (100.000 Zellen/Schale, 200.000 Zellen/Schale, 300.000 Zellen/Schale) in Petri-Schalen (Corning oder Falcon), die einen Durchmesser von etwa 3 cm hatten, ausplattiert und in 2 ml Medium für 18 h inkubiert, bevor sie behandelt wurden.
  • Nach Ersetzen des Mediums durch 2 ml frisches Medium wurden 100 μl Liposomen-DNA-Komplex, der hergestellt worden war, wie in Bespiel 8 beschrieben, zu jeder Schale gegeben; nach behutsamem Rühren wurden die Schalen für 5 h (37°C, 5% CO2) in einen Thermostaten gestellt. Später wurden die Zellen dreimal mit 5 ml PBS-Puffer (Gibco-Katalog) pro Schale gewaschen und für 16 h (37°C, 5% CO2) inkubiert.
  • Nach dreimaligem Waschen der Zellen mit 5 ml PBS-Puffer (Gibco-Katalog) pro Schale wurden die Gesamtproteine extrahiert und 50 μg von diesen in jede Vertiefung gegeben, um die β-Galactosidase-Produktion durch Immunoassay (β-Gal ELISA-Kit, Boehringer) zu bestimmen.
  • Beispiel 10
  • Tabelle 1 und 1 geben die Expressionsdaten für das Enzym β-Galactosidase (β-Gal) als Funktion der Zelldichte in HeLa-Zellen an. Die Transfektionsmethode ist in Beispiel 9 beschrieben.
  • Tabelle 1
    Figure 00110001
  • Tabelle 2 und 1 geben die Expressionsdaten für das Enzym β-Galactosidase (β-Gal) als Funktion der Zelldichte in MCF-7-Zellen an. Die Transfektionsmethode ist in Beispiel 9 beschrieben.
  • Tabelle 2
    Figure 00110002
  • Tabelle 3 und 1 geben die Expressionsdaten für das Enzym β-Galactosidase (β-Gal) als Funktion der Zelldichte in T98-G-Zellen an. Die Transfektionsmethode ist in Beispiel 9 beschrieben.
  • Tabelle 3
    Figure 00110003
  • Tabelle 4 und 1 geben die Expressionsdaten für das Enzym β-Galactosidase (β-Gal) als Funktion der Zelldichte in Caco2-Zellen an. Die Transfektionsmethode ist in Beispiel 9 beschrieben.
  • Tabelle 4
    Figure 00120001

Claims (19)

  1. Perfluorierter Ester von Alkanoyl-L-carnitin mit Formel (I):
    Figure 00130001
    worin: R1 ein lineares oder verzweigtes Alkanoyl mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen ist, das gegebenenfalls perfluoriert ist, R2 ein lineares oder verzweigtes Alkyl mit 4 bis 20 Kohlenstoffatomen ist, in welchem mindestens 40% der Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sind; und X– das Anion einer pharmakologisch annehmbaren Säure ist.
  2. Ester nach Anspruch 1, wobei R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Isovaleryl, Undecanoyl, Lauroyl, Tridecafluorheptanoyl, Heptadecafluornonanoyl, Heptacosafluormyristoyl, Pentadecafluoroctanoyl und 5H-Octafluorpentanoyl.
  3. Ester gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: 1,1H-2,2H-Tridecafluoroctyl; 1,1H-2,2H-3,3H-Pentafluorpentyl, 1,1H-2,2H-Nonafluorhexyl; 1,1H-2,2H-3,3H-4,4H-5,5H-6,6H-Nonafluordecyl; 1,1H-2,2H-Heptadecafluordecyl; 1,1H-2,2H-Heinicosafluordodecyl; und 1,1H-Tricosafluordodecyl.
  4. Ester gemäß Anspruch 1, wobei R1 4 bis 12 Kohlenstoffatome und R2 5 bis 12 Kohlenstoffatome besitzt.
  5. Ester gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei X– ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus: Chlorid; Bromid; Iodid; Aspartat; Säureaspartat; Citrat, Säurecitrat; Tartrat; Mucat; Phosphat; Säurephosphat; Fumarat, Säurefumarat, Glycerophosphat; Glucosephosphat; Lactat; Maleat; Säuremaleat; Orotat; Oxalat; Säureoxalat; Sulfat, Säuresulfat; Trichloracetat, Trifluoracetat und Methansulfonat.
  6. Undecanoyl-L-carnitinchlorid-1,1H-2,2H-heptadecafluordecylester.
  7. Lauroyl-L-carnitinchlorid-1,1H-2,2H-tridecafluoroctylester.
  8. Lauroyl-L-carnitinchlorid-1,1H-2,2H-3,3H-pentafluorpentylester.
  9. Undecanoyl-L-carnitinchlorid-1,1H-2,2H-nonafluorhexylester.
  10. Isovaleryl-L-carnitin-chlorid-1,1H-2,2H-3,3H-4,4H-5,5H-6,6H-nonafluordeclyester.
  11. Undecanoyl-L-carnitinchlorid-1,1H-2,2H-3,3H-4,4H-5,5H-6,6H-nonafluordecylester.
  12. Verwendung eines Esters gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 11 für die Herstellung von Liposomen.
  13. Liposom, das einen perfluorierten Ester von Alkanoyl-L-carnitin mit Formel (I) enthält:
    Figure 00140001
    worin: R1 ein lineares oder verzweigtes Alkanoyl mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen ist, das gegebenenfalls perfluoriert ist, R2 ein lineares oder verzweigtes Alkyl mit 4 bis 20 Kohlenstoffatomen ist, in welchem mindestens 40% der Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sind; und X– ist das Anion einer pharmakologisch annehmbaren Säure ist.
  14. Liposom gemäß Anspruch 13, wobei R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Isovaleryl, Undecanoyl, Lauroyl, Tridecafluorheptanoyl, Heptadecafluornonanoyl, Heptacosafluormyristoyl, Pentadecafluoroctanoyl und 5H-Octafluorpentanoyl, R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: 1,1H-2,2H-Tridecafluoroctyl; 1,1H-2,2H-3,3H-Pentafluorpentyl, 1,1H-2,2H-Nonafluorhexyl; 1,1H-2,2H-3,3H-4,4H-5,5H-6,6H-Nonafluordecyl; 1,1H-2,2H-Heptadecafluordecyl; 1,1H-2,2H-Heinicosafluordodecyl; und 1,1H-Tricosafluordodecyl; und X– ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus: Chlorid; Bromid; Iodid; Aspartat; Säureaspartat; Citrat, Säurecitrat; Tartrat; Mucat; Phosphat; Säurephosphat; Fumarat, Säurefumarat, Glycerophosphat; Glucosephosphat; Lactat; Maleat; Säuremaleat; Orotat; Oxalat; Säureoxalat; Sulfat, Säuresulfat; Trichloracetat, Trifluoracetat und Methansulfonat.
  15. Verwendung eines kationischen Liposoms gemäß Anspruch 13 oder 14 zur Herstellung eines Medikaments, das nützlich ist für die intracelluläre Zufuhr einer pharmakologisch aktiven Verbindung.
  16. Verwendung eines kationischen Liposoms gemäß Anspruch 13 oder 14 zur Herstellung eines Medikaments, das nützlich ist zur Steigerung der Wechselwirkung einer pharmakologisch aktiven Verbindung mit Zellmembranrezeptoren.
  17. Verwendung gemäß Anspruch 15, wobei die pharmakologisch aktive Verbindung ein Gen ist, das gegebenenfalls in einem geeigneten Vektor enthalten ist.
  18. Verwendung gemäß Anspruch 15, wobei das Medikament nützlich ist für die Gentherapie.
  19. Verwendung gemäß Anspruch 17 oder 18, wobei das Gen β-gal ist.
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