DE69915697T2

DE69915697T2 - Packungsverfahren für Oxidationsempfindliche Medikamente

Info

Publication number: DE69915697T2
Application number: DE1999615697
Authority: DE
Inventors: S. Christopher MALLORY; J. Nancy BRITTEN; A. David HAHN; G. Robert RE; W. Thomas PYRET; L. Randal SCHAPAUGH
Original assignee: Pharmacia and Upjohn Co; Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1999-01-19
Filing date: 1999-04-22
Publication date: 2005-01-13
Anticipated expiration: 2019-04-23
Also published as: JP2002535206A; CA2355894A1; ATE261738T1; DK1148891T3; KR100639269B1; PT1148891E; WO2000043049A1; SI1148891T1; NZ513056A; HK1041655A1; EP1148891A1; CN1332641A; ZA200105198B; CA2355894C; BR9916929A; DE69915697D1; AU3858599A; KR20010108107A; AU778270B2; EP1148891B1

Description

Technisches Gebiet
Die Erfindung betrifft allgemein eine sterilisierte Verpackung und insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung von Polyethylen bei der Verpackung von Produktmaterialien für eine Verwendung mit einer Sterilisation durch Gamma-Strahlung.
Hintergrundfinformation
Gamma-Bestrahlung wird häufig als Sterilisationsverfahren für Lebensmittel, medizinische Vorrichtungen und medizinische Produkte sowie deren jeweilige Verpackung, d. h. eine Form eines Behälters, genutzt. Dies gilt insbesondere für den Fall von Kunststoffen, wobei Sterilisationsverfahren, die Wärme erfordern, den Erweichungspunkt oder sogar Schmelzpunkt des Kunststoffs übersteigen können. Andere Sterilisationsverfahren unter Verwendung wässriger oder gasförmiger Sterilisationsmittel können ebenfalls im Hinblick auf eine Kontamination oder dergleichen unzureichend sein.
Gamma-Bestrahlung wird üblicherweise auf eine von zwei Arten durchgeführt. Ein erstes Verfahren besteht darin, einen Gegenstand zu einer Strahlungsquelle, typischerweise einem radioaktiven Isotop von Cobalt oder Cäsium zu stellen. Die Strahlungsquelle befindet sich üblicherweise in Stahlgehäusen, die zur Absorption der Gamma-Bestrahlung in einem Wasserbecken gehalten werden, während sie nicht verwendet wird. Zu bestrahlende Gegenstände werden in die Nähe des Wasserbeckens gestellt und erhalten Gamma-Bestrahlung, wenn die Gehäuse aus dem Becken hochgehoben werden. Eine Variation dieses Verfahrens besteht darin, den Gegenstand unter Verwendung eines Förderbands an der Strahlungsquelle vorbeizuführen.
Ein zweites Verfahren besteht darin, einen Strahl der Strahlung direkt auf einen Gegenstand zu fokussieren. Diese Sterilisationseinheit enthält typischerweise ein Gehäuse, das die Strahlungsquelle enthält, einen Fokussierungsring zur Konzentration der Strahlung auf einen stärker lokalisierten Bereich und einen Strahlauslass. Gegenstände zur Sterilisierung werden an der fokussierten Strahlung typischerweise unter Verwendung eines Förderbands vorbeigeführt. Bei jedem Bestrahlungsverfahren wird das Einwirken der Strahlung durch die Intensität der Strahlungsquelle oder des Strahls und die Belichtungsdauer bestimmt.
Während Gamma-Bestrahlung Vorteile gegenüber anderen Sterilisationsformen hat, besitzt sie auch Nachteile. Eine Bestrahlung von Kunststoffen führt zu einem Energietransfer, der in dem Polymer sowohl raummäßig als auch auf molekularer Ebene nicht-spezifisch ist. Zwei chemische Hauptreaktionen erfolgen infolge dieses Energietransfers:

1) eine Vernetzung der Polymerketten und
2) ein Zerschneiden oder Brechen von Bindungen, was zur Bildung freier Radikale führt.

BioMedical Polymers, Metals and Composites, Kap. 44, S. 1001–18, "Ionizing Radiation's Effects on Selected Biomedical Polymers", W. E. Skiens und J. L. Williams (Technomic Publishing Co., 1983) (im folgenden "Ionizing Radiation"). Diese beiden Reaktionen können gleichzeitig erfolgen, und die vorherr schende Reaktion diktiert, ob das Polymer abgebaut wird (Zerschneiden) oder das Molekulargewicht des Polymers aufgrund einer Polymerisation zunimmt (Vernetzen).
Die von einem Schneiden herrührenden Abbauprodukte der radikal induzierten Reaktionen können aus Verbindungen mit niedrigem Molekulargewicht (einschließlich der Entwicklung von Gasen), ungesättigten Stellen in der Polymerkette (häufig die Ursache einer Verfärbung) und Peroxyspezies (die Wasserstoff unter Bildung von Hydroperoxiden abziehen können) in Gegenwart von Sauerstoff bestehen. Von einer Bestrahlung herrührende Radikale können langlebig sein und zu Wirkungen nach der Bestrahlung führen. Diese Radikale können in den bestrahlten Polymeren gefangen sein und über längere Zeiträume reagieren; die Reaktionsrate hängt von der Reaktivität der Probe und den Massentransfereigenschaften des Systems ab. Oxidative Reaktionen führen normalerweise zu einem Schneiden und sie bewirken eine Verschlechterung der mechanischen Eigenschaften des Polymers. Freie Radikale, die durch eine Bestrahlung in sauerstoffhaltiger Umgebung, beispielsweise Luft, erzeugt werden, werden häufig rasch in Peroxidreste umgewandelt.
Zusatzstoffe werden häufig zur Verringerung der Schadwirkungen einer Bestrahlung des Polymers verwendet. Diese Art von Zusatzstoffen wird häufig als Strahlenschutzstoffe bezeichnet. Die Strahlenschutzstoffe können entweder direkt eine Schädigung durch Absorption von Strahlung und Verhinderung einer Wechselwirkung mit dem Polymer verringern oder die Wirkungen der Schädigung durch bereitwillige Kombination mit den durch Strahlung erzeugten freien Radikalen im Polymer verringern. Strahlenschutzstoffe wirken häufig auch als Antioxidationsmittel.
Die Wirkungen von einer Gamma-Bestrahlung auf Polymere wurden intensiv untersucht. Siehe beispielsweise Donald W. Thayer, Chemical Changes in Food Packaging Resulting from Ionizing Irradiation, Food and Packaging Interactions, Kap. 15 (1988) (im folgenden "Chemical Changes"); John J. Killoran, Chemical and Physical Changes in Food Packaging Materials Exposed to Ionizing Radiation, Radiation Res. Rev., Band 3, S. 369–388 (1972) (im folgenden "Chemical and Physical Changes"); Ionizing Radiation. Killoran gibt an, dass die Strahlungsstabilität von Kunststofffolien mit der Gesamtmenge gasförmiger Produkte, die sich infolge der Behandlung mit ionisierender Strahlung entwickelten, in Verbindung gebracht werden kann. Chemical and Physical Changes, S. 376–77. Wie im vorhergehenden angegeben, ist die Entwicklung gasförmiger Produkte ein Indikator des Abbaus durch Zerschneiden. Killoran gibt ferner an, dass Forschungen Kunststofffolien in der Reihenfolge abnehmender Strahlungsstabilität auf der Basis dieses auf Zerschneiden bezogenen Kriteriums als Polyethylenterephthalat > Polystyrol > Polyiminoundecyl > Poly(vinylidenchlorid-) > Polyethylen rangmäßig anordnen. Id. auf S. 377.
Von großer Bedeutung für die pharmazeutische Industrie ist der oxidative Abbau von wässrigen Formulierungen und Formulierungen auf Ölbasis, die in durch Gamma-Bestrahlung sterilisierten Kunststoffbehältern verpackt sind. Für viele medizinische Produkte, die in Kunststoffbehältern verpackt sind, kann eine Sterilisation entweder vor dem Füllen oder nach dem Füllen erforderlich sein. Die infolge eines Zerschneidens während der Bestrahlung der Polymerverpackung gebildeten freien Radikale führen häufig zu einem oxidativen Abbau des medizinischen Produkts, das mit dem Polymer in Kontakt ist. Ein oxidativer Abbau eines medizinischen Produkts kann zu einer niedrigeren Wirksamkeit des Wirkstoffs, einer verringerten Formulierungswirksamkeit, höheren Verunreinigungskonzentrationen, inakzeptablen physikalischen Eigenschaften der Formulierung, einer kürzeren Produktlagerzeit und anschlie ßenden finanziellen Verlusten in Verbindung mit einer verringerten Lebensdauer führen.
Obwohl Produktsicherheit für sowohl Nahrungsmittel als auch Arzneimittel notwendig ist, sind die Anforderungen für ein bestrahltes Verpackungsmaterial für Arzneimittel gegenüber denen für bestrahlte Verpackungsmaterialien für die Nahrungsmittelindustrie strenger. Oxidative Prozesse, die bei Nahrungsmittelanwendungen toleriert oder ignoriert werden können, können in der Arzneimittelindustrie inakzeptabel sein, da interessierende Punkte bei Nahrungsmittelindustrieprodukten primär qualitativ und subjektiv (organoleptisch, d. h. Schmackhaftigkeit, Aroma, Konsistenz, Farbe, Geruch des Nahrungsmittels und dergleichen) sind, während die interessierenden Punkte von Produkten der pharmazeutische Industrie quantitativ und objektiv sind.
Die Kriterien für Verpackungsmaterialien für Nahrungsmittel, die bestrahlt werden, bestehen primär aus

1) keiner signifikanten negativen Veränderung von einer der wichtigen physikalischen/mechanischen Eigenschaften des Verpackungsmaterials (die Zähigkeit, Zugfestigkeit, Reißfestigkeit, Härte/Faltbarkeit, Beständigkeit gegenüber Lösemitteln/Licht/Feuchtigkeit/und dergleichen umfassen können) und
2) darin, dass das Verpackungsmaterial das Nahrungsmittel nicht mit durch die Bestrahlung erzeugten Verbindungen kontaminiert.

"Zur Verwendung nah einer Bestrahlung sicher" ist das primäre Zulassungskriterium für Verpackungsmaterialien, die zur Verwendung bei strahlungsbehandelten Nahrungsmittelstoffen vorgeschlagen wurden. Siehe beispielsweise 21 CFR 179.45 (U.S., 1998), Packaging Materials for Use During the Irradiation of Prepackaged Foods. Die Anforderungen für pharmazeutische Pro dukte bestehen darin, dass sie sicher und wirksam sind und durchgängig bekannte, messbare oder quantifizierbare Eigenschaften, wie Wirksamkeit, Festigkeit und Reinheit, besitzen. Diese Anforderungen werden derzeit durch verschiedene Gesetze gestellt.
Auch geringe Veränderungen der physikalischen, chemischen oder biologischen Eigenschaften des Arzneimittels (die durch den Kontakt mit bestrahlten Verpackungsmaterialien verursacht oder ausgelöst werden können) können das medizinische Produkt für die geplante Verwendung ungeeignet oder unsicher machen und tun dies auch häufig. Beispielsweise darf eine bestrahlte Verpackung für Arzneimittel keine auch nur minimale Abnahme der Wirksamkeit des Wirkstoffs (weniger als 10% für Antibiotika) während der Lagerzeit des Produkts, die häufig zwei bis fünf Jahre beträgt, fördern. Daher ist es weder vernünftig noch klug, anzunehmen, dass einfach deshalb, weil ein Material zur Verpackung von bestrahlten Nahrungsmittelstoffen akzeptabel ist, ein akzeptables Verpackungsmaterial für ein pharmazeutisches Produkt während der gesamten Lagerzeit des Arzneimittels ist.
Zusammenfassung der Erfindung
Die im vorhergehenden genannten Probleme mit einer Polymerbestrahlung und Verpackung von Produktmaterialien und andere Probleme werden durch das Verfahren der Erfindung gemäß Anspruch 1 behandelt. Der Einfachheit halber können Produktmaterialien einfach als Materialien bezeichnet werden. Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind durch die abhängigen Ansprüche beschrieben.
Stabilitätsuntersuchungen von Antibiotika, die in durch Gamma-Bestrahlung sterilisierten Polymerverpackungsmaterialien verpackt wurden, zeigen Ergebnisse, die mit den Erwartungen nicht konsistent sind. Auf der Strahlungsstabilität von verschiedenen Polymeren basierende Vorhersagen legen nahe, dass Polyethylen gegenüber mehreren Polymeren im Hinblick auf den Schutz von oxidationsempfindlichen Materialien vor einem oxidativen Abbau anschließend an eine Gamma-Bestrahlung geringwertig sind, d. h. es wird erwartet, dass Polyethylen gegenüber verschiedenen anderen Polymeren erhöhte Grade eines oxidativen Abbaus induziert. Jedoch zeigen die hier offenbarten Untersuchungen, dass einige Klassen von Polyethylen in unerwarteter Weise hervorragend hinsichtlich ihrer Fähigkeit des Schutzes von Materialien vor einem oxidativen Abbau anschließend an eine Gamma-Bestrahlung sind.
Skiens und Williams lehren, dass in Polyethylen bei einer Bestrahlung eine beträchtliche Spaltung von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen erfolgt. Ionizing Radiation, 5.1006. Da ein oxidativer Abbau im allgemeinen mit freien Radikalen, die von einem Schneiden herrühren, in Verbindung steht, wurde angenommen, dass Polyethylen aufgrund eines beträchtlichen Schneidens, das von einer Gamma-Bestrahlung herrührt, nur marginalen Schutz vor oxidativem Abbau bietet. Daher ist die Fähigkeit von Polyethylen zum Schutz von Materialien vor einem oxidativen Abbau, die hier offenbart ist, größer als erwartet.
Die Erfindung ist für oxidationsempfindliche medizinische Substanzen, die eine Gamma-Bestrahlung oder gamma-bestrahlte Verpackung zur Aufbewahrung, zum Transport oder zur Verwendung erfordern, verwendbar. Medizinische Substanzen werden zur Prävention oder Behandlung einer Erkrankung, Verletzung oder von Schmerzen verwendet. Medizinische Substanzen können Anwendung bei Menschen oder Tieren finden. Daher sind pharmazeutische und veterinärmedizinische Produkte zur Verwendung mit der Erfindung geeignet.
Bei der hier angegebenen Verwendung ist ein Material gegenüber einem oxidativen Abbau empfindlich oder oxidationsempfindlich, wenn das Material infolge eines Kontakts mit durch die Bestrahlung induzierten Peroxidradikalen an einer niedrigen Wirksamkeit eines Wirkstoffs, verringerten Wirksamkeit der Formulierung, höheren Konzentrationen von Verunreinigungen, die für die physikalischen Eigenschaften der Formulierung inakzeptabel sind, kürzeren Produktlagerzeit oder finanziellem Verlust leidet. Hauptbeispiele umfassen Antiinfektiosa, wie Antibiotika, Antimykotika und antivirale Mittel. Jedoch sind oxidationsempfindliche Arzneimittel in allen klassischen pharmazeutischen Kategorien bekannt. Diese Kategorien umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Antihistaminika, Laxativa, Vitamine, Dekongestionsmittel, gastrointestinale Sedativa, Antisäuremittel, entzündungshemmende Substanzen, Antimaniemittel, Koronarvasodilatatoren, periphere Vasodilatatoren, cerebrale Vasodilatatoren, Psychotropika, Stimulantien, Antidiarrhoe-Zubereitungen, Antiangina-Arzneimittel, Vasokonstriktoren, Antikoagulantien, Antithrombose-Arzneimittel, Analgetika, Antipyretika, Hypnotika, Sedativa, Antiemetika, Wachstumspromotoren, Antinauseatika, Antikonvulsiva, neuromuskuläre Arzneimittel, hyper- und hypoglykämische Mittel, Schilddrüsen- und Antischilddrüsenzubereitungen, Diuretika, cytotoxische Verbindungen, Ophthalmika, Antispasmodika, Uterusrelaxantien, Antifettsuchtarzneimittel, Anthelminitika, Hormone, Impfstoffe, Mineralien- und Ernährungszusatzstoffe und weitere.
Eine weitere Kategorie von Materialien von speziellem Interesse sind die gentechnisch hergestellten Biopharmazeutika, die spezielle Verpackungsanforderungen für einen Schutz derselben vor oxidativem Abbau besitzen.
Innerhalb der im vorhergehenden angegebenen Familie der Anti biotika sind die Klassen der Cephalosporine, Lincosamide, Chinolone, Oxazolidinone, Tetracycline, Penicillin und Penicillinderivate von speziellem Interesse, obwohl fast alle Antibiotika als oxidationsempfindlich betrachtet werden. Insbesondere ist die Erfindung zur Verwendung mit Pirlimycin, Ceftiofur, Lincomycin, Neomycin, Penicillin G und Novobiocin verwendbar.
Außer oxidationsempfindlichen medizinischen Wirkstoffen können andere nicht-aktive Bestandteile pharmazeutischer Formulierungen (Produkte), wie Vehikel und Streckmittel, durch Einwirken von bestrahlten Verpackungsmaterialien einen oxidativen Abbau erfahren. Ein oxidativer Abbau eines Vehikels und/oder Streckmittels in einer pharmazeutischen Formulierung kann, auch wenn das Arzneimittel selbst nicht oxidiert wird, Formulierungen mit inakzeptablen Eigenschaften vor dem Ende der Haltbarkeitsdauer der Formulierung ergeben. Derartige inakzeptable Eigenschaften können eine schlechte Resuspendierbarkeit einer Suspension, eine schwierige Injizierbarkeit der Formulierung, einen unangenehmen Produktgeruch, -farbton oder Geschmack und eine Verringerung der Konservierungswirkung beinhalten. Formulierungen mit einem oxidationsempfindlichen Bestandteil werden insgesamt als oxidationsempfindlich betrachtet.
Die Polyethylen enthaltenden Verpackungsmaterialien, die in verschiedenen Ausführungsformen der Erfindung verwendet werden, können einen oder mehrere Zusatzstoffe, die in das Polyethylen eingearbeitet sind, enthalten. Derartige Zusatzstoffe umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Formtrennmittel, Stabilisierungsmittel, Antioxidationsmittel, Strahlenschutzstoffe, Kompoundiermittel, Gleitmittel, Schlupfmittel, Farbmittel und Copolymere. Vorzugsweise ist Polyethylen der vorherrschende Bestandteil im Verpackungsmaterial. Obwohl andere Polymere zu dem Polyethylen als Copolymere ohne Abwei chen vom Schutzumfang der Erfindung gegeben werden können, ist klar, dass derartige Zugaben zu höheren Graden eines induzierten oxidativen Abbaus des Produktmaterials aufgrund des Einschlusses dieser anderen Polymere in dem Verpackungsmaterial führen können.
In dieser Beschreibung ist ein Verpackungsmaterial mit einem Produktmaterial in Kontakt, wenn es in direktem und physischem Kontakt mit dem Produktmaterial steht. Ein Verpackungsmaterial ist auch in Kontakt mit einem Produktmaterial, wenn durch Bestrahlung induzierte Radikale von dem Verpackungsmaterial frei zu einer Oberfläche des Produktmaterials, beispielsweise über ein semipermeables Element, wandern können.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 ist eine Darstellung einer Strahlungsquelle und einer verpackten Substanz von der Seite.
2 ist eine Darstellung einer Verpackung von oben und von der Seite.
3 ist eine Darstellung einer Verpackung von oben und von der Seite.
4 ist eine Darstellung einer Verpackung von der Seite.
5 ist eine Schnittdarstellung eines Verbundbehälters.
6 ist eine Schnittdarstellung einer weiteren Ausführungsform eines Verbundbehälters.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
In der folgenden detaillierten Beschreibung der Erfindung wird auf die beigefügten Zeichnungen Bezug genommen, die einen Teil derselben bilden und in denen spezielle Ausführungsformen, mit denen die Erfindung in der Praxis durchgeführt werden kann, zur Erläuterung angegeben sind. In den Zeichnungen beschreiben gleiche Ziffern im wesentlichen ähnliche Komponenten in den mehreren Darstellungen. Diese Ausführungsformen sind ausreichend detailliert beschrieben, um einem Fachmann die praktische Durchführung der Erfindung zu ermöglichen. Andere Ausführungsformen können verwendet werden und strukturelle, logische und andere Änderungen können ohne Abweichen vom Schutzumfang der Erfindung durchgeführt werden. Die folgende detaillierte Beschreibung soll daher nicht als beschränkend betrachtet werden, und der Schutzumfang der Erfindung ist nur durch die beigefügten Ansprüche definiert.
Polyethylen wird üblicherweise auf der Grundlage seiner Dichte in Klassen eingeteilt. Die üblicherweise verwendeten Klasen umfassen Polyethylen niedriger Dichte (Low-Density-Polyethylen, LDPE), Polyethylen mittlerer Dichte (Medium-Density-Polyethylen, MDPE) und Polyethylen hoher Dichte (High-Density-Polyethylen, HDPE). Diese Liste der Klassifikationen sollte nicht als Standard oder vollständige Liste der Klassifikationen betrachtet werden. Sie wird nur zur Konzentration der folgenden Angaben bereitgestellt.
Zwar bestehen diese ziemlich lockeren Klassifikationen, doch variieren die Polymereigenschaften unter mehreren Herstellern einer gegebenen Polyethylenklasse oder unter mehreren Qualitäten einer gegebenen Klasse bei einem Hersteller. Ferner kann, was ein Hersteller als LDPE bezeichnet, von einem anderen Hersteller als MDPE betrachtet werden. Trotz dieser Variationen können einige Verallgemeinerungen gemacht werden.
Die Tabelle 1 listet typische Werte für einige physikalische, mechanische und thermische Eigenschaften von LDPE, das hier verwendet wird, auf.
TABELLE 1 Typische Eigenschaften von Polyethylen niedriger Dichte
Die Tabelle 2 listet typische Werte für einige physikalische, mechanische und thermische Eigenschaften von MDPE, das hier verwendet wird, auf.
TABELLE 2 Typische Eigenschaften von Polyethylen mittlerer Dichte
Die Tabelle 3 listet typische Werte für einige physikalische, mechanische und thermische Eigenschaften von HDPE, das hier verwendet wird, auf. HDPE kann ferner Polyethylene höherer Dichte jenseits des hier als typisch aufgelisteten Dichtebereichs von 0,941–0,97 g/cm³ umfassen.
TABELLE 3 Typische Eigenschaften von Polyethylen hoher Dichte
Stabilitätsuntersuchungen wurden unter Verwendung einer wässrigen Formulierung von Pirlimycin, die in Behältern verpackt war, die eine Vielzahl von durch Gamma-Bestrahlung sterilisierten Polymermaterialien umfassten, durchgeführt. Diese Polymere standen für sieben unterschiedliche Arten funktioneller Monomere. Die Polymermaterialien umfassten Polystyrol (PS), Polycarbonat (PC), Polyester (PET), Acrylnitril/Butadien/Styrol (ABS), Poly(styrol-acrylnitril) (SAN), Nylon 66, LDPE, HDPE und Polypropylen (PP). Das Testen umfasste das Einfüllen des wässrigen Pirlimycins in die Behälter, wobei die Behälter vor dem Plazieren des Materials in jeden Behälter mit Gamma-Strahlung bestrahlt wurden.
Auf der Basis der bekannten Literatur wurde erwartet, dass Polymere, die ein stärkeres Zerschneiden erfahren, ein weniger kompatibles Verpackungsmaterial als die, die ein stärkeres Vernetzen erfahren, ergeben. Einige bekannte Verhältnisse von Zerschneiden zu Vernetzen sind:

Polypropylen = 0,5 (hoher Grad des Zerschneidens)

Polyethylen = 0,3

Polystyrol = 0 (niedriger Grad des Zerschneidens)
Die Strahlungsdosen, die notwendig sind, um eine signifikante Schädigung, d. h. einen Abbau aufgrund von Schneideprozessen, dieser Polymere zu erzeugen, sind:

Polypropylen = 10 Mrad

Polyethylen = 100 Mrad

Polystyrol = 1000 Mrad
Obwohl die Entwicklung flüchtiger organischer Verbindungen bei Polyethylenen höherer Dichte geringer ist, können LDPE und MDPE einer signifikant höheren Strahlung als HDPE widerstehen, bevor ein entsprechender Abbau der physikalischen Eigenschaften festgestellt wird. Beispielsweise können LDPE und MDPE etwa 100 Mrad oder mehr an Strahlung widerstehen, bevor eine entsprechende Dehnung unter Belastung wie bei HDPE, das mit etwa 10 Mrad bestrahlt wurde, festgestellt wird.
Eine Vernetzung ist gegenüber einem Zerschneiden vorherrschend bei Polyacrylsäureestern, Polyacrylsäure, Polyacrylamid, Butadien-Acrylnitril-Copolymeren und Styrol-Acrylnitril-Copolymeren. Dies gilt im allgemeinen auch für aliphatische Polyamide, d. h. Nylon 66. Polymere, die aromatische Ringe als funktionelle Gruppe im Monomer enthalten, d. h. Polystyrol, Polycarbonat und Polyester, sind ebenfalls im allgemeinen gegenüber einem durch Bestrahlung induzierten Abbau beständiger als Polyolefine, d. h. Polyethylen und Polypropylen.
Unter Berücksichtigung der Tatsache, dass ein Zerschneiden mit der Bildung von Radikalen verknüpft ist, und dass ein Zerschneiden mit einem Abbau der mechanischen Eigenschaften in Verbindung steht, wurde die zum Bewirken eines Abbaus der mechanischen Eigenschaften notwendige relative Strahlungsmenge verwendet, um eine Rangfolge der Polymere hinsichtlich deren Fähigkeit, ein Produkt vor oxidativem Abbau zu schützen, aufzustellen. Von den getesteten Polymeren war die vorläufige Rangfolge im allgemeinen die folgende, wobei von Polypropylen erwartet wurde, dass es die geringste Fähigkeit, ein Produkt vor oxidativem Abbau zu schützen, aufwies:
PS, PC, PET, ABS, SAN, Nylon 66 > LDPE, HDPE > PP
Unerwarteterweise ergaben experimentelle Stabilitätsuntersuchungen unter Verwendung einer wässrigen Formulierung von Pirlimycin in einer durch Gamma-Bestrahlung sterilisierten Verpackung eine ganz unterschiedliche Rangfolge, die mit der bekannten Literatur nicht konsistent war. Auf der Grundlage ihrer Fähigkeit, eine wässrige Formulierung von Pirlimycin vor oxidativem Abbau zu schützen, war die Rangfolge der Polymere die folgende, wobei in SAN verpacktes Produkt den höchsten Grad an oxidativem Abbau erlitt.
HDPE > PC > Nylon 66 > PS > PET > PP > LDPE > ABS > SAN
Wie im vorhergehenden angegeben, bestehen Unterschiede zwischen mehreren Herstellern einer gegebenen Klasse eines Polymers. Daher wurden in den Fällen, in denen mehrere Hersteller für eine gegebene Klasse eines Polymers vorhanden waren, Datenmittelwerte zur Bestimmung der Rangfolge verwendet.
Die im vorhergehenden angegebenen Ergebnisse wurden durch ähnliche Stabilitätsuntersuchungen, die an einer wässrigen Formulierung eines weiteren Antibiotikums Lincosamid durchgeführt wurden, gestützt. Die Ergebnisse wurden ferner durch Stabilitätsuntersuchungen, die an zwei Formulierungen von Cephalosporin-Antibiotika, d. h. Suspensionen von Ceftiofurhy drochlorid und der kristallinen freien Säure von Ceftiofur, durchgeführt wurden, gestützt. In allen Fällen zeigten Behälter, die vorwiegend aus Polyethylen einer Dichte von größer als 0,925 g/cm³ bestanden, akzeptable niedrige Grade eines induzierten oxidativen Abbaus im Produktmaterial.
1 erläutert ein bekanntes Sterilisationssystem, das in der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann. Das Sterilisationssystem 100 besitzt eine Strahlungsquelle 10 zur Erzeugung von Gamma-Strahlung 20 und es umfasst auch ein Förderband 90 zum Durchleiten von Gegenständen durch die Gamma-Strahlung 20. Die Gamma-Strahlung 10 kann Gamma-Strahlung 20 in allen Richtungen (nicht gezeigt) erzeugen oder die Gamma-Strahlung 20 auf einen stärker lokalisierten Bereich, wie in 1 angegeben, fokussieren.
Der Gegenstand 50 umfasst eine Flasche 70 mit einer Kappe 60, die ein Material 80 umgeben. Die Flasche 70 und die Kappe 60 können in Kombination als Behälter bezeichnet werden. Obwohl der Gegenstand 50 in dieser Ausführungsform als Flaschenmaterial angegeben ist, kann der Gegenstand 50 die Form eines beliebigen dreidimensionalen Behälters, der das Material 80 umgibt, annehmen. Ferner kann das Material 80, obwohl es in dieser Ausführungsform als Flüssigkeit angegeben ist, eine beliebige physische Form annehmen, die – ohne hierauf beschränkt zu sein – eine Lösung, einen Feststoff, ein Gas, ein Pulver, ein Granulat, eine Tablette, ein Gel, eine Suspension, eine Paste oder eine andere physische Form umfasst. Lösungen und Suspensionen können wässrige Zusammensetzungen, Zusammensetzungen auf Ölbasis oder Zusammensetzungen auf der Basis eines anderen Lösemittels sein.
Mindestens eine Komponente des Behälters, beispielsweise die Kappe 60 und die Flasche 70, enthält Polyethylen. Das Polyethylen ist eines der Klassifikation MDPE oder HDPE, das da her eine Dichte von größer als etwa 0,925 g/cm³ aufweist. Ein zweckmäßiger Bereich der Polyethylendichte ist etwa 0,926 bis 0,97 g/cm³. Ein bevorzugter Bereich der Polyethylendichte ist etwa 0,941 bis 0,97 g/cm³. In einer Ausführungsform ist das Polyethylen in Kontakt mit dem Material 80. In einer weiteren Ausführungsform ist das Polyethylen ein überwiegender Bestandteil des Behälters.
Der Gegenstand 50 wird auf dem Förderband 90 in die Gamma-Strahlung 20 gebracht. Der Gegenstand 50 kann durch die Gamma-Strahlung 20 in kontinuierlicher Weise bewegt werden, oder er kann in der Gamma-Strahlung 20 über einen Zeitraum stehen bleiben. Die Bestrahlung mit einer gegebenen Intensität der Strahlungsquelle 10 kann durch die Geschwindigkeit des Förderbands oder die Länge des Stehenlassens in der Gamma-Strahlung 20 geregelt werden.
Es wird angenommen, dass die Erfindung für Bestrahlungsdosismengen von bis zu etwa 100 kGy (10 Mrad) sehr gut verwendbar ist. Ein bevorzugter Bereich der Bestrahlungsdosismenge ist 15–100 kGy (1,5 bis 10 Mrad). Ein stärker bevorzugter Bereich der Bestrahlungsdosismenge ist 15–60 kGy (1,5 bis 6,0 Mrad). Ein noch stärker bevorzugter Bereich der Bestrahlungsdosismenge ist 25 bis 60 kGy (2,5 bis 6,0 Mrad).
Zwar ist die Erfindung auch bei allen Umgebungsbehandlungstemperaturen innerhalb der Behandlungsgrenzen des Polyethylens verwendbar, doch beträgt ein bevorzugter Bereich der Umgebungsbehandlungstemperaturen Temperaturen über etwa 4°C. Eine stärker bevorzugte Umgebungsbehandlungstemperatur beträgt etwa 25°C. Die Umgebungsbehandlungstemperatur ist die Temperatur, bei der der Gegenstand mit Gamma-Strahlung bestrahlt wird und sie spiegelt keinen vorweggenommenen Temperaturanstieg des Gegenstands, Produktmaterials oder Verpackungsmaterials aufgrund der Absorption der auftreffenden Strahlung wider.
Das Material 80 wird in den Behälter unter Verwendung von einschlägig bekannten Verpackungsverfahren plaziert. Einem Fachmann üblicher Erfahrung ist klar, dass Verpackungsverfahren von der Natur des zu verpackenden Materials, der Natur des Behälters, in den das Material gepackt wird und den Qualitätsanforderungen, denen der fertige Artikel unterliegt, abhängen. Die Erfindung hängt jedoch nicht von dem verwendeten Verpackungsverfahren ab.
Das Material 80 kann in dem Behälter vor der Gamma-Bestrahlung wie in 1 plaziert werden. Alternativ können die Flasche 70 und die Kappe 60 vor der Aufnahme des Materials 80 in einer zu der in 1 angegebenen ähnlichen Weise mit Gamma-Strahlung bestrahlt werden. Eine derartige Gamma-Bestrahlung von Behältern oder deren Komponenten wird häufig in Verbindung mit einem einschlägig bekannten aseptischen Einfüllvorgang verwendet, wobei es günstig sein kann, eine Gamma-Bestrahlung eines bereits sterilen Materials zu vermeiden. Eine Gamma-Bestrahlung vor und nach dem Abfüllen kann ebenfalls mit der Erfindung verwendet werden. Obwohl es im allgemeinen nicht als übliche Herstellungspraxis angesehen wird, kann eine Gamma-Bestrahlung ferner erfindungsgemäß während der Verpackung des Materials 80 in einen Behälter verwendet werden.
Außerdem ist, obwohl 1 eine Gamma-Strahlung 20, die den Gegenstand 50 von oben bestrahlt angibt, die Erfindung nicht vom Einfallswinkel der Gamma-Strahlung 20 abhängig. Die Gamma-Strahlung 20 kann den Gegenstand 50 in einem beliebigen Winkel bestrahlen, da angenommen wird, dass die Gamma-Strahlung 20 durch den Artikel 50 geht. Ferner ist, obwohl 1 eine Strahlungsquelle 10, die den Gegensand 50 bestrahlt, angibt, die Erfindung in gleicher Weise unter Ver wendung von mehreren Strahlungsquellen 10 verwendbar.
2 zeigt eine weitere Ausführungsform eines Gegenstands 50 gemäß der Erfindung. Der Gegenstand 50 ist in dieser Ausführungsform als Blisterpackungsprodukt angegeben. Der Gegenstand 50 beinhaltet einen Rücken 260 und Blister 270, die das Material 80 umgeben. Das Material 80 ist als Tabletten angegeben. Der Rücken 260 und Blister 270 können in Kombination als Behälter bezeichnet werden.
Mindestens eine Komponente des Behälters, d. h. der Rücken 260 und Blister 270 enthält Polyethylen. Das Polyethylen ist eines der Klassifikation MDPE oder HDPE. In einer Ausführungsform steht das Polyethylen mit dem Material 80 in Kontakt. In einer weiteren Ausführungsform ist eine Komponente des Behälters, d. h. der Rücken 260 und Blister 270, überwiegend Polyethylen.
Der Rücken 260 enthält häufig einen Nichtpolymerteil, beispielsweise einen Metallfolienteil, in einer Verbundfolie, die üblicherweise bei derartigen Verpackungskonfigurationen verwendet wird. In einer Ausführungsform enthält ein Polymerteil des Rückens 260 Polyethylen. In einer weiteren Ausführungsform ist ein Polymerteil des Rückens 260 überwiegend Polyethylen.
3 gibt eine weitere Ausfühungsform eines Gegenstands 50 gemäß der Erfindung an. Der Artikel 50 ist in dieser Ausführungsform als Beutelprodukt angegeben. Der Gegenstand 50 umfasst eine erste Seite 360, eine zweite Seite 370 und Versiegelungsteile 305, die das Material 80 umgeben. Das Material 80 ist als Flüssigkeit angegeben. Die Versiegelungsteile 305 können weiter um den Umfang des Gegenstands 50 erstreckt werden in Abhängigkeit davon, ob der Gegenstand 50 aus einem Polymerschlauch (wie angegeben), einer einzigen Polymerlage (mit Versiegelungsbereichen, die sich um drei Kanten erstrecken; nicht angegeben) oder zwei Polymerlagen (mit Versiegelungsbereichen, die sich um vier Kanten erstrecken; nicht angegeben) gebildet wird. Die erste Seite 360 und die zweite Seite 370 können in Kombination als Behälter bezeichnet werden.
Mindestens eine Komponente des Behälters, d. h. die erste Seite 360 und die zweite Seite 370, enthält Polyethylen. Das Polyethylen ist eines der Klassifikation MDPE oder HDPE. In einer Ausführungsform steht das Polyethylen mit dem Material 80 in Kontakt. In einer weiteren Ausführungsform ist mindestens eine Komponente des Behälters, d. h. die erste Seite 360 und die zweite Seite 370, überwiegend Polyethylen.
4 gibt eine weitere Ausführungsform eines Gegenstands gemäß der Erfindung an. Der Gegenstand 50 wird in dieser Ausführungsform als Spritzenprodukt angegeben. Der Gegenstand 50 umfasst einen Kolben 460, einen Zylinder 465, eine Kanüle 470 und eine Kappe 475, die das Material 80 umgeben. Das Material 80 ist als Flüssigkeit angegeben. Der Kolben 460, der Zylinder 465, die Kanüle 470 und die Kappe 475 können in Kombination als Behälter bezeichnet werden.
Mindestens eine Komponente des Behälters, d. h. der Kolben 460, der Zylinder 465, die Kanüle 470 und die Kappe 475, enthält Polyethylen. Das Polyethylen ist eines der Klassifikation MDPE oder HDPE. In einer Ausführungsform steht das Polyethylen mit dem Material 80 in Kontakt. In einer Ausführungsform ist mindestens eine Komponente des Behälters, d. h. der Kolben 460, der Zylinder 465, die Kanüle 470 und die Kappe 475 überwiegend Polyethylen. In einer weiteren Ausführungsform ist der Zylinder 465 überwiegend Polyethylen.
Die Erfindung ist nicht auf die Verwendung von Behältern oder deren Komponenten, die rein aus Polyethylen bestehen, beschränkt. Zusatzstoffe finden sich üblicherweise bei handelsüblichen Polyethylenen. Einige Zusatzstoffe umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Formtrennmittel, Stabilisierungsmittel, Antioxidanzien, Strahlenschutzstoffe, Kompoundiermittel, Gleitmittel, Schlupfmittel, Farbmittel und Copolymere. Neben Zusatzstoffen können Behälter gemäß der Erfindung auch Verbundbehälter sein. Zwei Beispiele für Verbundbehälter sind in 5 und 6 angegeben.
5 gibt einen Teil einer Behälterwand an, wobei das Material 80 in Kontakt mit einer Polyethylenschicht 505 gezeigt wird. Die Polyethylenschicht 505 ist überwiegend Polyethylen, kann jedoch, wie im vorhergehenden angegeben, Zusatzstoffe enthalten. Die Polyethylenschicht 505 steht in Kontakt mit der Schicht 515. Die Schicht 515 kann in Verbindung mit der Polyethylenschicht 505 verwendet werden, um die Strukturintegrität des Verbundbehälters zu verbessern, die physikalischen Eigenschaften des Verbundbehälters zu verstärken oder die Gesamtkosten des Behälters gegenüber einem ausschließlich aus Polyethylen bestehenden zu verringern. Die Schicht 505 kann von einer beliebigen Zusammensetzung, die mit den im vorhergehenden genannten Zielen verträglich ist, sein. Übliche Zusammensetzungen umfassen Metalle für eine verbesserte Strukturintegrität, Glas für Undurchlässigkeit und Hartfaserplatte für verringerte Kosten.
6 gibt einen Teil einer Behälterwand an, wobei das Material 80 in Kontakt mit einer semipermeablen Schicht 625 angegeben wird. Die semipermeable Schicht 625 steht in Kontakt mit der Polyethylenschicht 605. Die Polyethylenschicht 605 ist überwiegend Polyethylen, kann jedoch, wie im vorhergehenden angegeben, Zusatzstoffe enthalten. Die semipermeable Schicht 625 schützt die Polyethylenschicht 605 vor einem physischen Kontakt mit dem Material 80, ist jedoch für durch Be strahlung induzierte Radikale in der Polyethylenschicht 605 derart durchlässig, dass die durch Bestrahlung induzierten Radikale frei durch die semipermeable Schicht 625 zu einer Oberfläche des Materials 80 wandern können. Daher ist die Polyethylenschicht 605 wie im vorhergehenden angegeben, mit dem Material 80 in Kontakt.
Schlussfolgerung
Verfahren zur Verpackung von oxidationsempfindlichen medizinischen Substanzen sind daher offenbart.
In der vorhergehenden Beschreibung wurde diese Erfindung unter Bezug auf bestimmte Ausführungsformen derselben beschrieben und viele Details wurden zum Zwecke der Erläuterung angegeben. Beispielsweise ist die Erfindung für eine breite Vielzahl von Behältern geeignet, die – ohne hierauf beschränkt zu sein – Flaschen, Phiolen, Mastitisspritzen, Verordnungsspritzen, Ampullen, Beutel, Blisterpackungen, Zylinder, Schläuche, Trommeln, Eimer, Kanister und weitere umfassen. Daher ist deutlich angegeben, dass diese Erfindung nur durch die Ansprüche beschränkt sein soll.

Claims

Verfahren der Verpackung eines oxidationsempfindlichen Arzneimittels, das zur Prophylaxe oder Behandlung einer Erkrankung, Verletzung oder von Schmerzen verwendet wird, das umfasst: das Plazieren des Arzneimittels in einen Behälter, wobei der Behälter Polyethylen mit einer Dichte von größer als 0,925 g/cm³ umfasst; und das Bestrahlen des Behälters mit Gamma-Strahlung vor, während oder nach dem Plazieren.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Arzneimittel ein Antiinfektiosum ist.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Antiinfektiosum ein Antibiotikum ist.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei das Antibiotikum aus Cephalosporinen, Lincosamiden, Chinolonen, Oxazolidinonen, Tetracyclinen, Penicillin und Penicillinderivaten ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei das Antibiotikum aus Pirlimycin, Ceftiofur, Lincomycin, Neomycin, Penicillin G und Novobiocin ausgewählt ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Bestrahlung bei Umgebungstemperatur über 4°C erfolgt.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Umgebungstemperatur etwa 25°C beträgt.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Polyethylen nach dem Plazieren des Arzneimittels in dem Behälter mit dem Arzneimittel in Kontakt ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Gamma-Bestrahlung mit einer Dosis von bis zu 100 kGy erfolgt.
Verfahren nach Anspruch 9, wobei die Dosis 15–60 kGy beträgt.
Verfahren nach Anspruch 9, wobei die Dosis 25–60 kGy beträgt.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Polyethylen eine Dichte von 0,926–0,97 g/cm³ aufweist.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei das Polyethylen eine Dichte von 0,941–0,97 g/cm³ aufweist.