DE69821019T2 - 3-carboalkoxy-2,3-dihydro-1h-phenothiazin-4(10h)-one derivate - Google Patents
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Description
- Bei einem Versuch, Analoga des Prototyp-Antikonvulsivums zu entdecken, wurden Methyl-4-[(4'-chlorphenyl)-amino]-6-methyl-2-oxo-3-cyclohexen-1-carboxylat, 1, Alkyl-4-[(5'-chlor-2'-pyridinyl)amino]-6-methyl-2-oxo-3-cyclohexen-1-carboxylate, 2 [R=CH3 (2a); R=C2H5 (2b)] und Alkyl-4-[(5'-methyl)-3'-isoxazolylamino]-6-methyl-2-oxo-3-cyclohexen-1-carboxylate, 3 [R=CH3 (3a); R=C2H5 (3b); R=C(CH3)3 (3c)] ins Auge gefaßt. Edafiogho, I. O.; Hinko, C. N.; Chang, H.; Moore, J. A.; Mulzac, D.; Nicholson, J. M.; Scott, K. R.: Synthesis and anticonvulsant activity of enaminones. J. Med. Chem. 1992, 35, 2798–2805. Scott, K. R.; Edafiogho, I. O.; Richardson, E. L.; Farrar, V. A.; Moore, J. A.; Tietz, E. I.; Hinko, C. N.; Chang, H.; El-Assadi, A; Nicholson, J. M.: Synthesis and anticonvulsant activity of enaminones. 2. Further structure activity correlations. J. Med. Chem. 1993, 36, 1947–1955. US-Patent Nr. 5,580,894.
-
- Des weiteren wurde gezeigt, daß das Phenothiazin-Grundringsystem eine wesentliche pharmakologisch aktive Gruppe für Beruhigungsmittel, Antikrebsmittel, entzündungshemmende Mittel, Antihistaminika, Wurmmittel, Lokalanästhetika, Antiseptika, Wachstumshemmer und bei der Behandlung von neuropsychiatrischen Störungen ist. (a) Gupta, R. R. Herausgeber: Phenothiazines and 1,4-benzothiazines. Chemical and biomedical aspects. Elsevier, Amsterdam, The Netherlands, 1988. (b) Benz, G.; Fengler, G.; Meyer, H.; Niemers, E.; Fiedler, V.; Mardin, M.; Mayer, D.; Perzborn, E.; Seuter, F. et al.: Use of 4H-1,4-benzothiazines in the prevention and therapy of respiratory diseases, inflammations/rheumatism, thromboembolic diseases, ischemias and infarctions, heart rhythm disturbances, arteriosclerosis, and dermatosis, drugs for this purpose, and active substances contained in these drug. Chem. Abstr. 1986, 105, 60620y; Deutsche Offenlegungsschrift
DE 3,426,564 . (c) Niemers, E.; Gruetzmann, R.; Mardin, M.; Busse, W. D.; Meyer, H.: Annellated 4H-1,4-benzothiazine lipoxygenase inhibitors. Chem. Abstr. 1984, 100, l85787k; Deutsche OffenlegungsschriftDE 3,229,122 . Es wird angenommen, daß der Mechanismus für die Vielzahl von therapeutischen Aktivitäten auf das Vorhandensein einer Falte entlang der Stickstoff-Schwefel-Achse zurückzuführen ist. Gupta, R. R.; Saraswat, V.; Gupta, V.; Rajoria, C. M.; Gupta, A.; Jain, M.: Synthesis of 5,6- and 5,7-dichloro-3-methyl-4H-1,4-benzothiazines and their conversion into sulfones. J. Heterocyclic Chem. 1993, 30, 803–806. Eine antikonvulsive Aktivität wurde für eine verwandte Reihe von 2,3-Dihydro-3-oxo-5H-pyrido[3,4-b][1,4]benzothiazin-4-carbonitrilen berichtet. Chorvat, R. J.; Desai, B. N.; Radak, S. E.; Bloss, J.; Hirsch, J.; Tenen, S.: Synthesis, benzodiazepine receptor binding, and anticonvulsant activity of 2,3-dihydro-3-oxo-5H-pyrido-[3,4-b][1,4]benzothiazine-4-carbonitriles. J. Med. Chem. 1983, 26, 845–850. - Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Reihe von Phenothiazinen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Phenothiazinverbindung der Formel:wobei R1 H oder -COOR ist, wobei R ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus verzweigten oder unverzweigten Alkylresten, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, und wobei X ausgewählt ist aus H, verzweigten oder unverzweigten Alkylresten, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, und Halogen, und pharmazeutisch verträgliche Salze davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Grand mal und partiellen Anfällen bei einem Säuger. Besonders bevorzugte Phenothiazine sind diejenigen, bei denen X Wasserstoff, Brom, Chlor oder Methyl ist, R1 COOR ist und R Methyl, Ethyl oder t-Butyl ist.
- Die vorstehend erwähnten Phenothiazine sind vorteilhaft, da sie Mittel für das Zentralnervensystem mit einer antikonvulsiven Aktivität sind, die eine besonders außergewöhnliche Wirksamkeit gegen Elektroschockanfälle besitzen.
- Aufgrund ihrer biologischen Reaktion sind die erfindungsgemäßen Verbindungen brauchbar beim Verhindern, Lindern, Bekämpfen oder Untersuchen einer Vielzahl von Krankheiten und unerwünschten psychologischen Zustanden bei Säugern, einschließlich Menschen, Haustieren, zoologischen Gattungen, Stalltieren und Labortieren wie Affen, Kaninchen, Ratten und Mäuse. Solche Krankheiten und Zustände umfassen Epilepsie, Parkinsonismus, Huntington-Chorea und Alzheimer-Krankheit.
- KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
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1 zeigt die Röntgen-Struktur der Verbindung 4b (R=C2N5; X=H). -
2 zeigt die Röntgen-Struktur der Verbindung 4b in einer Einheitszelle. - In Erwägung der konformationell eingeschränkten Analoga von 1, wurden Analoga mit den zwei Stellungen b- zu dem enaminischen Stickstoff, der in einer tricyclischen Struktur verbunden ist, durch die vorliegenden Erfinder untersucht. Die vorliegende Erfindung betrifft eine Bindung durch ein Schwefelatom. Folglich wurde eine neue Reihe von 3-Carboalkoxy-2,3-dihydro-1H-phenothiazin-4[10H]-onen (4a–c und 4e–m) sowie das unsubstituierte Analogon, 4d, synthetisiert. Diese Verbindungen sind in der Tabelle I angegeben.
-
- Tabelle I. Physikalische Eigenschaften der Phenothiazine
- Syntheseschema
- Thiazine wurden früher unter Verwendung von Enaminen (abgeleitet von acetylenischen Nitrilen und Estern) synthetisiert. Roberts, R. R.; Landor, S. R.: 2,3-Dihydro-4H-1,4-thiazines and 5,6-dihydro-3H-furo[3,4-b]-1,4-thiazines from 4-tetrahydropyranyloxyalk-2-ynenitriles. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 5681–5684. Ein erstes Schema für die Durchführung der Erfindung ist wie folgt.
-
- Es wird angenommen, daß dieses Schema einer klassischen Einstufenreaktion von Miyano und Mitarbeitern (Miyano, S.; Abe, N.; Sumoto, K.: Synthesis of 2,3-dihydro-1H-phenothiazin-4(10H)-ones. J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1975, 760) folgt, die die Kondensierung und oxidative Cyclisierung der in geeigneter Weise substituierten 2-Aminobenzolthiole, 6, mit dem b-Dicarbonylester, 7 [R=CH3 (7a); R=C2H5 (7b); R=C(CH3)3 (7c)] in unter Rückfluß erhitztem DMSO beinhaltet, um 4a–c und 4e–l in angemessen reiner Form bereitzustellen. Die Vorläufer-Thiolverbindungen 6 sind abgeleitet von der basenkatalysierten, hydrolytischen Spaltung der 6-substituierten 2-Aminobenzothiazole, 5, hergestellt durch die Wirkung von Kalium- (oder Ammonium-) Thiocyanat und Brom (das in situ Thiocyanogen, [(SCN)2] erzeugt) an p-substituierten Anilinen, wie in der Literatur beschrieben. Mital, R.; Jain, S. K.: Synthesis of some 5-substituted 2-aminobenzenethiols and the conversion into phenothiazines via Smiles rearrangement. J. Chem. Soc. (C) 1969, 2148–2150.
- Ein alternatives Schema für die Durchführung der vorliegenden Erfindung ist nachstehend angegeben.
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- Bei diesem alternativen Schema beinhaltet ein herausragendes mechanistisches Merkmal für die Konstruktion von 4a–c und 4e–l die Umwandlung des Ensulfids 8 zu enaminischem Keton 9, gefolgt vom oxidativen Ringschluß der letzteren Verbindung. Dieser Mechanismustyp wurde vorgeschlagen. Roberts, R. R.; Landor, S. R.: 2,3-Dihydro-4H-1,4-thiazines and 5,6-dihydro-3H-furo[3,4-b]-1,4-thiazines from 4-tetrahydropyranyloxyalk-2-ynenitriles. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 5681–5684.
- Ohne durch eine bestimmte Theorie gebunden sein zu wollen, wird angenommen, daß, wenn die experimentellen Bedingungen für den letzten Schritt für jeden Ester identisch sind (d. h. 40 Minuten Rückfluß in DMSO), die ter-Butylverbindung 4c (X=H) einer thermischen Zersetzung unterzogen wird, um 2,3-Dihydro-1H-phenothiazin-4[10H]-on, 4d (X=H) zu ergeben. Die thermische Zersetzung des gewünschten Phenothiazins 4c (X=H) zu Butylen und die b-Ketosäure (4, R=X=H) wird vermutet, gefolgt von der Decarboxylierung der letzteren Verbindung zu 4d (X=H). Dies wird durch die Bildung der 4c Reihe unter Verwendung von kürzeren Rückflußzeiten in DMSO bewiesen. Stabilitätsuntersuchungen des 3-Carbo-ter-butoxy-phenothiazins (41, X=Br) bestätigen die Instabilität des 3-Carbo-ter-butoxy-Substituenten mit unter Rückfluß erhitztem DMSO für Zeiträume bis zu 40 Minuten, wobei 4m (X=Br) gebildet wird. Friary und Mitarbeiter haben gezeigt, daß 7c (R=C(CH3)3) unter säurekatalysierten Bedingungen leicht decarboxyliert wird, um 7d (siehe das nachstehende Schema III) zu bilden. Friary, R. J.; Gilligan, J. M.; Szajewski, R. P.; Falci, K. J.; Franck, R. W.: Heterocyclic syntheses via the intramolecular acylation of enamines derived from animo acids. J. Org. Chem. 1973, 38, 3487–3490.
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- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können leicht in der Form pharmazeutisch verträglicher Salze bereitgestellt werden. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze umfassen Salze, die von anorganischen oder organischen Säuren abgeleitet sind. Typische Beispiele pharmazeutisch verträglicher Salze umfassen Salze, die von anorganischen Säuren abgeleitet sind, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und dergleichen, und organische Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Oxasäure, Brenztraubensäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Benzoesäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, Ethansulfonsäure, Methansulfonsäure und so weiter. Die Bildung solcher Salze liegt innerhalb der Fähigkeiten eines Durchschnittsfachmanns.
- Verabreichung
- Für jeden Zweck und jede Indikation hängt die Menge an erforderlichem Bestandteil von einer Anzahl von Faktoren ab, einschließlich der Schwere des zu behandelnden Zustands und der Identität des Empfängers ab und liegt letztendlich im Ermessen des behandelnden Arztes oder Tierarztes. Im allgemeinen liegt jedoch für jeden dieser Zwecke und jede dieser Indikationen eine geeignete Wirkdosis vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 250 mg pro Kilogramm Körpergewicht des Empfängers pro Tag, stärker bevorzugt im Bereich von 0,1 bis 10 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag.
- Während es möglich ist, die Wirkbestandteile allein zu verabreichen, wird bevorzugt, sie als pharmazeutische Formulierungen darzureichen. Die Formulierungen der vorliegenden Erfindung sowohl für den Gebrauch bei Tieren als auch beim Menschen umfassen mindestens einen Wirkbestandteil wie vorstehend definiert, zusammen mit einem oder mehreren verträglichen Trägern davon und gegebenenfalls andere therapeutische Bestandteile. Der bzw. die Träger muß bzw. müssen in dem Sinn "verträglich" sein, daß er bzw. sie mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel sind und für den Empfänger derselben nicht schädlich sind.
- Die Formulierungen umfassen diejenigen, die für eine orale, rektale, nasale, topische (einschließlich bukkale und sublinguale), vaginale oder parenterale (einschließlich subkutane, intramuskuläre, intravenöse, intradermale, intrathekale und epidurale) Verabreichung geeignet sind. Die Formulierungen können geeigneterweise in Einheitsdosierungsform dargereicht werden und können mittels irgendeines der Verfahren, die in der Technik der Pharmazie wohlbekannt sind, hergestellt werden. Solche Verfahren schließen eines Schritt des Inverbindungbringens des Wirkbestandteils mit dem Träger, der einen oder mehrere zusätzliche Bestandteile bildet ein. Im allgemeinen werden die Formulierungen durch gleichmäßiges und inniges Inverbindungbringen des Wirkbestandteils mit flüssigen Trägern oder feinverteiaten festen Trägern oder beidem und dann, falls notwendig, Formen des Produkts zu beispielsweise einer Tablettenform hergestellt.
- Erfindungsgemäße Formulierungen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, können als getrennte Einheiten wie Kapseln, Gelatinekapseln oder Tabletten, die jeweils eine vorbestimmte Menge des Wirkbestandteils enthalten, als Pulver oder Körnchen, als Lösung oder Suspension in einer wässerigen Flüssigkeit oder einer nichtwässerigen Flüssigkeit, als Bolus, als Elektuarium oder Paste dargereicht werden.
- Eine Tablette kann durch Komprimieren oder Formen, gegebenenfalls mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Exzipientien hergestellt werden. Komprimierte Tabletten können durch Komprimieren des Wirkbestandteils in einer freifließenden Form wie als Pulver oder Körnchen, gegebenenfalls im Gemisch mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünnungsmittel, Konservierungsmittel, oberflächenaktiven Mittel oder Dispersionsmittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen einer Mischung der pulverisierten Verbindung, die mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchtet ist, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Die Tabletten können gegebenenfalls mit einem Überzug versehen oder eingekerbt werden und können formuliert werden, um für eine langsame oder gesteuerte Freisetzung des darin enthaltenen Wirkbestandteils zu sorgen.
- Für topische Anwendungen werden die Formulierungen vorzugsweise als Salbe oder Creme aufgetragen. Bei einer Formulierung in einer Salbe können die Wirkbestandteile entweder mit einer paraffinischen oder wassermischbaren Salbenbasis verwendet werden. Alternativ können die Wirkbestandteile in einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis formuliert werden.
- Falls gewünscht, kann die wässerige Phase der Cremebasis beispielsweise mindestens 30% Gew./Gew. eines mehrwertigen Alkohols, d. h. eines Alkohols mit zwei oder mehr Hydroxylgruppen, wie Propylenglycol, Butan-1,3-diol, Mannitol, Sorbitol, Glycerol und Polyethylenglycol und Mischungen davon, umfassen. Die topischen Formulierungen können wünschenswerterweise eine Verbindung einschließen, die die Absorption oder Durchdringung des Wirkbe standteils durch die Haut oder andere betroffene Bereiche verbessert. Beispiele solcher dermaler Durchdringungsverstärker umfassen Dimethylsulfoxid und verwandte Analoga.
- Formulierungen, die für die topische Verabreichung im Auge geeignet sind, umfassen auch Augentropfen, bei denen der Wirkbestandteil in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wässerigen Lösungsmittels für den Wirkbestandteil gelöst (oder suspendiert) ist.
- Formulierungen, die für die topische Verabreichung im Mund geeignet sind, schließen Pastillen ein, die den Wirkbestandteil enthalten, vorzugsweise in einem mit Aromastoffen versetzten Grundstoff, üblicherweise Saccharose und Akazie oder Tragant; Pastillen, die den Wirkbestandteil in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Akazie umfassen, und Mundwässer, die den Wirkbestandteil in einem geeigneten flüssigen Träger umfassen.
- Formulierungen für die rektale Verabreichung können als Täpfchen mit einer geeigneten Basis dargereicht werden, die beispielsweise Kakaobutter oder ein Stearat enthält.
- Formulierungen, die für die nasale Verabreichung geeignet sind, bei denen der Träger ein Feststoff ist, schließen ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße von beispielsweise im Bereich von etwa 20 bis etwa 500 Mikron, die durch schnelle Inhalierung durch die Nasenpassage verabreicht werden, ein. Geeignete Formulierungen, bei denen der Träger eine Flüssigkeit ist, für die Verabreichung als beispielsweise Nasenspray oder Nasentropfen, schließen wässerige oder ölige Lösungen des Wirkbestandteils ein.
- Formulierungen, die für die vaginale Verabreichung geeignet sind, können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprühformulierungen dargereicht werden, die zusätzlich zum Wirkbestandteil solche Träger enthalten, deren Eignung in der Technik bekannt ist.
- Formulierungen, die für die parenterale Verabreichung geeignet sind, schließen wässerige und nichtwässerige, sterile Injektionslösungen ein, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und gelöste Stoffe, die die Formulierung mit dem Blut des beabsichtigten Empfängers isotonisch machen, und wässerige und nichtwässerige, sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Dickungsmittel einschließen können, enthalten können. Die Formulierungen können in Einheitsdosis- oder Mehrfachdosis-Behältern, beispielsweise versiegelten Ampullen und Phiolen, dargereicht werden und können in gefriergetrocknetem (lyophilisierten) Zustand gelagert werden, der nur die Zugabe des sterilen flüssigen Trägers, beispielsweise Wasser, für die Injektion, unmittelbar vor der Verwendung erfordert. Unvorbereitete Injektionslösungen und -suspensionen können aus sterilen Pulvern, Körnchen und Tabletten der vorstehend beschriebenen Art hergestellt werden. Formulierungen für die intramuskuläre Verabreichung sind besonders bevorzugt.
- Bevorzugte Einheitsdosierungsformulierungen sind diejenigen, die eine Tagesdosis oder eine Tagesteildosis des Wirkbestandteils, wie hier vorstehend angegeben, oder einen angemessenen Bruchteil davon enthalten.
- Es ist ersichtlich, dass, zusätzlich zu den vorstehend besonders erwähnten Bestandteilen, die erfindungsgemäßen Formulierungen andere Mittel, die in der Technik mit Bezug auf den Typ der fraglichen Formulierungen üblich sind, enthalten können. Beispielsweise können diejenigen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, Geschmacksmittel enthalten.
- Die vorliegende Erfindung stellt des weiteren veterinäre Zusammensetzungen bereit, die mindestens einen Wirkstoff, wie vorstehend definiert, zusammen mit einem veterinären Träger davon enthalten.
- Veterinäre Träger sind Materialien, die für den Zweck der Verabreichung der Zusammensetzung brauchbar sind, und sie können feste, flüssige oder gasförmige Materialien sein, die für den Zweck der Verabreichung der Zusammensetzung brauchbar sind, und sie sind anderweitig in der veterinären Technik inert oder verträglich und mit dem Wirkbestandteil kompatibel. Diese veterinären Zusammensetzungen können oral, parenteral oder mittels eines anderen gewünschten Wegs verabreicht werden.
- Für die orale Verabreichung können die Zusammensetzungen in der Form einer Tablette, eines Körnchenarzneitranks, einer Paste, einer Gelatinekapsel, einer Kapsel oder eines Futterergänzungsmittel vorliegen. Körnchen können durch wohlbekannte Techniken der Naßgranulierung, Vorverdichtung oder Stoßen hergestellt werden. Sie können Tieren über einen inerten flüssigen Träger zur Bildung eines Arzneitranks oder in einer Suspension mit Wasser oder einer Ölbasis verabreicht werden. Vorzugsweise sind weitere zusätzliche Bestandteile wie ein Dispensiermittel enthalten.
- Weitere Formulierungsinformationen sind beispielsweise im US-Patent Nr. 5,079,252 zu finden.
- Experimenteller Teil
- Schmelzpunkte werden auf einer Thomas-Hoover Kapillar-Schmelzpunktvorrichtung bestimmt und sind unberichtigt. Die Ergebnisse sind in der vorstehenden Tabelle I gezeigt. IR-Spektren sind auf Proben in KBr als verdünnte Chloroformlösungen in angepaßten Natriumchloridzellen oder sorgfältig mit einem Perkin-Elmer 1330 Spektrophotometer aufgezeichnet und sind in Tabelle 2 angegeben.
- Tabelle II. IR-Daten in KBr-Pellets
- 1H NMR-Spekten sind auf einem General Electric QE 300 MHz Spectrometer in deuterierten Lösungsmitteln unter Verwendung von Tetramethylsilan als internem Standard aufgezeichnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle III angegeben.
- Tabelle III. 1H NMR (DMSO-d6) Korrelationstabelle für 2,3-Dihydro-1H-phenothiazin-4(10H)-one
- Tabelle III (Forts.)
- Die Stereochemie über die C2-C3-Bindung der Phenothiazine 4a–c und 4e–i wird von der 1H-NMR-Spektroskopie bestätigt, die das Vorhandensein eines Methin-Dubletts bei etwa d 3,1 mit JH-H 11 Hz angibt. Wasserstoffatome bei C1,2 fallen als 3H Multiplett bei d 2,3 zusammen. Zuweisungen zu den H8,9 aromatischen Wasserstoffen können durch Feststellen der schwachen meta-Kopplung (J = 3,0 Hz) von H6-8 eindeutig gemacht werden. Um zwischen den isomeren Formen 4 und 5a zu unterscheiden, wird ein Nuclear Overhauser Differenzexperiment durchgeführt. Die Konfiguration des Schwefelatoms mit Bezug auf die Carbonylkohlenstoffatome wird bestätigt. Des weiteren ermöglicht die 2D-Korrelation dieser und anderer Signale 13C Zuweisungen.
-
- 13C NMR-Daten werden auf einem General Electric QE 300-mHz Spektrometer in deuterierten Lösungsmitteln unter Verwendung von Tetramethylsilan als internem Standard aufgezeichnet und sind in Tabelle N angegeben.
- Tabelle IV. 13C NMR (DMSO-d6) Korrelationstabelle für 2,3-Dihydro-1H-phenothiazin-4(10H)-one
- Tabelle IV (Forts.)
- Elementaranalysen (C, H, N, S und Halogen) werden durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle V gezeigt, wo die Analysen nur durch die Symbole der Elemente angegeben sind.
- Tabelle V. Analytische Ergebnisse
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- Kristallographische Daten wurden auch für die Verbindung 4b erhalten. Diese Daten zusammen mit einer Strukturverfeinerung sind in der nachstehenden Tabelle VIa angegeben. Verbindungslängen (Å) und Winkel (°) für die Verbindung 4b sind in der nachstehenden Tabelle VIb angegeben. Atomkoordinaten [× 104] und äquivalente isotrope Verschiebungsparameter [Å2 × 103] sind in Tabelle VIc angegeben, in der U(eq) als ein Drittel des orthogonalisierten Uij Tensors definiert ist. Anisotrope Verschiebungsparameter [Å × 103] für die Verbindung 4b sind in der nachstehenden Tabelle IVd angegeben. Der anisotrope Verschiebungsfaktorexponent nimmt die Form: –2n2 [(ha*)2 U11 + .... + 2hka*b*U12] an. Wasserstoffkoordinaten (× 104) und isotrope Verschiebungsparameter (Å2 × 103) für die Verbindung 4b sind in der Tabelle VIe gezeigt.
- Die Röntgenkristallstrukturen, die für die Verbindung 4b bestimmt wurden, sind allein und innerhalb einer Elementarzelle in
1 bzw. 2 gezeigt. TABELLE VIaIdentifikationscode mll Empirische Formel CH16H17NO3S Formelgewicht 303,37 Temperatur 293(2) K Wellenlänge 0,71073 Å Kristallsystem Orthorhombisch Raumgruppe Pca21 Elementarzellenabmessungen a = 13,257(4) Å α = 90° b = 10,439(3) Å β = 90° c = 10,875(3) Å γ = 90° Volumen 1505,0 (8) Å3 Z 4 Dichte (berechnet) 1,339 Mg/m3 Absorptionskoeffizient 0,224 mm–1 F(000) 640 Kristallgröße 0,13 × 0,52 × 0,26 mm θ Bereich für Datensammlung 3,07 bis 24,99° Indexbereiche 0 ≤ h ≤ 15, –12 ≤ k ≤ 0, 0 ≤ M ≤ 12 Gesammelte Reflektionen 1399 Unabhängige Reflektion 1399 (Rint = 0,0000) (fortgesetzt) Verfeinerungsverfahren Vollmatrix der kleinsten Quadrate an F2 Daten/Beschränkungen/Parameter 1399/1/211 Anpassungsgüte an F2 1,067 Endgültige R Indices [I > 2σ(I)] R1 = 0,0576, wR2 = 0,1177 R Indices (alle Daten) R1 = 0,1026, wR2 = 0,1419 Absolute Strukturparameter – größte Differenz zwischen 0,1 (2) Peak und Minimum 0,284 und –0,208 eÅ–3 - Tabelle VIb
- Zur Erzeugung äquivalenter Atome verwendete Symmetrietransformationen:
- Tabelle VIc
- Tabelle VId
- Tabelle VIe
- Synthese
- ter-Butyl-6-methyl-2,4-dioxocyclohexancarboxylat, Methyl-6-methyl-2,4-dioxo-cyclohexancarboxylat, Ethyl-6-methyl-2,4-dioxocyclohexancarboxylat, 5-Chlor-2-aminobenzolthiol, 5-Methyl-2-aminobenzolthiol und 5-Brom-2-aminobenzolthiol werden mittels Verfahren der Literatur hergestellt. Friary, R. J.; Gilligan, J. M.; Szajewski, R. P.; Falci, K. J.; Franck, R. W.: Heterocyclic syntheses via the intramolecular acylation of enamines derived from animo acids. J. Org. Chem. 1973, 38, 3487–3490. Edafiogho, I. 0.; Hinko, C. N.; Chang, H.; Moore, J. A.; Mulzac, D.; Nicholson, J. M.; Scott, K. R.: Synthesis and anticonvulsant activity of enaminones. J. Med. Chem. 1992, 35, 2798–2805. Spencer, T. A.; Newton, M. D.; Baldwin, S. W.: Condensation of diethyl malonate with methyl vinyl ketone. J. Org. Chem. 1964, 29, 787–789. Mital, R.; Jain, S. K.: Synthesis of some 5-substituted 2-aminobenzenethiols and the conversion into phenothiazines via Smiles rearrangement. J. Chem. Soc. (C) 1969, 2148–2150. 2-Aminothiophenol, Natrium, Ethylcrotonat, Methylacetoacetat, Ethylacetoacetat, tert.-Butylacetoacetat, Kaliumthiocyanat, 4-Chloranilin, p-Toluidin und Brom werden von der Aldrich Chemical Company erhalten und ohne Reinigung verwendet.
- Methyl-6-methyl-2,4-dioxo-cyclohexancarboxylat (7a)
- Einer frisch hergestellten Lösung aus Natrium (17,78 g, 0,77 Grammatom) in Methanol (220 ml) wird Methylacetoacetat 89,66 g (0,77 Mol) zugegeben, und die Mischung wird auf einem Eisbad 15 Minuten nach der Zugabe gerührt. Ethylcrotonat (100 ml eines 96%igen Produkts ≈ 88,13 g (100%; 0,77 Mol) wird tropfenweise zugegeben, und die Mischung wird bei Raumtemperatur weitere 30 Minuten gerührt. Nach dem Erhitzen unter Rückfluß (2 Std.) wird Methyl-6-methyl-2,4-dioxo-cyclohexancarboxylatenolat, das sich abtrennt, gefiltert, und der feste Rückstand wird in einer minimalen Menge kalten Wassers gelöst. Die wässerige Lösung wird mit Schwefelsäure (500 ml einer 2 M Lösung) angesäuert, der Niederschlag wird mit Dichlormethan (4 × 300 ml) extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wird eingedampft und der Rückstand aus Toluol umkristallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben: Ausbeute 37 g, 40%, Schmelzpunkt 122–123°C. Die Mutterlauge der Reaktion wird zur Trockene eingedampft, in kaltem Wasser gelöst und mit Dichlormethan (nach Ansäuern mit den gleichen 2 M Schwefelsäure wie zuvor verwendet) extrahiert. Nach Eindampfen und Umkristallisieren aus Toluol ist der Schmelzpunkt identisch demjenigen der ursprünglichen Ausbeute. Gesamtausbeute: 47 g; 51%.
- Ethyl-6-methyl-2,4-dioxocyclohexancarboxylat (7b)
- Das gleiche Verfahren wie vorstehend verwendet wird unter Verwendung einer äquivalenten Menge wasserfreien Ethanols als Lösungsmittel und Ethylacetoacetat modifiziert; Ausbeute 93,4 g (47%); Schmelzpunkt 89–91°C (aus Ethylacetat: Petrolether, Siedepunkt 54°C).
- ter-Butyl-6-methyl-2,4-dioxocyclohexancarboxylat (7c)
- Das gleiche Verfahren wie vorstehend verwendet wird unter Verwendung einer äquivalenten Menge wasserfreien Ethanols als Lösungsmittel und tert.-Butylacetoacetat modifiziert; Ausbeute 90,2 g (44%); Schmelzpunkt 145–146°C (lit. Schmelzpunkt 130–131,5°) aus Aceton : Wasser.
- 5-Chlor-2-aminobenzolthiol (6, X=Cl)
- Kaliumthiocyanat (38,8 g, 0,40 Mol) und 4-Chloranilin (50,9 g, 0,40 Mol) werden in 300 ml Eisessig gelöst. Die Lösung wird auf unterhalb 10°C in einem Eisbad gekühlt und unter Rühren wird Brom (10 ml, 0,40 Mol) in Eisessig (50 ml) tropfenweise während einer Stunde zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 10°C mit externer Kühlung gehalten wird. Rühren wird für weitere 30 Minuten durchgeführt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Das Hydrobromidsalz aus 2-Amino-6-chlorbenzothiazol 5 (X=Cl) wird mit Hexan (2 × 25 ml) gewaschen. Das Salz wird in warmem Wasser (300 ml) gelöst, und das Produkt wird durch Zugabe von verdünntem (10%igen) Natriumhydroxid ausgefällt. Das rohe Produkt wird gefiltert und aus Ethanol umkristallisiert (Schmelzpunkt 198–200°C, Ausbeute 16,47 g, 63,3%). Eine Mischung aus 2-Amino-6-chlorbenzothiazol 5 (15 g, 0,08 Mol), Kaliumhydroxid (75 g, 1,34 Mol) und Wasser (150 ml) wird unter Rühren und unter Rückfluß über Stickstoff 8 Stunden erhitzt. Die heftige Reaktion läßt langsam nach. Die Mischung wird dann mit Wasser (20 ml) verdünnt und gefiltert. Dem Filtrat werden 5 N Essigsäure unter kräftigem Rühren und Kühlen zugegeben, bis es gerade zu pH Papier sauer ist. Die gelben Kristalle werden gefiltert, mit kaltem Wasser gewaschen und aus absolutem Ethanol umkristallisiert und mit neutralem Norit entfärbt. Ausbeute von 5-Chlor-2-aminobenzolthiol (6, X=Cl); 40%; Schmelzpunkt 108–110°C (lit. 110°C).
- 5-Methyl-2-aminobenzolthiol (6, X=CH3)
- Das gleiche Verfahren wird mit p-Toluidin wiederholt, um 2-Amino-6-methylbenzothiazol 5 (X=CH3) 12,47 g (87,4%); Schmelzpunkt 128–130°C aus Methanol zu ergeben. 5-Methyl-2-aminobenzolthiol (6, X=CH3) wird in 38%iger Ausbeute mittels der durch Kaliumhydroxid katalysierten Hydrolyse während 8 Stunden hergestellt; Schmelzpunkt 112–113°C (lit. 113–115°C) aus absolutem Ethanol.
- 5-Brom-2-aminobenzolthiol (6, X=Br)
- Das gleiche Verfahren wurde mit p-Bromanilin wiederholt, um 2-Amino-6-brombenzothiazol 5 (X=Br) 21,47 g (94,4%); Schmelzpunkt 213–214°C aus Methanol zu ergeben. 5-Brom-2-aminobenzolthiol (6, X=Br) wurde in 38%iger Ausbeute mittels der durch Kaliumhydroxid katalysierten Hydrolyse während 8 Stunden hergestellt; Schmelzpunkt 112–113°C (lit. 113–115°C) aus absolutem Ethanol.
- 3-Carbomethoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1H-phenothiazin-4[10H]-on (4a, R=H)
- Eine Mischung aus Methyl-6-methyl-2,4-dioxocyclohexan-1-carboxylat, 7a (5,52 g, 30 mMol) und 2-Aminothiophenol, 6 (X=H, 3,75 g, 30 mMol) in DMSO (10 ml) wird in einen vorerhitzten Heizmantel verbracht. Die Reaktionsmischung wird gerührt und 0,5 Std. unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen bildet die Reaktionsmischung einen Feststoff. Die Kristalle werden gefiltert und die verbleibende Mutterlauge wird in kaltes Wasser gegossen, woraufhin eine weitere Ausfällung stattfindet. Jeder Niederschlag wird getrennt zweimal aus MeOH umkristallisiert und erweist sich als identisch. Eine analytische Probe von 4a, (R=H), Schmelzpunkt 218–221°C ergibt sich als hellorangene Kristalle; Ausbeute: 1,47 g (55,0%).
- 3-Carbethoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1H-phenothiazin-4[10H]-on (4b, R=H)
- Eine Mischung aus Ethyl-6-methyl-2,4-dioxocyclohexan-1-carboxylat, 76 (5,94 g, 30 mMol) und 2-Aminothiophenol, 6 (X=H, 3,75 g, 30 mMol) in DMSO (10 ml) wird in einen vorherhitzten Heizmantel verbracht. Die Reaktionsmischung wird gerührt und 0,5 Std. unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen bildet die Reaktionsmischung einen Feststoff. Die Kristalle werden gefiltert und die verbleibende Mutterlauge wird in kaltes Wasser gegossen, woraufhin eine weitere Ausfällung stattfindet. Jeder Niederschlag wird getrennt zweimal aus EtOH umkristallisiert und erweist sich als identisch. Eine analytische Probe von 4b, (R=H), Schmelzpunkt 201–202°C ergibt sich als hellorangene Kristalle; Ausbeute: 1,80 g (30,8%).
- 3-Carbo-ter-butoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1H-phenothiazin-4[10H]-on (4c, R=H)
- Eine Mischung aus ter-Butyl-6-methyl-2,4-dioxocyclohexan-1-carboxylat, 7c (3,10 g, 14 mMol) und 2-Aminothiophenol, 6 (X=H, 1,72 g, 14 mMol) in DMSO (10 ml) wird in einen vorerhitzten Heizmantel verbracht. Die Reaktionsmischung wird gerührt und 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen bildet die Reaktionsmischung einen Feststoff. Die Kristalle werden gefiltert und die verbleibende Mutterlauge wird in kaltes Wasser gegossen, woraufhin eine weitere Ausfällung stattfindet. Jeder Niederschlag wird getrennt zweimal aus MeOH umkristallisiert und erweist sich als identisch. Eine analytische Probe von 4c, (R=H), Schmelzpunkt 221–222°C ergibt sich als hellorangene Kristalle; Ausbeute: 2,10 g (48,6%).
- 7-Chlor-3-Carbomethoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1H-phenothiazin-4[10H]-on (4e, R=Cl)
- Eine Mischung aus Methyl-6-methyl-2,4-dioxocyclohexan-1-carboxylat, 7a (2,53 g, 13,7 mMol) und 5-Chlor-2-aminobenzolthiol, 6, (X=Cl, 2,20 g, 13,7 mMol) in DMSO (10 ml) wird in einen vorherhitzten Heizmantel verbracht. Die Reaktionsmischung wird gerührt und 0,5 Std. unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen bildet die Reaktionsmischung einen Feststoff. Die Kristalle werden gefiltert und die verbleibende Mutterlauge wird in kaltes Wasser gegossen, woraufhin eine weitere Ausfällung stattfindet. Jeder Niederschlag wird getrennt zweimal aus MeOH umkristallisiert und erweist sich als identisch. Eine analytische Probe von 4e, (R=Cl), Schmelzpunkt 226–227°C ergibt sich als hellorangene Kristalle; Ausbeute: 1,70 g (36,7%).
- 7-Chlor-3-carbethoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1H-phenothiazin-4[10H]-on (4f, R=Cl)
- Eine Mischung aus Ethyl-6-methyl-2,4-dioxocyclohexan-1-carboxylat, 7b (2,6 g, 13,1 mMol) und 5-Chlor-2-aminobenzolthiol, 6 (X=Cl, 2,0 g, 13,1 mMol) in DMSO (10 ml) wird in einen vorherhitzten Heizmantel verbracht. Die Reaktionsmischung wird gerührt und 0,5 Std. unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen bildet die Reaktionsmischung einen Feststoff. Die Kristalle werden gefiltert und die verbleibende Mutterlauge wird in kaltes Wasser gegossen, woraufhin eine weitere Ausfällung stattfindet. Jeder Niederschlag, wird getrennt zweimal aus EtOH umkristallisiert und erweist sich als identisch. Eine analytische Probe von 4f, (R=Cl), Schmelzpunkt 229–230°C ergibt sich als hellorangene Kristalle; Ausbeute: 2,05 g (49,4%).
- 7-Chlor-3-carbo-ter-butoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1H-phenothiazin-4[10H]-on (4g, R=Cl)
- Eine Mischung aus ter-Butyl-6-methyl-2,4-dioxocyclohexan-1-carboxylat, 7c (1,42 g, 6,3 mMol) und 5-Chlor-2-aminobenzolthiol, 6 (X=Cl, 1,00 g, 6,3 mMol) in DMSO (10 ml) wird in einen vorherhitzten Heizmantel verbracht. Die Reaktionsmischung wird gerührt und 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen bildet die Reaktionsmischung einen Feststoff. Die Kristalle werden gefiltert und die verbleibende Mutterlauge wird in kaltes Wasser gegossen, woraufhin eine weitere Ausfällung stattfindet. Jeder Niederschlag wird getrennt zweimal aus MeOH umkristallisiert und erweist sich als identisch. Eine analytische Probe von 4g, (R=Cl), Schmelzpunkt 261–262°C ergibt sich als hellorangene Kristalle; Ausbeute: 1,12 g (50,9%).
- 3-Carbomethoxy-2,7-dimethyl-2,3-dihydro-1H-phenothiazin-410H)-on (4 h, R=Me)
- Eine Mischung aus Methyl-6-methyl-2,4-dioxocyclohexan-1-carboxylat, 7a (0,83 g, 4,5 mMol) und 5-Methyl-2-aminobenzolthiol, 6 (X=Me, 0,83 g, 4,5 mMol) in DMSO (10 ml) wird in einen vorherhitzten Heizmantel verbracht. Die Reaktionsmischung wird gerührt und 0,5 Std. unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen bildet die Reaktionsmischung einen Feststoff. Die Kristalle werden gefiltert und die verbleibende Mutterlauge wird in kaltes Wasser gegossen, woraufhin eine weitere Ausfällung stattfindet. Jeder Niederschlag wird getrennt zweimal aus MeOH umkristallisiert und erweist sich als identisch. Eine analytische Probe von 4 h, (R=Me), Schmelzpunkt 225°C ergibt sich als hellorangene Kristalle; Ausbeute: 0,39 g (21,7%).
- 3-Carbethoxy-2,7-dimethyl-2,3-dihydro-1H-phenothiazin-4[10H]-on (4i, R=Me)
- Eine Mischung aus Ethyl-6-methyl-2,4-dioxocyclohexan-1-carboxylat, 7b (1,43 g, 7,2 mMol) und 5-Methyl-2-aminobenzolthiol, 6 (X=Me, 1,0 g, 7,2 mMol) in DMSO (10 ml) wird in einen vorherhitzten Heizmantel verbracht. Die Reaktionsmischung wird 0,5 Std. gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen bildet die Reaktionsmischung einen Feststoff. Die Kristalle werden gefiltert und die verbleibende Mutterlauge wird in kaltes Wasser gegossen, woraufhin eine weitere Ausfällung stattfindet. Jeder Niederschlag wird getrennt zweimal aus EtOH umkristallisiert und erweist sich als identisch. Eine analytische Probe von 4i, (R=Me), Schmelzpunkt 224°C ergibt sich als hellorangene Kristalle; Ausbeute: 0,50 (21,9%).
- 2-Methyl-2,3-dihydro-1H-phenothiazin-4[10H]-on (4d, FC=H)
- Eine Mischung aus ter-Butyl-6-methyl-2,4-dioxocyclohexan-1-carboxylat, 7c (3,09 g, 13,7 mMol) und 2-Aminothiophenol, 6 (X=H, 1,71 g, 13,7 mMol) in DMSO (10 ml) wird in einen vorherhitzten Heizmantel verbracht. Die Reaktionsmischung wird gerührt und 0,5 Std. unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen bildet die Reaktionsmischung einen Feststoff. Die Kristalle werden gefiltert und die verbleibende Mutterlauge wird in kaltes Wasser gegossen, woraufhin eine weitere Ausfällung stattfindet. Jeder Niederschlag wird getrennt zweimal aus MeOH umkristallisiert und erweist sich als identisch. Eine analytische Probe von 4d, (R=H), Schmelzpunkt 278°C ergibt sich als hellorangene Kristalle; Ausbeute: 0,46 g (15,4%).
- 7-Brom-3-carbomethoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1H-phenothiazin-4[10H]-on (4j, R=Br)
- Eine Mischung aus Methyl-6-methyl-2,4-dioxocyclohexan-1-carboxylat, 7a (1,43 g, 7,7 mMol) und 5-Brom-2-aminobenzolthiol, 6 (X=Br, 1,44 g, 7,7 mMol) in DMSO (10 ml) wird in einen vorherhitzten Heizmantel verbracht. Die Reaktionsmischung wird gerührt und 0,5 Std. unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen bildet die Reaktionsmischung einen Feststoff. Die Kristalle werden gefiltert und die verbleibende Mutterlauge wird in kaltes Wasser gegossen, woraufhin eine weitere Ausfällung stattfindet. Jeder Niederschlag wird getrennt zweimal aus MeOH umkristallisiert und erweist sich als identisch. Eine analytische Probe von 4j, (R=Br), Schmelzpunkt 186–189°C ergibt sich als hellorangene Kristalle; 0,14 g (13,9%).
- 7-Brom-3-carbethoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1H-phenothiazin-4[10H]-on (4k, R=Br)
- Eine Mischung aus Ethyl-6-methyl-2,4-dioxocyclohexan-1-carboxylat, 7b (5,94 g, 30 mMol) und 5-Brom-2-aminobenzolthiol, 6 (X=Br, 5,8 g, 30 mMol) in DMSO (10 ml) wird in einen vorherhitzten Heizmantel verbracht. Die Reaktionsmischung wird gerührt und 0,5 Std. unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen bildet die Reaktionsmischung einen Feststoff. Die Kristalle werden gefiltert und die verbleibende Mutterlauge wird in kaltes Wasser gegossen, woraufhin eine weitere Ausfällung stattfindet. Jeder Niederschlag wird getrennt zweimal aus MeOH umkristallisiert und erweist sich als identisch. Eine analytische Probe von 4k, (R=Br), Schmelzpunkt 201–203°C ergibt sich als hellorangene Kristalle; 2,24 g (56,7%).
- 7-Brom-3-carbo-ter-butoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1H-phenothiazin-4[10H]-on (41, R=Br)
- Eine Mischung aus ter-Butyl-6-methyl-2,4-dioxocyclohexan-1-carboxylat, 7c (1,42 g, 6,3 mMol) und 5-Brom-2-aminobenzolthiol, 6 (X=Br, 1,0 g, 4,5 mMol) in DMSO (10 ml) wird in einen vorherhitzten Heizmantel verbracht. Die Reaktionsmischung wird gerührt und 10 Minuten bei 155°C erhitzt. Beim Abkühlen bildet die Reaktionsmischung einen Feststoff. Die Kristalle werden gefiltert und die verbleibende Mutterlauge wird in kaltes Wasser gegossen, woraufhin eine weitere Ausfällung stattfindet. Jeder Niederschlag wird getrennt zweimal aus MeOH umkristallisiert und erweist sich als identisch. Eine analytische Probe von 41, R=Br, Schmelzpunkt 191–194°C ergibt sich als hellorangene Kristalle; 1,99 g (77%).
- 7-Brom-2-methyl-2,3-dihydro-1H-phenothiazin-4[10H]-on (4m, R=Br)
- Eine Mischung aus 7-Brom-3-carbo-ter-butoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1H-phenothiazin-4[10H]-on (41 R=Br, 3,09 g, 13,7 mMol) in DMSO (10 ml) wird in einen vorherhitzten Heizmantel verbracht. Die Reaktionsmischung wird gerührt und 3 Std. unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen bildet die Reaktionsmischung einen Feststoff. Die Kristalle werden gefiltert und die verbleibende Mutterlauge wird in kaltes Wasser gegossen, woraufhin eine weitere Ausfällung stattfindet. Jeder Niederschlag wird getrennt zweimal aus MeOH umkristallisiert und erweist sich als identisch. Eine analytische Probe von 4m, (R=Br), Schmelzpunkt 250°C (dec.) ergibt sich als hellorangene Kristalle; 2,67 g (63,2%).
- Pharmakologie
- Die anfänglichen Bewertungen bezüglich einer antikonvulsiven Aktivität umfassen die Testverfahren der Phasen I, VIA und VIB. Diese Tests werden intraperitoneal bei männlichen Carworth Farms Nr. 1 (CF1) Mäusen, die 18 bis 25 g wiegen (Phase n, oder oral bei männlichen Sprague-Dawley Ratten, die 100 bis 150 g wiegen (Phasen VIA und VIB), durchgeführt. Die Bewertung basiert auf drei Tests: maximaler Elektroschock (MES), subkutan (scMet) und dem Rotorod-Test mit Bezug auf neurologische Toxizität (Tox). (a) Anticonvulsant Screening Project, Antiepileptic Drug Development Program, National Institutes of Health, DHEW Publ (NIH)(U.S.) 1978, NIH 78–1093. (b) Porter, R. J.; Cereghino, J. J.; Gladding, G. D.; Hessie, B. J.; Kupferberg, H. J.; Scoville, B.; White, B. G.: Antiepileptic drug development program. Cleveland Clin. Q. 1984, 51, 293–305. (c) Krall, R. L.; Penry, J. K.; White, B. G.; Kupferberg, H. J.; Swinyard, E. A.: Antiepileptic drug development: II. Anticonvulsant drug screening. Epilepsia 1978, 19, 400–428. Beim MES-Test werden maximale Elektroschock-Anfälle mit einem 60 Perioden Wechselstrom einer Stärke von 50 mA (5 bis 7 mal derjenigen, die notwendig ist, um minimale Elektroschock-Anfälle auszulösen), ausgelöst, der über Hornhautelektroden 0,2 Sekunden zugeführt wird. Ein Tropfen einer 0,9%igen physiologischen Kochsalzlösung wird auf das Auge vor der Anlegung der Elektroden verbracht, um den Tod des Tiers zu verhindern. Das Abschaffen der tonischen Extensionskomponente des Hinterbeins beim Anfall wird als Schutz definiert und die Ergebnisse sind als Anzahl der geschützten Tiere/Anzahl der getesteten Tiere ausgedrückt.
- Bei dem sc MET-Test werden 85 mg/kg Pentylentetrazol, das bei mehr als 95% der Mäuse Anfälle verursacht, als 0,5%ige Lösung subkutan in der hinteren Mittellinie verabreicht. Das Tier wird 30 Minuten beobachtet. Das Nichtbeobachten von selbst einem Schwellenanfall (einer einzigen Episode von klonischen Spasmen einer Dauer von mindestens 5 Sekunden) wird als Schutz definiert, und die Ergebnisse werden als Anzahl der geschützten Tiere/Anzahl der getesteten Tiere ausgedrückt.
- Der Rotorod-Test wird zur Bewertung der Neurotoxizität verwendet. Das Tier wird auf eine gerändelte Kunststoffstange mit einem Durchmesser von 1 Zoll verbracht, der mit 6 UpM gedreht wird. Normale Mäuse können unbegrenzt auf einer Stange verbleiben, die sich bei dieser Geschwindigkeit dreht. Neurologische Toxizität wird definiert als das Nichtverbleiben des Tiers auf der Stange während 1 Minute, und die Ergebnisse sind als Anzahl der Tiere, die Toxizität aufweisen/Anzahl der getesteten Tiere ausgedrückt.
- Bei der Phase I werden die Verbindungen in 0,5%iger wässeriger Methylcellulose suspendiert und intraperitoneal mit drei Dosierungsstärken (30, 100 und 300 mg/kg) verabreicht, wobei die antikonvulsive Aktivität und die motorische Beeinträchtigung 30 Minuten und 4 Stunden (und in einigen Fällen 2 Stunden und 6 Stunden) nach der Verabreichung festgestellt wurden. Die Ergebnisse des Testens der Phase I sind in der Tabelle VII gezeigt. Tabelle VII. Antikonvulsives Untersuchungsprojekt (ASP) – Testergebnisse der Phase I bei Mäusen (ip)Tabelle VII (Forts.)
- nd
- nicht bestimmt.
- Um die Ergebnisse zwischen den Nagerspezien zu differenzieren, werden 4b (X=H) sowie 4a (R=H), 4e (R=Cl), 4f (R=Cl) und 4i (R=CH3) anschließend mit Bezug auf die orale (po) Aktivität bei Ratten (Phase VIA oder VIB) bewertet. Die Daten sind in Tabelle VIII angegeben. Tabelle VIII. Orale Daten bei RattenTabelle VIII (Forts.)
- nd
- nicht bestimmt
- Es ist zu beachten, daß sich die Quantifizierung der Wirksamkeit von 4b als schwierig erweist. Ein erster gemessener ED50 von 13,9 mg/kg wird mit einem zweiten gemessenen ED50 von 47,2 mg/kg und einem TD50 > 500 mg/kg verglichen, was einen Schutzindex (TD50/ED50) > 10,6 angibt. Dieser Unterschied bei den ED50-Ergebnissen ist sehr wahrscheinlich auf Löslichkeitschwierigkeiten zurückzuführen, da diese Verbindungen sehr wasserlöslich sind.
- Ein TTE-Test wird mit dem inaktiven Phenothiazin 4d (R=H) der Phase I durchgeführt. Piredda, S. G.; Woodhead, J. H.; Swinyard, E. A.: Effect of stimulus intensity on the profile of anticonvulsant activity of phenytoin, ethosuximide and valproate. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1985, 232, 741–745. Der TTE-Test ist ein klinisch nichtselektives, elektrokonvulsives Anfallsmodell, das Verbindungen, die die Anfallsschwelle erhöhen, sowie diejenigen identifiziert, die eine Ausbreitung des Anfalls verhindern. Des weiteren kann dieser Test bestimmte Verbindungen identifizieren, die sowohl bei dem MES- als auch dem scMet-Test inaktiv sind. Der TTE-Test ist ähnlich der MES-Untersuchung, jedoch wird bei ihm ein geringeres Niveau des elektrischen Stroms verwendet. Der geringere Strom macht den TTE-Test empfindlicher, jedoch weniger unterscheidungskräftig als die MES-Untersuchung. Diese Fähigkeit macht das Modell attraktiv, weil es die Identifizierung von Verbindungen gestattet, die durch die Standardidentifizierungsuntersuchung weggelassen worden wären. Falls bei dem TTE-Test gefunden wird, daß eine Verbindung eine beträchtliche Aktivität hat, während sie bei der erneuten MES-Untersuchung inaktiv bleibt, wird sie ein Kandidat für ein fortgeschrittenes Testen. Diese TTE-aktiven Verbindungen können Verbindungen darstellen, die durch einen neuen Mechanismus wirken.
- 20 Mäuse werden mit 100 mg/kg der Testverbindung vorbehandelt. Bei mehreren Zeiträumen (15 Min., 30 Min., 1 Std., 2 Std. und 4 Std.) nach der Behandlung mit der Testverbindung werden vier Mäuse zu jedem Zeitpunkt einem elektrischen Strom von 12,5 mA 0,2 Sekunden über Hornhautelektroden ausgesetzt. Diese Stimulierung ruft einen TTE-Anfall bei den Tieren hervor. Für jeden Zeitraum werden die Ergebnisse als Verhältnis der Anzahl der geschützten Tiere zu der Anzahl der getesteten Tiere ausgedrückt. Die Ergebnisse für 4d sind in der Tabelle IX angegeben. Tabelle IX. Tonischer Schwellenextensions- (TTE)a-Test und MES-Bestätigung: Mäuse ip für 4d
- nd
- nicht bestimmt.
Claims (9)
- Verwendung einer Phenothiazin-Verbindung der Formel:und pharmazeutisch verträglicher Salze davon, wobei R1 ein Wasserstoffatom oder -COOR ist, wobei R aus verzweigten oder unverzweigten Allcylresten ausgewählt ist, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, und wobei X aus einem Wasserstoffatom, verzweigten oder unverzweigten Alkylresten, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, und einem Halogenatom ausgewählt ist, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Grand mal und partiellen Anfällen bei einem Säuger.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei X ein Wasserstoffatom ist, R1 ein Rest COOR ist und R eine Methylgruppe ist.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei X ein Wasserstoffatom ist, R1 ein Rest COOR ist und R eine Ethylgruppe ist.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei X ein Chloratom ist, R1 ein Rest COOR ist und R eine Methylgruppe ist.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei X ein Chloratom ist, R1 ein Rest COOR ist und R eine Ethylgruppe ist.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei X eine Methylgruppe ist, R1 ein Rest COOR ist und R eine Ethylgruppe ist.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei X ein Bromatom ist, R1 ein Rest COOR ist und R eine Methylgruppe ist.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei X ein Bromatom ist, R1 ein Rest COOR ist und R eine Ethylgruppe ist.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei X ein Bromatom ist, R1 ein Rest COOR ist und R eine tert-Butylgruppe ist.
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