DE69811378T2

DE69811378T2 - Zusammensetzungen zur behandlung von nikotinabhängigkeit, enthaltend mecamylamin und bupropion

Info

Publication number: DE69811378T2
Application number: DE69811378T
Authority: DE
Inventors: D. Douglas CARY
Original assignee: Cary Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Cary Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1997-10-03
Filing date: 1998-10-02
Publication date: 2004-02-12
Anticipated expiration: 2018-10-03
Also published as: AU9601198A; DE69811378D1; CA2305799C; US20040044005A1; BR9812615A; CN1155410C; US20010014678A1; KR20010030860A; JP2001518520A; WO1999017803A1; EP1019088A1; CN1280505A; CA2305799A1; EP1019088B1; HK1034662A1; AU750808B2; US6197827B1; ATE232384T1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zum Verwenden dieser Zusammensetzungen zum Behandeln von Patienten auf Tabakabhängigkeit und Nikotinabhängigkeit, um die Auswirkungen von Nikotinentzug zu lindern und die Endresultate weiterer Therapien zum Aufgeben des Rauchens zu verbessern. Jedes Mittel der offengelegten pharmazeutischen Zusammensetzungen besitzt einen eigenen Wirkmechanismus, wobei die kombinierten Arzneimittel bei gleichzeitig erfolgender Verabreichung im Vergleich mit bereits bestehenden Therapien unerwartete Vorteile zur Verfügung stellen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Tabakabhängigkeit stellt die wesentlichste vorhersagbare Ursache für Krankheit und Tod in unserer Gesellschaft dar und ist jedes Jahr für mehr als 400.000 Todesfälle verantwortlich. Derzeit raucht einer von 5 Amerikanern Zigaretten, was allein in den Vereinigten Staaten fast 50 Millionen Raucher ausmacht. Die Hälfte aller Raucher wird an Krankheiten sterben, die unmittelbar mit Tabakgebrauch in Beziehung stehen, und viele Raucher werden eine beträchtliche Morbidität erleiden. Annähernd 15 Millionen Raucher versuchen das Rauchen aufzugeben, aber nur eine Million von ihnen jährlich schafft es, das Rauchen aufzuhören.
A. Nikotinabhängigkeit und Nikotinabhängigkeitstherapie
Eine große Menge von Anhaltspunkten unterstützt die Ansicht, daß Menschen wegen der verstärkenden Effekte von Nikotin weiterhin rauchen. Relevante Untersuchungsergeb nisse beinhalten den Umstand, daß Raucher, denen zuvor der Zugang zu Zigaretten verwehrt gewesen war, höhere Nikotinkonzentrationen auswählen werden, wenn es ihnen gestattet ist, den Nikotingehalt eines jeden Zuges zu steuern, oder wenn ihnen ein zentral wirkender Nikotinantagonist verabreicht wird. Des weiteren verabreichen sich Raucher wie auch Tiere unter bestimmten Bedingungen Nikotin intravenös.
Die gratifizierenden psychopharmakologischen Effekte von Nikotin sind mannigfaltigt. Sie umfassen Beruhigung, Gewichtsverlust, verringerte Reizbarkeit, verringertes Verlangen nach Zigaretten und anderen Tabakprodukten, erhöhte Wachsamkeit, und verbessertes kognitives Funktionieren. Diese Effekte umfassen in bestimmtem Maße die Erleichterung von Entzugssymptomen, die man als eine negative Bestätigung durch Nikotin auffassen kann. Einige Effekte (z. B. verbesserte Aufmerksamkeit) wurden jedoch in nicht-abhängigen Tieren nachgewiesen (Rose, 1996 Rev. Med. 47: 493).
In Tabakrauch inhaliertes Nikotin wird rasch absorbiert und tritt in den Lungenkreislauf ein, so daß es das Gehirn innerhalb einiger Sekunden erreicht. Eine Zigarette führt venösem. Blut 5–30 ng Nikotin pro Milliliter zu (Rose, 1996). Nikotin besitzt eine Stoffwechselhalbwertzeit von ungefähr 2 Stunden, wobei Cotinin das Hauptstoffwechselprodukt ist. Weitere Mechanismen der Nikotinzufuhr, wie etwa Schnupftabak und das Pfeifen- und Zigarrenrauchen, erzeugen die gleichen Effekte, sobald sie sich im Blutstrom befinden.
Nikotin ist eine starke psychoaktive Droge, die den gleichen Gehirnpfad wie Kokain und weitere Psychostimulantien aktiviert, welche mit Drogen assoziierte Toleranz- und Entzugseffekte hervorrufen. Bei Rauchern führen das rasche Einsetzen einer Wirkung im Zentralnervensystem sowie die kurze Halbwertzeit von Nikotin dazu, daß schnell eine Toleranz entwickelt und eine optimale Umgebung für die Entwicklung einer Nikotinabhängigkeit geschaffen wird.
Von mehreren Pharmakotherapien wurde nachgewiesen, daß sie beim Aufgeben des Rauchens effektiv sind. Diese umfassen Nikotinersatztherapien (NRTs = Nicotine Replacement Therapies). Diese NRTs haben die Form von Kaugummi, Transdermalpflaster, Nasenspray, und Inhalationsmittel. Das erste von der FDA zugelassene Pharmazeutikum, das einen Nikotinersatz zur Verfügung stellte, war Nicorette ^® (Nikotinpolacrilex), eine Kaugummiformulierung, die 2 mg und später 4 mg Nikotin pro Stück enthielt. Der Kaugummi führte Nikotin durch Aufnahme im Mund im Anschluß an das Kauen zu.
Nicht auf Nikotin beruhende pharmakologische Therapien sind eine erst später entwickelte Methode zur Behandlung von Nikotinabhängigkeit. Mögliche Reagenzien umfassen Nikotinblockadetherapie, Arzneimittel mit serotonergischer Neurotransmission, Antidepressiva, Anxiolytika, Clonidin und atemwegssensorischer Ersatz (Rose, 1996; und Cinciripini et al., 1998 Oncology 12: 249256). Eine Nikotinblockadetherapie (auch als Nikotinrezeptorantagonisten bezeichnet) verwendet Verbindungen, die Nikotinrezeptoren besetzen und dadurch die durch den Gebrauch von Tabak erhaltene Bestätigung abschwächen (Clarke, 1991 Br. J. Addict. 86: 501–505).
B. Antidepressiva und Anxiolytika
Antidepressiva sind oftmals verwendet worden, um Nikotinentzugssymptome zu behandeln. Ein solches Antidepressivum ist Bupropion. Wellbutrin^® ist die Handelsbezeichnung für das Bupropionsalz Bupropion-HCl, ein von Glaxo Wellcome hergestelltes Antidepressivum. Eine weitere Indikation von Wellbutrin SR^®, einer Formulierung von Bupropion-HCl mit Langzeitwirkung, ist für die Behandlung von Depression. Glaxo Wellcome besitzt auch die FDA-Zulassung zum Vermarkten einer Formulierung von Bupropion-HCl mit Langzeitwirkung als unterstützende Behandlung zum Aufgeben des Rauchens mit der Indikation zum Aufgeben des Rauchens. Glaxo Wellcome vermarktet dieses Produkt unter der Handelsbezeichnung Zyban^®. Zyban^® kann entweder für sich oder in Kombination mit einem Nikotintransdermalsystem (NTS) verwendet werden. Der Wirkmechanismus von Bupropion ist unbekannt, jedoch wird angenommen daß es Neurotransmitter beeinflußt. Konkret nimmt man an, daß Bupropion auf die Neurochemie der Nikotinabhängigkeit einwirkt, indem es Dopaminspiegel im mesolimbischen System verstärkt und noradrenergische Neuronen im Locus ceruleus-Abschnitt des Gehirns beeinflußt. Da Dopamin mit den gratifizierenden Effekten von abhängigmachenden Substanzen wie etwa Nikotin in Verbindung gebracht worden war, wurde erwogen, daß eine Inhibierung der Norepinephrin-Aufnahme eine Verminderung von Entzugssymptomen induziert (The Medical Letter 39: 77 (Aug. 15, 1997)).
Ein weiteres Antidepressivum, das erfolgreich bei der Behandlung zum Aufgeben des Rauchens eingesetzt wird, ist Doxepin. Doxepin und seine pharmazeutisch unbedenklichen Salze wurden ursprünglich als Antidepressiva eingesetzt (THE MERCK INDEX #3425: 539). Zusätzliche, für die Behandlung zum Aufgeben des Rauchens als nützlich erachtete oder verwendete Antidepressiva umfassen Imipramin (Nunn-Thompson et al., 1989 Clin. Pharm. 8: 710–720) und Desipramin (Diana et. al., 1990 Am. J. Physiol. 259: H1718–H1729).
Anxiolytika wurden ebenfalls verabreicht, um Nikotinentzug zu behandeln. Anxiolytika wirken den schwachen Angstsymptomen entgegen, die während einer Behandlung zum Aufgeben des Rauchens oder der Behandlung von Alkoholismus oder dem Mißbrauch weiterer Substanzen auftreten. Das Anxiolytikum Isovaleramid wurde zur Verwendung beim Aufgeben des Rauchens empfohlen (Balandrin et al., WO 94/28888). Aufgeben des Rauchens wurde auch mit einer Kombination von Antidepressiva und Anxiolytika behandelt (Glazer, US-Patent Nr. 4,788,189)
C. Nikotinrezeptor-Antagonisten
Eine weitere Klasse von Arzneimitteln für das Aufgeben des Rauchens sind Nikotinrezeptor-Antagonisten, die verwendet werden, um den nikotinischen Rezeptor zu blockieren (Rose et al., 1997 Psychopharmacology 130: 28– 40). Es gibt Anhaltspunkte dafür, daß das Aufgeben des Rauchens durch die Verabreichung eines nikotinischen Antagonisten mit einer selektiven Wirkung auf zentrale nicotinische Cholinoceptorsen vom C6- (ganglionischen) Typ erleichtert werden kann (Clarke, 1987 Psychopharmacology 92: 135–143). Es gibt zusätzliche nikotinische Rezeptoren, gegen die Nikotinantagonisten wirken können. Ein Nikotinrezeptor-Antagonist, Mecamylamin und seine pharmazeutisch unbedenklichen Salze, wurde als mögliche Pharmakotherapie zum Aufgeben des Rauchens untersucht, da er das Aufgeben des Rauchens in Tieren wie Menschen unterstützt (Tennant et al., 1984 NIDA Res. Monogr. 55: 291–297). Mecamylamin wurde 1958 patentiert und seither als blutdrucksenkendes Mittel Inversin^® vermarktet, bei dem es sich um Mecamylaminhydrochlorid handelt (HCl) (Pfister, US-Patent Nr.2,831,027; THE MERCK INDEX #5654: 905). Im Zusammenhang mit Nikotinabhängigkeit wurde gezeigt, daß Mecamylamin-HCl viele der physiologischen, Verhaltens- und Verstärkungseffekte von Nikotin blockiert.
Es wurde gezeigt, daß geringe Dosen von Mecamylamin-HCl das Aufgeben des Rauchens fördern, wenn sie in Kombination mit einem Nikotintransdermalsystem (NTS) verwendet werden (Rose et al., 1994 Clin. Pharmacology & Therapeutics 56: 86; Levin et al., US-Patente Nr. 5,574,052 und 5,316,759). In einer klinischen Doppelblindstudie, bei der Nikotin mittels Hautpflasterbehandlung mit oder ohne gleichzeitiges Mecamylamin verabreicht wurde (5 mg/bid), wurde eine dreifache Erhöhung der Häufigkeit einer fortgesetzten Rauchabstinenz für die kombinierte Mecamylamin-Nikotinpflaster-Gruppe im Vergleich mit derjenigen Häufigkeit beobachtet, die für nur Transdermalpflaster beobachtet wurde. Zusätzlich war der therapeutische Effekt für die kombinierte Mecamylamin-Nikotinpflaster-Gruppe anhaltend, wohingegen sich die Abstinenz in der Nur-NTS-Gruppe über 12 Monate vierfach verringerte. Ein weiterer Effekt der kombinierten Mecamylamin-NTS-Therapie war ein beträchtlich verringertes Verlangen nach Zigaretten, negativer Effekt, und Appetit (Rose et al., 1994).
Da somit Arzneimittel wie etwa Mecamylamin oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon mit Nikotin um den gleichen Rezeptor konkurrieren, waren sie bei der Unterstützung gegenwärtig verfügbarer Therapien zum Aufgeben des Rauchens von Vorteil. Mecamylamin ist ein zentraler und peripherer Nikotinantagonist und veranlaßt mit Mecamylamin behandelte Individuen dazu, nach höheren Nikotindosen zu verlangen, als wenn das gleiche Individuum mit Mitteln behandelt wird, die nur periphere Nikotinantagonisten sind (z. B. Trimethaphan) (Perkins et al., "Effects of Central und Peripheral Nicotinic Blockage on Human Nicotine Discrimination," Psychopharm. In press).
Mecamylamin blockiert die Stimuluseffekte von sowohl Cytisin als auch Nikotin, die beide an neuronale nikoti nische Rezeptoren binden (Chandler et al., 1997 Psychopharmacology 129: 257–264).
Zusätzliche nikotinische Antagonisten umfassen Hexamethonium (Wotring et al., 1995 Neuroscience 67: 293– 300), Dihydro-β-erythroidin (Stolerman et al., 1997 Psychopharmacology 129: 390–397), d-Tubocurarin (Wotring et al., 1995), Pempidin (Rapier et al., 1990 J. Neurochem. 54: 937–945), Chlorisondamin (Caggiula et al., 1995 Psychopharmacology 122: 301–306), Erysodin (Decker et al., 1995 Eur. J. Pharmacol. 280: 79–80) und Trimethaphancamsylat (Hisayama et al., 1988 Br. J. Pharmacol. 95: 465–472).
Einige nikotinische Antagonisten wurden mit weiteren Mitteln kombiniert, um die Effekte auf den mittleren Arteriendruck und die Aktivität des renalen Sympathikus zu untersuchen. Zwei nikotinische Rezeptorantagonisten, Pentolinium und Hexamethonium, wurden in Kombination mit Benextramin, Desipramin und Prazosin auf ihre Fähigkeit zum Modulieren des Blutdrucks untersucht (Martin 1997 J. Auton. Pharmacol. 17: 249–259). Es gab jedoch früher keine Indikation für Kombinationen von nikotinischen Antagonisten und weiteren Antidepressiva oder Anxiolytika für die Verwendung bei einer Behandlung zum Aufgeben des Rauchens oder für Therapien bei Abhängigkeit von weiteren Substanzen.
D. Behandlung von Kokainabhängigkeit
Kokainabhängigkeit wurde mit einigen der Arzneimittel, die zum Aufgeben des Rauchens verwendet werden, als Mittel zum Verringern von Kokainentzugssymptomen behandelt. Z. B. zur Pharmakotherapie mit Desipramin, Amantadin und Bromocriptin wurde in vorbereitenden Studien gezeigt, daß sie die Symptome des Kokainentzugs abschwächen (Hall et al., 1990 Pharmacotherapy 10: 47–65; und Kosten et al., 1991 NIDA Res. Monogr. 105: 510–511). Kombinationen von Desipramin und Amantadin haben eine verstärkte Opiat- und Kokainabstinenz erleichtert (Oliveto et al., 1995 J. Subst. Abuse Treat. 12: 423–428).
DARSTELLUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung von Tabak- bzw. Nikotinabhängigkeit, zum Lindern von Nikontinentzugssymptomen, oder zum Erleichtern der Aufgabe des Rauchens. Die Zusammensetzungen umfassen eine therapeutisch wirksame Kombination des Nikotinrezeptor-Antagonisten Mecamylamin mit Bupropion als Antidepressivum oder einer Nikotinergänzung in Abwesenheit eines angstlösenden Arzneimittels. In Betracht gezogene pharmazeutische Zusammensetzungen können eine Mischung der Wirkstoffe sein, die als einzige Einheit (z. B. eine einzige Tablette oder Kapsel) verabreicht wird, oder können in separaten Dosiseinheiten (z. B. zwei Kapseln) verabreicht werden.
Das Antidepressivum mit der für die vorliegende Erfindung in Betracht gezogenen pharmazeutischen Zusammensetzung ist Bupropion oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon.
Ein für die vorliegende Erfindung in Betracht gezogenes, pharmazeutisch unbedenkliches Salz von Bupropion für die Verwendung in Kombination mit einem Nikotinrezeptor-Antagonistn ist Bupropionhydrochlorid (HCl). Die mit einem Nikotinrezeptor-Antagonisten zu verabreichende Menge von Bupropion oder dessen pharmazeutisch unbedenklichem Salz ist so formuliert, daß sie eine Tagesdosis von ca. 50 mg bis ca. 300 mg zur Verfügung stellt.
Die Nikotinrezeptor-Antagonistenkomponente der pharmazeutischen Zusammensetzung ist Mecamylamin und seine pharmazeutisch unbedenklichen Salze sowie optischen Isomere. Ein vorliegend offengelegtes, pharmazeutisch unbedenkliches Salz von Mecamylamin ist Mecamylaminhydrochlorid (HCl). Es wird weiterhin in Erwägung gezogen, die Menge von Mecamylamin bzw. eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes entweder mit einem Antidepressivum oder einem angstlösenden Arzneimittel so zu formulieren, daß eine Tagesdosis von ca. 1 mg bis ca. 25 mg Mecamylamin zur Verfügung gestellt wird.
Die Erfindung betrifft weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Tabak- bzw. Nikotinabhängigkeit, zum Lindern von Nikontinentzugssymptomen, oder zum Erleichtern der Aufgabe des Rauchens, die einem Patienten in einer der oben erwähnten pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht wird.
Die Erfindung betrifft des weiteren die Verwendung einer Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Tabak- bzw. Nikotinabhängigkeit, zum Lindern von Nikontinentzugssymptomen, oder zum Erleichtern der Aufgabe des Rauchens, die in Kombination mit einer Nikotinersatz- oder -ergänzungstherapie zu verabreichen ist. Das Transdermal-Nikotinpflaster ist solch eine in Betracht gezogene Nikotinersatztherapie.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORM
I. Allgemeine Beschreibung
Obgleich verschreibungsfreie Nikotinersatztherapien marktbeherrschend sind, ist ihre Effektivität zum Verhindern eines Rückfalls von nikotinahängigen Individuen nicht so hoch wie diejenige, die für nicht auf Nikotin beruhende pharmakologische Wirkstoffe wie etwa Bupropion-HCl gezeigt wurde. Die Erfolgsrate für Nikotinkaugummi beträgt weniger als 10% in 12 Monaten, und für Transdermal-Nikotinpflaster nur 10–30% in 12 Monaten (Rose et al., 1994). Die Identifizierung von Reagenzien, die eine geringe Mißerfolgsrate aufweisen, ist daher eine Aufgabenstellung sowohl für die Industrie als auch für Raucher mit dem Wunsch, ihre Abhängigkeitsgewohnheit abzulegen.
Die vorliegende Erfindung umfaßt die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Patienten auf Tabakabhängigkeit, Nikotinabhängigkeit, Lindern der Effekte von Nikotinentzug, Verstärken der Endresultate von weiteren Therapien zum Aufgeben des Rauchens, sowie das Zurverfügungstellen einer Behandlung für die längerwährende Beibehaltung des Aufgebens des Rauchens. Die Erfindung umfaßt auch damit in Beziehung stehende pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung bei der Behandlung von Patienten, die in therapeutisch wirksamen Mengen verabreicht werden. Spezifische Kombinationen von Arzneimitteln, wie eines angstlösenden Wirkstoffes in Kombination mit einem Nikotinrezeptor-Antagonisten, werden beschrieben. Die pharmazeutische Zusammensetzung beinhaltet das Antidepressivum Bupropion in Kombination mit dem Nikotinrezeptor-Antagonisten Mecamylamin.
II. Spezifische Beschreibung
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, die verwendet werden, um Tabakabhängigkeit zu behandeln und die mit der Aufgabe des Tabakgebrauchs in Verbindung gebrachten Entzugssymptome zu lindern, umfassen die folgende Kombination:

(1) Mecamylamin oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Mecamylaminsalz wie Mecamylaminhydrochlorid (HCl) und Bupropion oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Bupropionsalz wie Bupropionhydrochlorid (HCl).

Die weiter unten genannten Patente für die Antidepressiva, angstlösenden Arzneimitteln (auch als Anxiolytika bezeichnet), und Nikotinantagonisten wie etwa Mecamylamin erörtern andere Verwendungen für diese Wirkstoffe. Diese Patente beschreiben die pharmazeutischen Zusammensetzungen und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salzderivate, Verfahren zum Herstellen der Pharmazutika, und Verfahren zu ihrer Verwendung.
Obgleich breite Dosierungsbereiche für die Nikotinrezeptor-Antagonist-Antidepressivum- und Nikotinrezeptor-Antagonist-Anxiolytikum-Kombinationen in Betracht kommen, können bevorzugte Dosierungen aufgrund der durch die Kombinationstherapie geschaffenen unerwarteten Vorteile für jedes Arzneimittel im niedrigen bis mittleren Bereich liegen. Diese geringeren Dosierungen verringern das Auftreten von Nebenwirkungen und schädlichen Reaktionen.
Mecamylamin wurde anfänglich als blutdrucksenkendes Mittel verwendet, kann aber auch als Nikotinrezeptor-Antagonist wirken. US-Pat. Nr. 2,831,027 beschreibt diie Synthese von Mecamylamin. Das Mecamylaminsalz Mecamylamin-HCl besitzt die chemische Formel C₁₁H₂₂ClN. Mecamylamin und seine pharmazeutisch oder physiologisch unbedenklichen Salze (z. B. Mecamylamin-HCl) und optischen Isomeren werden bei der vorliegenden Erfindung für eine Verwendung in Kombination mit einem angstlösenden Arzneimittel oder einem Antidepressivum zum Behandeln von Tabakabhängigkeit und Nikotinabhängigkeit, Verbessern von Nikotinentzugsffekten, in Verbindung mit Nikotinersatztherapien (NRTs) in Betracht gezogen.
Die vorliegende Erfindung verwendet das Antidepressivum Bupropion in Verbindung mit dem Nikotinrezeptor-Antagonisten Mecamylamin. Die US-Patente Nr. 3,819,706 und 3,885,046 beschreiben die Synthese von Bupropion. Die verschiedenen Formen von Bupropion wurden verwendet, um psychosexuelle Dysfunktion in Männern und Frauen zu behandeln, Cholesterinspiegel zu senken, Aufmerksamkeitsschwäche (ADD, Attention Deficit Disorder) zu behandeln, Prolactinspiegel in Tieren zu unterdrücken, Depression zu behandeln, tardive Dyskinesie in Säugern zu behandeln, und die durch Alkoholgenuß hervorgerufenen Schwächungen der mentalen Wachsamkeit zu bekämpfen. Patente, welche die genannten Verfahren zur Verwendung von Bupropion umfassen, sind in den US-Patenten Nr. 4,507,323; 4,438,138; 4,435,449; 4,347,257; 3,885,046; 4,425,363; bzw. 4,393,078 beschrieben. Ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz von Bupropion, Bupropion-HCl, das unter den Bezeichnungen Wellbatrin^® und Wellbutrin^® vermarktet wird, besitzt die chemische Formel C₁₁H₁₉Cl₂NO.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist die pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Dosis umfaßt, die dazu formuliert ist, ca. 1 mg Mecamylamin-HCl bis ca. 25 mg Mecamylamin-HCl pro Tag und von ca. 50 mg Bupropion-HCl bis ca. 300 mg Bupropion-HCl pro Tag abzugeben. Eine insbesondere bevorzugte Ausführungsform wäre eine pharmazeutische Zusammensetzung mit einer Dosis, die dazu formuliert ist, ca. 1 mg Mecamylamin-HCl bis ca. 10 mg Mecamylamin-HCl pro Tag abzugeben, und eine Dosis, die dazu formuliert ist, ca. 50 mg Bupropion-HCl bis ca. 300 mg Bupropion-HCl abzugeben. Die am meisten bevorzugte Ausführungsform umfaßt eine Dosis, die so formuliert ist, daß sie ca. 1 mg Mecamylamin-HCl bis ca. 5 mg Mecamylamin-HCl pro Tag und von ca. 50 mg Bupropion-HCl bis ca. 300 mg Bupropion-HCl pro Tag abgibt. Diese Formulierungen können entweder in einer Pille einmal pro Tag oder über mehrere Pillen, bis zu etwa 6 formulierten Einheiten (z. B. Tabletten oder Kapseln) pro Tag verabreicht werden. Die maximal empfohlene Tagesdosis für Mecamylamin-HCl und Bupropion-HCl sind im wesentlichen 25 mg bzw. 300 mg. Als Alternative ist eine weitere in Betracht gezogene Ausführungsform eine formulierte pharmazeutische Zusammensetzung, welche die Wirkstoffe im Lauf der Zeit abgibt.
Die in Betracht gezogenen Kombinationen der obenstehend erörterten pharmazeutischen Zusammensetzungen können für orale, parenterale, rektale oder buccale Verabreichung formuliert werden, oder auch in einer Form für eine Verabreichung mittels Inhalation oder Einatmen an den durchschnittlichen menschlichen Erwachsenen zur Behandlung von Tabakabhängigkeit und Nikotinabhängigkeit, zur Behandlung der Effekte von Nikotin- und Tabakentzug, zur Verbesserung der Langzeitabstinenz vom Rauchen, oder zum Verstärken von Therapien zum Aufgeben des Rauchens (z. B. Nikotinersatztherapien, wie etwa das Nikotin Transdermalpflaster oder Nicorette^®-Kaugummi). Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können des weiteren unter Verwendung eines oder mehrerer pharmazeutisch unbedenklicher Träger und Arzneimittelträger formuliert sein. Die Arzneimittel können in einer einzigen Einheit (z. B. einer Tablette) oder als zwei oder mehr separate Arzneimittel verabreicht werden.
Zur oralen Verabreichung können die offengelegten pharmazeutischen Zusammensetzungen beispielsweise die Form mittels herkömmlicher Mittel hergestellter Tabletten oder Kapseln haben, mit Zumischung von pharmazeutisch unbedenklichen Arzneimittelträgern wie etwa Bindemitteln (z. B. vorgelierter Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffen (z. B. Lactose, mikrokristalliner Cellulose oder Calciumphosphat); Schmiermitteln (z. B. Magnesiumstearat, Talk oder Silicamasse); Abbaumitteln (z. B. Kartoffelstärke oder Natriumstärke-glycolat); oder Benetzungsmitteln (z. B. Natriumlaurylsulfat); Gleitmitteln; künstlichen und natürlichen Geschmacksstoffe und Süßungsmitteln; künstlichen oder natürlichen Farb- und Färbungsmitteln; und Lösungsvermittlern. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können zusätzlich so formuliert sein, daß sie die Wirkstoffe unter Langzeitabgabe freisetzen, wie auf diesem Fachgebiet bekannt und in den US-Patenten Nr. 4,690,825 und 5,055,300 erörtert ist. Die Tabletten können mittels auf diesem Fachgebiet wohlbekannter Verfahrensweise beschichtet sein.
Flüssige Präparate für die orale Verabreichung können beispielsweise die Form von Lösungen, Sirups oder Suspensionen haben, oder sie können als Trockenprodukt für die Rekonstitution mit Wasser oder anderen geeigneten Vehikeln vor der Verwendung vorliegen. Solche flüssige Präparate können mit Hilfe herkömmlicher Mittel mit pharmazeutisch unbedenklichen Zusatzstoffen wie Suspendiermitteln (z. B. Sorbitolsirup, Methylcellulose oder hydrogenierten eßbarer Fette); Emulgatoren (z. B. Lecithin oder Acacia); nicht-wäßrigen Vehikeln (z. B. Mandelöl, Ölestern oder Ethylalkohol); Konservierungsmitteln (z. B. Methyl oder Propyl p-Hydroxybenzoaten oder Sorbinsäure); und künstlichen oder natürlichen Farbstoffen und/oder Süßungsmitteln hergestellt werden.
Für die buccale Verabreichung kann die Zusammensetzung die Form von auf herkömmliche Weise formulierten Tabletten oder Pastillen haben.
Die Wirkverbindungen können für eine parenterale Verabreichung mittels Injektion formuliert sein, einschließlich herkömmlicher Katheterisierungstechniken oder Infusion. Formulierungen zum Injizieren können in Form von Einheitsdosierungen, z. B. in Ampullen oder in Mehrfachdosisbehältern, mit einem beigefügten Konservierungsmittel vorliegen. Die Zusammensetzungen können solche Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Vehikeln haben, und können Formulierungsmittel wie etwa Suspendierungs-, Stabilisierungs- und/or Dispergierhilfsmittel enthalten. Als Alternative können die Wirkstoffe vor der Verwendung in Pulverform für die Rekonstitution mit einem geeigneten Vehikel, z. B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vorliegen.
Die aktiven Verbindungen können auch als rektale Zusammensetzungen wie Zäpfchen oder Retentionsklistiere formuliert sein, die z. B. herkömmliche Zäpfchenbasen wie Kakaobutter oder andere Glyceride enthalten.
Für die intranasale Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation werden die Wirkverbindungen bequem in Form einer Lösung oder Suspension aus einem Pumpspraybehälter zugeführt, der vom Patienten gedrückt oder gepumpt wird, oder als an Aerosolspraydarreichung aus einem unter Druck stehenden Behälter oder Zerstäuber, unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels (z. B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas). Im Fall eines unter Druck stehenden Aerosols kann die Dosierungseinheit bestimmt werden, indem ein Ventil zum Liefern einer abgemessenen Menge zur Verfügung gestellt wird. Der unter Druck stehende Behälter oder Zerstäuber kann eine Lösung oder Suspension der Wirkstoffverbindung enthalten. Kapseln und Patronen (z. B. aus Gelatine) zur Verwendung in einem Inhalationsapparat oder Insufflator können so formuliert sein, daß sie eine Pulvermischung einer Wirkverbindung und einer geeigneten Pulverbasis wie Lactose oder Stärke enthalten.
Ohne eine weitere Beschreibung wird angenommen, daß der Durchschnittsfachmann bei Anwendung der vorausgegangenen Beschreibung und der nachfolgenden veranschaulichenden Beispiele in der Lage ist, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung herzustellen und die beanspruchten Verfahren auszuführen. Darüber hinaus können alle der vorstehenden pharmazeutischen Zusammensetzungen, die einen Nikotinrezeptor-Antagonisten und entweder ein Antidepressivum oder ein angstlösendes Arzneimittel zum Behandeln von Nikotinabhängigkeit und Aufgeben des Rauchens enthalten, in Verbindung mit einer Nikotinersatztherapie (z. B. Nikotintransdermalpflaster) eingesetzt werden. Die nachfolgenden Arbeitsbeispiele weisen daher konkret auf bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung hin und sind keinesfalls als den Offenbarungsgehalt einschränkend anzusehen. Weitere gattungsgemäße Konfigurationen sind dem Fachmann weiterhin geläufig.
BEISPIELE
Beispiel 1
Eine ca. 1.0 mg Mecamylamin und ca. 50 mg Bupropion enthaltende Formulierung wird in eine einzige Tablette oder Kapsel kombiniert und mit einer Dosisfrequenz von zwischen einer bis sechs Tabletten pro Tag oral verabreicht.
Beispiel 2
Eine ca. 1.0 mg Mecamylamin und ca. 150 mg Bupropion enthaltende Formulierung wird in eine einzige Tablette oder Kapsel kombiniert und mit einer Dosisfrequenz von zwischen einer bis sechs Tabletten pro Tag oral verabreicht.
Beispiel 3
Eine ca. 5 mg Mecamylamin und ca. 50 mg Bupropion enthaltende Formulierung wird in eine einzige Tablette oder Kapsel kombiniert und mit einer Dosisfrequenz von zwischen einer bis sechs Tabletten pro Tag oral verabreicht.
Beispiel 4
Eine ca. 5 mg Mecamylamin und ca. 150 mg Bupropion enthaltende Formulierung wird in eine einzige Tablette oder Kapsel kombiniert und mit einer Dosisfrequenz von zwischen einer bis sechs Tabletten pro Tag oral verabreicht.
Beispiel 5
Eine ca. 25 mg Mecamylamin und ca. 300 mg Bupropion enthaltende Formulierung wird in eine einzige Tablette oder Kapsel kombiniert und in einer Dosis oral verabreicht. Es wird auch eine Verabreichung dieser Dosierung in einer pharmazeutischen Zusammensetzung in Betracht gezogen, welche die Wirkstoffe im Verlauf der Zeit (z. B. über 24 Stunden) freisetzt.
Beispiel 6
Eine Tablette mit 2,5 mg Mecamylamin wird dreimal täglich oral eingenommen, und eine Tablette mit 150 mg Bupropion wird täglich zweimal, morgens und abends, eingenommen.
REFERENZLITERATUR
A. W. Peck, US-Patent Nr. 4,393,078 (1983)
B. M. Bloom et al., US-Patent Nr. 3,420,851 (1969)
Balandrin et al., WO 94/28888 Bupropion-HCl, THE MERCK INDEX Eleventh Edition #1488 (1989): 228
Bupropion (Zyban^®) for Smoking Cessation, The Medical Letter 39 (1007): 77
(Aug.l5, Buspirone, THE MERCK INDEX Eleventh Edition #1493 (1989): 229
Caggiula et al., 1995 Psychopharmacology 122: 301–306
Casten et al., US-Patent Nr. 4,182,763 (1980)
Chandler et al., 1997 Psychopharmacology 129: 257–264
Cinciripini et al., 1998 Oncology 12: 249–256
Clarke, 1991 Br. J. Addict. 86: 501–505
Clarke, 1987 Psychopharmacology 92: 135–143
Decker et al., 1995 Eur. J. Pharmacol. 280: 79–89
Diana et al., 1990 Am. J. Physiol. 259: H1718–H1729)
Doxepin, THE MERCK INDEX Eleventh Edition #3425 (1989): 539
Glazer, US-Patent Nr. 4,788,189
Gupta, U. S. Patent No. 5,055,300 (1991)
Hall et al., 1990 Pharmacotherapgy 10: 47–65
Hisayama et al., 1988 Br. J. Pharmacol. 95: 465–472
Kosten et al., 1991 NIDA Res. Monogr. 105: 510–511
Martin 1997 J. Auton. Pharmacol. 17: 249–259
Mecamylamine HCl, THE MERCK INDEX Eleventh Edition H 5654 (1989): 905
Mehta, US-Patent Nr. 3,819,706 (1974)
Mehta, US-Patent Nr. 3,885,046 (1975)
THE MERCK INDEX #;380: 60 (1989)
THE MERCK INDEX #;2101: 324–325 (1989)
THE MERCK INDEX #;3158: 500 (1989)
THE MERCK INDEX #;4609: 741 (1989)
THE MERCK INDEX #;7022: 1120 (1989)
THE MERCK INDEX #;9621: 1527 (1989)
THE MERCK INDEX, #;9717: 1542 (1989)
Nunn-Thompson et al., 1989 Clin. Pharm. 8: 710–720
Oliveto et al., 1995 J. Subst. Abuse Treat. 12: 423– 428
Perkins et al., "Effects von Central und Peripheral Nicotinic Blockage on Human Nicotin Discrimination," Psychopharm. In press Pfister, US-Patent Nr. 2,831,027 (1958)
Rapier et al., 1990 J. Neurochem. 54: 937–945
Rose, "Nicotin addiction und treatment," 1996 Annu. Rev. Med. 47: 493
Rose et al., "Mecamylamine combined with nicotin skin patch facilitates Aufgeben des Rauchens beyond nicotin patch treatment alone," 1994 Clin. Pharmacology & Therapeutics 56: 86–99 (1994)
Rose et al., 1997 Psychopharmacology 130: 28–40
Singh et al., 1969 Experientia 25: 785
Stach, US-Patent Nr. 3,438,981 (1969)
Stern, US-Patent Nr. 4,507,323 (1985)
Stern, US-Patent Nr. 4,425,363 (1984)
Stern, US-Patent Nr. 4,435,449 (1984)
Stern, US-Patent Nr. 4,438,138 (1984)
Stern, US-Patent Nr. 4,347,257 (1982)
Stolerman et al., 1997 Psychopharmacology 129: 390– 397 Tennant et al., 1984 NIDA Res. Monogr. 55: 291–297
Won, U. S. Patent No. 4,690,825 (1987)
Wotring et al., 1995 Neuroscience 67: 293–300
Wu et al., US-Patent Nr. 3,717,634 (1973)

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Tabak- bzw. Nikotinabhängigkeit, zum Lindern von Nikontinentzugssymptomen, oder zum Erleichtern der Aufgabe des Rauchens, welche eine therapeutisch wirksame Kombination von Mecamylamin, einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz davon oder einem optischen Isomer davon, und Bupropion, einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz davon, oder einem optischen Isomer davon umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das pharmazeutisch unbedenkliche Salz von Bupropion Bupropion-HCl ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei das pharmazeutisch unbedenkliche Salz von Mecamylamin Mecamylamin-HCl ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis Anspruch 3, wobei das Bupropion oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon so formuliert ist, daß eine Tagesdosis von 50 mg bis 300 mg abgegeben wird.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei das Bupropion oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon so formuliert ist, daß eine Tagesdosis von 50 mg bis 150 mg abgegeben wird.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 bis Anspruch 5, wobei das Mecamylamin oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon so formuliert ist, daß eine Tagesdosis von 1 mg bis 25 mg abgegeben wird.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei das Mecamylamin oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon so formuliert ist., daß eine Tagesdosis von 1 mg bis 10 mg abgegeben wird.
Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Tabak- bzw. Nikotinabhängigkeit, zum Lindern von Nikontinentzugssymptomen, oder zum Erleichtern der Aufgabe des Rauchens.
Verwendung nach Anspruch 8, wobei das Medikament dazu vorgesehen ist, in Kombination mit einer Nikotinersatztherapie verabreicht zu werden.
Verwendung nach Anspruch 9, wobei es sich bei der Nikotinersatztherapie um ein Nikotin-Transdermalpflaster handelt.