CN117693335A - 组合治疗方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供了使用安非他酮和/或其代谢物和唑尼沙胺或其它类似的抗惊厥药或GABA能药，任选地进一步与一种或多种尼古丁替代或取代产品组合的组合治疗方法，用于促进戒烟、减少对可燃烟草产品的渴望，治疗与可燃烟草产品相关的依赖、成瘾或戒断，和/或促使吸烟者从可燃烟草产品转换为尼古丁替代或取代产品，诸如电子烟。

Description

组合治疗方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年5月11日提交的美国临时申请第63/187,001号的优先权权益，所述申请的内容以全文引用的方式并入本文中。
背景技术
发明领域
在各种实施方案中，本公开总体上涉及用于促进戒烟和/或促使从吸可燃烟草产品转换为尼古丁替代或取代产品的方法。
背景技术
吸烟仍然是我们社会的主要健康危害。它被认为是美国主要的可预防死亡原因，每年导致超过500,000人死于与吸烟相关的疾病。根据美国卫生局局长(2010年报告)，与吸烟有关的主要疾病，包括癌症、心脏病和肺病，都与吸入燃烧烟草的燃烧产物有关，而不是与尼古丁本身有关。此外，吸烟不仅影响吸烟者的健康，也给不吸烟者带来健康风险。因此，戒烟或促使吸烟者转换为不可燃尼古丁产品具有很大的公众利益。尽管此领域取得了各种进展，但戒烟仍然具有挑战性。
发明内容
在各种实施方案中，本公开提供了用于促进戒烟和/或促使从吸可燃烟草产品转换为如本文所述的一种或多种尼古丁替代或取代产品的新型治疗方法。在广泛的方面，本公开提供了使用安非他酮和/或其代谢物和唑尼沙胺或其它类似的抗惊厥药或GABA能药，任选地进一步与一种或多种尼古丁替代或取代产品组合的组合治疗方法，用于促进戒烟、减少对可燃烟草产品的渴望，和/或增强对可燃烟草产品的厌恶作用，治疗与可燃烟草产品相关的依赖、成瘾或戒断，和/或促使吸烟者从可燃烟草产品转换为尼古丁替代或取代产品，诸如电子烟。
本公开部分基于以下发现：用安非他酮和唑尼沙胺对吸烟者进行组合治疗促使吸烟者从吸可燃香烟转换为尼古丁替代或取代产品(实施例中的电子烟)并帮助吸烟者实现和维持戒除吸可然香烟。本公开显示，组合治疗所达到的戒烟效果可维持较长时间—临床结果显示，大约1/3的参与者在目标转换日期后的第8周与第11周之间维持戒烟。另外，还发现唑尼沙胺的施用似乎可减少与安非他酮相关的不良事件(例如失眠)的发生率，这为给药方案提供了优势，并有望带来更好的依从性。鉴于这些临床结果，本文描述的方法可提供优于现有方法的许多优点，用于促进戒烟和/或促使从可燃烟草产品转换为尼古丁替代或取代产品，例如电子烟。临床结果的某些方面也已发表，参见Drug and Alcohol Dependence,234:109346(2022)，其内容以引用的方式整体并入本文中。
在一些实施方案中，本公开提供：
[1]一种用于促进受试者戒烟的治疗方法，所述方法包括向所述受试者施用：a)安非他酮或羟基安非他酮；b)抗惊厥药或GABA能药，和任选地c)尼古丁替代或取代产品。
[2]如[1]所述的方法，其包括向受试者施用约150mg至约450mg，例如约300mg至约450mg范围内的日剂量的安非他酮。
[3]如[2]所述的方法，其中安非他酮以调释配制物，例如缓释配制物或延释配制物的形式施用，配制为每天一次或每天两次给药。
[4]如[2]所述的方法，其中以立即释放配制物的形式施用安非他酮。
[5]如[2]-[4]中任一项所述的方法，其中口服施用安非他酮。
[6]如[2]-[5]中任一项所述的方法，其中每天一次或每天两次向受试者施用安非他酮。
[7]如[2]-[6]中任一项所述的方法，其中安非他酮以药学上可接受的盐的形式施用。
[8]如[2]-[7]中任一项所述的方法，其包括在早晨向受试者施用安非他酮。
[9]如[2]-[8]中任一项所述的方法，其包括在晚上向受试者施用安非他酮。
[10]如[1]-[9]中任一项所述的方法，其中所述抗惊厥药或GABA能药是唑尼沙胺。
[11]如[10]所述的方法，其包括以约25mg至约400mg，例如约25mg至约100mg、约50mg至约100mg等范围内的日剂量向受试者施用唑尼沙胺，优选地，口服施用唑尼沙胺。
[12]如[10]或[11]所述的方法，其包括同时施用唑尼沙胺与安非他酮，例如施用包含唑尼沙胺和安非他酮两者作为活性成分的剂型，或同时施用分别包含唑尼沙胺和安非他酮的单独剂型。
[13]如[10]或[11]所述的方法，其包括以任何顺序依次施用唑尼沙胺和安非他酮。
[14]如[10]-[13]中任一项所述的方法，其中以有效减少与安非他酮或羟基安非他酮相关的一种或多种副作用的量施用唑尼沙胺。
[15]如[10]-[14]中任一项所述的方法，其中以有效降低失眠和/或躁动的发生率而不增加嗜睡或疲劳的发生率的量施用唑尼沙胺。
[16]如[10]-[15]中任一项所述的方法，其中以有效降低癫痫发作的发生率的量施用唑尼沙胺。
[17]如[10]-[16]中任一项所述的方法，其中以有效增强安非他酮的戒烟效果的量施用唑尼沙胺。
[18]如[10]-[17]中任一项所述的方法，其不向受试者施用尼古丁替代或取代产品。
[19]如[10]-[17]中任一项所述的方法，其包括向受试者施用尼古丁替代或取代产品。
[20]如[19]所述的方法，其中所述尼古丁替代或取代产品是电子烟、尼古丁贴片、尼古丁口香糖、尼古丁含片、尼古丁袋、鼻喷雾尼古丁、可溶解尼古丁产品、舌下尼古丁片剂和/或尼古丁吸入剂(包括尼古丁盐吸入剂，例如Philip Morris International的Platform 3产品)。
[21]如[19]所述的方法，其中尼古丁替代或取代产品是改良风险烟草产品。
[22]如[21]所述的方法，其中所述改良风险烟草产品是无烟烟草，诸如可咀嚼烟草或不可燃烟草产品，诸如加热不燃烧系统(例如，Philip Morris International的IQOS)。
[23]如[1]-[22]中任一项所述的方法，其中所述受试者不需要治疗肥胖症。
[24]如[1]-[23]中任一项所述的方法，其中所述受试者是在治疗之前使用电子烟和可燃香烟两者的吸烟者。
[25]如[1]-[24]中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗之前每天吸至少10支市售香烟(可燃香烟)或等同物持续至少12个月。
[26]如[1]-[25]中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗之前具有至少10ppm的呼气CO读数。
[27]如[1]-[26]中任一项所述的方法，其减少受试者每天可燃香烟的消耗。
[28]如[1]-[27]中任一项所述的方法，所述方法与基线相比将受试者的呼气CO水平降低20％或更多(例如约50％)和/或与基线相比将尿NNAL(4-(甲基亚硝基氨基)-1-(3-吡啶基)-1-丁醇)降低20％或更多(例如约50％)。
[29]如[1]-[28]中任一项所述的方法，其降低受试者对可燃香烟的渴望，例如将受试者的平均每项渴望得分降低至7分Shiffman-Jarvik戒断量表上的小于或等于4(或100分视觉模拟量表上的小于50)和/或受试者的平均每项渴望得分基于7分Shiffman-Jarvik戒断量表增加不超过1分(或基于100分视觉模拟量表增加不超过10分)。
[30]如[1]-[29]中任一项所述的方法，其中所述受试者实现对可燃香烟的戒除。
[31]一种用于促使吸烟者从可燃香烟转换为电子烟或另一种尼古丁替代或取代产品的治疗方法，所述方法包括向所述吸烟者施用：a)安非他酮或羟基安非他酮；和b)抗惊厥药或GABA能药。
[32]如[31]所述的方法，其包括向吸烟者施用约150mg至约450mg，例如约300mg至约450mg范围内的日剂量的安非他酮。
[33]如[32]所述的方法，其中安非他酮以调释配制物，例如缓释配制物或延释配制物的形式施用，配制为每天一次或每天两次给药。
[34]如[33]所述的方法，其中安非他酮以立即释放配制物的形式施用。
[35]如[32]-[34]中任一项所述的方法，其中口服施用安非他酮。
[36]如[32]-[35]中任一项所述的方法，其中每天一次或每天两次向吸烟者施用安非他酮。
[37]如[32]-[36]中任一项所述的方法，其中安非他酮以药学上可接受的盐的形式施用。
[38]如[32]-[37]中任一项所述的方法，其包括在早晨向吸烟者施用安非他酮。
[39]如[32]-[38]中任一项所述的方法，其包括在晚上向吸烟者施用安非他酮。
[40]如[31]-[39]中任一项所述的方法，其中所述抗惊厥药或GABA能药是唑尼沙胺。
[41]如[40]所述的方法，其包括以约25mg至约400mg，例如约25mg至约100mg、约50mg至约100mg等范围内的日剂量施用唑尼沙胺，优选地，口服施用唑尼沙胺。
[42]如[40]或[41]所述的方法，其包括同时施用唑尼沙胺与安非他酮，例如施用包含唑尼沙胺和安非他酮两者作为活性成分的剂型，或同时施用分别包含唑尼沙胺和安非他酮的单独剂型。
[43]如[40]或[41]所述的方法，其包括以任何顺序依次施用唑尼沙胺和安非他酮。
[44]如[40]-[43]中任一项所述的方法，其中以有效减少与安非他酮或羟基安非他酮相关的一种或多种副作用的量施用唑尼沙胺。
[45]如[40]-[44]中任一项所述的方法，其中以有效降低失眠和/或躁动的发生率而不增加嗜睡或疲劳的发生率的量施用唑尼沙胺。
[46]如[40]-[45]中任一项所述的方法，其中以有效降低癫痫发作的发生率的量施用唑尼沙胺。
[47]如[40]-[46]中任一项所述的方法，其中以有效增强安非他酮的戒烟效果的量施用唑尼沙胺。
[48]如[31]-[47]中任一项所述的方法，其用于促使吸烟者从可燃香烟转换为电子烟。
[49]如[31]-[47]中任一项所述的方法，其用于促使吸烟者从可燃香烟转换为选自以下的尼古丁替代或取代产品：电子烟、尼古丁贴片、尼古丁口香糖、尼古丁含片、尼古丁袋、鼻喷雾尼古丁、可溶解尼古丁产品、舌下尼古丁片剂、尼古丁吸入剂(包括尼古丁盐吸入剂，例如Philip Morris International的Platform 3产品)和改良风险烟草产品，例如无烟烟草，诸如可咀嚼烟草或不可燃烟草产品，诸如加热不燃烧系统(例如，Philip MorrisInternational的IQOS)。
[50]如[31]-[49]中任一项所述的方法，其中所述吸烟者不需要治疗肥胖症。
[51]如[31]-[50]中任一项所述的方法，其中所述吸烟者在治疗之前使用电子烟和可燃香烟两者。
[52]如[31]-[51]中任一项所述的方法，其中所述吸烟者在治疗之前每天吸至少10支市售香烟(可燃香烟)或等同物持续至少12个月。
[53]如[31]-[52]中任一项所述的方法，其中所述吸烟者在治疗之前具有至少10ppm的呼气CO读数。
[54]如[31]-[53]中任一项所述的方法，其减少吸烟者每天可燃香烟的消耗。
[55]如[31]-[54]中任一项所述的方法，所述方法与基线相比将吸烟者的呼气CO水平降低20％或更多(例如约50％)和/或与基线相比将尿NNAL(4-(甲基亚硝基氨基)-1-(3-吡啶基)-1-丁醇)降低20％或更多(例如约50％)。
[56]如[31]-[55]中任一项所述的方法，其降低吸烟者对可燃香烟的渴望，例如将受试者的平均每项渴望得分降低至7分Shiffman-Jarvik戒断量表上的小于或等于4(或100分视觉模拟量表上的小于50)和/或受试者的平均每项渴望得分基于7分Shiffman-Jarvik戒断量表增加不超过1分(或基于100分视觉模拟量表增加不超过10分)。
[57]如[31]-[56]中任一项所述的方法，其中所述吸烟者实现对可燃香烟的戒除。
[58]一种用于减少受试者对可燃香烟的渴望的治疗方法，所述方法包括向所述受试者施用：a)安非他酮或羟基安非他酮；b)抗惊厥药或GABA能药，和任选地c)尼古丁替代或取代产品。
[59]如[58]所述的方法，其包括向受试者施用约150mg至约450mg，例如约300mg至约450mg范围内的日剂量的安非他酮。
[60]如[59]所述的方法，其中安非他酮以调释配制物，例如缓释配制物或延释配制物的形式施用，配制为每天一次或每天两次给药。
[61]如[59]所述的方法，其中安非他酮以立即释放配制物的形式施用。
[62]如[59]-[61]中任一项所述的方法，其中口服施用安非他酮。
[63]如[59]-[62]中任一项所述的方法，其中每天一次或每天两次向受试者施用安非他酮。
[64]如[59]-[63]中任一项所述的方法，其中安非他酮以药学上可接受的盐的形式施用。
[65]如[59]-[64]中任一项所述的方法，其包括在早晨向受试者施用安非他酮。
[66]如[59]-[65]中任一项所述的方法，其包括在晚上向受试者施用安非他酮。
[67]如[58]-[66]中任一项所述的方法，其中所述抗惊厥药或GABA能药是唑尼沙胺。
[68]如[67]所述的方法，其包括以约25mg至约400mg，例如约25mg至约100mg、约50mg至约100mg等范围内的日剂量向受试者施用唑尼沙胺，优选地，口服施用唑尼沙胺。
[69]如[67]或[68]所述的方法，其包括同时施用唑尼沙胺与安非他酮，例如施用包含唑尼沙胺和安非他酮两者作为活性成分的剂型，或同时施用分别包含唑尼沙胺和安非他酮的单独剂型。
[70]如[67]或[68]所述的方法，其包括以任何顺序依次施用唑尼沙胺和安非他酮。
[71]如[67]-[70]中任一项所述的方法，其中以有效减少与安非他酮或羟基安非他酮相关的一种或多种副作用的量施用唑尼沙胺。
[72]如[67]-[71]中任一项所述的方法，其中以有效降低失眠和/或躁动的发生率而不增加嗜睡或疲劳的发生率的量施用唑尼沙胺。
[73]如[67]-[72]中任一项所述的方法，其中以有效降低癫痫发作的发生率的量施用唑尼沙胺。
[74]如[67]-[73]中任一项所述的方法，其中以有效增强安非他酮的戒烟效果的量施用唑尼沙胺。
[75]如[67]-[74]中任一项所述的方法，其不向受试者施用尼古丁替代或取代产品。
[76]如[67]-[74]中任一项所述的方法，其包括向受试者施用尼古丁替代或取代产品。
[77]如[76]所述的方法，其中所述尼古丁替代或取代产品是电子烟、尼古丁贴片、尼古丁口香糖、尼古丁含片、尼古丁袋、鼻喷雾尼古丁、可溶解尼古丁产品、舌下尼古丁片剂和/或尼古丁吸入剂(包括尼古丁盐吸入剂，例如Philip Morris International的Platform 3产品)。
[78]如[76]所述的方法，其中尼古丁替代或取代产品是改良风险烟草产品。
[79]如[78]所述的方法，其中所述改良风险烟草产品是无烟烟草，诸如可咀嚼烟草或不可燃烟草产品，诸如加热不燃烧系统(例如，Philip Morris International的IQOS)。
[80]如[58]-[79]中任一项所述的方法，其中所述受试者不需要治疗肥胖症。
[81]如[58]-[80]中任一项所述的方法，其中所述受试者是在治疗之前使用电子烟和可燃香烟两者的吸烟者。
[82]如[58]-[81]中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗之前每天吸至少10支市售香烟(可燃香烟)或等同物持续至少12个月。
[83]如[58]-[82]中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗之前具有至少10ppm的呼气CO读数。
[84]如[58]-[83]中任一项所述的方法，其减少受试者每天可燃香烟的消耗。
[85]如[58]-[84]中任一项所述的方法，所述方法与基线相比将受试者的呼气CO水平降低20％或更多(例如约50％)和/或与基线相比将尿NNAL(4-(甲基亚硝基氨基)-1-(3-吡啶基)-1-丁醇)降低20％或更多(例如约50％)。
[86]如[58]-[85]中任一项所述的方法，其将受试者的平均每项渴望得分降低至7分Shiffman-Jarvik戒断量表上的小于或等于4(或100分视觉模拟量表上的小于50)。
[87]如[58]-[86]中任一项所述的方法，其中受试者的平均每项渴望得分基于7分Shiffman-Jarvik戒断量表增加不超过1分(或基于100分视觉模拟量表增加不超过10分)。
[88]如[58]-[87]中任一项所述的方法，其中所述受试者实现对可燃香烟的戒除。
[89]一种治疗受试者的与可燃香烟相关的依赖、成瘾或戒断的方法，所述方法包括向所述受试者施用：a)安非他酮或羟基安非他酮；b)抗惊厥药或GABA能药，和任选地c)尼古丁替代或取代产品。
[90]如[89]所述的方法，其包括向受试者施用约150mg至约450mg，例如约300mg至约450mg范围内的日剂量的安非他酮。
[91]如[90]所述的方法，其中安非他酮以调释配制物，例如缓释配制物或延释配制物的形式施用，配制为每天一次或每天两次给药。
[92]如[90]所述的方法，其中安非他酮以立即释放配制物的形式施用。
[93]如[90]-[92]中任一项所述的方法，其中口服施用安非他酮。
[94]如[90]-[93]中任一项所述的方法，其中每天一次或每天两次向受试者施用安非他酮。
[95]如[90]-[94]中任一项所述的方法，其中安非他酮以药学上可接受的盐的形式施用。
[96]如[90]-[95]中任一项所述的方法，其包括在早晨向受试者施用安非他酮。
[97]如[90]-[96]中任一项所述的方法，其包括在晚上向受试者施用安非他酮。
[98]如[89]-[97]中任一项所述的方法，其中所述抗惊厥药或GABA能药是唑尼沙胺。
[99]如[98]所述的方法，其包括以约25mg至约400mg，例如约25mg至约100mg、约50mg至约100mg等范围内的日剂量向受试者施用唑尼沙胺，优选地，口服施用唑尼沙胺。
[100]如[98]或[99]所述的方法，其包括同时施用唑尼沙胺与安非他酮，例如施用包含唑尼沙胺和安非他酮两者作为活性成分的剂型，或同时施用分别包含唑尼沙胺和安非他酮的单独剂型。
[101]如[98]或[99]所述的方法，其包括以任何顺序依次施用唑尼沙胺和安非他酮。
[102]如[98]-[101]中任一项所述的方法，其中以有效减少与安非他酮或羟基安非他酮相关的一种或多种副作用的量施用唑尼沙胺。
[103]如[98]-[102]中任一项所述的方法，其中以有效降低失眠和/或躁动的发生率而不增加嗜睡或疲劳的发生率的量施用唑尼沙胺。
[104]如[98]-[103]中任一项所述的方法，其中以有效降低癫痫发作的发生率的量施用唑尼沙胺。
[105]如[98]-[104]中任一项所述的方法，其中以有效增强安非他酮的戒烟效果的量施用唑尼沙胺。
[106]如[98]-[105]中任一项所述的方法，其不向受试者施用尼古丁替代或取代产品。
[107]如[98]-[105]中任一项所述的方法，其包括向受试者施用尼古丁替代或取代产品。
[108]如[107]所述的方法，其中所述尼古丁替代或取代产品是电子烟、尼古丁贴片、尼古丁口香糖、尼古丁含片、尼古丁袋、鼻喷雾尼古丁、可溶解尼古丁产品、舌下尼古丁片剂和/或尼古丁吸入剂(包括尼古丁盐吸入剂，例如Philip Morris International的Platform 3产品)。
[109]如[107]所述的方法，其中尼古丁替代或取代产品是改良风险烟草产品。
[110]如[109]所述的方法，其中所述改良风险烟草产品是无烟烟草，诸如可咀嚼烟草或不可燃烟草产品，诸如加热不燃烧系统(例如，Philip Morris International的IQOS)。
[111]如[89]-[110]中任一项所述的方法，其中所述受试者不需要治疗肥胖症。
[112]如[89]-[111]中任一项所述的方法，其中所述受试者是在治疗之前使用电子烟和可燃香烟两者的吸烟者。
[113]如[89]-[112]中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗之前每天吸至少10支市售香烟(可燃香烟)或等同物持续至少12个月。
[114]如[89]-[113]中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗之前具有至少10ppm的呼气CO读数。
[115]如[89]-[114]中任一项所述的方法，其减少受试者每天可燃香烟的消耗。
[116]如[89]-[115]中任一项所述的方法，所述方法与基线相比将受试者的呼气CO水平降低20％或更多(例如约50％)和/或与基线相比将尿NNAL(4-(甲基亚硝基氨基)-1-(3-吡啶基)-1-丁醇)降低20％或更多(例如约50％)。
[117]如[89]-[116]中任一项所述的方法，其降低受试者对可燃香烟的渴望，例如将受试者的平均每项渴望得分降低至7分Shiffman-Jarvik戒断量表上的小于或等于4(或100分视觉模拟量表上的小于50)和/或受试者的平均每项渴望得分基于7分Shiffman-Jarvik戒断量表增加不超过1分(或基于100分视觉模拟量表增加不超过10分)。
[118]如[89]-[117]中任一项所述的方法，其中所述受试者实现对可燃香烟的戒除。
[119]一种在受试者中减少吸烟的奖励效应(例如满足感、味道享受、增强注意力、减少烦躁性)和/或增加吸可燃烟草产品(例如可燃香烟)的厌恶效应(例如恶心、头晕)的方法，所述方法包括向所述受试者施用：a)安非他酮或羟基安非他酮；b)抗惊厥药或GABA能药，和任选地c)尼古丁替代或取代产品。
[120]如[119]所述的方法，其包括向受试者施用约150mg至约450mg，例如约300mg至约450mg范围内的日剂量的安非他酮。
[121]如[120]所述的方法，其中安非他酮以调释配制物，例如缓释配制物或延释配制物的形式施用，配制为每天一次或每天两次给药。
[122]如[120]所述的方法，其中安非他酮以立即释放配制物的形式施用。
[123]如[120]-[122]中任一项所述的方法，其中口服施用安非他酮。
[124]如[120]-[123]中任一项所述的方法，其中每天一次或每天两次向受试者施用安非他酮。
[125]如[120]-[124]中任一项所述的方法，其中安非他酮以药学上可接受的盐的形式施用。
[126]如[120]-[125]中任一项所述的方法，其包括在早晨向受试者施用安非他酮。
[127]如[120]-[126]中任一项所述的方法，其包括在晚上向受试者施用安非他酮。
[128]如[119]-[127]中任一项所述的方法，其中所述抗惊厥药或GABA能药是唑尼沙胺。
[129]如[128]所述的方法，其包括以约25mg至约400mg，例如约25mg至约100mg、约50mg至约100mg等范围内的日剂量向受试者施用唑尼沙胺，优选地，口服施用唑尼沙胺。
[130]如[128]或[129]所述的方法，其包括同时施用唑尼沙胺与安非他酮，例如施用包含唑尼沙胺和安非他酮两者作为活性成分的剂型，或同时施用分别包含唑尼沙胺和安非他酮的单独剂型。
[131]如[128]或[129]所述的方法，其包括以任何顺序依次施用唑尼沙胺和安非他酮。
[132]如[128]-[131]中任一项所述的方法，其中以有效减少与安非他酮或羟基安非他酮相关的一种或多种副作用的量施用唑尼沙胺。
[133]如[128]-[132]中任一项所述的方法，其中以有效降低失眠和/或躁动的发生率而不增加嗜睡或疲劳的发生率的量施用唑尼沙胺。
[134]如[128]-[133]中任一项所述的方法，其中以有效降低癫痫发作的发生率的量施用唑尼沙胺。
[135]如[128]-[134]中任一项所述的方法，其中以有效增强安非他酮的戒烟效果的量施用唑尼沙胺。
[136]如[128]-[135]中任一项所述的方法，其不向受试者施用尼古丁替代或取代产品。
[137]如[128]-[135]中任一项所述的方法，其包括向受试者施用尼古丁替代或取代产品。
[138]如[137]所述的方法，其中所述尼古丁替代或取代产品是电子烟、尼古丁贴片、尼古丁口香糖、尼古丁含片、尼古丁袋、鼻喷雾尼古丁、可溶解尼古丁产品、舌下尼古丁片剂和/或尼古丁吸入剂(包括尼古丁盐吸入剂，例如Philip Morris International的Platform 3产品)。
[139]如[137]所述的方法，其中尼古丁替代或取代产品是改良风险烟草产品。
[140]如[139]所述的方法，其中所述改良风险烟草产品是无烟烟草，诸如可咀嚼烟草或不可燃烟草产品，诸如加热不燃烧系统(例如，Philip Morris International的IQOS)。
[141]如[119]-[140]中任一项所述的方法，其中所述受试者不需要治疗肥胖症。
[142]如[119]-[141]中任一项所述的方法，其中所述受试者是在治疗之前使用电子烟和可燃香烟两者的吸烟者。
[143]如[119]-[142]中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗之前每天吸至少10支市售香烟(可燃香烟)或等同物持续至少12个月。
[144]如[119]-[143]中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗之前具有至少10ppm的呼气CO读数。
[145]如[119]-[144]中任一项所述的方法，其减少受试者每天可燃香烟的消耗。
[146]如[119]-[145]中任一项所述的方法，所述方法与基线相比将受试者的呼气CO水平降低20％或更多(例如约50％)和/或与基线相比将尿NNAL(4-(甲基亚硝基氨基)-1-(3-吡啶基)-1-丁醇)降低20％或更多(例如约50％)。
[147]如[119]-[146]中任一项所述的方法，其降低受试者对可燃香烟的渴望，例如将受试者的平均每项渴望得分降低至7分Shiffman-Jarvik戒断量表上的小于或等于4(或100分视觉模拟量表上的小于50)和/或受试者的平均每项渴望得分基于7分Shiffman-Jarvik戒断量表增加不超过1分(或基于100分视觉模拟量表增加不超过10分)。
[148]如[119]-[147]中任一项所述的方法，其中所述受试者实现对可燃香烟的戒除。
[149]一种试剂盒，所述试剂盒包含：a)一个或多个安非他酮日剂量，其各自含有包含约150mg至约450mg安非他酮的延释配制物；b)一个或多个唑尼沙胺日剂量，其各自含有包含约25mg至约400mg唑尼沙胺的药物组合物，和任选地c)尼古丁替代或取代产品。
[150]如[149]所述的试剂盒，其中缓释配制物被配制为每天一次给药。
应理解，以上发明内容和以下具体实施方式都仅是示例性和解释性的，并且不限制本文中的本发明。
附图简述
图1示出了实施例1的开放标签研究的总体研究设计，所述研究探索唑尼沙胺和安非他酮的组合对从可燃香烟(CC)转换为电子尼古丁递送系统(“ENDS”)(在此实施例1中是电子烟)的过程的影响。
图2示出了实施例1的研究参与者在目标“转换”日期后的11周内以ppm为单位的平均(±标准误差)呼气一氧化碳(CO)水平(香烟烟雾吸入的定量标记)的图，平均数据是基于每个时间点的同一组参与者计算的。
图3示出了实施例1的研究中使用的Shiffman-Jarvik渴望量表的调查问卷。
图4A示出了实施例1的研究中使用的改良香烟评估问卷。图4B示出了实施例1的研究中使用的改良电子烟评估问卷。
图5呈现了示出对可燃香烟(CC)的渴望的变化的图，其在13周期间进行的阶段中进行评估(评估在筛选阶段(S1)之后开始，未示出)。点代表所有阶段中报告的相同参与者(N＝22)的数据的平均值(±s.e.m.)，评级为1(“完全不”)、2(“非常少”)、3(“一点”)、4(“中等”)、5(“很多”)、6(“非常多”)和7(“极度”)。
图6呈现了显示了在13周期间进行的阶段中评估的可燃香烟(CC)和ENDS的奖励/厌恶效应评级的变化的图(评估在筛选阶段(S1)之后开始，未示出)。点代表在所有阶段中报告的相同参与者的数据的平均值(±s.e.m.)(N＝10名戒烟者和N＝16非戒烟者)。
具体实施方式
本公开一般涉及使用安非他酮和/或其代谢物和唑尼沙胺或其它类似的抗惊厥药或GABA能药的组合治疗，例如用于促进戒烟和/或促使从吸可燃烟草产品转换为尼古丁替代或取代产品。
唑尼沙胺是美国FDA批准的抗癫痫适应症药物，每天剂量通常在100mg/天至600mg/天的范围内。参见例如Renu Kadian；Anil Kumar,In:StatPearls.Treasure Island(FL):StatPearls Publishing；2020.可访问：www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK507903。其具有多种作用机制，包括在治疗水平抑制电压门控钠通道的激活。另外，唑尼沙胺还抑制谷氨酸介导的神经传递，并增强抑制性GABA能以及血清素能神经传递。(参见例如BitonV.Clin Neuropharmacol.2007；30(4):230-240和Leppik IE.Seizure.2004；13增刊1:S5-9；讨论S10)。它还能增强纹状体中的多巴胺水平，理论上这可以帮助取代诸如尼古丁等成瘾药物的预期效果，所述成瘾药物也会提高纹状体多巴胺。唑尼沙胺已被证明可减少随意吸烟以及缓解对香烟的渴望。它还被证明可减少戒烟期间的愤怒、不安和不耐烦。Dunn KE等人.Nicotine Tob Res Off J Soc Res Nicotine Tob.2016；18(5):1171-1179。
安非他酮抑制去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取。这种药物被批准作为抗抑郁药已有20多年。美国食品和药物管理局(FDA)于1997年批准使用安非他酮来戒烟。它只是FDA目前批准用于此目的的两种非尼古丁药物之一。Wilkes S.Int J Chron Obstruct PulmonDis.2008；3(1):45-53。安非他酮和唑尼沙胺的组合已作为肥胖成人减肥的治疗方法进行研究。安非他酮用于戒烟的常用剂量为每天一次150mg，持续3天，然后每天一次300mg，持续7至12周。安非他酮的最大处方剂量为每天450mg，其为治疗成人重度抑郁症和注意力缺陷多动症的最大剂量。
唑尼沙胺/安非他酮组合还有一个额外的原理，即每种药物的潜在副作用可被另一种药物抵消。例如，安非他酮与烦躁和失眠的副作用有关，而唑尼沙胺具有镇静的特性。相反，唑尼沙胺的副作用包括镇静作用，预计安非他酮的兴奋作用可部分地抵消所述副作用。安非他酮和唑尼沙胺的组合在此药物组合产生的体重减轻研究中已被证明具有良好的耐受性。Gadde KM等人.J Clin Psychiatry.2007；68(8):1226-1229。据报道，经验性治疗(安非他酮SR和唑尼沙胺SR)减肥的一些常见副作用是失眠、恶心和头痛。参见例如www.tesofensine-information.com/ematic.html
戒烟
在一些实施方案中，本公开提供与戒吸可燃烟草产品、特别是戒吸可燃香烟有关的各种治疗方法。
本公开的一些实施方案涉及用于促进受试者戒烟的方法，所述方法包括向受试者施用a)安非他酮或羟基安非他酮；b)抗惊厥药或GABA能药，和任选地c)尼古丁替代或取代产品。如本文所用，用于“促进戒烟”的方法应理解为涵盖帮助人停止或减少吸可燃烟草或停止或减少使用可燃烟草产品；减少对可燃性烟草产品的渴望；减少戒断期间或实现戒烟后重度吸烟的复发；和/或减轻戒烟综合征的各种症状。在一些实施方案中，用于“促进戒烟”的方法还涵盖用于减少可燃烟草使用的奖励效应和/或增加与可燃烟草使用相关的厌恶效应的方法。在本文所述的任何实施方案中，除非具体说明或另外与上下文相反，否则可燃烟草产品可以是可燃香烟。
在一些实施方案中，本公开还提供了用于减少受试者对可燃烟草产品(例如香烟)的渴望的方法，所述方法包括向受试者施用a)安非他酮或羟基安非他酮；b)抗惊厥药或GABA能药，和任选地c)尼古丁替代或取代产品。在一些实施方案中，减少受试者对诸如香烟的可燃烟草产品的渴望包括将受试者的平均每项渴望得分降低至7分Shiffman-Jarvik戒断量表上的小于或等于4(或100分视觉模拟量表上的小于50)。典型地，在戒烟过程中，吸烟者的渴望得分与基线水平相比往往会增加。因此，减少吸烟者的渴望还包括防止或减少吸烟者的渴望得分的增加。例如，在一些实施方案中，减少受试者对诸如香烟的可燃烟草产品的渴望包括基于Shiffman-Jarvik戒断量表上的7分得分将受试者的平均每项渴望得分增加不超过1分(或在100分视觉模拟量表上增加不超过10分)，例如，与基线相比，受试者的渴望得分可维持或降低，或者受试者的平均每项渴望得分可相比于基线增加，但增加小于1分。下文所述的研究中使用的Shiffman–Jarvik戒断量表版本(参见图3)由33个七分项目组成，用于确定五个子量表的得分(即渴望、心理、身体、刺激/镇静和食欲症状)和总戒断得分。Shiffman–Jarvik戒断量表的五个子量表中每个项目的最高可能得分为7，并且渴望量表的最高可能总得分为42，但每个项目的最大平均得分为7。在每种情况下，得分更高表明更严重的戒断。需要明确的是，如本文所用，除非另有说明或明显与上下文相反，否则Shiffman-Jarvik戒断量表的子量表的得分，例如渴望得分应理解为指的是每个项目的平均得分，最高得分为7。
在一些实施方案中，本公开还提供了用于治疗受试者的与诸如香烟的可燃烟草产品相关的依赖、成瘾或戒断的方法，所述方法包括向受试者施用a)安非他酮或羟基安非他酮；b)抗惊厥药或GABA能药，和任选地c)尼古丁替代或取代产品。
在一些实施方案中，本公开还提供用于在受试者中减少吸烟的奖励效应(例如满足感、味道享受、增强注意力、减少烦躁性)和/或增加吸可燃烟草产品(例如可燃香烟)的厌恶效应(例如恶心、头晕)的方法，所述方法包括向所述受试者施用：a)安非他酮或羟基安非他酮；b)抗惊厥药或GABA能药，和任选地c)尼古丁替代或取代产品。
各种受试者适合用本文的方法治疗。典型地，受试者想要戒吸可燃香烟。在一些实施方案中，受试者是在治疗之前使用电子烟和可燃香烟两者的吸烟者。在一些实施方案中，受试者在治疗前至少12个月内每天吸至少10支市售香烟(可燃香烟)或等同物。在一些实施方案中，受试者在治疗之前具有至少10ppm的呼气CO读数。在一些实施方案中，受试者不需要治疗肥胖症。
本文的方法通常还可通过某些治疗效果来表征。例如，在一些实施方案中，本文的方法可减少受试者的可燃香烟的每天消耗，例如，与治疗前的每天消耗相比，可燃香烟的数量减少20％或更多，或50％或更多，并且至多减少100％。在一些实施方案中，受试者实现了对可燃香烟的戒除。在一些实施方案中，本文的方法可将受试者的呼气CO水平与基线(即，治疗前的呼气CO水平)相比降低20％或更多(例如，约50％)。例如，在一些实施方案中，所述方法可将受试者的呼气CO水平降低至小于5ppm。在一些实施方案中，本文的方法还可使受试者的尿NNAL(4-(甲基亚硝基氨基)-1-(3-吡啶基)-1-丁醇)水平与基线相比降低20％或更多(例如约50％)。在一些实施方案中，本文的方法可减少受试者对可燃香烟的渴望。例如，在一些实施方案中，治疗的受试者可达到7分Shiffman-Jarvik戒断量表上小于或等于4(或100分视觉模拟量表上小于50)的平均每项渴望得分。在一些实施方案中，治疗的受试者的平均每项渴望得分基于7分Shiffman-Jarvik戒断量表增加不超过1分(或基于100分视觉模拟量表增加不超过10分)。在本文所述的任何实施方案中，除非另有说明或与上下文相反，否则本文所述的治疗效果可在治疗期间和之后，例如在1、2、3、4、5或6个月的治疗之后实现和/或维持。在本文所述的任何实施方案中，除非另有说明或与上下文相反，否则本文的方法的特征还可在于与安非他酮或羟基安非他酮相关的副作用减少。例如，在一些实施方案中，本文的方法的特征可在于与单独使用安非他酮治疗相比失眠和/或躁动的发生率降低。在一些实施方案中，本文的方法的特征还可在于癫痫发作的发生率降低。本文描述的治疗效果可典型地通过使用安非他酮或羟基安非他酮和抗惊厥药或GABA能药的有效给药方案，并结合任选地使用尼古丁替代或取代产品来实现。
典型地，本文的方法包括向受试者施用包含有效量的安非他酮的药物组合物。在一些实施方案中，所述方法可包括向受试者施用包含有效量的安非他酮的活性代谢物羟基安非他酮(6-羟基安非他酮)的药物组合物或包含有效量的一种或多种羟基安非他酮的前药的药物组合物。可用于本文的方法的安非他酮不特别限于任何特定形式。例如，游离形式的安非他酮或药学上可接受的盐，例如HCl盐可用于本文的方法中。为了清楚起见，安非他酮的量，例如本文提及的日剂量应理解为盐酸安非他酮的当量。安非他酮典型地作为外消旋混合物存在，例如以商品名或/>销售的产品。适用于本文的方法的安非他酮的配制物包括本文所述的那些配制物中的任一者。
对于本文的方法可向受试者施用的抗惊厥药或GABA能药也没有特别限制。然而，在优选的实施方案中，抗惊厥药或GABA能药是唑尼沙胺。与唑尼沙胺作用相似(例如，具有相似的作用机制或以其它方式具有相似的药理作用)的其它抗惊厥药或GABA能药也可用于本文的方法。与安非他酮一样，可用于本文的方法的唑尼沙胺也不特别限于任何特定形式。例如，游离形式的唑尼沙胺或药学上可接受的盐，例如钠盐可用于本文的方法中。唑尼沙胺的量，例如本文提及的日剂量应理解为游离形式的唑尼沙胺的当量。适用于本文的方法的唑尼沙胺配制物包括本文所述的那些配制物中的任一者。
典型地，在本文的方法中还向受试者施用(例如自我施用)尼古丁替代或取代产品。然而，在一些实施方案中，本文的方法不包括施用尼古丁替代或取代产品。当施用时，合适的尼古丁替代或取代产品不受特别限制并且广泛地包括能够以非燃烧方式将尼古丁递送至受试使用者的任何产品。可用于本文的方法的非限制性尼古丁替代或取代产品包括本文所述的任何产品。
转换为尼古丁替代或取代产品
根据美国卫生局局长(2010年报告)，与吸烟有关的主要疾病，包括癌症、心脏病和肺病，都与吸入燃烧烟草的燃烧产物有关，而不是与尼古丁本身有关。因此，毒性较小的尼古丁递送形式(例如电子烟)为不能或不愿放弃尼古丁依赖的吸烟者提供了减少危害的潜在途径。使用电子烟的吸烟者中有很大一部分继续吸可燃香烟(“双重使用”)，从而削弱了对疾病风险的潜在有益影响。因此，检查促进从可燃香烟完全转换为电子烟的策略非常重要。据信，双重使用者发现最难戒掉他们最喜欢的香烟，调查指示为饭后吸烟者。Jarvik M等人J Behav Med.1993；16(4):413-422。
如本文的临床研究所示，用安非他酮和唑尼沙胺对吸烟者进行组合治疗可促使吸烟者从吸可燃香烟转换为尼古丁替代或取代产品(例如电子烟)，并且可帮助吸烟者实现和维持戒除吸可燃香烟。
在一些实施方案中，本公开提供一种用于促使吸烟者从可燃香烟转换为电子烟和/或另一种尼古丁替代或取代产品的治疗方法，所述方法包括向吸烟者施用：a)安非他酮或羟基安非他酮；和b)抗惊厥药或GABA能药。在一些实施方案中，所述方法用于促使吸烟者从可燃香烟转换为电子烟。在一些实施方案中，所述方法用于促使吸烟者从可燃香烟转换为尼古丁替代或取代产品，例如本文所述的任何尼古丁替代或取代产品。例如，在一些实施方案中，所述方法用于促使吸烟者从可燃香烟转换为选自以下的一种或多种尼古丁替代或取代产品：电子烟、尼古丁贴片、尼古丁口香糖、尼古丁含片、尼古丁袋、鼻喷雾尼古丁、可溶解尼古丁产品、舌下尼古丁片剂、尼古丁吸入剂(包括尼古丁盐吸入剂，例如Philip MorrisInternational的Platform 3产品)和改良风险烟草产品，例如无烟烟草(诸如可咀嚼烟草)或不可燃烟草产品，诸如加热不燃烧系统(例如，Philip Morris International的IQOS)。在此类方法中，吸烟者典型地不被限制使用一种或多种尼古丁替代或取代产品。
适合用本文方法治疗的吸烟者没有特别限制。典型地，吸烟者想要戒吸可燃香烟。在一些实施方案中，吸烟者在治疗之前使用电子烟和可燃香烟两者。在一些实施方案中，吸烟者在治疗前至少12个月内每天吸至少10支市售香烟(可燃香烟)或等同物。在一些实施方案中，吸烟者在治疗之前具有至少10ppm的呼气CO读数。在一些实施方案中，吸烟者不需要治疗肥胖症。
本文的方法通常还可通过某些治疗效果来表征。例如，在一些实施方案中，本文的方法可减少吸烟者的可燃香烟的每天消耗，例如，与治疗前的每天消耗相比，可燃香烟的数量减少20％或更多，或50％或更多，并且多至100％。在一些实施方案中，吸烟者实现了对可燃香烟的戒除。在一些实施方案中，本文的方法可将吸烟者的呼气CO水平与基线(即，治疗前的呼气CO水平)相比降低20％或更多(例如，约50％)。例如，在一些实施方案中，所述方法可将吸烟者的呼气CO水平降低至小于5ppm。在一些实施方案中，本文的方法还可使吸烟者的尿NNAL(4-(甲基亚硝基氨基)-1-(3-吡啶基)-1-丁醇)水平与基线相比降低20％或更多(例如约50％)。在一些实施方案中，本文的方法可减少吸烟者对可燃香烟的渴望。例如，在一些实施方案中，治疗的吸烟者可达到7分Shiffman-Jarvik戒断量表上小于或等于4(或100分视觉模拟量表上小于50)的平均每项渴望得分。在一些实施方案中，治疗的吸烟者的平均每项渴望得分基于7分Shiffman-Jarvik戒断量表增加不超过1分(或基于100分视觉模拟量表增加不超过10分)。在本文所述的任何实施方案中，除非另有说明或与上下文相反，否则本文所述的治疗效果可在治疗期间和之后，例如在1、2、3、4、5或6个月的治疗之后实现和/或维持。在本文所述的任何实施方案中，除非另有说明或与上下文相反，否则本文的方法的特征还可在于与安非他酮或羟基安非他酮相关的副作用减少。例如，在一些实施方案中，本文的方法的特征可在于与单独使用安非他酮治疗相比失眠和/或躁动的发生率降低。在一些实施方案中，本文的方法的特征还可在于与单独用安非他酮治疗相比癫痫发作的发生率降低。本文所述的治疗效果可典型地通过使用安非他酮或羟基安非他酮和抗惊厥药或GABA能药的有效给药方案来实现，包括给药量、配制物类型等，其包括本文描述的那些中的任一者。
典型地，促使转换的方法包括向吸烟者施用包含有效量的安非他酮的药物组合物。在一些实施方案中，所述方法可包括向吸烟者施用包含有效量的安非他酮的活性代谢物羟基安非他酮(6-羟基安非他酮)的药物组合物或包含有效量的一种或多种羟基安非他酮前药的药物组合物。可用于本文的方法的安非他酮不特别限于任何特定形式。例如，游离形式的安非他酮或药学上可接受的盐，例如HCl盐可用于本文的方法中。安非他酮典型地作为外消旋混合物存在，例如以商标名或/>销售的产品。适用于促使转换的方法的安非他酮配制物包括本文所述的那些配制物中的任一者。
对于促使转换的方法可向吸烟者施用的抗惊厥药或GABA能药也没有特别限制。然而，在优选的实施方案中，抗惊厥药或GABA能药是唑尼沙胺。与唑尼沙胺作用类似的其它抗惊厥药或GABA能药也可用于所述方法。与安非他酮一样，可用于本文的方法的唑尼沙胺也不特别限于特定形式。例如，游离形式的唑尼沙胺或药学上可接受的盐，例如钠盐可用于本文的方法中。适用于促进戒烟的方法的唑尼沙胺配制物包括本文所述的那些配制物中的任一者。
安非他酮和唑尼沙胺给药方案
用于本文的方法的用安非他酮和唑尼沙胺的组合治疗不限于任何特定的给药方案。典型地可根据需要调整给药方案以实现本文所述的一种或多种期望的治疗效果。
典型地，用于本文方法(例如，本文所述的那些中的任一者，例如发明内容部分的[1]-[148]中所示的那些，如适用)的安非他酮的日剂量在约100mg至约450mg范围内，例如约150mg、约300mg、约450mg或所述值之间的任何范围，例如约150mg至约450mg或约300mg至约450mg。安非他酮的日剂量通常口服施用于受试者。安非他酮典型地以其药学上可接受的盐形式施用，例如盐酸盐(HCl盐)或氢溴酸盐(HBr盐)。安非他酮可以立即释放配制物或调释配制物，例如缓释配制物或延释配制物施用。
适用于本文方法的安非他酮配制物包括本领域已知的任何配制物，其包括经美国食品和药物管理局(FDA)或非美国对应机构批准的任何配制物，例如延释片剂(174mg、348mg或522mg氢溴酸安非他酮)、/>(盐酸安非他酮)缓释片、XL片(450mg盐酸安非他酮)、/>片(75mg或100mg盐酸安非他酮)、/>SR缓释片(100mg、150mg或200mg盐酸安非他酮)、XL延释片(150mg或300mg盐酸安非他酮)或FDA批准用于前述任一者的仿制药生物等效产品。适用于本文的方法的非限制性安非他酮配制物还包括美国专利第5,427,798号、第6,096,341号、第6,143,327号、第6,905,708号、第7,579,380号和第8,932,628号中描述的那些安非他酮配制物，所述专利各自的内容以引用的方式整体并入本文中。
在一些实施方案中，安非他酮以持续释放配制物施用。典型地，本文的“缓释”安非他酮配制物包括特征如下的剂型：单次施用可以导致安非他酮和/或安非他酮代谢物的血浆浓度维持在治疗水平一段时间以使得缓释剂型在约6小时或更长、优选约12小时或更长的时间段内提供治疗益处(例如戒烟)的方式释放安非他酮。典型地，本文的缓释安非他酮配制物被配制用于每天两次的给药方案。在一些实施方案中，缓释安非他酮配制物可以是片剂，其包含盐酸安非他酮和释放控制聚合物，例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，例如美国专利第5,427,798号中描述的那些，所述专利的内容以引用的方式整体并入本文中。在一些实施方案中，缓释安非他酮配制物可以是片剂，其包含约150mg盐酸安非他酮并具有以下无活性成分：巴西棕榈蜡、盐酸半胱氨酸、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚乙二醇、聚山梨醇酯80、二氧化钛，其药代动力学特征适合每天两次给药。在一些实施方案中，缓释安非他酮配制物可以是(盐酸安非他酮)缓释片剂或其通用生物等效产品。
在一些实施方案中，安非他酮以延释配制物施用。典型地，本文的“延释”安非他酮配制物包括特征如下的剂型：单次施用可以导致安非他酮和/或安非他酮代谢物的血浆浓度维持在治疗水平一段时间以使得延释剂型在约12小时或更长、优选约24小时或更长的时间段内提供治疗益处(例如戒烟)的方式释放安非他酮。典型地，本文的延释安非他酮配制物被配制用于每天一次的给药方案。在一些实施方案中，延释安非他酮配制物可以是片剂，其包括核心中的盐酸安非他酮、包含乙基纤维素的薄膜包衣和包含甲基丙烯酸共聚物的第二包衣，例如美国专利第6,143,327号中描述的那些，所述专利的内容以引用的方式整体并入本文中。在一些实施方案中，延释安非他酮配制物可以是片剂，其包含约150mg或300mg盐酸安非他酮并且具有以下无活性成分：乙基纤维素、山萮酸甘油酯、甲基丙烯酸共聚物分散液、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚维酮、二氧化硅和柠檬酸三乙酯，其药代动力学特征适合每天一次给药。在一些实施方案中，延释安非他酮配制物可以是XL延释片剂或其仿制药生物等效产品。
如本领域技术人员将理解的，用于本文方法(例如，本文所述的那些中的任一者，例如发明内容部分的[1]-[148]中所示的那些，如适用)的安非他酮的日剂量和给药方案可与唑尼沙胺一起调整，以提高功效、安全性和便利性。
例如，在一些优选的实施方案中，使用具有适合于每天一次给药的药代动力学/药效学特征的缓释配制物，例如XL缓释片或其仿制药生物等效产品，以约300mg至约450mg，例如约300mg的日剂量每天施用一次安非他酮。在一些实施方案中，安非他酮可每天早晨施用一次。在一些实施方案中，安非他酮还可每天晚上施用一次，例如睡前几小时(例如4或5小时)。在一些实施方案中，安非他酮给药可与同时或基本上同时抗惊厥药或GABA能药(优选唑尼沙胺)给药组合。在一些实施方案中，还可在施用抗惊厥药或GABA能药之前或之后向受试者施用安非他酮剂量。典型地，抗惊厥药或GABA能药(优选唑尼沙胺)的剂量提供合适的药代动力学特征，使得可减少、最小化或消除与安非他酮延释配制物的施用相关的副作用，例如失眠。
在一些实施方案中，还可使用具有适合每天两次给药的药代动力学/药效学特征的缓释配制物，例如(盐酸安非他酮)缓释片或其仿制药生物等效产品，以约300mg至约450mg，例如约300mg的日剂量每天施用两次安非他酮。在此类实施方案中，安非他酮的日剂量典型地以两个等同剂量施用，一个在早晨并且一个在晚上，例如在第一剂量后几小时(例如8小时)。在一些实施方案中，一个或两个给药场合可与同时或基本上同时抗惊厥药或GABA能药(优选唑尼沙胺)给药组合。在一些实施方案中，还可在施用抗惊厥药或GABA能药之前或之后向受试者施用一个或两个剂量。典型地，抗惊厥药或GABA能药(优选唑尼沙胺)的剂量提供合适的药代动力学特征，使得可减少、最小化或消除与安非他酮缓释配制物的施用相关的副作用，例如失眠。
在一些实施方案中，安非他酮还可作为立即释放配制物施用，例如以实现在压力情况或其它诱发渴望的情况下对复吸的急性预防。在一些实施方案中，安非他酮立即释放配制物可在晚上，例如睡前几小时(例如4或5小时)施用于受试者。在一些实施方案中，安非他酮立即释放配制物还可与同时或基本上同时的抗惊厥药或GABA能药(优选唑尼沙胺)给药组合。在一些实施方案中，安非他酮立即释放配制物还可在施用抗惊厥药或GABA能药(优选唑尼沙胺)之前或之后施用于受试者。典型地，抗惊厥药或GABA能药(优选唑尼沙胺)的剂量提供合适的药代动力学特征，使得可减少、最小化或消除与唑尼沙胺立即释放配制物的施用相关的副作用，例如失眠。
用于本文方法(例如，本文所述的那些中的任一者，例如发明内容部分的[1]-[148]中所示的那些，如适用)的唑尼沙胺的日剂量通常在约25mg至约400mg范围内，例如约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约120mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约400mg或所述值之间的任何范围，例如约25mg至约100mg、约50mg至约100mg等。唑尼沙胺的日剂量典型地口服施用于受试者。适合本文方法的唑尼沙胺配制物包括本领域已知的任何配制物，包括经美国食品和药物管理局(FDA)或非美国对应机构批准的任何配制物，例如含有25mg、50mg或100mg唑尼沙胺的立即释放(唑尼沙胺)胶囊，或FDA批准的仿制药生物等效产品。在一些实施方案中，唑尼沙胺可存在于含有25mg、50mg或100mg唑尼沙胺的配制物(例如胶囊)中，并且具有以下无活性成分：微晶纤维素、氢化植物油、十二烷基硫酸钠、明胶和着色剂。虽然本文所用的唑尼沙胺典型地存在于立即释放配制物中，但在一些实施方案中，唑尼沙胺也可存在于缓释配制物中。合适的缓释配制物包括本领域已知的那些，例如美国公布专利申请第US2007/0148237 A1号中描述的那些，所述申请的内容以引用的方式整体并入本文中。典型地，唑尼沙胺每天施用一次。在一些实施方案中，唑尼沙胺可每天早晨施用一次。在一些实施方案中，唑尼沙胺还可每天晚上施用一次，例如睡前几小时(例如4或5小时)。
对于本文的方法(例如，本文描述的那些中的任一者，诸如发明内容部分的[1]-[148]中所示的那些，如适用)，唑尼沙胺可与安非他酮同时或以任何次序依序施用于受试者。例如，在一些实施方案中，可向受试者施用包含唑尼沙胺和安非他酮两者作为活性成分的剂型。含有唑尼沙胺和安非他酮两者作为活性成分的剂型是已知的，例如美国专利第8,318,788B2号和第8,088,786B2号中描述的那些分层片剂。在一些实施方案中，可同时向受试者施用分别包含唑尼沙胺和安非他酮的单独剂型。在一些实施方案中，唑尼沙胺可在安非他酮之前或之后施用于受试者。
典型地，对于根据本文的方法依序施用唑尼沙胺和安非他酮而言，可在同一天内相隔约几小时，例如相隔约1、2、4、6、8、10或12小时将唑尼沙胺和安非他酮施用于受试者。然而，在一些实施方案中，还预期安非他酮和唑尼沙胺不在同一天施用。例如，在一些实施方案中，可在没有唑尼沙胺的情况下每天一次用安非他酮治疗受试者持续第一时间段，然后是在有或没有安非他酮的情况下每天一次用唑尼沙胺治疗受试者持续第二时间段。类似地，在一些实施方案中，还可在没有安非他酮的情况下每天一次用唑尼沙胺治疗受试者持续第一时间段，然后是在有或没有唑尼沙胺的情况下每天一次用安非他酮治疗受试者持续第二时间段。在一些实施方案中，第一时间段与第二时间段之间还可存在间隙期。在一些实施方案中，第一时间段与第二时间段之间不存在间隙期。
用于本文的方法(例如，本文描述的那些中的任一者，例如发明内容部分的[1]-[148]中所示的那些，如适用)的唑尼沙胺与安非他酮的日剂量的重量比典型地可在以下范围内：约20:1至约1:20，优选约1:1至约1:10，例如约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10或所述比率之间的任何范围，其中安非他酮是较高的日剂量。例如，在一些实施方案中，唑尼沙胺的日剂量可以是约50mg并且安非他酮的日剂量可以是约300mg，即比率为约1:6。在一些实施方案中，唑尼沙胺的日剂量可以是约100mg并且安非他酮的日剂量可以是约300mg，即比率为约1:3。
本文的方法的一个优点是降低与安非他酮或唑尼沙胺相关的不良事件的发生率。这可以通过调整唑尼沙胺和安非他酮的给药量、时间、配方等来实现，使两种药物的副作用相互抵消。例如，在根据本文的方法(例如，本文描述的那些中的任一者，例如发明内容部分的[1]-[148]中所示的那些，如适用)的一些实施方案中，唑尼沙胺以有效减少与安非他酮或羟基安非他酮相关的一种或多种不良反应，例如失眠的量施用。在一些实施方案中，唑尼沙胺以有效降低失眠和/或躁动的发生率而不增加嗜睡或疲劳的发生率的量施用。在一些实施方案中，唑尼沙胺以有效降低癫痫发作的发生率的量施用。
在一些实施方案中，唑尼沙胺还可以有效增强安非他酮的戒烟效果的量施用。
在根据本文的方法的典型实施方案中，唑尼沙胺和安非他酮均口服施用于受试者。然而，在一些实施方案中，唑尼沙胺和安非他酮中的一者或两者还可通过其它施用途径施用于受试者，例如舌下、直肠、肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)或透皮。
在一些特定的实施方案中，本公开提供了用于促进受试者戒烟的治疗方法，所述方法包括向受试者施用a)每天一次的延释配制物(例如本文所述)中的约150mg至约450mg(例如约300mg至约450mg)的安非他酮的日剂量，b)每天一次的立即释放配制物(例如本文所述)中的约25mg至约400mg(例如约25mg至约100mg或约50mg至约100mg)的唑尼沙胺的日剂量，和c)任选的尼古丁替代或取代产品(例如本文所述)。在一些实施方案中，唑尼沙胺与安非他酮的日剂量的重量比在约1:1至约1:10，例如约1:3至约1:6范围内。唑尼沙胺和安非他酮典型地口服施用于受试者。在一些实施方案中，同时向受试者施用唑尼沙胺和安非他酮。在一些实施方案中，唑尼沙胺在安非他酮之前或之后施用。在一些实施方案中，安非他酮在早晨施用。在一些实施方案中，安非他酮在晚上施用。在一些实施方案中，唑尼沙胺在早晨施用。在一些实施方案中，唑尼沙胺在晚上施用。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用尼古丁替代或取代产品，例如电子烟、尼古丁贴片、尼古丁口香糖、尼古丁含片、尼古丁袋、鼻喷雾尼古丁、可溶解尼古丁产品、舌下尼古丁片剂、尼古丁吸入剂(包括尼古丁盐吸入剂，例如Philip Morris International的Platform 3产品)和/或改良风险烟草产品(例如无烟烟草，诸如可咀嚼烟草或不可燃烟草产品)。在一些实施方案中，所述方法不向受试者施用尼古丁替代或取代产品。适合于所述方法的受试者的特征和治疗效果包括本文所述的那些中的任一者。
在一些特定的实施方案中，本公开提供了用于降低受试者对可燃香烟的渴望的治疗方法，所述方法包括向受试者施用a)每天一次的延释配制物(例如本文所述)中的约150mg至约450mg(例如约300mg至约450mg)的安非他酮的剂量，b)每天一次的立即释放配制物(例如本文所述)中的约25mg至约400mg(例如约25mg至约100mg或约50mg至约100mg)的唑尼沙胺的日剂量，和c)任选的尼古丁替代或取代产品(例如本文所述)。在一些实施方案中，唑尼沙胺与安非他酮的日剂量的重量比在约1:1至约1:10，例如约1:3至约1:6范围内。唑尼沙胺和安非他酮典型地口服施用于受试者。在一些实施方案中，同时向受试者施用唑尼沙胺和安非他酮。在一些实施方案中，唑尼沙胺在安非他酮之前或之后施用。在一些实施方案中，安非他酮在早晨施用。在一些实施方案中，安非他酮在晚上施用。在一些实施方案中，唑尼沙胺在早晨施用。在一些实施方案中，唑尼沙胺在晚上施用。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用尼古丁替代或取代产品，例如电子烟、尼古丁贴片、尼古丁口香糖、尼古丁含片、尼古丁袋、鼻喷雾尼古丁、可溶解尼古丁产品、舌下尼古丁片剂、尼古丁吸入剂(包括尼古丁盐吸入剂，例如Philip Morris International的Platform3产品)和/或改良风险烟草产品(例如无烟烟草，诸如可咀嚼烟草或不可燃烟草产品)。在一些实施方案中，所述方法不向受试者施用尼古丁替代或取代产品。适合于所述方法的受试者的特征和治疗效果包括本文所述的那些中的任一者。
在一些特定的实施方案中，本公开提供了治疗受试者的与可燃香烟相关的依赖、成瘾或戒断的方法，所述方法包括向受试者施用a)每天一次的延释配制物(例如本文所述)中的约150mg至约450mg(例如约300mg至约450mg)的安非他酮的日剂量，b)每天一次的立即释放配制物(例如本文所述)中的约25mg至约400mg(例如约25mg至约100mg或约50mg至约100mg)的唑尼沙胺的日剂量，和c)任选的尼古丁替代或取代产品(例如本文所述)。在一些实施方案中，唑尼沙胺与安非他酮的日剂量的重量比在约1:1至约1:10，例如约1:3至约1:6范围内。唑尼沙胺和安非他酮典型地口服施用于受试者。在一些实施方案中，同时向受试者施用唑尼沙胺和安非他酮。在一些实施方案中，唑尼沙胺在安非他酮之前或之后施用。在一些实施方案中，安非他酮在早晨施用。在一些实施方案中，安非他酮在晚上施用。在一些实施方案中，唑尼沙胺在早晨施用。在一些实施方案中，唑尼沙胺在晚上施用。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用尼古丁替代或取代产品，例如电子烟、尼古丁贴片、尼古丁口香糖、尼古丁含片、尼古丁袋、鼻喷雾尼古丁、可溶解尼古丁产品、舌下尼古丁片剂、尼古丁吸入剂(包括尼古丁盐吸入剂，例如Philip Morris International的Platform 3产品)和/或改良风险烟草产品(例如无烟烟草，诸如可咀嚼烟草或不可燃烟草产品)。在一些实施方案中，所述方法不向受试者施用尼古丁替代或取代产品。适合于所述方法的受试者的特征和治疗效果包括本文所述的那些中的任一者。
在一些特定的实施方案中，本公开提供了一种在受试者中减少吸可燃香烟的奖励效应(例如满足感、味道享受、增强注意力、减少烦躁性)和/或增加吸可燃香烟的厌恶效应(例如恶心、头晕)的方法，所述方法包括向受试者施用a)每天一次的延释配制物(例如本文所述)中的约150mg至约450mg(例如约300mg至约450mg)的安非他酮的日剂量，b)每天一次的立即释放配制物(例如本文所述)中的约25mg至约400mg(例如约25mg至约100mg或约50mg至约100mg)的唑尼沙胺的日剂量，和c)任选的尼古丁替代或取代产品(例如本文所述)。在一些实施方案中，唑尼沙胺与安非他酮的日剂量的重量比在约1:1至约1:10，例如约1:3至约1:6范围内。唑尼沙胺和安非他酮典型地口服施用于受试者。在一些实施方案中，同时向受试者施用唑尼沙胺和安非他酮。在一些实施方案中，唑尼沙胺在安非他酮之前或之后施用。在一些实施方案中，安非他酮在早晨施用。在一些实施方案中，安非他酮在晚上施用。在一些实施方案中，唑尼沙胺在早晨施用。在一些实施方案中，唑尼沙胺在晚上施用。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用尼古丁替代或取代产品，例如电子烟、尼古丁贴片、尼古丁口香糖、尼古丁含片、尼古丁袋、鼻喷雾尼古丁、可溶解尼古丁产品、舌下尼古丁片剂、尼古丁吸入剂(包括尼古丁盐吸入剂，例如Philip Morris International的Platform 3产品)和/或改良风险烟草产品(例如无烟烟草，诸如可咀嚼烟草或不可燃烟草产品)。在一些实施方案中，所述方法不向受试者施用尼古丁替代或取代产品。适合于所述方法的受试者的特征和治疗效果包括本文所述的那些中的任一者。
在一些特定的实施方案中，本公开提供了用于促使吸烟者从可燃香烟转换为电子烟的治疗方法，所述方法包括向吸烟者施用a)每天一次的延释配制物(例如本文所述)中的约150mg至约450mg(例如约300mg至约450mg)的安非他酮的日剂量，和b)每天一次的立即释放配制物(例如本文所述)中的约25mg至约400mg(例如约25mg至约100mg或约50mg至约100mg)的唑尼沙胺的日剂量。在一些实施方案中，唑尼沙胺与安非他酮的日剂量的重量比在约1:1至约1:10，例如约1:3至约1:6范围内。唑尼沙胺和安非他酮典型地口服施用于吸烟者。在一些实施方案中，同时向吸烟者施用唑尼沙胺和安非他酮。在一些实施方案中，唑尼沙胺在安非他酮之前或之后施用。在一些实施方案中，安非他酮在早晨施用。在一些实施方案中，安非他酮在晚上施用。在一些实施方案中，唑尼沙胺在早晨施用。在一些实施方案中，唑尼沙胺在晚上施用。适合于所述方法的吸烟者的特征和治疗效果包括本文所述的那些中的任一者。
在一些特定实施方案中，本公开提供一种用于促使吸烟者从可燃香烟转换为选自以下的一种或多种尼古丁替代或取代产品的治疗方法：电子烟、尼古丁贴片、尼古丁口香糖、尼古丁含片、尼古丁袋、鼻喷雾尼古丁、可溶解尼古丁产品、舌下尼古丁片剂、尼古丁吸入剂(包括尼古丁盐吸入剂，例如Philip Morris International的Platform 3产品)和改良风险烟草产品，例如无烟烟草，诸如可咀嚼烟草或不可燃烟草产品，诸如加热不燃烧系统(例如，Philip Morris International的IQOS)，所述方法包括向吸烟者施用a)在延释配制物(例如本文所述)中的约150mg至约450mg(例如约300mg至约450mg)的日剂量的安非他酮，每天一次，和b)在立即释放配制物(例如本文所述)中的约25mg至约400mg(例如约25mg至约100mg或约50mg至约100mg)的日剂量的唑尼沙胺，每天一次。在一些实施方案中，唑尼沙胺与安非他酮的日剂量的重量比在约1:1至约1:10，例如约1:3至约1:6范围内。唑尼沙胺和安非他酮典型地口服施用于吸烟者。在一些实施方案中，同时向吸烟者施用唑尼沙胺和安非他酮。在一些实施方案中，唑尼沙胺在安非他酮之前或之后施用。在一些实施方案中，安非他酮在早晨施用。在一些实施方案中，安非他酮在晚上施用。在一些实施方案中，唑尼沙胺在早晨施用。在一些实施方案中，唑尼沙胺在晚上施用。适合于所述方法的吸烟者的特征和治疗效果包括本文所述的那些中的任一者。
尼古丁替代或取代产品
用于本文方法(例如本文所述的那些中的任一者，例如发明内容部分的[1]-[148]中所示的那些，如适用)的合适的尼古丁替代或取代产品没有特别限制并且广泛地包括任何可通过不可燃方式将尼古丁递送给受试者的产品。例如，所述尼古丁替代或取代产品可以是电子烟、尼古丁贴片、尼古丁口香糖、尼古丁含片、尼古丁袋、鼻喷雾尼古丁、可溶解尼古丁产品、舌下尼古丁片剂和/或尼古丁吸入剂(包括尼古丁盐吸入剂，例如Philip MorrisInternational的Platform 3产品)。
在根据本文的方法(例如，本文描述的那些中的任一者，诸如发明内容部分的[1]-[148]中所示的那些，如适用)的一些优选实施方案中，尼古丁替代或取代产品是电子烟。合适的电子烟不受特别限制并且包括本领域已知的任何电子烟，例如本文所述的Halo G6电子尼古丁递送系统，或任何市售电子烟。电子烟典型地包括雾化器、电源(例如电池)以及用于电子烟液的容器(例如烟盒或罐)。电子烟液典型地包含尼古丁、丙二醇、甘油和香料。参见例如美国专利第10,952,468号、第10,463,069号等。
在一些实施方案中，尼古丁替代或取代产品还可以是尼古丁替代疗法，其包括例如(1)尼古丁透皮贴片，例如(GlaxoSmithKline)、/>(Novartis Consumer Health)和/>(Pharmacia Consumer Healthcare)；(2)尼古丁口香糖，例如/>(GlaxoSmithKline)；(3)尼古丁鼻喷雾剂，例如/>(Pharmacia Consumer Healthcare)；以及(4)尼古丁吸入剂(/>尼古丁吸入系统(Pharmacia Consumer Healthcare))。
在一些实施方案中，尼古丁替代或取代产品还可以是改良风险烟草产品。例如，在一些实施方案中，所述改良风险烟草产品是无烟烟草，诸如可咀嚼烟草或不可燃烟草产品，诸如加热不燃烧系统(例如，Philip Morris International的IQOS)。
在一些实施方案中，尼古丁替代或取代产品还可以是尼古丁盐递送系统，例如基于尼古丁的无电子吸入剂产品，其机械地产生含尼古丁的气雾剂而无需烟草、燃烧或加热，例如Philip Morris International的platform 3产品。这种基于尼古丁的无电子产品(例如Platform 3)典型地由两部分构成：含有高溶解度封装尼古丁粉的消费品，和激活它的非电子装置。
当在本文的方法中使用尼古丁替代或取代产品时，此类产品的量、频率和类型不受特别限制。例如，当尼古丁替代或取代产品是电子烟时，电子烟的使用典型地是随意的。在一些情况下，可使用两种或更多种此类替代或取代产品。
试剂盒
在一些实施方案中，本公开还提供了可用于本文所述的方法的试剂盒。例如，在一些实施方案中，本公开提供了一种试剂盒，其包括：a)安非他酮；b)唑尼沙胺；和任选地c)尼古丁替代或取代产品。试剂盒中包括的安非他酮可存在于本文所述的任何安非他酮配制物，例如缓释或延释安非他酮配制物中。类似地，唑尼沙胺和尼古丁替代或取代产品也可以分别是本文所述的那些中的任一者。在一些实施方案中，试剂盒可包括a)一个或多个安非他酮日剂量，其各自含有包含约150mg至约450mg安非他酮的延释配制物(例如本文所述)；b)一个或多个唑尼沙胺日剂量，其各自含有包含约25mg至约400mg唑尼沙胺的药物组合物，和任选地c)尼古丁替代或取代产品。在一些实施方案中，试剂盒可包括a)一个或多个安非他酮日剂量，其各自含有包含约300mg至约450mg安非他酮的延释配制物(例如本文所述)，适合每天一次给药；b)一个或多个唑尼沙胺日剂量，其各自含有包含约25mg至约400mg唑尼沙胺，例如约25mg至约100mg或约50mg至约100mg唑尼沙胺的药物组合物，和任选地c)尼古丁替代或取代产品。在一些实施方案中，试剂盒可包括a)一个或多个安非他酮日剂量，其各自含有包含约300mg至约450mg安非他酮的延释配制物，适合每天一次给药；和b)一个或多个唑尼沙胺日剂量，其各自含有包含约25mg至约400mg唑尼沙胺，例如约25mg至约100mg或约50mg至约100mg唑尼沙胺的药物组合物，并且不包括尼古丁替代或取代产品。在一些实施方案中，试剂盒还可包括如何使用所述试剂盒的说明书，例如说明所述试剂盒用于以下各项的说明书：促进戒烟，减少受试者对诸如香烟的可燃烟草产品的渴望，用于治疗与诸如香烟的可燃烟草产品相关的依赖、成瘾或戒断，用于减少吸可燃香烟的奖励效应(例如满足感、味道享受、增强注意力、减少烦躁性)和/或增加吸可燃香烟的厌恶效应(例如恶心、头晕)，或促使吸烟者从可燃香烟转换为电子烟或另一种尼古丁替代或取代产品等。
定义
如本文所用，单数形式“一(a)”、“一(an)”和“所述(the)”包括复数个指示物，除非明确指出或从上下文中可以清楚地看出并非意图如此。
本文中的短语，诸如“A和/或B”中所使用的术语“和/或”旨在包括A和B两者；A或B；A(单独)；以及B(单独)。同样，诸如“A、B和/或C”的短语中所使用的术语“和/或”旨在涵盖以下实施方案中的每一者：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；以及C(单独)。
标题和副标题仅出于方便和/或正式遵从性而使用，不限制主题技术，并且不与主题技术的描述的解释相关联。在各种实施方案中，在本主题公开的一个标题或一个副标题下描述的特征可以与在其它标题或副标题下描述的特征组合。此外，单个标题或单个副标题下的所有特征不一定在实施方案中一起使用。
如本文所用，修饰与本发明有关的量的术语“约”是指例如通过常规测试和处理；通过此类测试和处理中的疏忽错误；通过本发明中采用的成分的制造、来源或纯度的差异等等，可能发生的数值数量的变化。如本文所用，“约”特定值还包括特定值，例如，约10％包括10％。无论是否受术语“约”修饰，权利要求均包括所列举的数量的等效值。在一个实施方案中，术语“约”意指在报告数值的20％以内。
术语“受试者”或“吸烟者”在本文中可互换使用并且应理解为指人。
实施例
实施例1.唑尼沙胺/安非他酮对转换为电子烟的影响
此实施例显示了一项开放标签研究，所述研究使用以下方案探索唑尼沙胺和安非他酮组合对从可燃香烟(CC)转换为电子烟的过程的影响。
临床方案
总体研究设计此单组、小规模、开放标签研究(N＝24)评估了唑尼沙胺和安非他酮组合对从可燃卷烟(CC)转换为电子烟的过程的影响。数据收集期至少为五天，以获得可燃香烟使用的基线数据。加入所述研究的参与者在V2时收到一支随意使用的G6电子烟。使用电子烟第一周后，(在V3时)给予参与者唑尼沙胺(每天100mg，由GlenmarkPharmaceuticals,750 Corporate Drive,Mahwah,NJ 07430制造，由Cardinal Health,7000 Cardinal Place,Dublin,OH 43017分销)并开始延释安非他酮给药(第1-3天每天早晨150mg，接着每天300mg，由Lupin Pharmaceuticals,Inc.制造；美国总部：HarborplaceTower,111 S.Calvert Street,21st Floor,Baltimore,MD 21202，由Cardinal Health,7000 Cardinal Place,Dublin,OH 43017分销)，以及继续使用G6。每次访视时，参与者都会收到足够的唑尼沙胺、安非他酮和Halo G6雾化烟弹，以持续至下一次研究访视。Halo G6以及唑尼沙胺和安非他酮的组合使用持续至参与者返回进行研究结束访视(V7)。总体研究设计也如图1中所示。
在每个阶段，都会测量呼气CO以及血压、心率、呼吸频率和体重。参与者还完成了评定吸烟和电子烟使用的主观影响的问卷调查。参与者被给予足够的雾化烟弹和研究药物，以持续至下一预定的阶段，以及额外4天的用量，以便在需要重新安排阶段的情况下保持灵活性。电子烟使用和研究药物依从性不仅通过自我报告的使用次数进行跟踪，还通过雾化烟弹计数(使用或未使用)和退回的研究药物进行跟踪。
纳入和排除标准：针对加入本研究，筛选了健康、吸烟的成年人，年龄21-65岁，不限性别、种族和民族或社会经济地位，在过去12个月内平均每天吸至少10支市售香烟(可燃香烟)。
每名参与者在加入前必须满足以下所有纳入标准：
排除标准包括以下：
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HALO-G6电子尼古丁递送系统：Halo G6是一款呼吸驱动的可充电电子烟，配有预填充电子烟液雾化烟弹。选择这种电子烟而不是其它罐式或烟弹式电子烟型号是因为它的形状和尺寸与香烟相似。因为目标之一是提供唑尼沙胺/安非他酮无法提供的吸烟习惯取代，所以这种“类似香烟”的设计被认为是有利的。每个G6预填充雾化烟弹均含有丙二醇和植物甘油的50/50共混物，其中含有尼古丁盐，尼古丁浓度为35mg/mL。选择3.5％尼古丁浓度而不是更高(例如5％)的尼古丁浓度是为了降低恶心的可能性。雾化烟弹每包五个。所有Halo品牌的电子烟液均经过独立测试，并由Nicopure实验室制造。这项研究使用了“Tribeca”(烟草)和“Menthol”口味的雾化烟弹，参与者选择了他们喜欢的香烟口味。在访视2时，允许参与者随意使用所述装置最多10分钟。研究工作人员询问参与者是否愿意并且能够在研究期间使用Halo G6，以确定资格。G6的最长使用时间为13周，再加上最多四天(以考虑到调度窗口)。在分配之前，参与者被告知如何使用电子烟。
唑尼沙胺唑尼沙胺目前作为治疗部分性癫痫发作的抗癫痫药物上市。唑尼沙胺的剂量在12周给药期内保持不变，除非按照以下指南进行更改。参与者预计每天口服一次100mg(两粒50mg胶囊)。唑尼沙胺以50mg胶囊的形式分配。可根据每个参与者经历的嗜睡/兴奋程度来调整给药时间(上午或下午)或量(1或2粒胶囊)。最初，安非他酮和唑尼沙胺均在早晨服用。如果参与者出现严重困倦，则医疗提供者(MD/PA)可将给药改为夜间(睡前2小时)或将剂量减少至每天一粒50mg胶囊。本研究的所有剂量调整均须得到医学主任的批准。
安非他酮安非他酮抑制去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取，并对烟碱乙酰胆碱能受体产生一定的阻断作用。这种药物被批准作为抗抑郁药已有20多年。美国食品和药物管理局于1997年批准使用安非他酮来戒烟。安非他酮用于戒烟的常用剂量为每天一次150mg，持续3天，然后每天一次300mg，持续7至12周。安非他酮的最大处方剂量为每天450mg，其为治疗成人重度抑郁症和注意力缺陷多动症的最大剂量。本研究的剂量：每天口服一次150mg安非他酮片剂，持续3天；接着在研究参与的剩余时间内每天口服一次两片150mg片剂(300mg)。安非他酮片剂以150mg延释片剂的形式分配，最初每天一片，持续3天，随后每天2片，直至研究结束。延释片剂具有支持每天一次给药的药代动力学特征。将这种药物与唑尼沙胺组合使用可降低副作用的风险，允许每天给药，这可能会提高依从性。可根据每个参与者所经历的副作用进行调整。最初，安非他酮和唑尼沙胺均在早晨服用。如果参与者在白天经历显著的激活，则医疗提供者(MD/PA)可将剂量下调至每天150mg或拆分剂量(每天两次服用150mg，其为戒烟的正常剂量)。本研究的所有剂量调整均须得到医学主任的批准。
评估
活动时间表中提供了所有评估的概述：
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呼气CO呼吸测试使用Vitalograph CO监测仪测量参与者呼出气体中的一氧化碳(CO)(以ppm表示)。V1时参与者的呼气CO读数必须至少为10ppm才能纳入此研究。每个阶段都重复此测试。
AE/SAE报告在指定时间点使用问卷调查和访谈以及从ICF签名之时直至参与者的EOS进行自发报告来评估AE/SAE。
使用纸质问卷和/或电子数据收集系统对参与者进行问卷调查。
改良香烟评估问卷扩展版(mCEQ-E)和改良电子烟评估问卷扩展版(mECEQ-E)香烟评估问卷最初是在PI实验室中开发的，并在众多研究中使用，以评估药物治疗对吸烟奖励效应的影响。mCEQ-E用于评估参与者经历吸烟强化的程度，提供五个子量表得分，计算为每项的平均得分：吸烟满足感(满足、味道好、享受吸烟)、心理奖励(平静下来、更清醒、不易烦躁、帮助集中注意力、减少饥饿感)、厌恶(头晕、恶心)、享受呼吸道感觉(单项评估)、减少渴望(单项评估)。参与者被要求根据7分量表对问卷的12项进行评估，范围从“完全不”到“极度”。这12项被问及“吸的第一支烟”、“饭后立即吸烟”和“所有其它香烟”。还使用了此问卷的电子烟版本(mECEQ-E)。参见图4A和4B。
Shiffman-Jarvik戒断量表Shiffman-Jarvik戒断量表用于测量戒断症状和参与者的吸烟欲望。此量表由五个子量表组成，计算每项的平均得分：渴望、心理症状、身体症状、镇静和食欲。(Lee YY,Khoo S,Morris T等人A mixed-method study of the efficacyof physical activity consultation as an adjunct to standard smoking cessationtreatment among male smokers in Malaysia.SpringerPlus.2016；5(1):2012.doi:10.1186/s40064-016-3675-2)。Shiffman-Jarvik戒断量表的问卷示于图3中。
尼古丁依赖测试/>尼古丁依赖测试是由Karl-Olov/>开发的六项问卷，并用于确定某人的尼古丁依赖程度。测试获得的总分允许将尼古丁依赖分为三个不同的级别：轻度(0-3分)、中度(4-6分)和重度(7-10分)。
完成研究的参与者在转换日之后的六个月使用自动SMS短信系统进行联络，以确定他们目前的吸烟状况和电子烟的使用情况。如果参与者自我报告目前戒烟，则他们会被要求返回办公室收集呼气CO以进行验证。
所有数据测量(例如戒断症状问卷、吸烟史、吸烟日记等)最初都是使用纸张或电子数据采集系统采集的。使用Statview或SAS(Statview,SAS Institute,Cary NC)分析验证的数据文件。检查数据是否有异常值，并且如果足够极端(肖维涅准则(Chauvenet’scriterion)，在验证分布正态性后)，则从数据分析中进行审查。
结果
转换结果在每个时间点完全从可燃香烟转换由自从前一阶段以来未吸烟的自我报告定义，通过呼气CO读数低于5ppm进行确认。主要转换结果是转换日期后第8-11周内的戒烟。采用意向治疗方法，其中任何在随机化点后失访的参与者，或在第8-11周内吸烟的参与者都被视为尚未完全转换为使用电子烟。
次要结果是转换后6个月的7天点戒烟，通过使用自动SMS短信系统的自我报告进行评估。6个月随访的主要目标是评估转换为电子烟的持久性。
奖励效应的变化比较了报告的早晨、饭后和一天中的其它时间吸烟的吸烟奖励效应的变化。时间范围：与研究药物开始后相比的第一周。表征香烟评估问卷(mCEQ)的两个主要量表的变化，评估吸烟满足感和心理奖励，将饭后吸的香烟与一天中吸的所有其它香烟进行比较，检查使用唑尼沙胺/安非他酮后这种差异如何变化。mCEQ使用7分量表(0＝完全不；1＝非常少；2＝一点；3＝中等；4＝很多，5＝非常多；6＝极度)来测量以下子量表：满足感、心理奖励、呼吸道感觉的享受、渴望减少、厌恶。
结果
呼出CO水平从该临床研究中观察到戒烟成功，参见例如图2，其为研究参与者在目标“转换”日期后11周内以ppm为单位的呼气一氧化碳(CO)水平(香烟烟雾吸入的定量标记)的平均值(±标准误差)的图，所述日期通常对应于“戒烟日期”。事实上，研究参与者在转换为不可燃电子烟替代品时被要求戒吸所有可燃香烟。
平均CO水平下降了大约50％，表明吸烟显著减少。采用保守的方法，将失败归因于退出或失去联络的参与者，分别有50％(24人中的12人)和37.5％(24人中的9人)在第8周和第11周时实现了低于5ppm的CO值，其表明不吸烟或很少吸烟。
戒烟如果我们施行更严格的标准，不仅要求呼气CO<5ppm，而且还要求完全戒烟的自我报告(过去4周内零吸烟)，则戒烟率在V6(目标转换日期后8周)时为45.8％且在V7(第11周)时为33.3％。这与单独使用安非他酮所实现的典型戒烟率(约25％)一样高，但值得注意的是不存在与安非他酮相关的副作用(参见下面的论述)。这表明转换为电子烟有助于成功的参与者保持戒烟。还有证据表明，相对于我们在同一地区进行并且来自同一吸烟者群体的先前研究(NCT04188197)，本研究中的药物疗法增加了电子烟的效果。在提供电子烟而不进行药物治疗的所述先前研究中，完全戒烟率仅为20％(10/50)。
治疗的副作用和依从性。治疗耐受性良好，没有因药物副作用而中途退出，所述药物副作用通常较轻微(即易于耐受且不干扰日常活动)，并且与唑尼沙胺、安非他酮和ENDS使用的预期效果一致。最常报告的副作用是喉咙刺激、便秘、恶心和警觉性改变，发生率均为17％(4/24)。恶心报告中的一例为中等强度(即干扰日常活动)，并通过短暂减少安非他酮剂量来控制。另一例出现中等程度的不适，这是由于无意中服用了两倍于当天预定剂量的药物。25名研究参与者中仅发生1例(轻度)失眠，而根据安非他酮/维布特林(Wellbutrin)处方信息，预计会发生约20％或5例。药物使用依从性非常好；总体而言，参与者报告在95.2％的天数内服用了研究药物(SD＝16.96％)。未开封泡罩包装中退回药丸的计数证实了高依从性，药丸服用率为95.6％(SD＝7.1％)。
ENDS使用(在此实施例中为电子烟使用)：在治疗期的最后4周内，83.3％(20/24)的参与者报告在84.1％的天数中使用ENDS(SD＝28.05)。6个月时，32％(7/22)的所有联络参与者和62.5％(5/8)在治疗结束时戒烟的参与者报告使用ENDS。
戒烟症状：除了对香烟的渴望之外，戒断症状很轻微，对香烟的渴望在整个阶段中表现出显著下降，参见图5。
奖励/厌恶效应：当天第一支可燃香烟(“CC”)或ENDS(在此实施例中为电子烟)的评级显示出与饭后和所有其它香烟非常相似的评级模式。因此，图6中仅示出当天第一次使用的评级。CC的满足感、心理奖励和呼吸道感觉的享受随时间推移显著降低，而ENDS在所有积极奖励量表上的评级有所提高。事实上，截至治疗结束，ENDS的奖励评级超过了CC。另外，与ENDS的评级相比，CC的厌恶评级随时间推移而增加。
结论
上述结果表明，安非他酮、唑尼沙胺和电子烟的组合能够有效帮助受试者戒烟并从可燃香烟转换为电子烟。
应理解，具体实施方式部分而不是发明内容和摘要部分旨在用于对权利要求书进行解释。发明内容和摘要部分可阐明如发明人所设想的本发明的一个或多个但非所有的示例性实施方案，并且因此，并不意图通过任何方式对本发明和所附权利要求书进行限制。
本发明已在上文中借助示出特定功能和其关系的实现的功能构建块来描述。为了方便描述，本文已对这些功能构建块的边界进行任意界定。只要适当执行特定功能和其关系，就可界定替代边界。
对于描述为属的本发明的方面，所有单独的物种均被单独地视为本发明的独立方面。如果将本发明的方面描述为“包含”某一特征，则实施方案也被设想为“由”或“基本上由”所述特征组成。
本文所列举的所有范围还涵盖其任何和所有可能的子范围和子范围的组合，以及构成所述范围的各个值，特别是整数值。所列举的范围包括所述范围内的每个特定值、整数、小数或单位。
特定实施方案的前述描述将会完全地揭示本发明的一般性质，以使他人可在不背离本发明的一般概念的情况下通过应用本领域的技术范围内的知识来容易地修改和/或改编此类特定实施方案以用于各种应用。因此，基于本文所呈现的教导内容以及指导内容，此类改编和修改意图在所公开的实施方案的等同物的含义和范围内。应理解，本文的措辞或术语目的在于说明而不是限制，因此技术人员将会根据教导内容以及指导内容来对本说明书的术语或措辞进行解释。
本发明的广度以及范围不应限于任何上述示例性实施方案，而应仅根据所附权利要求和其等同物来界定。
本文描述的所有各种方面、实施方案和选项可以任何和所有变型进行组合。
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请以引用的方式并入本文中，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体地和单独地指出以引用的方式并入一般。如果本文件中术语的任何含义或定义与以引用的方式并入的文件中相同术语的任何含义或定义相冲突，则以本文件中赋予所述术语的含义或定义为准。

Claims (61)

1.一种用于促进受试者戒烟的治疗方法，所述方法包括向所述受试者施用：a)安非他酮或羟基安非他酮；b)抗惊厥药或GABA能药，和任选地c)尼古丁替代或取代产品。
2.如权利要求1所述的方法，其包括向所述受试者施用约150mg至约450mg，例如约300mg至约450mg范围内的日剂量的安非他酮。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述安非他酮以调释配制物，例如缓释配制物或延释配制物的形式施用，配制为每天一次或每天两次给药。
4.如权利要求2所述的方法，其中所述安非他酮以立即释放配制物的形式施用。
5.如权利要求2至4中任一项所述的方法，其中口服施用所述安非他酮。
6.如权利要求2至5中任一项所述的方法，其中每天一次或每天两次向所述受试者施用所述安非他酮。
7.如权利要求2至6中任一项所述的方法，其中所述安非他酮以药学上可接受的盐的形式施用。
8.如权利要求2至7中任一项所述的方法，其包括在早晨向所述受试者施用所述安非他酮。
9.如权利要求2至7中任一项所述的方法，其包括在晚上向所述受试者施用所述安非他酮。
10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述抗惊厥药或GABA能药是唑尼沙胺。
11.如权利要求10所述的方法，其包括以约25mg至约400mg，例如约25mg至约100mg、约50mg至约100mg等范围内的日剂量向所述受试者施用唑尼沙胺。
12.如权利要求10或11所述的方法，其包括同时施用唑尼沙胺与安非他酮，例如施用包含唑尼沙胺和安非他酮两者作为活性成分的剂型，或同时施用分别包含唑尼沙胺和安非他酮的单独剂型。
13.如权利要求10或11所述的方法，其包括以任何顺序依次施用唑尼沙胺和安非他酮。
14.如权利要求10至13中任一项所述的方法，其中以有效减少与安非他酮或羟基安非他酮相关的一种或多种副作用的量施用所述唑尼沙胺。
15.如权利要求10至14中任一项所述的方法，其中以有效降低失眠和/或躁动的发生率而不增加嗜睡或疲劳的发生率的量施用所述唑尼沙胺。
16.如权利要求10至14中任一项所述的方法，其中以有效降低癫痫发作的发生率的量施用所述唑尼沙胺。
17.如权利要求10至16中任一项所述的方法，其中以有效增强安非他酮的戒烟效果的量施用所述唑尼沙胺。
18.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其不向所述受试者施用尼古丁替代或取代产品。
19.如权利要求1至17中任一项所述的方法，其包括向所述受试者施用尼古丁替代或取代产品。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述尼古丁替代或取代产品是电子烟、尼古丁贴片、尼古丁口香糖、尼古丁含片、尼古丁袋、鼻喷雾尼古丁、可溶解尼古丁产品、舌下尼古丁片剂和/或尼古丁吸入剂(包括尼古丁盐吸入剂，例如Philip Morris International的Platform3产品)。
21.如权利要求19所述的方法，其中所述尼古丁替代或取代产品是改良风险烟草产品。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述改良风险烟草产品是无烟烟草，诸如可咀嚼烟草或不可燃烟草产品，诸如加热不燃烧系统(例如，Philip Morris International的IQOS)。
23.如权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述受试者不需要治疗肥胖症。
24.如权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述受试者是在所述治疗之前使用电子烟和可燃香烟两者的吸烟者。
25.如权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述受试者在所述治疗之前每天吸至少10支市售香烟(可燃香烟)或等同物持续至少12个月。
26.如权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述受试者在所述治疗之前具有至少10ppm的呼气CO读数。
27.如权利要求1至26中任一项所述的方法，其减少所述受试者每天可燃香烟的消耗。
28.如权利要求1至27中任一项所述的方法，其与基线相比将所述受试者的呼气CO水平降低20％或更多(例如约50％)和/或与基线相比将尿NNAL(4-(甲基亚硝基氨基)-1-(3-吡啶基)-1-丁醇)降低20％或更多(例如约50％)。
29.如权利要求1至28中任一项所述的方法，其降低所述受试者对可燃香烟的渴望，例如将所述受试者的平均每项渴望得分降低至7分Shiffman-Jarvik戒断量表上的小于或等于4(或100分视觉模拟量表上的小于50)和/或所述受试者的所述平均每项渴望得分基于所述7分Shiffman-Jarvik戒断量表增加不超过1分(或基于100分视觉模拟量表增加不超过10分)。
30.如权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述受试者实现对可燃香烟的戒除。
31.一种用于促使吸烟者从可燃香烟转换为电子烟或另一种尼古丁替代或取代产品的治疗方法，所述方法包括向所述吸烟者施用：a)安非他酮或羟基安非他酮；和b)抗惊厥药或GABA能药。
32.如权利要求31所述的方法，其包括向所述吸烟者施用约150mg至约450mg，例如约300mg至约450mg范围内的日剂量的安非他酮。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述安非他酮以调释配制物，例如缓释配制物或延释配制物的形式施用，配制为每天一次或每天两次给药。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述安非他酮以立即释放配制物的形式施用。
35.如权利要求32至34中任一项所述的方法，其中口服施用所述安非他酮。
36.如权利要求32至35中任一项所述的方法，其中每天一次或每天两次向所述吸烟者施用所述安非他酮。
37.如权利要求32至36中任一项所述的方法，其中所述安非他酮以药学上可接受的盐的形式施用。
38.如权利要求32至37中任一项所述的方法，其包括在早晨向所述吸烟者施用所述安非他酮。
39.如权利要求32至38中任一项所述的方法，其包括在晚上向所述吸烟者施用所述安非他酮。
40.如权利要求31至39中任一项所述的方法，其中所述抗惊厥药或GABA能药是唑尼沙胺。
41.如权利要求40所述的方法，其包括以约25mg至约400mg，例如约25mg至约100mg、约50mg至约100mg等范围内的日剂量施用唑尼沙胺。
42.如权利要求40或41所述的方法，其包括同时施用唑尼沙胺与安非他酮，例如施用包含唑尼沙胺和安非他酮两者作为活性成分的剂型，或同时施用分别包含唑尼沙胺和安非他酮的单独剂型。
43.如权利要求40或41所述的方法，其包括以任何顺序依次施用唑尼沙胺和安非他酮。
44.如权利要求40至43中任一项所述的方法，其中以有效减少与安非他酮或羟基安非他酮相关的一种或多种副作用的量施用所述唑尼沙胺。
45.如权利要求40至44中任一项所述的方法，其中以有效降低失眠和/或躁动的发生率而不增加嗜睡或疲劳的发生率的量施用所述唑尼沙胺。
46.如权利要求40至45中任一项所述的方法，其中以有效降低癫痫发作的发生率的量施用所述唑尼沙胺。
47.如权利要求40至46中任一项所述的方法，其中以有效增强安非他酮的戒烟效果的量施用所述唑尼沙胺。
48.如权利要求31至47中任一项所述的方法，其用于促使所述吸烟者从可燃香烟转换为电子烟。
49.如权利要求31至47中任一项所述的方法，其用于促使所述吸烟者从可燃香烟转换为选自以下的尼古丁替代或取代产品：电子烟、尼古丁贴片、尼古丁口香糖、尼古丁含片、尼古丁袋、鼻喷雾尼古丁、可溶解尼古丁产品、舌下尼古丁片剂、尼古丁吸入剂(包括尼古丁盐吸入剂，例如Philip Morris International的Platform 3产品)和改良风险烟草产品，例如无烟烟草，诸如可咀嚼烟草或不可燃烟草产品，诸如加热不燃烧系统(例如，PhilipMorris International的IQOS)。
50.如权利要求31至49中任一项所述的方法，其中所述吸烟者不需要治疗肥胖症。
51.如权利要求31至50中任一项所述的方法，其中所述吸烟者在所述治疗之前使用电子烟和可燃香烟两者。
52.如权利要求31至51中任一项所述的方法，其中所述吸烟者在所述治疗之前每天吸至少10支市售香烟(可燃香烟)或等同物持续至少12个月。
53.如权利要求31至52中任一项所述的方法，其中所述吸烟者在所述治疗之前具有至少10ppm的呼气CO读数。
54.如权利要求31至53中任一项所述的方法，其减少所述吸烟者每天可燃香烟的消耗。
55.如权利要求31至54中任一项所述的方法，其与基线相比将所述吸烟者的呼气CO水平降低20％或更多(例如约50％)和/或与基线相比将尿NNAL(4-(甲基亚硝基氨基)-1-(3-吡啶基)-1-丁醇)降低20％或更多(例如约50％)。
56.如权利要求31至55中任一项所述的方法，其降低所述吸烟者对可燃香烟的渴望，例如将所述受试者的平均每项渴望得分降低至7分Shiffman-Jarvik戒断量表上的小于或等于4(或100分视觉模拟量表上的小于50)和/或所述受试者的平均每项渴望得分基于7分Shiffman-Jarvik戒断量表增加不超过1分(或基于100分视觉模拟量表增加不超过10分)。
57.如权利要求31至56中任一项所述的方法，其中所述吸烟者实现对可燃香烟的戒除。
58.一种用于减少受试者对可燃香烟的渴望的治疗方法，所述方法包括向所述受试者施用：a)安非他酮或羟基安非他酮；b)抗惊厥药或GABA能药，和任选地c)尼古丁替代或取代产品。
59.一种治疗受试者的与可燃香烟相关的依赖、成瘾或戒断的方法，所述方法包括向所述受试者施用：a)安非他酮或羟基安非他酮；b)抗惊厥药或GABA能药，和任选地c)尼古丁替代或取代产品。
60.一种试剂盒，所述试剂盒包含：a)一个或多个安非他酮日剂量，其各自含有包含约150mg至约450mg安非他酮的延释配制物；b)一个或多个唑尼沙胺日剂量，其各自含有包含约25mg至约400mg唑尼沙胺的药物组合物，和任选地c)尼古丁替代或取代产品。
61.如权利要求60所述的试剂盒，其中所述延释配制物被配制为每天一次给药。
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