JP2024517335A - 組合せ治療方法 - Google Patents

Abstract

本開示は、ブプロピオン及び／またはその代謝物、ならびにゾニサミドまたは他の類似の抗痙攣剤もしくはＧＡＢＡ作動剤を、任意に、更に１つ以上のニコチン代替物または置換物と組み合わせて使用する、併用療法の方法であって、喫煙の中止、可燃式たばこ製品に対する渇望の低下、可燃式たばこ製品に関連する、依存性、中毒性、もしくは離脱の治療を促進するための方法、及び／または喫煙者の、可燃式たばこ製品から電子たばこのようなニコチン代替物もしくは置換物への切替を容易にするための方法を提供する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年５月１１日に出願された米国仮出願第６３／１８７，００１号の優先権の利益を主張し、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

様々な実施形態では、本開示は、概して、喫煙の中止を促進し、及び／または可燃式たばこ製品からニコチン代替物または置換物への切替を促進するための方法に関する。

背景
喫煙は、我々の社会において、主要な健康上の危害である。米国では、予防可能な死因の第１位と考えられており、喫煙に関連する疾患による死亡者は、年間５０万人超にもなっている。米国公衆衛生総監（２０１０年報告書）によると、主要な喫煙関連疾患（がん、心臓、及び肺疾患を含む）は、ニコチン自体ではなく、燃焼するたばこの燃焼生成物の吸入に関連している。更に、喫煙は、喫煙者の健康に影響を与えるだけでなく、非喫煙者の健康リスクも高める。したがって、たばこを中止すること、または非可燃式のニコチン製品への切替を促進することは、公衆の大きな関心事である。この分野で様々な開発が行われているにも関わらず、喫煙を止めることは依然として困難である。

様々な実施形態では、本開示は、喫煙の中止を促進し、及び／または可燃式たばこ製品の喫煙から、本明細書に記載される１つ以上のニコチン代替物または置換物への切替を促進するための、新規の治療方法を提供する。広い態様では、本開示は、ブプロピオン及び／またはその代謝物、ならびにゾニサミドまたは他の類似の抗痙攣剤もしくはＧＡＢＡ作動剤を、任意に、更に１つ以上のニコチン代替物または置換物と組み合わせて使用する方法を提供し、喫煙の中止を促進し、可燃式たばこ製品に対する渇望を低減し、及び／または可燃式たばこ製品に対する回避効果を向上し、可燃式たばこ製品に関連する依存性、中毒性、もしくは離脱を治療し、及び／または喫煙者の、可燃式たばこ製品から、電子たばこのようなニコチン代替物もしくは置換物への切替を促進する。

本開示は、ブプロピオン及びゾニサミドによる喫煙者の併用治療により、喫煙者の、可燃式たばこの喫煙から、ニコチン代替物または置換物（実施例では、電子たばこ）への切替が促進され、喫煙者の、可燃式たばこ製品の喫煙の禁欲を達成及び維持するのを補助したという発見に、部分的に基づく。本開示は、併用療法によって達成される喫煙中止効果を長期間維持することが可能であることを示しており、臨床結果は、参加者の約１／３が、目標切替え日の後、８週目～１１週目の間、喫煙の禁欲を維持したことを示している。加えて、ゾニサミドの投与は、不眠症などの、ブプロピオンに関連する有害事象の発生率を低下させるように思われ、これは、投与スケジュールにとって有利であり、より良好なコンプライアンスにつながると予想されることが分かった。これらの臨床結果に鑑みて、本明細書に記載される方法は、喫煙の中止を促進するため、及び／または可燃式たばこ製品から、電子たばこのようなニコチン代替物または置換物への切替を促進にするための、既存の方法を上回る多くの利点を提供することが可能である。臨床結果の特定の態様も公開されており、全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｄｒｕｇ ａｎｄ Ａｌｃｏｈｏｌ Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ，２３４：１０９３４６（２０２２）を参照のこと。

いくつかの実施形態では、本開示は、下記を提供する：
［１］ 対象における喫煙の中止を促進するための治療方法であって、ａ）ブプロピオンまたはヒドロキシブプロピオンと、ｂ）抗痙攣剤またはＧＡＢＡ作動剤と、任意にｃ）ニコチン代替物または置換物とを、前記対象に投与することを含む、前記方法。
［２］ 約１５０ｍｇ～約４５０ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約４５０ｍｇの範囲のブプロピオンの１日用量を、前記対象に投与することを含む、［１］に記載の方法。
［３］ 前記ブプロピオンが、１日１回または１日２回の投与のために製剤化された、徐放性製剤または延長放出製剤などの、放出制御製剤の形態で投与される、［２］に記載の方法。
［４］ 前記ブプロピオンが、即時放出製剤の形態で投与される、［２］に記載の方法。
［５］ 前記ブプロピオンが、経口投与される、［２］～［４］のいずれか１つに記載の方法。
［６］ 前記ブプロピオンが、１日１回または１日２回前記対象に投与される、［２］～［５］のいずれか１つに記載の方法。
［７］ 前記ブプロピオンが、薬学的に許容可能な塩の形態で投与される、［２］～［６］のいずれか１つに記載の方法。
［８］ 前記ブプロピオンを午前中に前記対象に投与することを含む、［２］～［７］のいずれか１つに記載の方法。
［９］ 前記ブプロピオンを夕方に前記対象に投与することを含む、［２］～［８］のいずれか１つに記載の方法。
［１０］ 前記抗痙攣剤またはＧＡＢＡ作動剤が、ゾニサミドである、［１］～［９］のいずれか１つに記載の方法。
［１１］ ゾニサミドを、約２５ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約２５ｍｇ～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇなどの範囲の１日用量で、前記対象に投与することを含み、好ましくは、ゾニサミドは経口投与される、［１０］に記載の方法。
［１２］ ゾニサミドをブプロピオンと同時に投与すること、例えば、ゾニサミドとブプロピオンの両方を有効成分として含む剤形を投与すること、またはゾニサミドとブプロピオンを各々含む別個の剤形を同時に投与することを含む、［１０］または［１１］に記載の方法。
［１３］ ゾニサミドとブプロピオンを、任意の順序で連続的に投与することを含む、［１０］または［１１］に記載の方法。
［１４］ 前記ゾニサミドを、ブプロピオンまたはヒドロキシブプロピオンに関連する１つ以上の有害作用を低減するのに有効な量で投与する、［１０］～［１３］のいずれか１つに記載の方法。
［１５］ 前記ゾニサミドを、傾眠または疲労の発生率を増加することなく、不眠及び／または興奮の発生率を低下させるのに有効な量で投与する、［１０］～［１４］のいずれか１つに記載の方法。
［１６］ 前記ゾニサミドを、発作の発生率を低下させるのに有効な量で投与する、［１０］～［１５］のいずれか１つに記載の方法。
［１７］ 前記ゾニサミドを、ブプロピオンの喫煙中止効果を増強するのに有効な量で投与する、［１０］～［１６］のいずれか１つに記載の方法。
［１８］ 前記対象にニコチン代替物または置換物を投与しない、［１０］～［１７］のいずれか１つに記載の方法。
［１９］ 前記対象にニコチン代替物または置換物を投与することを含む、［１０］～［１７］のいずれか１つに記載の方法。
［２０］ 前記ニコチン代替物または置換物が、電子たばこ、ニコチンパッチ、ニコチンガム、ニコチンロゼンジ、ニコチンパウチ、鼻腔スプレーニコチン、溶解可能ニコチン製品、舌下ニコチン錠剤、及び／またはニコチン吸入器（Ｐｈｉｌｉｐ Ｍｏｒｒｉｓ ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌのＰｌａｔｆｏｒｍ ３製品などの、ニコチン塩吸入器を含む）である、［１９］に記載の方法。
［２１］ 前記ニコチン代替物または置換物が、リスク低減たばこ製品である、［１９］に記載の方法。
［２２］ 前記リスク低減たばこ製品が、噛みたばこなどの無煙たばこ、またはヒートノットバーン型などの（例えば、Ｐｈｉｌｉｐ Ｍｏｒｒｉｓ ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌのＩＱＯＳ）不燃性たばこ製品である、［２１］に記載の方法。
［２３］ 前記対象が、肥満の治療を必要としない、［１］～［２２］のいずれか１つに記載の方法。
［２４］ 前記対象が、前記治療前に、電子たばこ及び可燃式たばこの両方を使用する喫煙者である、［１］～［２３］のいずれか１つに記載の方法。
［２５］ 前記対象が、前記治療前に、少なくとも１２ヶ月間、１日当たり少なくとも１０本の市販のたばこ（可燃式たばこ）または同等品を喫煙する、［１］～［２４］のいずれか１つに記載の方法。
［２６］ 前記対象が、前記治療前に、少なくとも１０ｐｐｍの呼気ＣＯ読取値を有する、［１］～［２５］のいずれか１つに記載の方法。
［２７］ 前記対象の１日の可燃式たばこの消費を低下させる、［１］～［２６］のいずれか１つに記載の方法。
［２８］ 前記対象の呼気ＣＯレベルを、ベースラインと比較して、２０％以上（例えば、約５０％）低下させ、及び／または尿中ＮＮＡＬ（４－（メチルニトロサミノ）－１－（３－ピリジル）－１－ブタノール）を、ベースラインと比較して、２０％以上（例えば、約５０％）低下させる、［１］～［２７］のいずれか１つに記載の方法。
［２９］ 前記対象の可燃式たばこに対する渇望を低減し、例えば、前記対象の項目毎の平均渇望スコアを、７ポイント シフマン・ジャービック離脱スケールで４以下（または、１００ポイントの視覚的アナログスケールで５０未満）に低下させ、及び／または前記対象の項目毎の平均渇望スコアを、７ポイント シフマン・ジャービック離脱スケールで１ポイント超（または、１００ポイントの視覚的アナログスケールで１０ポイント超）増加しない、［１］～［２８］のいずれか１つに記載の方法。
［３０］ 前記対象が、可燃式たばこからの喫煙の禁欲を達成する、［１］～［２９］のいずれか１つに記載の方法。
［３１］ 喫煙者が、可燃式たばこから、電子たばこまたは他のニコチン代替物もしくは置換物への切替を促進するための治療方法であって、ａ）ブプロピオンまたはヒドロキシブプロピオン、及びｂ）抗痙攣剤またはＧＡＢＡ作動剤を、前記喫煙者に投与することを含む、前記治療方法。
［３２］ 約１５０ｍｇ～約４５０ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約４５０ｍｇの範囲のブプロピオンの１日用量を、前記喫煙者に投与することを含む、［３１］に記載の方法。
［３３］ 前記ブプロピオンが、１日１回または１日２回の投与のために製剤化された、徐放性製剤または延長放出製剤などの、放出制御製剤の形態で投与される、［３２］に記載の方法。
［３４］ 前記ブプロピオンが、即時放出製剤の形態で投与される、［３３］に記載の方法。
［３５］ 前記ブプロピオンが、経口投与される、［３２］～［３４］のいずれか１つに記載の方法。
［３６］ 前記ブプロピオンが、１日１回または１日２回前記喫煙者に投与される、［３２］～［３５］のいずれか１つに記載の方法。
［３７］ 前記ブプロピオンが、薬学的に許容可能な塩の形態で投与される、［３２］～［３６］のいずれか１つに記載の方法。
［３８］ 前記ブプロピオンを午前中に前記喫煙者に投与することを含む、［３２］～［３７］のいずれか１つに記載の方法。
［３９］ 前記ブプロピオンを夕方に前記喫煙者に投与することを含む、［３２］～［３８］のいずれか１つに記載の方法
［４０］ 前記抗痙攣剤またはＧＡＢＡ作動剤が、ゾニサミドである、［３１］～［３９］のいずれか１つに記載の方法。
［４１］ ゾニサミドを、約２５ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約２５ｍｇ～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇなどの範囲の１日用量で、投与することを含み、好ましくは、ゾニサミドは経口投与される、［４０］に記載の方法。
［４２］ ゾニサミドをブプロピオンと同時に投与すること、例えば、ゾニサミドとブプロピオンの両方を有効成分として含む剤形を投与すること、またはゾニサミドとブプロピオンを各々含む別個の剤形を同時に投与することを含む、［４０］または［４１］に記載の方法。
［４３］ ゾニサミドとブプロピオンを、任意の順序で連続的に投与することを含む、［４０］または［４１］に記載の方法。
［４４］ 前記ゾニサミドを、ブプロピオンまたはヒドロキシブプロピオンに関連する１つ以上の有害作用を低減するのに有効な量で投与する、［４０］～［４３］のいずれか１つに記載の方法。
［４５］ 前記ゾニサミドを、傾眠または疲労の発生率を増加することなく、不眠及び／または興奮の発生率を低下させるのに有効な量で投与する、［４０］～［４４］のいずれか１つに記載の方法。
［４６］ 前記ゾニサミドを、発作の発生率を低下させるのに有効な量で投与する、［４０］～［４５］のいずれか１つに記載の方法。
［４７］ 前記ゾニサミドを、ブプロピオンの喫煙中止効果を増強するのに有効な量で投与する、［４０］～［４６］のいずれか１つに記載の方法。
［４８］ 前記喫煙者が、可燃式たばこから、電子たばこへの切替を促進するための、［３１］～［４７］のいずれか１つに記載の方法。
［４９］ 前記喫煙者が、可燃式たばこから、電子たばこ、ニコチンパッチ、ニコチンガム、ニコチンロゼンジ、ニコチンパウチ、鼻腔スプレーニコチン、溶解可能ニコチン製品、舌下ニコチン錠剤、ニコチン吸入器（Ｐｈｉｌｉｐ Ｍｏｒｒｉｓ ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌのＰｌａｔｆｏｒｍ ３製品などの、ニコチン塩吸入器を含む）、及びリスク低減たばこ製品、例えば、噛みたばこなどの無煙たばこ、またはヒートノットバーン型などの（例えば、Ｐｈｉｌｉｐ Ｍｏｒｒｉｓ ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌのＩＱＯＳなど）不燃性たばこ製品から選択される、ニコチン代替物または置換物への切替を促進するための、［３１］～［４７］のいずれか１つに記載の方法。
［５０］ 前記喫煙者が、肥満の治療を必要としない、［３１］～［４９］のいずれか１つに記載の方法。
［５１］前記喫煙者が、前記治療前に、電子たばこ及び可燃式たばこの両方を使用する喫煙者である、［３１］～［５０］のいずれか１つに記載の方法。
［５２］ 前記喫煙者が、前記治療前に、少なくとも１２ヶ月間、１日当たり少なくとも１０本の市販のたばこ（可燃式たばこ）または同等品を喫煙する、［３１］～［５１］のいずれか１つに記載の方法。
［５３］ 前記喫煙者が、前記治療前に、少なくとも１０ｐｐｍの呼気ＣＯ読取値を有する、［３１］～［５２］のいずれか１つに記載の方法。
［５４］ 前記喫煙者の１日の可燃式たばこの消費を低下させる、［３１］～［５３］のいずれか１つに記載の方法。
［５５］ 前記喫煙者の呼気ＣＯレベルを、ベースラインと比較して、２０％以上（例えば、約５０％）低下させ、及び／または尿中ＮＮＡＬ（４－（メチルニトロサミノ）－１－（３－ピリジル）－１－ブタノール）を、ベースラインと比較して、２０％以上（例えば、約５０％）低下させる、［３１］～［５４］のいずれか１つに記載の方法。
［５６］ 前記喫煙者の可燃式たばこに対する渇望を低減し、例えば、前記対象の項目毎の平均渇望スコアを、７ポイント シフマン・ジャービック離脱スケールで４以下（または、１００ポイントの視覚的アナログスケールで５０未満）に低下させ、及び／または前記対象の項目毎の平均渇望スコアを、７ポイント シフマン・ジャービック離脱スケールで１ポイント超（または、１００ポイントの視覚的アナログスケールで１０ポイント超）増加しない、［３１］～［５５］のいずれか１つに記載の方法。
［５７］ 前記喫煙者が、可燃式たばこからの喫煙の禁欲を達成する、［３１］～［５６］のいずれか１つに記載の方法。
［５８］ 対象の可燃式たばこに対する渇望を低減するための治療方法であって、前記対象に、ａ）ブプロピオンまたはヒドロキシブプロピオンと、ｂ）抗痙攣剤またはＧＡＢＡ作動剤と、任意にｃ）ニコチン代替物または置換物とを、投与することを含む、前記方法。
［５９］ 約１５０ｍｇ～約４５０ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約４５０ｍｇの範囲のブプロピオンの１日用量を、前記対象に投与することを含む、［５８］に記載の方法。
［６０］ 前記ブプロピオンが、１日１回または１日２回の投与のために製剤化された、徐放性製剤または延長放出製剤などの、放出制御製剤の形態で投与される、［５９］に記載の方法。
［６１］ 前記ブプロピオンが、即時放出製剤の形態で投与される、［５９］に記載の方法。
［６２］ 前記ブプロピオンが、経口投与される、［５９］～［６１］のいずれか１つに記載の方法。
［６３］ 前記ブプロピオンが、１日１回または１日２回前記対象に投与される、［５９］～［６２］のいずれか１つに記載の方法。
［６４］ 前記ブプロピオンが、薬学的に許容可能な塩の形態で投与される、［５９］～［６３］のいずれか１つに記載の方法。
［６５］ 前記ブプロピオンを午前中に前記対象に投与することを含む、［５９］～［６４］のいずれか１つに記載の方法。
［６６］ 前記ブプロピオンを夕方に前記対象に投与することを含む、［５９］～［６５］のいずれか１つに記載の方法。
［６７］ 前記抗痙攣剤またはＧＡＢＡ作動剤が、ゾニサミドである、［５８］～［６６］のいずれか１つに記載の方法。
［６８］ ゾニサミドを、約２５ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約２５ｍｇ～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇなどの範囲の１日用量で、前記対象に投与することを含み、好ましくは、ゾニサミドは経口投与される、［６７］に記載の方法。
［６９］ ゾニサミドをブプロピオンと同時に投与すること、例えば、ゾニサミドとブプロピオンの両方を有効成分として含む剤形を投与すること、またはゾニサミドとブプロピオンを各々含む別個の剤形を同時に投与することを含む、［６７］または［６８］に記載の方法。
［７０］ ゾニサミドとブプロピオンを、任意の順序で連続的に投与することを含む、［６７］または［６８］に記載の方法。
［７１］ 前記ゾニサミドを、ブプロピオンまたはヒドロキシブプロピオンに関連する１つ以上の有害作用を低減するのに有効な量で投与する、［６７］～［７０］のいずれか１つに記載の方法。
［７２］ 前記ゾニサミドを、傾眠または疲労の発生率を増加することなく、不眠及び／または興奮の発生率を低下させるのに有効な量で投与する、［６７］～［７１］のいずれか１つに記載の方法。
［７３］ 前記ゾニサミドを、発作の発生率を低下させるのに有効な量で投与する、［６７］～［７２］のいずれか１つに記載の方法。
［７４］ 前記ゾニサミドを、ブプロピオンの喫煙中止効果を増強するのに有効な量で投与する、［６７］～［７３］のいずれか１つに記載の方法。
［７５］ 前記対象にニコチン代替物または置換物を投与しない、［６７］～［７４］のいずれか１つに記載の方法。
［７６］ 前記対象にニコチン代替物または置換物を投与することを含む、［６７］～［７４］のいずれか１つに記載の方法。
［７７］ ニコチン代替物または置換物が、電子たばこ、ニコチンパッチ、ニコチンガム、ニコチンロゼンジ、ニコチンパウチ、鼻腔スプレーニコチン、溶解可能ニコチン製品、舌下ニコチン錠剤、及び／またはニコチン吸入器（Ｐｈｉｌｉｐ Ｍｏｒｒｉｓ ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌのＰｌａｔｆｏｒｍ ３製品などの、ニコチン塩吸入器を含む）である、［７６］に記載の方法。
［７８］ 前記ニコチン代替物または置換物が、リスク低減たばこ製品である、［７６］に記載の方法。
［７９］ 前記リスク低減たばこ製品が、噛みたばこなどの無煙たばこ、またはヒートノットバーン型などの（例えば、Ｐｈｉｌｉｐ Ｍｏｒｒｉｓ ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌのＩＱＯＳ）不燃性たばこ製品である、［７８］に記載の方法。
［８０］ 前記対象が、肥満の治療を必要としない、［５８］～［７９］のいずれか１つに記載の方法。
［８１］ 前記対象が、前記治療前に、電子たばこ及び可燃式たばこの両方を使用する喫煙者である、［５８］～［８０］のいずれか１つに記載の方法。
［８２］ 前記対象が、前記治療前に、少なくとも１２ヶ月間、１日当たり少なくとも１０本の市販のたばこ（可燃式たばこ）または同等品を喫煙する、［５８］～［８１］のいずれか１つに記載の方法。
［８３］ 前記対象が、前記治療前に、少なくとも１０ｐｐｍの呼気ＣＯ読取値を有する、［５８］～［８２］のいずれか１つに記載の方法。
［８４］ 前記対象の１日の可燃式たばこの消費を低下させる、［５８］～［８３］のいずれか１つに記載の方法。
［８５］ 前記対象の呼気ＣＯレベルを、ベースラインと比較して、２０％以上（例えば、約５０％）低下させ、及び／または尿中ＮＮＡＬ（４－（メチルニトロサミノ）－１－（３－ピリジル）－１－ブタノール）を、ベースラインと比較して、２０％以上（例えば、約５０％）低下させる、［５８］～［８４］のいずれか１つに記載の方法。
［８６］ 前記対象の項目毎の平均渇望スコアを、７ポイント シフマン・ジャービック離脱スケールで４以下（または、１００ポイントの視覚的アナログスケールで５０未満）に低下させる、［５８］～［８５］のいずれか１つに記載の方法。
［８７］ 前記対象の項目毎の平均渇望スコアを、７ポイント シフマン・ジャービック離脱スケールに基づいて１ポイント超（または、１００ポイントの視覚的アナログスケールで１０ポイントを超えて）増加しない、［５８］～［８６］のいずれか１つに記載の方法。
［８８］ 前記対象が、可燃式たばこからの喫煙の禁欲を達成する、［５８］～［８７］のいずれか１つに記載の方法。
［８９］ 対象における可燃式たばこに関連する、依存性、中毒性、または離脱を治療する方法であって、ａ）ブプロピオンまたはヒドロキシブプロピオンと、ｂ）抗痙攣剤またはＧＡＢＡ作動剤と、任意にｃ）ニコチン代替物または置換物とを、対象に投与することを含む方法。
［９０］ 約１５０ｍｇ～約４５０ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約４５０ｍｇの範囲のブプロピオンの１日用量を、対象に投与することを含む、［８９］に記載の方法。
［９１］ 前記ブプロピオンが、１日１回または１日２回の投与のために製剤化された、徐放性製剤または延長放出製剤などの、放出制御製剤の形態で投与される、［９０］に記載の方法。
［９２］ 前記ブプロピオンが、即時放出製剤の形態で投与される、［９０］に記載の方法。
［９３］ 前記ブプロピオンが、経口投与される、［９０］～［９２］のいずれか１つに記載の方法。
［９４］ 前記ブプロピオンが、１日１回または１日２回前記対象に投与される、［９０］～［９３］のいずれか１つに記載の方法。
［９５］ 前記ブプロピオンが、薬学的に許容可能な塩の形態で投与される、［９０］～［９４］のいずれか１つに記載の方法。
［９６］ 前記ブプロピオンを午前中に前記対象に投与することを含む、［９０］～［９５］のいずれか１つに記載の方法。
［９７］ 前記ブプロピオンを夕方に前記対象に投与することを含む、［９０］～［９６］のいずれか１つに記載の方法。
［９８］ 前記抗痙攣剤またはＧＡＢＡ作動剤が、ゾニサミドである、［８９］～［９７］のいずれか１つに記載の方法。
［９９］ ゾニサミドを、約２５ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約２５ｍｇ～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇなどの範囲の１日用量で、前記対象に投与することを含み、好ましくは、ゾニサミドは経口投与される、［９８］に記載の方法。
［１００］ ゾニサミドをブプロピオンと同時に投与すること、例えば、ゾニサミドとブプロピオンの両方を有効成分として含む剤形を投与すること、またはゾニサミドとブプロピオンを各々含む別個の剤形を同時に投与することを含む、［９８］または［９９］に記載の方法。
［１０１］ ゾニサミドとブプロピオンを、任意の順序で連続的に投与することを含む、［９８］または［９９］に記載の方法。
［１０２］ 前記ゾニサミドを、ブプロピオンまたはヒドロキシブプロピオンに関連する１つ以上の有害作用を低減するのに有効な量で投与する、［９８］～［１０１］のいずれか１つに記載の方法。
［１０３］ 前記ゾニサミドを、傾眠または疲労の発生率を増加することなく、不眠及び／または興奮の発生率を低下させるのに有効な量で投与する、［９８］～［１０２］のいずれか１つに記載の方法。
［１０４］ 前記ゾニサミドを、発作の発生率を低下させるのに有効な量で投与する、［９８］～［１０３］のいずれか１つに記載の方法。
［１０５］ 前記ゾニサミドを、ブプロピオンの喫煙中止効果を増強するのに有効な量で投与する、［９８］～［１０４］のいずれか１つに記載の方法。
［１０６］ 前記対象にニコチン代替物または置換物を投与しない、［９８］～［１０５］のいずれか１つに記載の方法。
［１０７］ 前記対象にニコチン代替物または置換物を投与することを含む、［９８］～［１０５］のいずれか１つに記載の方法。
［１０８］ 前記ニコチン代替物または置換物が、電子たばこ、ニコチンパッチ、ニコチンガム、ニコチンロゼンジ、ニコチンパウチ、鼻腔スプレーニコチン、溶解可能ニコチン製品、舌下ニコチン錠剤、及び／またはニコチン吸入器（Ｐｈｉｌｉｐ Ｍｏｒｒｉｓ ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌのＰｌａｔｆｏｒｍ ３製品などの、ニコチン塩吸入器を含む）である、［１０７］に記載の方法。
［１０９］ 前記ニコチン代替物または置換物が、リスク低減たばこ製品である、［１０７］に記載の方法。
［１１０］ 前記リスク低減たばこ製品が、噛みたばこなどの無煙たばこ、またはヒートノットバーン型などの（例えば、Ｐｈｉｌｉｐ Ｍｏｒｒｉｓ ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌのＩＱＯＳ）不燃性たばこ製品である、［１０９］に記載の方法。
［１１１］ 前記対象が、肥満の治療を必要としない、［８９］～［１１０］のいずれか１つに記載の方法。
［１１２］ 前記対象が、前記治療前に、電子たばこ及び可燃式たばこの両方を使用する喫煙者である、［８９］～［１１１］のいずれか１つに記載の方法。
［１１３］ 前記対象が、前記治療前に、少なくとも１２ヶ月間、１日当たり少なくとも１０本の市販のたばこ（可燃式たばこ）または同等品を喫煙する、［８９］～［１１２］のいずれか１つに記載の方法。
［１１４］ 前記対象が、前記治療前に、少なくとも１０ｐｐｍの呼気ＣＯ読取値を有する、［８９］～［１１３］のいずれか１つに記載の方法。
［１１５］ 前記対象の１日の可燃式たばこの消費を低下させる、［８９］～［１１４］のいずれか１つに記載の方法。
［１１６］ 前記対象の呼気ＣＯレベルを、ベースラインと比較して、２０％以上（例えば、約５０％）低下させ、及び／または尿中ＮＮＡＬ（４－（メチルニトロサミノ）－１－（３－ピリジル）－１－ブタノール）を、ベースラインと比較して、２０％以上（例えば、約５０％）低下させる、［８９］～［１１５］のいずれか１つに記載の方法。
［１１７］ 前記対象の可燃式たばこに対する渇望を低減し、例えば、前記対象の項目毎の平均渇望スコアを、７ポイント シフマン・ジャービック離脱スケールで４以下（または、１００ポイントの視覚的アナログスケールで５０未満）に低下させ、及び／または前記対象の項目毎の平均渇望スコアを、７ポイント シフマン・ジャービック離脱スケールで１ポイント超（または、１００ポイントの視覚的アナログスケールで１０ポイント超）増加しない、［８９］～［１１６］のいずれか１つに記載の方法。
［１１８］ 前記対象が、可燃式たばこからの喫煙の禁欲を達成する、［８９］～［１１７］のいずれか１つに記載の方法。
［１１９］ 前記対象における、可燃式たばこなどの可燃式たばこ製品の、喫煙の報酬効果（例えば、満足感、味の楽しみ、注意力の増強、易刺激性の低下）を低減し、及び／または喫煙の回避効果（例えば、悪心、眩暈）を増大する方法であって、ａ）ブプロピオンまたはヒドロキシブプロピオンと、ｂ）抗痙攣剤またはＧＡＢＡ作動剤と、任意にｃ）ニコチン代替物または置換物とを、対象に投与することを含む方法。
［１２０］ 約１５０ｍｇ～約４５０ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約４５０ｍｇの範囲のブプロピオンの１日用量を前記対象に投与することを含む、［１１９］に記載の方法。
［１２１］ 前記ブプロピオンが、１日１回または１日２回の投与のために製剤化された、徐放性製剤または延長放出製剤などの、放出制御製剤の形態で投与される、［１２０］に記載の方法。
［１２２］ 前記ブプロピオンが、即時放出製剤の形態で投与される、［１２０］に記載の方法。
［１２３］ 前記ブプロピオンが、経口投与される、［１２０］～［１２２］のいずれか１つに記載の方法。
［１２４］ 前記ブプロピオンが、１日１回または１日２回前記対象に投与される、［１２０］～［１２３］のいずれか１つに記載の方法。
［１２５］ 前記ブプロピオンが、薬学的に許容可能な塩の形態で投与される、［１２０］～［１２４］のいずれか１つに記載の方法。
［１２６］ 前記ブプロピオンを午前中に前記対象に投与することを含む、［１２０］～［１２５］のいずれか１つに記載の方法。
［１２７］ 前記ブプロピオンを夕方に前記対象に投与することを含む、［１２０］～［１２６］のいずれか１つに記載の方法。
［１２８］ 前記抗痙攣剤またはＧＡＢＡ作動剤が、ゾニサミドである、［１１９］～［１２７］のいずれか１つに記載の方法。
［１２９］ ゾニサミドを、約２５ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約２５ｍｇ～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇなどの範囲の１日用量で、前記対象に投与することを含み、好ましくは、ゾニサミドは経口投与される、［１２８］に記載の方法。
［１３０］ ゾニサミドをブプロピオンと同時に投与すること、例えば、ゾニサミドとブプロピオンの両方を有効成分として含む剤形を投与すること、またはゾニサミドとブプロピオンを各々含む別個の剤形を同時に投与することを含む、［１２８］または［１２９］に記載の方法。
［１３１］ ゾニサミドとブプロピオンを、任意の順序で連続的に投与することを含む、［１２８］または［１２９］に記載の方法。
［１３２］ 前記ゾニサミドを、ブプロピオンまたはヒドロキシブプロピオンに関連する１つ以上の有害作用を低減するのに有効な量で投与する、［１２８］～［１３１］のいずれか１つに記載の方法。
［１３３］ 前記ゾニサミドを、傾眠または疲労の発生率を増大することなく、不眠及び／または興奮の発生率を低下させるのに有効な量で投与する、［１２８］～［１３２］のいずれか１つに記載の方法。
［１３４］ 前記ゾニサミドを、発作の発生率を低下させるのに有効な量で投与する、［１２８］～［１３３］のいずれか１つに記載の方法。
［１３５］ 前記ゾニサミドを、ブプロピオンの喫煙中止効果を増強するのに有効な量で投与する、［１２８］～［１３４］のいずれか１つに記載の方法。
［１３６］ 前記対象にニコチン代替物または置換物を投与しない、［１２８］～［１３５］のいずれか１つに記載の方法。
［１３７］ 対象にニコチン代替物または置換物を投与することを含む、［１２８］～［１３５］のいずれか１つに記載の方法。
［１３８］ 前記ニコチン代替物または置換物が、電子たばこ、ニコチンパッチ、ニコチンガム、ニコチンロゼンジ、ニコチンパウチ、鼻腔スプレーニコチン、溶解可能ニコチン製品、舌下ニコチン錠剤、及び／またはニコチン吸入器（Ｐｈｉｌｉｐ Ｍｏｒｒｉｓ ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌのＰｌａｔｆｏｒｍ ３製品などの、ニコチン塩吸入器を含む）である、［１３７］に記載の方法。
［１３９］ 前記ニコチン代替物または置換物が、リスク低減たばこ製品である、［１３７］に記載の方法。
［１４０］ 前記リスク低減たばこ製品が、噛みたばこなどの無煙たばこ、またはヒートノットバーン型などの（例えば、Ｐｈｉｌｉｐ Ｍｏｒｒｉｓ ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌのＩＱＯＳ）不燃性たばこ製品である、［１３９］に記載の方法。
［１４１］ 前記対象が、肥満の治療を必要としない、［１１９］～［１４０］のいずれか１つに記載の方法。
［１４２］ 前記対象が、前記治療前に、電子たばこ及び可燃式たばこの両方を使用する喫煙者である、［１１９］～［１４１］のいずれか１つに記載の方法。
［１４３］ 前記対象が、前記治療前に、少なくとも１２ヶ月間、１日当たり少なくとも１０本の市販のたばこ（可燃式たばこ）または同等品を喫煙する、［１１９］～［１４２］のいずれか１つに記載の方法。
［１４４］ 前記対象が、前記治療前に、少なくとも１０ｐｐｍの呼気ＣＯ読取値を有する、［１１９］～［１４３］のいずれか１つに記載の方法。
［１４５］ 前記対象の１日の可燃式たばこの消費を低下させる、［１１９］～［１４４］のいずれか１つに記載の方法。
［１４６］ 前記対象の呼気ＣＯレベルを、ベースラインと比較して、２０％以上（例えば、約５０％）低下させる、及び／または尿中ＮＮＡＬ（４－（メチルニトロサミノ）－１－（３－ピリジル）－１－ブタノール）を、ベースラインと比較して、２０％以上（例えば、約５０％）低下させる、［１１９］～［１４５］のいずれか１つに記載の方法。
［１４７］ 前記対象の可燃式たばこに対する渇望を低減し、例えば、前記対象の項目毎の平均渇望スコアを、７ポイント シフマン・ジャービック離脱スケールで４以下（または、１００ポイントの視覚的アナログスケールで５０未満）に低下させ、及び／または前記対象の項目毎の平均渇望スコアを、７ポイント シフマン・ジャービック離脱スケールで１ポイント超（または、１００ポイントの視覚的アナログスケールで１０ポイント超）増加しない、［１１９］～［１４６］のいずれか１つに記載の方法。
［１４８］ 前記対象が、可燃式たばこからの喫煙の禁欲を達成する、［１１９］～［１４７］のいずれか１つに記載の方法。
［１４９］ キットであって、ａ）約１５０ｍｇ～約４５０ｍｇのブプロピオンを含む、延長放出製剤を各々含む、１日用量以上のブプロピオンと、ｂ）約２５ｍｇ～約４００ｍｇのゾニサミドを含む、医薬組成物を各々含む、１日用量以上のゾニサミドと、任意にｃ）ニコチン代替物または置換物とを含む、前記キット。
［１５０］ 前記延長放出製剤が、１日１回投与のために製剤化される、［１４９］に記載のキット。

上述の発明の概要及び以下の発明を実施するための形態は、どちらも例示的かつ説明的であり、特許請求される本発明を限定しないと理解すべきである。

実施例１の非盲検試験の全体的な試験設計を示し、この試験は、可燃式たばこ（ＣＣ）から、この実施例１では電子たばこである、電子ニコチン送達システム（「ＥＮＤＳ」）への切替プロセスに対する、ゾニサミドとブプロピオンとの組合せの影響を調査している。 目標「切替」日後から１１週間、実施例１の試験参加者についての、平均（±標準誤差）呼気一酸化炭素レベル（ＣＯ）のｐｐｍ単位のグラフ、つまりたばこ煙吸入の定量的マーカーを示し、各時点での被験者の同じセットに基づいて平均データを計算する。 実施例１の試験で使用された、シフマン・ジャービックスケールの調査票を示す。 実施例１の試験で使用された、シフマン・ジャービックスケールの調査票を示す。 実施例１の試験で使用された、シフマン・ジャービックスケールの調査票を示す。 実施例１の試験で使用された、修正版喫煙の影響に関する調査票を示している。 実施例１の試験で使用された、修正版喫煙の影響に関する調査票を示している。 実施例１の試験で使用された、修正版電子たばこ喫煙の影響に関する調査票を示している。 実施例１の試験で使用された、修正版電子たばこ喫煙の影響に関する調査票を示している。 １３週間にわたって実施されたセッションにおいて評価された、（評価は、スクリーニングセッション（Ｓ１）の後に開始した、図示せず）可燃式たばこ（ＣＣ）に対する渇望の変化を示すグラフを表す。ポイントは、すべてのセッションで報告している同じ参加者（Ｎ＝２２）からのデータの平均（±標準誤差）を表しており、評価は、１（「全くそうではない」）、２（「ほとんどそうではない」）、３（「少しそうである」）、４（「まあそうである」）、５（「とてもそうである」）、６（「非常にそうである」）、及び７（「極度にそうである」）である。 １３週間にわたって実施されたセッション（スクリーニングセッション（Ｓ１）の後に評価を開始したもの、図示せず）において評価された、可燃式たばこ（ＣＣ）及びＥＮＤＳの、報酬／回避効果の評価の変化を示すグラフを示す。ポイントは、すべてのセッションで報告している同じ参加者（Ｎ＝１０の禁欲、及びＮ＝１６の非禁欲）からのデータの平均（±標準誤差）を表す。

本開示は、概して、例えば、喫煙の中止を促進し、及び／または可燃式たばこ製品の喫煙から、ニコチン代替物もしくは置換物への切替を促進するために、ブプロピオン及び／またはその代謝物、ならびにゾニサミドまたは他の同様の抗痙攣剤もしくはＧＡＢＡ作動剤を使用する、併用治療に関する。

ゾニサミドは、抗てんかん薬の適応を伴う米国ＦＤＡ認可薬剤であり、１日用量は、通常、１００ｍｇ／日～６００ｍｇ／日の範囲である。例えば、Ｒｅｎｕ Ｋａｄｉａｎ；Ａｎｉｌ Ｋｕｍａｒ，Ｉｎ：ＳｔａｔＰｅａｒｌｓ．Ｔｒｅａｓｕｒｅ Ｉｓｌａｎｄ（ＦＬ）：ＳｔａｔＰｅａｒｌｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ；２０２０、ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｂｏｏｋｓ／ＮＢＫ５０７９０３にて入手可能を参照のこと。これは、治療レベルでの電位依存性ナトリウムチャネルの活性化を阻害することを含む、複数の作用機序を有する。更に、ゾニサミドはまた、グルタミン酸を介した神経伝達を阻害し、抑制性ＧＡＢＡ作動性及びセロトニン作動性の神経伝達を増強する（例えば、Ｂｉｔｏｎ Ｖ．Ｃｌｉｎ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００７；３０（４）：２３０－２４０、及びＬｅｐｐｉｋ ＩＥ．Ｓｅｉｚｕｒｅ．２００４；１３ Ｓｕｐｐｌ １：Ｓ５－９；ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ Ｓ１０を参照のこと）。これはまた、線条体におけるドーパミンレベルを増強し、理論的には、線条体ドーパミンも増加させるニコチンなどの、依存的薬物の所望の効果を置換するのを補助する可能性がある。ゾニサミドは、自由喫煙を減らし制限すると同時に、たばこに対する渇望を緩和することが示されている。これはまた、喫煙禁欲中の苛立ち、落ち着きのなさ、及び焦りを低減することが示されている、Ｄｕｎｎ ＫＥ，ｅｔ ａｌ．Ｎｉｃｏｔｉｎｅ Ｔｏｂ Ｒｅｓ Ｏｆｆ Ｊ Ｓｏｃ Ｒｅｓ Ｎｉｃｏｔｉｎｅ Ｔｏｂ．２０１６；１８（５）：１１７１－１１７９。

ブプロピオンは、ノルアドレナリン及びドーパミンの双方の再取り込みを阻害する。本薬剤は、抗うつ薬として２０年以上にわたり承認されている。米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、１９９７年に、喫煙の中止におけるブプロピオンの使用を承認している。これは、この目的のためにＦＤＡによって現在承認されている２つの非ニコチン製剤のうちの１つにすぎない、Ｗｉｌｋｅｓ Ｓ．Ｉｎｔ Ｊ Ｃｈｒｏｎ Ｏｂｓｔｒｕｃｔ Ｐｕｌｍｏｎ Ｄｉｓ．２００８；３（１）：４５－５３。ブプロピオンとゾニサミドとの組合せは、肥満成人における減量のための治療薬として、研究されている。喫煙の中止のためのブプロピオンの通常の用量は、１５０ｍｇ、１日１回、３日間、続いて、３００ｍｇ、１日１回、７～１２週間である。ブプロピオンの最大処方用量は、４５０ｍｇ／日であり、これは、成人の大うつ病及び注意欠陥多動性障害を治療するための最大用量である。

ゾニサミド／ブプロピオンの組合せには、各薬剤の潜在的な副作用を互いに相殺できるという、追加的な根拠がある。例えば、ブプロピオンは、興奮及び不眠の副作用に関連するが、ゾニサミドは、鎮静作用を有する。逆に、ゾニサミドの副作用には鎮静が含まれており、これは、ブプロピオンの刺激作用によって部分的に相殺されると予想される。ブプロピオンとゾニサミドとの組合せは、この薬剤の組合せによって生じる減量の試験において、十分に許容されることが示されている、Ｇａｄｄｅ ＫＭ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００７；６８（８）：１２２６－１２２９。減量に関して相乗的（Ｅｍａｐａｔｉｃ）治療（ブプロピオンＳＲ及びゾニサミドＳＲ）について報告された一般的な副作用の一部は、不眠、悪心、及び頭痛であった。例えば、ｗｗｗ．ｔｅｓｏｆｅｎｓｉｎｅ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ．ｃｏｍ／ｅｍｐａｔｉｃ．ｈｔｍｌを参照のこと。

喫煙の中止
いくつかの実施形態では、本開示は、可燃式たばこ製品の喫煙を中止することに関する、特に可燃式たばこの喫煙を中止することに関する、様々な治療方法を提供する。

本開示のいくつかの実施形態は、対象における喫煙中止を促進するための方法であって、ａ）ブプロピオンまたはヒドロキシブプロピオンと、ｂ）抗痙攣剤またはＧＡＢＡ作動剤と、任意にｃ）ニコチン代替物または置換物とを、対象に投与することを含む方法に関する。本明細書で使用する場合、「喫煙の中止を促進する」ための方法は、ヒトが可燃式たばこの喫煙を中止もしくは減らすこと、または可燃式たばこ製品の使用を中止もしくは減らすこと、可燃式たばこ製品への渇望を減らすこと、離脱中または一度喫煙禁欲が達成された後の大量喫煙への再発を減らすこと、及び／または喫煙離脱症候群の様々な症状を緩和することを助ける任意の方法を包含すると、理解されるべきである。いくつかの実施形態では、「喫煙の中止を促進する」ための方法はまた、可燃式たばこの使用の報酬効果を低減するため、及び／または可燃式たばこの使用に関連する回避効果を増大するための方法も包含する。本明細書に記載された実施形態のいずれにおいても、特に明記しない限り、または文脈から別段の反対がない限り、可燃式たばこ製品は可燃式たばこであってもよい。

いくつかの実施形態では、本開示はまた、ａ）ブプロピオンまたはヒドロキシブプロピオンと、ｂ）抗痙攣剤またはＧＡＢＡ作動剤と、任意にｃ）ニコチン代替物または置換物とを、対象に投与することを含む、たばこなどの可燃式たばこ製品に対する対象の渇望を低下させる方法を提供する。いくつかの実施形態では、たばこなどの可燃式たばこ製品に対する対象の渇望を低下させることは、７ポイント シフマン・ジャービック離脱スケールで４以下（または、１００ポイントの視覚的アナログスケールで５０未満）になるように、対象の物品毎の平均渇望スコアを低下させることを含む。典型的には、喫煙の中止のプロセス中に、喫煙者の渇望スコアは、ベースライン水準と比較して増加する傾向がある。したがって、喫煙者の渇望を低下させることはまた、喫煙者の渇望スコアの増加を防止または低下させることも含む。例えば、いくつかの実施形態では、たばこなどの可燃式たばこ製品に対する対象の渇望を低下させることは、対象の項目毎の平均渇望スコアを、シフマン・ジャービック離脱スケールの７ポイントスコアに基づいて、１ポイント超（または、１００ポイントの視覚的アナログスケールで１０ポイント超）増加しないことを含み、例えば、対象の渇望スコアは、ベースラインと比較して、維持または低下してもよい、または対象の渇望スコアは、ベースラインを超えるが、１ポイント未満増加してもよい。後述の試験（図３を参照）で使用される、シフマン・ジャービック離脱スケールの版は、５つのサブスケール（すなわち、渇望、心理学的、物理的、刺激／鎮静作用、及び食欲症状）についてのスコアを決定するために使用される、３３個の７ポイント項目、及び全離脱スコアからなる。５つのシフマン・ジャービック離脱スケールのサブスケールの各々の項目で可能な最大スコアは７であり、渇望スケールについての可能な限り高い合計スコアは４２であるが、項目毎の最大平均スコアは７である。各々の場合で、より高いスコアは、より深刻な離脱を示す。本明細書で使用する場合、明確にするために、別段の指定がない限り、または文脈から明らかに反しない限り、シフマン・ジャービック離脱スケールのサブスケールのスコア、例えば渇望スコアは、最大スコアが７である項目毎の平均スコアを参照するものと理解されたい。

いくつかの実施形態では、本開示は更に、ａ）ブプロピオンまたはヒドロキシブプロピオンと、ｂ）抗痙攣剤またはＧＡＢＡ作動剤と、任意にｃ）ニコチン代替物または置換物とを対象に投与することを含む、たばこなどの可燃式たばこ製品に関連する、依存性、中毒、または離脱を対象において治療する方法を提供する。

いくつかの実施形態では、本開示は更に、対象における可燃式たばこなどの可燃式たばこ製品の喫煙の報酬効果（例えば、満足度、味の楽しみ、注意力の増強、易刺激性の低下）を低減し、及び／または喫煙の回避効果（例えば、悪心、眩暈）を増大する方法であって、ａ）ブプロピオンまたはヒドロキシブプロピオンと、ｂ）抗痙攣剤またはＧＡＢＡ作動剤と、任意にｃ）ニコチン代替物または置換物とを、対象に投与することを含む方法を提供する。

様々な対象が、本明細書に記載される方法で治療するのに適している。典型的には、対象は、可燃式たばこの喫煙を中止することを望む。いくつかの実施形態では、対象は、治療前に、電子たばこ及び可燃式たばこの両方を使用する喫煙者である。いくつかの実施形態では、対象は、治療前に、少なくとも１２ヶ月間、１日当たり少なくとも１０本の市販のたばこ（可燃式たばこ）または同等のたばこを喫煙する。いくつかの実施形態では、対象は、治療前に、少なくとも１０ｐｐｍの呼気ＣＯ読取値を有する。いくつかの実施形態では、対象は、肥満の処置を必要としない。

本明細書における方法は、典型的には、所定の治療効果によって特徴付けることもできる。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、対象の可燃式たばこの１日の消費を、例えば、治療前の１日の消費と比較して低下させることができ、可燃式たばこの数は、２０％以上、または５０％以上、及び１００％まで低下させる。いくつかの実施形態では、対象は、可燃式たばこからの禁欲を達成する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、対象の呼気ＣＯレベルを、ベースライン（すなわち、治療前の呼気ＣＯレベル）と比較して、２０％以上（例えば、約５０％）低下させてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、方法は、対象の呼気ＣＯレベルを５ｐｐｍ未満に低下させてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、対象の尿中ＮＮＡＬ（４－（メチルニトロサミノ）－１－（３－ピリジル）－１－ブタノール）レベルを、ベースラインと比較して、２０％以上（例えば約５０％）低下させてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、対象の可燃式たばこに対する渇望を低減してもよい。例えば、いくつかの実施形態では、治療された対象は、７ポイント シフマン・ジャービック離脱スケールで４以下（または、１００ポイントの視覚的アナログスケールで５０未満）の項目毎の平均渇望スコアを、達成することができる。いくつかの実施形態では、治療された対象の項目毎の平均渇望スコアは、７ポイント シフマン・ジャービック離脱スケールに基づいて、１ポイント超（または、１００ポイントの視覚的アナログスケールで１０ポイントを超えて）増加しない。本明細書に記載される実施形態のいずれにおいても、文脈から別段の指定がない限り、または文脈から反対でない限り、本明細書に記載される治療効果は、治療期間及びその後、例えば治療の１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、または６ヶ月後に達成及び／または維持することができる。本明細書に記載される実施形態のいずれにおいても、文脈から別段の指定がない限り、または文脈から反対でない限り、本明細書に記載される方法は、ブプロピオンまたはヒドロキシブプロピオンに関連する有害作用の低下により特徴付けることができる。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、ブプロピオン単独での治療と比較して、不眠及び／または興奮の発生率を低下させることにより特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法はまた、発作の発生率を低下させることによって、特徴付けられてもよい。本明細書に記載される治療効果は、典型的には、ニコチン代替物または置換物の任意な使用と組み合わせて、ブプロピオンまたはヒドロキシブプロピオン、及び抗痙攣剤またはＧＡＢＡ作動剤の効果的な投薬レジメンを使用することによって、達成されてもよい。

典型的には、本明細書に記載される方法は、有効量のブプロピオンを含む医薬組成物を、対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、有効量のブプロピオンの活性代謝物、ヒドロキシブプロピオン（６－ヒドロキシブプロピオン）を含む医薬組成物を対象に投与するか、または有効量のヒドロキシブプロピオンの１種以上のプロドラッグを含む医薬組成物を投与することを、含んでもよい。本明細書に記載される方法に有用なブプロピオンは、特定の形態に特に限定されない。例えば、その遊離型のブプロピオンまたは薬学的に許容可能な塩、例えば、ＨＣｌ塩を、本明細書に記載される方法で使用することができる。明確にするために、本明細書で言及される１日用量などの、ブプロピオンの量は、塩酸ブプロピオンの当量と理解されるべきである。ブプロピオンは、典型的には、Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（登録商標）、またはＺｙｂａｎ（登録商標）の商品名で販売されている製品中などの、ラセミ混合物として存在する。本明細書に記載される方法に適した、ブプロピオンの製剤には、本明細書に記載される任意のものが含まれる。

本明細書に記載の方法のために対象に投与され得る、抗痙攣剤またはＧＡＢＡ作動剤もまた、特に限定されない。しかしながら、好ましい実施形態では、抗痙攣剤またはＧＡＢＡ作動剤は、ゾニサミドである。ゾニサミドと同様に作用する（例えば、同様の作用機序を有するか、またはそうでなければ同様の薬理効果を有する）他の抗痙攣剤またはＧＡＢＡ作動剤もまた、本明細書に記載される方法に使用することができる。ブプロピオンと同様、本明細書に記載される方法に有用なゾニサミドもまた、任意の特定の形態に特に限定されない。例えば、その遊離型のゾニサミド、または薬学的に許容可能な塩、例えば、ナトリウム塩を、本明細書に記載される方法で使用してもよい。本明細書で言及される１日用量などの、ゾニサミドの量は、その遊離型におけるゾニサミドの当量と理解されるべきである。本明細書に記載される方法に適した、ゾニサミドの製剤には、本明細書に記載される任意のものが含まれる。

通常、ニコチン代替物または置換物もまた、本明細書に記載される方法で対象に投与（例えば、自己投与）される。しかしながら、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、ニコチン代替物または置換物を投与することを含まない。投与される場合、適切なニコチン代替物または置換物は、特に限定されず、非燃焼式にニコチンを対象のユーザに送達することができる、任意の製品を広く含む。本明細書に記載される方法に有用な、非限定的なニコチン代替物または置換物には、本明細書に記載される任意のものが含まれる。

ニコチン代替物または置換物への切替
米国公衆衛生総監（２０１０年報告書）によると、主要な喫煙関連疾患（がん、心臓、及び肺疾患を含む）は、ニコチン自体ではなく、燃焼するたばこの燃焼生成物の吸入に関連している。したがって、電子たばこのような毒性の低いニコチン送達形態は、ニコチンの依存性を放棄することができないか、または放棄することを望まない喫煙者にとって、有害物質除低減の道を開く可能性がある。電子たばこを使用する喫煙者のかなりの割合が、可燃式たばこを喫煙し続け（「二重使用」）、疾患リスクへの潜在的な有益な影響を弱めている。したがって、可燃式たばこから電子たばこへの完全な切替を向上するための戦略を検討することが、重要である。二重使用者は、自分が好むたばこを放棄するのが最も困難であると考えており、調査では、食後に吸うたばこであることが示されている。Ｊａｒｖｉｋ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｅｈａｖ Ｍｅｄ．１９９３；１６（４）：４１３－４２２。

本明細書の臨床試験に示されるように、喫煙者を、ブプロピオンとゾニサミドを組み合わせて治療することで、喫煙者は、可燃式たばこの喫煙からニコチン代替物または置換物（例えば、電子たばこ）への切替が促進され、喫煙者が可燃式たばこの喫煙の禁欲を達成及び維持するのに役立つことができる。

いくつかの実施形態では、本開示は、喫煙者に、可燃式たばこから電子たばこ及び／または他のニコチン代替物もしくは置換物への切替を促進するための治療方法であって、喫煙者に、ａ）ブプロピオンまたはヒドロキシブプロピオンと、ｂ）抗痙攣剤またはＧＡＢＡ作動剤とを投与することを含む、治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、喫煙者に、可燃式たばこから電子たばこへの切替を促進するためのものである。いくつかの実施形態では、方法は、喫煙者に、可燃式たばこからニコチン代替物または置換物（例えば、本明細書に記載される任意のもの）への切替を促進するためのものである。例えば、いくつかの実施形態では、方法は、喫煙者に、可燃式たばこから、電子たばこ、ニコチンパッチ、ニコチンガム、ニコチンロゼンジ、ニコチンパウチ、鼻腔スプレーニコチン、溶解可能ニコチン製品、舌下ニコチン錠剤、ニコチン吸入器（Ｐｈｉｌｉｐ Ｍｏｒｒｉｓ ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌのＰｌａｔｆｏｒｍ ３製品などの、ニコチン塩吸入器を含む）、及びリスク低減たばこ製品、（例えば、噛みたばこなどの）無煙たばこ、またはヒートノットバーン型などの（例えば、Ｐｈｉｌｉｐ Ｍｏｒｒｉｓ ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌのＩＱＯＳなど）不燃性たばこ製品から選択される、１種以上のニコチン代替物または置換物への切替を促進するためのものである。そのような方法では、喫煙者は、典型的には、一種以上のニコチン代替物または置換物の使用に制限されない。

本明細書に記載される方法による治療に適した喫煙者は、特に限定されない。典型的には、喫煙者は、可燃式たばこの喫煙を中止することを望む。いくつかの実施形態では、喫煙者は、治療前に、電子たばこ及び可燃式たばこの両方を使用する。いくつかの実施形態では、喫煙者は、治療前に、少なくとも１２ヶ月間、１日当たり少なくとも１０本の市販のたばこ（可燃式たばこ）または同等物を喫煙する。いくつかの実施形態では、喫煙者は、治療前に、少なくとも１０ｐｐｍの呼気ＣＯ読取値を有する。いくつかの実施形態では、喫煙者は、肥満の治療を必要としない。

本明細書における方法は、典型的には、所定の治療効果によって特徴付けることもできる。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、喫煙者の可燃式たばこの１日の消費を、例えば、治療前の１日の消費と比較して低下させることができ、可燃式たばこの数は、２０％以上、または５０％以上、及び１００％まで低下される。いくつかの実施形態では、喫煙者は、可燃式たばこからの禁欲を達成する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、喫煙者の呼気ＣＯレベルを、ベースライン（すなわち、治療前の呼気ＣＯレベル）と比較して、２０％以上（例えば、約５０％）低下させてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、方法は、喫煙者の呼気ＣＯレベルを５ｐｐｍ未満に低下させてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、喫煙者の尿中ＮＮＡＬ（４－（メチルニトロサミノ）－１－（３－ピリジル）－１－ブタノール）レベルを、ベースラインと比較して、２０％以上（例えば約５０％）低下させてもよい。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、喫煙者の可燃式たばこに対する渇望を低減してもよい。例えば、いくつかの実施形態では、治療された喫煙者は、７ポイント シフマン・ジャービック離脱スケールで４以下（または、１００ポイントの視覚的アナログスケールで５０未満）の項目毎の平均渇望スコアを、達成することができる。いくつかの実施形態では、治療された対象の項目毎の平均渇望スコアは、７ポイント シフマン・ジャービック離脱スケールに基づいて、１ポイント超（または、１００ポイントの視覚的アナログスケールで１０ポイントを超えて）増加しない。本明細書に記載される実施形態のいずれにおいても、文脈から別段の指定がない限り、または文脈から反対でない限り、本明細書に記載される治療効果は、治療期間及びその後、例えば治療の１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、または６ヶ月後に達成及び／または維持することができる。本明細書に記載される実施形態のいずれにおいても、文脈から別段の指定がない限り、または文脈から反対でない限り、本明細書に記載される方法は、ブプロピオンまたはヒドロキシブプロピオンに関連する有害作用の低下により特徴付けることができる。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、ブプロピオン単独での治療と比較して、不眠及び／または興奮の発生率を低下させることにより特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法はまた、ブプロピオン単独での治療と比較して、発作の発生率を低下させることによって特徴付けることができる。本明細書に記載される治療効果は、典型的には、本明細書に記載される任意のものを含む、投与量、製剤の種類などを含む、ブプロピオンまたはヒドロキシブプロピオン、及び抗痙攣剤またはＧＡＢＡ作動剤の効果的な投与レジメンを使用することにより、達成することができる。

典型的には、切替を促進するための方法は、有効量のブプロピオンを含む医薬組成物を、喫煙者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、有効量のブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン（６－ヒドロキシブプロピオン）の活性代謝物を含む医薬組成物を喫煙者に投与するか、または有効量のヒドロキシブプロピオンの１種以上のプロドラッグを含む医薬組成物を投与することを、含んでもよい。本明細書に記載される方法に有用なブプロピオンは、特定の形態に特に限定されない。例えば、その遊離型のブプロピオンまたは薬学的に許容可能な塩、例えば、ＨＣｌ塩を、本明細書に記載される方法で使用することができる。ブプロピオンは、典型的には、Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（登録商標）、またはＺｙｂａｎ（登録商標）の商品名で販売されている製品中などに、ラセミ混合物として存在する。切替を促進するための方法に適したブプロピオンの製剤には、本明細書に記載される任意のものが含まれる。

切替を促進する方法のために喫煙者に投与できる、抗痙攣剤またはＧＡＢＡ作動剤についても、特に限定されない。しかしながら、好ましい実施形態では、抗痙攣剤またはＧＡＢＡ作動剤は、ゾニサミドである。方法には、ゾニサミドと同様に作用する、他の抗痙攣剤またはＧＡＢＡ作動剤も使用できる。ブプロピオンと同様、本明細書に記載される方法に有用なゾニサミドもまた、特定の形態に特に限定されない。例えば、その遊離型のゾニサミド、または薬学的に許容可能な塩、例えば、ナトリウム塩を、本明細書に記載される方法で使用してもよい。喫煙中止を促進する方法に適したゾニサミドの製剤には、本明細書に記載される任意のものが含まれる。

ブプロピオン及びゾニサミド投与レジメン
本明細書に記載される方法のための、ブプロピオン及びゾニサミドを用いる併用治療は、いかなる特定の投薬レジメンにも限定されない。投薬レジメンは、典型的には、本明細書に記載される１つ以上の所望の治療効果を達成するために、必要に応じて調整されてもよい。

一般的に、本明細書に記載される方法（例えば、本明細書に記載される任意のもの、例えば、場合に応じて、発明の概要セクションの、［１］～［１４８］に示されるもの）に関するブプロピオンの１日用量は、約１００ｍｇ～約４５０ｍｇの範囲、例えば、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４５０ｍｇ、または列挙された値の間の任意の範囲、例えば、約１５０ｍｇ～約４５０ｍｇ、または約３００ｍｇ～約４５０ｍｇである。ブプロピオンの１日用量は、一般に、対象に経口投与される。ブプロピオンは、典型的には、塩酸塩（ＨＣｌ塩）または臭化水素酸塩（ＨＢｒ塩）などの、その薬学的に許容可能な塩として投与される。ブプロピオンは、即時放出製剤、または徐放性製剤もしくは延長放出製剤などの放出制御製剤で、投与されてもよい。

本明細書に記載される方法に適したブプロピオン製剤には、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）または米国以外の同等の機関によって承認される製剤のいずれかを含む、当技術分野で知られているもの、例えば、延長放出型のＡＰＬＥＮＺＩＮ（登録商標）錠剤（１７４ｍｇ、３４８ｍｇ、もしくは５２２ｍｇの、臭化水素酸ブプロピオン）、ＺＹＢＡＮ（登録商標）（塩酸ブプロピオン）徐放錠、ＦＯＲＦＩＶＯ（登録商標）ＸＬ錠剤（４５０ｍｇの、塩酸ブプロピオン）、ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ（登録商標）錠剤（７５ｍｇ、もしくは１００ｍｇの、塩酸ブプロピオン）、ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ（登録商標）ＳＲ徐放錠（１００ｍｇ、１５０ｍｇ、もしくは２００ｍｇの、塩酸ブプロピオン）、ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ（登録商標）ＸＬ徐放錠（１５０ｍｇ、もしくは３００ｍｇの塩酸ブプロピオン）、または前述のいずれかに関してＦＤＡによって承認されたジェネリック生物学的同等物が含まれる。本明細書に記載される方法に適した非限定的なブプロピオン製剤には、米国特許第５，４２７，７９８号、同第６，０９６，３４１号、同第６，１４３，３２７号、同第６，９０５，７０８号、同第７，５７９，３８０号、及び同第８，９３２，６２８号に記載されるブプロピオン製剤が含まれ、その各内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

いくつかの実施形態では、ブプロピオンは、徐放性製剤で投与される。典型的には、本明細書に記載の「徐放性」ブプロピオン製剤は、徐放性剤形が、約６時間以上、好ましくは、約１２時間以上の期間にわたって、治療効果（例えば、喫煙の中止）を提供するように、一定の期間にわたって治療レベルが維持される、ブプロピオン及び／またはブプロピオン代謝物（複数可）の血漿濃度をもたらすように、単回投与でブプロピオンを放出できることを特徴とする剤形を含む。典型的には、本明細書の徐放性ブプロピオン剤形は、１日２回の投与レジメンのために製剤化されている。いくつかの実施形態では、持続放出ブプロピオン剤形は、塩酸ブプロピオンと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースなどの、放出制御ポリマーとを含む錠剤、例えば、米国特許第５，４２７，７９８号に記載されているものであってよく、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、徐放性ブプロピオン剤形は、約１５０ｍｇの塩酸ブプロピオンを含み、以下の不活性成分：カルナウバワックス、塩酸システイン、ヒドロキシプロピル－メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリソルベート８０、二酸化チタンを有し、１日２回の投与に適した薬物動態学的プロファイルを有する、錠剤であってもよい。いくつかの実施形態では、徐放性ブプロピオン剤形は、ＺＹＢＡＮ（登録商標）（塩酸ブプロピオン）徐放性錠剤、またはそのジェネリック生物学的同等物であってもよい。

いくつかの実施形態では、ブプロピオンは、延長放出剤形で投与される。典型的には、本明細書の「延長放出」ブプロピオン剤形は、延長放出剤形が、約１２時間以上、好ましくは、約２４時間以上の期間にわたって、治療効果（例えば、喫煙の中止）を提供するように、一定の期間にわたって治療レベルが維持される、ブプロピオン及び／またはブプロピオン代謝物（複数可）の血漿濃度をもたらすように、単回投与でブプロピオンを放出できることを特徴とする、剤形を含む。典型的には、本明細書の延長放出ブプロピオン製剤は、１日１回の投与レジメンのために製剤化される。いくつかの実施形態では、延長放出ブプロピオン剤形は、コアに塩酸ブプロピオン、エチルセルロースを含むフィルムコーティング、及びメタクリル酸コポリマーを含む第二のコーティングを含む錠剤、例えば、米国特許第６，１４３，３２７号に記載されているものであってもよく、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、延長放出ブプロピオン剤形は、約１５０ｍｇまたは３００ｍｇの塩酸ブプロピオンを含み、以下の不活性成分：エチルセルロース、ベヘン酸グリセリル、メタクリル酸コポリマー分散液、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポビドン、二酸化ケイ素、及びクエン酸トリエチルを有し、１日１回の投与に適した薬物動態学的プロファイルを有する錠剤であってもよい。いくつかの実施形態では、延長放出ブプロピオン製剤は、ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ（登録商標）ＸＬ持続放出錠剤、またはそれらの一般的な生体同等物であってもよい。

当業者に理解されるように、本明細書に記載される方法（例えば、本明細書に記載される任意のもの、例えば、場合に応じて、発明の概要セクションの、［１］～［１４８］に示されるもの）に関する、ブプロピオンの１日用量及び投薬レジメンは、有効性及び安全性プロファイル、ならびに利便性のために、ゾニサミドの投薬レジメンと一緒に調整してもよい。

例えば、いくつかの好ましい実施形態では、ブプロピオンは、１日１回、約３００ｍｇ～約４５０ｍｇの１日用量、例えば、約３００ｍｇで、そのような１日１回の投与に適した薬物動態学的／薬力学プロファイルを有する（例えば、ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ（登録商標）ＸＬ延長放出錠剤、またはそれらのジェネリック生物学的同等物など）、延長放出製剤を使用して投与される。いくつかの実施形態では、ブプロピオンは、朝に１日１回投与することができる。いくつかの実施形態では、ブプロピオンは、夕方に１日１回、例えば、睡眠の数時間（例えば、４時間または５時間）前に投与することもできる。いくつかの実施形態では、ブプロピオンの投与は、抗痙攣剤またはＧＡＢＡ作動剤、好ましくは、ゾニサミドの、同時または実質的同時の投与と組み合わせてもよい。いくつかの実施形態において、ブプロピオンの投与はまた、抗痙攣剤またはＧＡＢＡ作動剤の投与前または投与後に、対象に投与してもよい。典型的には、抗痙攣剤またはＧＡＢＡ作動剤、好ましくは、ゾニサミドの用量は、例えば、不眠などの、ブプロピオン延長放出製剤の投与に関連する副作用が、軽減、最小化、または解消されることができるように、適切な薬物動態学的プロファイルを提供する。

いくつかの実施形態では、ブプロピオンはまた、ＺＹＢＡＮ（登録商標）（塩酸ブプロピオン）、またはそのジェネリック生物学的同等物など、１日２回の投与に適した薬物動態学的／薬力学プロファイルを有する、徐放性製剤を使用して、約３００ｍｇ～約４５０ｍｇ、例えば、約３００ｍｇの１日用量で、１日２回投与してもよい。そのような実施形態では、ブプロピオンの１日用量は、典型的には、２回の等価用量で投与され、その際、午前中に１回、夕方に１回、例えば、最初の投与から数時間後（例えば、８時間）で投与される。いくつかの実施形態では、投与機会の片方または両方は、抗痙攣剤またはＧＡＢＡ作動剤、好ましくは、ゾニサミドの、同時または実質的同時の投与と組み合わせてもよい。いくつかの実施形態において、投与の片方または両方はまた、抗痙攣剤またはＧＡＢＡ作動剤の投与前または投与後に、対象に投与してもよい。典型的には、抗痙攣剤またはＧＡＢＡ作動剤、好ましくは、ゾニサミドの用量は、例えば、不眠などの、ブプロピオン徐放性製剤の投与に関連する副作用が、軽減、最小化、または解消されてもよいように、適切な薬物動態学的プロファイルを提供する。

いくつかの実施形態では、ブプロピオンはまた、例えば、ストレスの多い状況または他の渇望誘発状況での喫煙再発に対する急性予防を達成するために、即時放出製剤として投与してもよい。いくつかの実施形態では、ブプロピオンの即時放出製剤は、夕方、例えば、睡眠の数時間前（例えば、４時間または５時間）に対象に投与してもよい。いくつかの実施形態では、ブプロピオンの即時放出製剤は、抗痙攣剤またはＧＡＢＡ作動剤、好ましくは、ゾニサミドの、同時または実質的同時の投与と組み合わせてもよい。いくつかの実施形態では、ブプロピオンの即時放出製剤は、抗痙攣剤またはＧＡＢＡ作動剤、好ましくは、ゾニサミドの、投与前または投与後に対象に投与してもよい。典型的には、抗痙攣剤またはＧＡＢＡ作動剤、好ましくは、ゾニサミドの用量は、例えば、不眠などの、ブプロピオン即時放出製剤の投与に関連する副作用が、軽減、最小化、または解消されることができるように、適切な薬物動態学的プロファイルを提供する。

本明細書に記載される方法（例えば、本明細書に記載される任意のもの、例えば、場合に応じて、発明の概要セクションの［１］～［１４８］に示されるもの）に関するゾニサミドの１日用量は、一般的に、約２５ｍｇ～約４００ｍｇの範囲、例えば、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、または列挙された値の間の任意の範囲、例えば、約２５ｍｇ～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ等である。ゾニサミドの１日用量は、典型的には、対象に経口投与される。本明細書に記載される方法に適したゾニサミド製剤には、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）または米国以外の同等の機関によって承認された製剤のいずれかを含む、当技術分野で公知のいずれかの製剤、または２５ｍｇ、５０ｍｇ、もしくは１００ｍｇのゾニサミドを含有する、即時放出ＺＯＮＥＧＲＡＮ（登録商標）（ゾニサミド）カプセル、もしくはＦＤＡによって承認されたジェネリック生物学的同等物などが含まれる。いくつかの実施形態では、ゾニサミドは、２５ｍｇ、５０ｍｇまたは１００ｍｇのゾニサミドを含有する製剤（例えば、カプセル）中に存在することができ、以下の不活性成分：微結晶性セルロース、水素化植物油、ラウリル硫酸ナトリウム、ゼラチン、及び着色剤を有する。本明細書で使用される典型的なゾニサミドは、即時放出製剤中に存在するが、いくつかの実施形態では、ゾニサミドは、徐放性製剤中にも存在してもよい。適切な徐放性製剤には、当該技術分野で公知のもの、例えば、米国特許出願公開第２００７／０１４８２３７ Ａ１号に記載されているものが含まれ、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。典型的には、ゾニサミドは、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、ゾニサミドは、午前中に１日１回投与することができる。いくつかの実施形態では、ゾニサミドはまた、夕方に１日１回、例えば、睡眠の数時間（例えば、４時間または５時間）前に投与することもできる。

本明細書に記載の方法（例えば、本明細書に記載される任意のもの、例えば、場合に応じて、発明の概要セクションの［１］～［１４８］に示されるもの）については、ゾニサミドは、ブプロピオンと同時に、または任意の順序で連続的に、対象に投与することができる。例えば、いくつかの実施形態では、ゾニサミド及びブプロピオンの両方を有効成分として含む剤形を、対象に投与することができる。ゾニサミドとブプロピオンの両方を有効成分として含有する剤形が知られており、例えば、米国特許第８，３１８，７８８ Ｂ２号及び同第８，０８８，７８６ Ｂ２号に記載の層状錠剤がある。いくつかの実施形態では、ゾニサミドとブプロピオンをそれぞれ含む別個の剤形は、対象に同時に投与することができる。いくつかの実施形態では、ゾニサミドは、ブプロピオンの前または後に対象に投与することができる。

一般的に、ゾニサミド及びブプロピオンを、本明細書に記載の方法に従って連続的に投与するためには、ゾニサミド及びブプロピオンは、同一日に、約１、２、４、６、８、１０、または１２時間など、数時間離して対象に投与することができる。しかしながら、いくつかの実施形態では、ブプロピオン及びゾニサミドを、同日に投与しないことも企図される。例えば、いくつかの実施形態では、対象を、ゾニサミドを用いずに第一の期間にわたり１日１回ブプロピオンで治療し、次いで対象を、ブプロピオンを用いるか、またはブプロピオンを用いずに、１日１回ゾニサミドで治療する第二の期間が続く。例えば、いくつかの実施形態では、対象を、ブプロピオンを用いずに第一の期間にわたり１日１回ゾニサミドで治療し、次いで対象を、ゾニサミドを用いるか、またはゾニサミドを用いずに、１日１回ブプロピオンで治療する第二の期間が続く。いくつかの実施形態では、第一の期間と第二の期間との間にギャップ期間が存在してもよい。いくつかの実施形態では、第一の期間と第二の期間との間にギャップ期間は存在しない。

本明細書に記載の方法（例えば、本明細書に記載される任意のもの、例えば、場合に応じて、発明の概要セクションの［１］～［１４８］に示されるもの）の、ゾニサミドのブプロピオンに対する１日用量の質量比は、典型的には、約２０：１～約１：２０の範囲、好ましくは、約１：１～約１：１０、例えば、約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、または列挙された比の間の任意の範囲（ただし、ブプロピオンの方が、１日用量が高いものとする）であり得る。例えば、いくつかの実施形態では、ゾニサミドの１日用量は、約５０ｍｇであってもよく、ブプロピオンの１日用量は、約３００ｍｇであってもよく、すなわち、約１：６の比であってもよい。いくつかの実施形態では、ゾニサミドの１日用量は、約１００ｍｇであってもよく、ブプロピオンの１日用量は、約３００ｍｇであってもよく、すなわち、約１：３の比であってもよい。

本明細書に記載される方法の利点の１つは、ブプロピオンまたはゾニサミドのいずれかに関連する、有害事象の発生率が低下することである。これは、ゾニサミド及びブプロピオンの用量、タイミング、製剤などを、２つの薬剤の副作用が互いに相殺されるように調整することによって、達成してもよい。例えば、本明細書に記載の方法（例えば、本明細書に記載される任意のもの、例えば、場合に応じて、発明の概要セクションの［１］～［１４８］に示されるもの）によるいくつかの実施形態では、ゾニサミドは、ブプロピオンまたはヒドロキシブプロピオンに関連する１つ以上の有害作用、例えば、不眠を低減するのに有効な量で投与される。いくつかの実施形態では、ゾニサミドは、不眠及び／または興奮の発生率を低下させるのに有効な量で、眠気または疲労の発生率を増加することなく投与される。いくつかの実施形態では、ゾニサミドは、発作の発生率を低下させるのに有効な量で投与される。

いくつかの実施形態では、ゾニサミドは、ブプロピオンの喫煙中止効果を増強するのに有効な量で投与してもよい。

本明細書に記載の方法による典型的な実施形態では、ゾニサミド及びブプロピオンの両方が、対象に経口投与される。しかしながら、いくつかの実施形態では、ゾニサミド及びブプロピオンの一方または両方は、他の投与経路を介して、例えば、舌下、直腸内、非経口（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）または経皮で、対象に投与することもできる。

いくつかの特定の実施形態では、本開示は、対象における喫煙の中止を促進するための治療方法を提供し、方法は、ａ）約１５０ｍｇ～約４５０ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ～約４５０ｍｇ）の、ブプロピオンの１日用量を、（例えば、本明細書に記載の）延長放出製剤で、１日１回、ｂ）約２５ｍｇ～約４００ｍｇ（例えば、約２５ｍｇ～約１００ｍｇ、または５０ｍｇ～約１００ｍｇ）の、ゾニサミド１日用量を、（例えば、本明細書に記載の）即時放出製剤で、１日１回、及びｃ）任意に（例えば、本明細書に記載の）ニコチン代替物または置換物を、対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ゾニサミドのブプロピオンに対する１日用量の重量比は、約１：１～約１：１０、例えば、約１：３～約１：６の範囲である。ゾニサミド及びブプロピオンは、典型的には、対象に経口投与される。いくつかの実施形態では、ゾニサミド及びブプロピオンは、同時に対象に投与される。いくつかの実施形態では、ゾニサミドは、ブプロピオンの前または後に投与される。いくつかの実施形態では、ブプロピオンは、午前中に投与される。いくつかの実施形態では、ブプロピオンは、夕方に投与される。いくつかの実施形態では、ゾニサミドは、午前中に投与される。いくつかの実施形態では、ゾニサミドは、夕方に投与される。いくつかの実施形態では、方法は、電子たばこ、ニコチンパッチ、ニコチンガム、ニコチンロゼンジ、ニコチンパウチ、鼻腔スプレーニコチン、溶解可能ニコチン製品、舌下ニコチン錠剤、ニコチン吸入器（Ｐｈｉｌｉｐ Ｍｏｒｒｉｓ ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌのＰｌａｔｆｏｒｍ ３製品などの、ニコチン塩吸入器を含む）、及び／またはリスク低減たばこ製品（例えば、噛みたばこなどの無煙たばこまたは不燃性たばこ製品）などのニコチン代替物または置換物を、対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、ニコチン代替物または置換物を、対象に投与しない。対象の特徴及び本方法に適した治療効果には、本明細書に記載される任意のものが含まれる。

いくつかの特定の実施形態では、本開示は、対象の可燃式たばこへの渇望を低減するための治療方法を提供し、方法は、ａ）約１５０ｍｇ～約４５０ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ～約４５０ｍｇ）の、ブプロピオンの１日用量を、（例えば、本明細書に記載の）延長放出製剤で、１日１回、ｂ）約２５ｍｇ～約４００ｍｇ（例えば、約２５ｍｇ～約１００ｍｇ、または５０ｍｇ～約１００ｍｇ）の、ゾニサミド１日用量を、（例えば、本明細書に記載の）即時放出製剤で、１日１回、及びｃ）任意に（例えば、本明細書に記載の）ニコチン代替物または置換物を、対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ゾニサミドのブプロピオンに対する１日用量の重量比は、約１：１～約１：１０、例えば、約１：３～約１：６の範囲である。ゾニサミド及びブプロピオンは、典型的には、対象に経口投与される。いくつかの実施形態では、ゾニサミド及びブプロピオンは、同時に対象に投与される。いくつかの実施形態では、ゾニサミドは、ブプロピオンの前または後に投与される。いくつかの実施形態では、ブプロピオンは、午前中に投与される。いくつかの実施形態では、ブプロピオンは、夕方に投与される。いくつかの実施形態では、ゾニサミドは、午前中に投与される。いくつかの実施形態では、ゾニサミドは、夕方に投与される。いくつかの実施形態では、方法は、電子たばこ、ニコチンパッチ、ニコチンガム、ニコチンロゼンジ、ニコチンパウチ、鼻腔スプレーニコチン、溶解可能ニコチン製品、舌下ニコチン錠剤、ニコチン吸入器（Ｐｈｉｌｉｐ Ｍｏｒｒｉｓ ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌのＰｌａｔｆｏｒｍ ３製品などの、ニコチン塩吸入器を含む）、及び／またはリスク低減たばこ製品（例えば、噛みたばこなどの無煙たばこまたは不燃性たばこ製品）などのニコチン代替物または置換物を、対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、ニコチン代替物または置換物を、対象に投与しない。対象の特徴及び本方法に適した治療効果には、本明細書に記載される任意のものが含まれる。

いくつかの特定の実施形態では、本開示は、対象における可燃式たばこに関連する依存性、中毒性、または離脱の治療方法を提供し、方法は、ａ）約１５０ｍｇ～約４５０ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ～約４５０ｍｇ）の、ブプロピオンの１日用量を、（例えば、本明細書に記載の）延長放出製剤で、１日１回、ｂ）約２５ｍｇ～約４００ｍｇ（例えば、約２５ｍｇ～約１００ｍｇ、または５０ｍｇ～約１００ｍｇ）の、ゾニサミド１日用量を、（例えば、本明細書に記載の）即時放出製剤で、１日１回、及びｃ）任意に（例えば、本明細書に記載の）ニコチン代替物または置換物を、対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ゾニサミドのブプロピオンに対する１日用量の重量比は、約１：１～約１：１０、例えば、約１：３～約１：６の範囲である。ゾニサミド及びブプロピオンは、典型的には、対象に経口投与される。いくつかの実施形態では、ゾニサミド及びブプロピオンは、同時に対象に投与される。いくつかの実施形態では、ゾニサミドは、ブプロピオンの前または後に投与される。いくつかの実施形態では、ブプロピオンは、午前中に投与される。いくつかの実施形態では、ブプロピオンは、夕方に投与される。いくつかの実施形態では、ゾニサミドは、午前中に投与される。いくつかの実施形態では、ゾニサミドは、夕方に投与される。いくつかの実施形態では、方法は、電子たばこ、ニコチンパッチ、ニコチンガム、ニコチンロゼンジ、ニコチンパウチ、鼻腔スプレーニコチン、溶解可能ニコチン製品、舌下ニコチン錠剤、ニコチン吸入器（Ｐｈｉｌｉｐ Ｍｏｒｒｉｓ ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌのＰｌａｔｆｏｒｍ ３製品などの、ニコチン塩吸入器を含む）、及び／またはリスク低減たばこ製品（例えば、噛みたばこなどの無煙たばこまたは不燃性たばこ製品）などのニコチン代替物または置換物を、対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、ニコチン代替物または置換物を、対象に投与しない。対象の特徴及び本方法に適した治療効果には、本明細書に記載される任意のものが含まれる。

いくつかの特定の実施形態では、本開示は、対象における可燃式たばこの喫煙の報酬効果（例えば、満足感、味の楽しみ、注意力の増強、易刺激性の低下）を低減する方法、及び／または可燃式たばこの喫煙の回避効果（例えば、悪心、眩暈）を増大する方法を提供し、方法は、ａ）約１５０ｍｇ～約４５０ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ～約４５０ｍｇ）の１日用量のブプロピオンを、（例えば、本明細書に記載の）延長放出製剤で、１日１回、ｂ）約２５ｍｇ～約４００ｍｇ（例えば、約２５ｍｇ～約１００ｍｇまたは約５０ｍｇ～約１００ｍｇ）の１日用量のゾニサミドを、（例えば、本明細書に記載の）即時放出製剤で１日１回、及びｃ）任意に（例えば、本明細書に記載の）ニコチン代替物または置換物を、対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ゾニサミドのブプロピオンに対する１日用量の重量比は、約１：１～約１：１０、例えば、約１：３～約１：６の範囲である。ゾニサミド及びブプロピオンは、典型的には、対象に経口投与される。いくつかの実施形態では、ゾニサミド及びブプロピオンは、同時に対象に投与される。いくつかの実施形態では、ゾニサミドは、ブプロピオンの前または後に投与される。いくつかの実施形態では、ブプロピオンは、午前中に投与される。いくつかの実施形態では、ブプロピオンは、夕方に投与される。いくつかの実施形態では、ゾニサミドは、午前中に投与される。いくつかの実施形態では、ゾニサミドは、夕方に投与される。いくつかの実施形態では、方法は、電子たばこ、ニコチンパッチ、ニコチンガム、ニコチンロゼンジ、ニコチンパウチ、鼻腔スプレーニコチン、溶解可能ニコチン製品、舌下ニコチン錠剤、ニコチン吸入器（Ｐｈｉｌｉｐ Ｍｏｒｒｉｓ ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌのＰｌａｔｆｏｒｍ ３製品などの、ニコチン塩吸入器を含む）、及び／またはリスク低減たばこ製品（例えば、噛みたばこなどの無煙たばこまたは不燃性たばこ製品）などのニコチン代替物または置換物を、対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、ニコチン代替物または置換物を、対象に投与しない。対象の特徴及び本方法に適した治療効果には、本明細書に記載される任意のものが含まれる。

いくつかの特定の実施形態では、本開示は、喫煙者の可燃式たばこから電子たばこへ切替を促進するための治療方法を提供し、方法は、ａ）約１５０ｍｇ～約４５０ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ～約４５０ｍｇ）の、ブプロピオンの１日用量を、（例えば、本明細書に記載の）延長放出製剤で、１日１回、及びｂ）約２５ｍｇ～約４００ｍｇ（例えば、約２５ｍｇ～約１００ｍｇ、または５０ｍｇ～約１００ｍｇ）の、（例えば、本明細書に記載の）ゾニサミドの１日用量を、即時放出製剤で１日１回、喫煙者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ゾニサミドのブプロピオンに対する１日用量の重量比は、約１：１～約１：１０、例えば、約１：３～約１：６の範囲である。ゾニサミド及びブプロピオンは、典型的には、喫煙者に経口投与される。いくつかの実施形態では、ゾニサミド及びブプロピオンは、同時に喫煙者に投与される。いくつかの実施形態では、ゾニサミドは、ブプロピオンの前または後に投与される。いくつかの実施形態では、ブプロピオンは、午前中に投与される。いくつかの実施形態では、ブプロピオンは、夕方に投与される。いくつかの実施形態では、ゾニサミドは、午前中に投与される。いくつかの実施形態では、ゾニサミドは、夕方に投与される。喫煙者の特徴及び本方法に適した治療効果には、本明細書に記載される任意のものが含まれる。

いくつかの特定の実施形態では、本開示は、喫煙者が、可燃式たばこから、電子たばこ、ニコチンパッチ、ニコチンガム、ニコチンロゼンジ、ニコチンパウチ、鼻腔スプレーニコチン、溶解可能ニコチン製品、舌下ニコチン錠剤、ニコチン吸入器（Ｐｈｉｌｉｐ Ｍｏｒｒｉｓ ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌのＰｌａｔｆｏｒｍ ３製品などの、ニコチン塩吸入器を含む）、及びリスク低減たばこ製品、例えば、噛みたばこなどの無煙たばこ、またはヒートノットバーン型などの（例えば、Ｐｈｉｌｉｐ Ｍｏｒｒｉｓ ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌのＩＱＯＳ）不燃性たばこ製品から選択される、１種以上のニコチン代替物または置換物への切替を促進するための治療方法を提供し、方法は、ａ）約１５０ｍｇ～約４５０ｍｇ（例えば約３００ｍｇ～約４５０ｍｇ）のブプロピオンの１日用量を、（例えば、本明細書に記載の）延長放出製剤で、１日１回、及びｂ）約２５ｍｇ～約４００ｍｇ（例えば、約２５ｍｇ～約１００ｍｇ、または約５０ｍｇ～約１００ｍｇ）のゾニサミドの１日用量を、（例えば、本明細書に記載の）即時放出製剤で、１日１回、喫煙者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ゾニサミドのブプロピオンに対する１日用量の重量比は、約１：１～約１：１０、例えば、約１：３～約１：６の範囲である。ゾニサミド及びブプロピオンは、典型的には、喫煙者に経口投与される。いくつかの実施形態では、ゾニサミド及びブプロピオンは、同時に喫煙者に投与される。いくつかの実施形態では、ゾニサミドは、ブプロピオンの前または後に投与される。いくつかの実施形態では、ブプロピオンは、午前中に投与される。いくつかの実施形態では、ブプロピオンは、夕方に投与される。いくつかの実施形態では、ゾニサミドは、午前中に投与される。いくつかの実施形態では、ゾニサミドは、夕方に投与される。喫煙者の特徴及び本方法に適した治療効果には、本明細書に記載される任意のものが含まれる。

ニコチン代替物または置換物
本明細書に記載の方法（例えば、本明細書に記載される任意のもの、例えば、場合に応じて、発明の概要セクション［１］～［１４８］に示されるもの）に適したニコチン代替物または置換物は、特に限定されず、不燃式の方法を通じて対象ユーザにニコチンを送達することができる任意の製品を広く含む。例えば、ニコチン代替物または置換物は、電子たばこ、ニコチンパッチ、ニコチンガム、ニコチンロゼンジ、ニコチンパウチ、鼻腔スプレーニコチン、溶解可能ニコチン製品、舌下ニコチン錠剤、及び／またはニコチン吸入器（Ｐｈｉｌｉｐ Ｍｏｒｒｉｓ ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌのＰｌａｔｆｏｒｍ ３製品などの、ニコチン塩吸入器を含む）であってもよい。

本明細書に記載の方法（例えば、本明細書に記載される任意のもの、例えば、場合に応じて、発明の概要セクション［１］～［１４８］に示されるもの）による、いくつかの好ましい実施形態では、ニコチン代替物または置換物は、電子たばこである。適切な電子たばこは特に限定されず、当該技術分野で公知の任意のもの、例えば、本明細書に記載される、Ｈａｌｏ Ｇ６電子ニコチン送達システム、または市販の電子たばこのいずれかを含む。電子たばこは、典型的には、アトマイザー、電池などの電源、及びカートリッジまたはタンクなどの、ｅリキッドのための容器を含む。ｅリキッドには、典型的には、ニコチン、プロピレングリコール、グリセリン、及び香料が含まれる。例えば、米国特許第１０，９５２，４６８号、同第１０，４６３，０６９号等を参照のこと。

いくつかの実施形態では、ニコチン代替物または置換物はまた、ニコチン代替療法であってもよく、例えば、（１）ニコチン経皮パッチ、例えば、ＮｉｃｏＤｅｒｍ（登録商標）ＣＱ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｈａｂｉｔｒｏｌ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｃｏｎｓｕｍｅｒ Ｈｅａｌｔｈ）、及びＮｉｃｏｔｒｏｌ（登録商標）（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｃｏｎｓｕｍｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）、（２）ニコチンガム、例えば、Ｎｉｃｏｒｅｔｔｅ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、（３）ニコチン経鼻スプレー、例えば、Ｎｉｃｏｔｒｏｌ ＮＳ（登録商標）（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｃｏｎｓｕｍｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）、及び（４）ニコチン吸入器（Ｎｉｃｏｔｒｏｌ（登録商標）ニコチン吸入システム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｃｏｎｓｕｍｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）が含まれる。

いくつかの実施形態では、ニコチン代替物または置換物は、リスク低減たばこ製品であってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、リスク低減たばこ製品は、噛みたばこなどの無煙たばこ、またはヒートノットバーン型などの（例えば、Ｐｈｉｌｉｐ Ｍｏｒｒｉｓ ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌのＩＱＯＳ）不燃性たばこ製品である。

いくつかの実施形態では、ニコチン代替物または置換物は、ニコチン塩送達システム、例えば、Ｐｈｉｌｉｐ Ｍｏｒｒｉｓ ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌのＰｌａｔｆｏｒｍ ３製品のような、たばこ、燃焼または加熱を伴わずに、ニコチン含有エアロゾルを機械的に生成する、ニコチンベースの電子フリー吸入器製品であってもよい。このようなニコチンベースの電子フリー製品、例えば、Ｐｌａｔｆｏｒｍ ３は、典型的には、２つの部品から構成されてもよく、すなわち、高溶解性の封入ニコチン粉末を含有する消耗品と、これを活性化する非電子デバイスとから構成されてもよい。

ニコチン代替物または置換物が本明細書に記載される方法で使用される場合、かかる製品の量、頻度、及び種類は、特に限定されない。例えば、ニコチン代替物または置換物が電子たばこである場合、電子たばこの使用は、典型的には、制限がない。いくつかの場合では、このような代替物または置換物の２つ以上を、使用してもよい。

キット
いくつかの実施形態では、本開示はまた、本明細書に記載の方法に有用なキットも提供する。例えば、いくつかの実施形態では、本開示は、ａ）ブプロピオンと、ｂ）ゾニサミドと、任意にｃ）ニコチン代替物または置換物とを含む、キットを提供する。キットに含まれるブプロピオンは、本明細書に記載のブプロピオン剤形のいずれか、例えば、徐放性または延長放出性のブプロピオン製剤として存在してもよい。同様に、ゾニサミド及びニコチン代替物または置換物は、各々、本明細書に記載される任意のものであってもよい。いくつかの実施形態では、キットは、ａ）それぞれ、約１５０ｍｇ～約４５０ｍｇのブプロピオンを含む、（例えば、本明細書に記載の）延長放出製剤を含む、１日用量以上のブプロピオンと、ｂ）それぞれ、約２５ｍｇ～約４００ｍｇのゾニサミドを含む、医薬組成物を含む、１日用量以上のゾニサミドと、任意にｃ）ニコチン代替物または置換物とを、含んでもよい。いくつかの実施形態では、キットは、ａ）１日１回投与に適した、それぞれ、約３００ｍｇ～約４５０ｍｇのブプロピオンを含む、（例えば、本明細書の記載の）延長放出製剤を含む、１日用量以上のブプロピオンと、ｂ）それぞれ、約２５ｍｇ～約４００ｍｇのゾニサミド、例えば、約２５ｍｇ～約１００ｇｍ、または約５０ｍｇ～約１００ｍｇのゾニサミドを含む、医薬組成物を含む、１日用量以上のゾニサミドと、任意にｃ）ニコチン代替物または置換物とを、含んでもよい。いくつかの実施形態では、キットは、ａ）１日１回投与に適した、それぞれ、約３００ｍｇ～約４５０ｍｇのブプロピオンを含む、延長放出製剤を含む、１日用量以上のブプロピオンと、ｂ）それぞれ、約２５ｍｇ～約４００ｍｇのゾニサミド、例えば、約２５ｍｇ～約１００ｍｇ、または約５０ｍｇ～約１００ｍｇのゾニサミドを含む、医薬組成物を含む、１日用量以上のゾニサミドとを含むが、ニコチン代替物または置換物は含まない。いくつかの実施形態では、キットは、キットの使用方法に関する指示、例えば、禁煙促進、たばこなどの可燃式たばこ製品に対する対象の渇望の低減、たばこなどの可燃式たばこ製品に関連する、依存性、中毒性、または離脱の治療、喫煙の報酬効果（例えば、満足度、味の楽しみ、注意力の増強、易刺激性の低下）の低減、及び／または可燃式たばこの喫煙の回避効果（例えば、悪心、眩暈）の増大、または喫煙者の可燃式たばこからの、電子たばこまたは別のニコチン代替物もしくは置換物への切替を促進するためのキットであることを記載した説明を、更に含んでもよい。

定義
本明細書で使用される、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、明示的に記載されていない限り、または文脈からそれが意図されていないと一義的に明らかでない限り、複数の参照を含む。

用語「及び／または」は、本明細書で「Ａ及び／またはＢ」などの句で使用される場合、Ａ及びＢの両方、ＡまたはＢ、Ａ（単独）、ならびにＢ（単独）を含むように、意図されている。同様に、用語「及び／または」は、本明細書で「Ａ、Ｂ、及び／またはＣ」などの句で使用される場合、以下の実施形態の各々を包含するように意図されている：Ａ、Ｂ、及びＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；Ａ及びＣ；Ａ及びＢ；Ｂ及びＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；ならびにＣ（単独）。

見出し及び小見出しは、便宜上及び／または形式的なコンプライアンスのためにのみ使用され、主題の技術を制限するものではなく、主題の技術の説明の解釈に関連して参照されることはない。主題の開示の１つの見出しまたは１つの小見出しの下に記載された特徴は、様々な実施形態で、他の見出しまたは小見出しの下に記載された特徴と組み合わせることができる。更に、単一の見出しまたは単一の小見出しのもとにあるすべての特徴が、必ずしも実施形態において一緒に使用されるわけではない。

本明細書で使用される場合、本発明に関連する量を変更する用語「約」は、例えば、通常の試験及び取り扱いによって、そのような試験及び取り扱いにおける意図しない誤りによって、本発明で使用される成分の、製造、供給源、または純度における差違などによって起こり得る、数量の変動を指す。本明細書で使用される場合、「約」特定の値は、特定の値を含み、例えば、約１０％は、１０％を含む。「約」という用語で修飾されているかどうかにかかわらず、請求項は、その列挙された量の等価物を含む。一実施形態では、用語「約」は、報告された数値の２０％以内を意味する。

用語「対象」または「喫煙者」は、本明細書では互換的に使用され、ヒトを指すと理解されるべきである。

実施例１．電子たばこへの切替に対する、ゾニサミド／ブプロピオンの効果

本実施例は、以下のプロトコルを使用して、可燃式たばこ（ＣＣ）から電子たばこへの切替プロセスに対する、ゾニサミドとブプロピオンとの組合せの影響を調査した、非盲検試験を示す。

臨床プロトコル
全体的な試験デザイン：本単一グループの小規模な非盲検試験（Ｎ＝２４）では、可燃式たばこ（ＣＣ）から電子たばこへの切替プロセスに対する、ゾニサミドとブプロピオンとの組合せの影響を評価した。可燃式たばこの使用に関するベースラインデータを取得するために、少なくとも５日のデータ収集期間があった。本試験に登録した参加者は、Ｖ２で、Ｇ６電子たばこを受領して、制限なく使用した。電子たばこの使用の最初の週の後（Ｖ３で）、参加者に、ゾニサミド（１００ｍｇ／日、Ｇｌｅｎｍａｒｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社製、７５０ Ｃｏｐｏｒａｔｅ Ｄｒｉｖｅ，Ｍａｈｗａｈ，ＮＪ ０７４３０、Ｃａｒｄｉｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ社販売、７０００ Ｃａｒｄｉｎａｌ Ｐｌａｃｅ，Ｄｕｂｌｉｎ，ＯＨ ４３０１７）を投与し、及びＧ６の継続使用に加えて、延長放出型ブプロピオン（１～３日目に毎午前中１５０ｍｇ、その後３００ｍｇ／日、Ｌｕｐｉｐｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．社製、米国本社：Ｈａｒｂｏｒｐｌａｃｅ Ｔｏｗｅｒ，１１１ Ｓ．Ｃａｌｖｅｒｔ Ｓｔｒｅｅｔ，２１ｓｔ Ｆｌｏｏｒ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ ２１２０２、Ｃａｒｄｉｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ社販売、７０００ Ｃａｒｄｉｎａｌ Ｐｌａｃｅ，Ｄｕｂｌｉｎ，ＯＨ ４３０１７）の投与を開始した。各来院において、参加者は、次の試験来院まで継続するのに十分な、ゾニサミド、ブプロピオン、及びＨａｌｏ Ｇ６カトマイザーを受領した。Ｈａｌｏ Ｇ６、ならびにゾニサミド及びブプロピオンの併用は、参加者が最終試験来院（Ｖ７）に戻るまで継続した。全体的な試験設計も、図１に示されている。

各セッションにおいて、呼気ＣＯを、血圧、心拍数、呼吸数、及び体重と共に測定した。また、参加者は、喫煙及び電子たばこ使用の主観的効果を評価する、調査票に記入した。参加者には、次にスケジュールされるセッションまで継続するのに十分な、カトマイザー及び試験薬が与えられ、またセッションを再スケジュールする必要がある場合の柔軟性を考慮して、４日分余分に与えられた。電子たばこの使用及び試験薬のコンプライアンスは、使用数の自己報告された数だけでなく、カトマイザー数（使用済または未使用の）及び戻された試験薬によっても追跡した。

選択及び除外基準：過去１２ヶ月間、１日当たり少なくとも平均１０本の市販のたばこ（可燃式たばこ）を喫煙した、２１～６５歳の健康な喫煙成人を、性別、民族及び民族性、または社会経済的状況に制限なく、本試験における登録のためにスクリーニングした。

ＨＡＬＯ－Ｇ６電子ニコチン送達システム：Ｈａｌｏ Ｇ６は、予め充填されたｅリキッドカトマイザーが装備された、呼吸駆動される再充電可能な電子たばこである。本電子たばこは、形状及びサイズがたばこに類似しているため、他のタンク型またはポッド型の電子たばこモデルよりも本電子たばこを選択することとした。この目標の１つは、ゾニサミド／ブプロピオンでは提供できない、喫煙の習慣代替を提供することであり、この「たばこ様」設計は有利であると考えられる。各事前充填されたＧ６カトマイザーは、３５ｍｇ／ｍＬのニコチン強度を有するニコチン塩を含む、プロピレングリコールと植物性グリセリンとの５０／５０のブレンドを含有する。悪心の可能性を低減するために、３.５％のニコチン濃度を、より高い（例えば、５％）濃度よりも選択することとした。カトマイザーは、５個パックで提供される。すべてのＨａｌｏブランドのｅリキッドは、独立した試験を受け、Ｎｉｃｏｐｕｒｅ ｌａｂｓによって製造される。本試験では、「トライベッカ」（たばこ）、及び「メントール」風味付きカトマイザーを使用し、参加者には、それぞれが好むたばこの風味があてられた。Ｖｉｓｉｔ ２では、参加者は、デバイスの制限ない使用を、最大１０分間許可された。調査スタッフは、参加者が試験中にＨａｌｏ Ｇ６を使用する意思があり、そして使用できるかどうかを聞き、適格性を判断した。Ｇ６が使用される最長期間は、１３週間であり、それに加えて（スケジュール時間枠を考慮して）更に４日まで追加された。参加者は、分配前に、電子たばこの使用法を指示された。

ゾニサミド：ゾニサミドは、現在、部分発作治療のための抗てんかん薬として、市販されている。ゾニサミドの投与は、１２週間の投与期間の間、以下のガイダンスに従って変更しない限り、変更しなかった。参加者は、１００ｍｇ（５０ｍｇカプセル２個）を、１日１回経口摂取することが期待されていた。ゾニサミドを、５０ｍｇのカプセルの形態で分配した。各個々の参加者が経験した傾眠／活性化に応じて、投与のタイミング（午前もしくは午後）または量（１つもしくは２つのカプセル）を調整することができる。最初は、ブプロピオン及びゾニサミドの両方を、午前中に摂取した。参加者が著しい眠気を感じた場合、医療提供者（ＭＤ／ＰＡ）は、投薬を夜間（就寝前２時間）に変更するか、または用量を１日当たり５０ｍｇカプセル１個に減らすことができる。すべての投与調整は、この研究のメディカルディレクターによって承認される。

ブプロピオン：ブプロピオンは、ノルアドレナリン及びドーパミンの双方の再取り込みを阻害し、ニコチン性アセチルコリン受容体の若干の遮断も引き起こす。本薬剤は、抗うつ薬として２０年以上にわたり承認されている。米国食品医薬品局は、１９９７年に、喫煙の中止におけるブプロピオンの使用を承認した。喫煙の中止のためのブプロピオンの通常の用量は、１５０ｍｇ、１日１回、３日間、続いて、３００ｍｇ、１日１回、７～１２週間である。ブプロピオンの最大処方用量は、４５０ｍｇ／日であり、これは、成人の大うつ病及び注意欠陥多動性障害を治療するための最大用量である。本試験のための用量：１５０ｍｇのブプロピオン錠剤を、１日１回、３日間経口投与、続いて、１５０ｍｇ錠剤２個（３００ｍｇ）を、１日１回、試験参加の残りの期間経口投与する。ブプロピオン錠剤を、１５０ｍｇの延長放出錠剤の形態で分配し、最初に、１日１錠を３日間、続いて試験終了まで１日２錠を分配した。延長放出錠剤は、１日１回の投与を支持する、薬物動態プロファイルを有する。本薬剤をゾニサミドと併用すると、副作用のリスクが低下させ、毎日の投与が可能となり、これにより、コンプライアンスが改善する可能性が高くなる。調整は、個々の参加者各々が経験する副作用に応じて行われてもよい。最初は、ブプロピオン及びゾニサミドの両方を、午前中に摂取した。参加者が１日の間に著しい活性化を経験した場合、医療提供者（ＭＤ／ＰＡ）は、用量を１日に１５０ｍｇまで調整するか、または用量を分割することができる（１５０ｍｇ、１日２回服用、これは喫煙の中止のための通常の用量である）。すべての用量調整は、この研究のメディカルディレクターによって承認される。

評価
すべての評価の概要は、治験スケジュールにおいて提供される：

呼気ＣＯ呼吸試験：参加者の呼気中の一酸化炭素（ＣＯ）（ｐｐｍで表される）を、Ｖｉｔａｌｏｇｒａｐｈ ＣＯモニタを使用して測定した。参加者は、本試験に含めるために、Ｖ１で、少なくとも１０ｐｐｍの呼気ＣＯ読取値を有する必要がある。この試験を、各セッションにおいて繰り返した。

ＡＥ／ＳＡＥ報告：ＡＥ／ＳＡＥを、指定された時点での調査票及び面接と、ＩＣＦ署名の時点から参加者のＥＯＳまでの自発的な報告を使用して評価した。

調査票は、紙面調査票及び／または電子データ収集システムを使用して参加者に実施した。

修正版喫煙の影響に関する調査票－拡張（ｍＣＥＱ－Ｅ）及び修正版電子たばこ喫煙の影響に関する調査票－拡張（ｍＥＣＥＱ－Ｅ）：最初に、喫煙の影響に関する調査票がＰＩの研究室で開発され、たばこ喫煙の報酬効果に対する薬理学的治療の効果を評価するために多くの研究で使用された。ｍＣＥＱ－Ｅを利用して、参加者による喫煙強化経験の程度を評価し、項目毎の平均スコアとして算出された、５つのサブスケールスコアを提供した：喫煙満足度（満足度、美味、喫煙を楽しむ）、心理的な報酬（落ち着く、より覚醒する、イライラしにくい、集中を助ける、空腹を軽減する）、回避（眩暈、悪心）、呼吸器感覚の楽しみ（１項目評価）、渇望の低減（１項目評価）である。参加者に、調査票の１２項目を、「全くそうではない」から「極度にそうである」までの、７ポイントスケールで評価するように求めた。これらの１２個の項目では、「最初のたばこの喫煙」、「食後すぐのたばこ」、及び「他のすべてのたばこ」について質問があった。この調査票の電子たばこ版（ｍＥＣＥＱ－Ｅ）も使用した。図４Ａ及び４Ｂを参照のこと。

シフマン・ジャービック離脱スケール：シフマン・ジャービック離脱スケールを使用して、離脱症状及び参加者の喫煙意欲を測定した。このスケールは、５つのサブスケールから構成され、１項目当たりの平均スコアとして、渇望、心理症状、身体症状、鎮静、及び食欲等が算出される（Ｌｅｅ ＹＹ，Ｋｈｏｏ Ｓ，Ｍｏｒｒｉｓ Ｔ，ｅｔ ａｌ．Ａ ｍｉｘｅｄ－ｍｅｔｈｏｄ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｃｏｎｓｕｌｔａｔｉｏｎ ａｓ ａｎ ａｄｊｕｎｃｔ ｔｏ ｓｔａｎｄａｒｄ ｓｍｏｋｉｎｇ ｃｅｓｓａｔｉｏｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｍｏｎｇ ｍａｌｅ ｓｍｏｋｅｒｓ ｉｎ Ｍａｌａｙｓｉａ．ＳｐｒｉｎｇｅｒＰｌｕｓ．２０１６；５（１）：２０１２．ｄｏｉ：１０．１１８６／ｓ４００６４－０１６－３６７５－２）。シフマン・ジャービック離脱スケールの調査票を図３に示す。

ニコチン依存性に関するファガストロームテスト：ニコチン依存性に関するファガストロームテストは、カール・オロ・ファガストロームによって開発された６項目の調査票であり、人のニコチン依存性の程度を判定するために使用される。試験で得られた総スコアによって、ニコチンの依存性を、軽度（０～３点）、中等度（４～６点）、及び重度（７～１０点）の、３つの異なるレベルで分類することができる。

試験を完了した参加者は、彼らの現在の喫煙状況及び電子たばこの使用を確認するために、自動化されたＳＭＳメッセージングシステムを利用して、切替え日後６ヶ月後に連絡を取った。参加者が現在の禁煙を自己報告した場合、確認のために、呼気ＣＯの回収のために機関に戻るように求められた。

すべてのデータ測定値（例えば、離脱症状調査票、喫煙履歴、喫煙日誌など）は、最初に、紙または電子データキャプチャシステムを使用して記録された。検証されたデータファイルを、ＳｔａｔｖｉｅｗまたはＳＡＳ（Ｓｔａｔｖｉｅｗ，ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｃａｒｙ ＮＣ）を用いて分析した。データを異常値について検査し、十分に極端な場合（分布の正常性を検証した後の、ショーブネ基準）は、データ分析から打ち切った。

転帰
切替の転帰：各時点での可燃式たばこの使用からの完全な切替は、先のセッション以降のたばこ喫煙が皆無であったという自己報告によって定義され、５ｐｐｍ未満の呼気ＣＯ読取値によって確認された。主な切替の転帰は、切替え日後の８～１１週目の間、禁煙禁欲であった。治療企図アプローチでは、無作為化の時点の後のフォローアップに失敗した参加者、または８～１１週目の間に喫煙した参加者は、電子たばこの使用に完全には切り替わっていないとカウントした。

二次的な転帰は、自動化されたＳＭＳメッセージングシステムを利用した自己報告によって評価された、切替後６ヶ月での７日ポイント禁欲であった。６ヶ月間のフォローアップの主な目標は、電子たばこへの切替の持続を評価することであった。

報酬効果の変化：午前中、食後、１日のうちの他の時間帯に喫煙した場合の、喫煙に対する報告された報酬効果の変化を比較した。期間：試験薬の開始後と比較して１週目。喫煙の影響に関する調査票（ｍＣＥＱ）の２つの主要スケールの変化を特徴付け、食後に喫煙したたばこと１日のうちの他の時間帯に喫煙したたばことの比較から、喫煙満足度及び心理的な報酬を評価し、ゾニサミド／ブプロピオンの使用後にこの差がどのように変化するかを調査する。ｍＣＥＱは、以下の下位尺度：満足度、心理的な報酬、気道感覚の楽しみ、渇望減退、回避を測定するために、７ポイントのスケール（０＝全くそうではない；１＝ほとんどそうではない；２＝少しそうである；３＝まあそうである；４＝とてもそうである、５＝非常にそうである；６＝極度にそうである）を用いる。

結果
呼気ＣＯレベル：喫煙中止の成功は、この臨床試験から観察された。例えば、図２を参照すると、これは、試験参加者にとっての、目標の「切替」日（これは、通常、「禁煙日」に相当するであろう）から１１週間の間のたばこ煙吸入の定量的マーカーである、平均（±標準誤差）呼気一酸化炭素濃度（ＣＯ）のｐｐｍでのグラフである。実際、試験参加者は、不燃式の電子たばこの代替品に切替する際に、可燃式たばこをすべて禁煙するように求められた。

平均ＣＯレベルの約５０％の低下が見られ、喫煙が著しく低減したことを示している。脱落した参加者または接触が失われた参加者に対する失敗の帰属という、保守的なアプローチをとると、５０％（１２／２４）、及び３７．５％（９／２４）は、各々、８週目及び１１週目で、５ｐｐｍ未満のＣＯ値を達成し、これは、喫煙なしまたは最小限の喫煙を示す。

禁欲：より厳格な基準を課し、呼気ＣＯが５ｐｐｍ未満であるだけでなく、完全な喫煙禁欲（過去４週間で喫煙したたばこがゼロである）の自己報告を必要とする場合、禁煙率は、Ｖ６（目標切替え日から８週間後）で４５．８％、及びＶ７（１１週目）で３３．３％であった。これは、ブプロピオン単独で達成される典型的な割合（約２５％）と同程度の高さであるが、注目すべきは、ブプロピオン関連の副作用が存在しないことである（以下の考察を参照のこと）。このことは、電子たばこへの切替が、成功した参加者が禁欲を維持するのに役立ったことを示唆している。また、本試験における薬物療法が、同じ地域で、同じ喫煙者集団を抽出して、我々が行った以前の試験（ＮＣＴ０４１８８１９７）から、電子たばこの効果に追加されたことを示す証拠もある。薬物療法を行わずに電子たばこを提供したこの以前の試験では、喫煙を完全に禁欲した割合は、わずか２０％（１０／５０）であった。

治療の副作用、及び治療へのアドヒアランス：この治療は良好な忍容性を示し、薬効による副作用に起因する脱落は生じず、これは、一般に穏やか（すなわち、容易に認容でき、かつ日常活動を妨げなかった）であり、ならびにゾニサミド、ブプロピオン、及びＥＮＤＳの使用の予想効果と一致していた。最も一般的に報告された副作用は、いずれも１７％（４／２４）の割合で生じたが、咽頭刺激、便秘、悪心、及び覚醒度の変化であった。悪心の報告の１つは、強度が中程度（すなわち、日常の活動を妨げる）であり、ブプロピオンの投与量の一時的な減少で管理された。倦怠感の別の中程度の評価が生じたが、これは、その日に予定していた投与量の２倍を意図せず摂取したことに起因する。２５名の試験参加者のうち（軽度の）不眠の発生は１例のみであったが、ブプロピオン／Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎの処方情報によれば、約２０％、または５例が予想されていた。薬剤使用のアドヒアランスは非常に良好であり、全体として、参加者は、日数の９５．２％（標準偏差＝１６．９６％）に試験薬の服用を報告した。未開封のブリスターパック中で返却された丸薬の数により、高いアドヒアランスを確認し、丸薬の９５．６％（ＳＤ＝７．１％）が摂取されていた。

ＥＮＤＳ使用（この例では、電子たばこ使用）：治療期間の最後の４週間、８４．１％の日（ＳＤ＝２８．０５）において、参加者の８３.３％（２０／２４）がＥＮＤＳを使用していると報告した。６ヶ月目に、全参加者の３２％（７／２２）と接触し、治療の終了時に禁欲した者の６２．５％（５／８）がＥＮＤＳを使用していると報告した。

喫煙離脱症状：離脱症状は最小限であり、例外はあるが、たばこへの渇望はセッションにわたり顕著な低減を示し、これは図５を参照のこと。

報酬効果／回避効果：その日の最初の可燃式たばこ（「ＣＣ」）、またはＥＮＤＳ（この実施例では、電子たばこ）についての評価は、食後とその他の時点について、非常に類似した評価パターンを示した。したがって、図６には、１日の最初の使用に関する評価のみが示されている。ＣＣについての、満足、心理的報酬、及び気道感覚の楽しみは、時間と共に顕著な低減を示し、その一方で、すべての肯定的な報酬のスケールに関するＥＮＤＳの評価は増大した。実際、ＥＮＤＳに対する報酬の評価は、治療の終了までに、ＣＣに対する報酬の評価を超えた。更に、ＥＮＤＳの評価とは対照的に、ＣＣに対する回避の評価は、時間の経過と共に増加した。

結論
上記の結果は、ブプロピオン、ゾニサミド、及び電子たばこの組合せが、対象において、喫煙を中止し、可燃式たばこから電子たばこへの切替を補助するのに有効であったことを示している。

特許請求の範囲を解釈するうえで、発明の概要及び要約のセクションではなく、発明を実施するための形態のセクションを用いることが意図されている点は、認識されるべきである。発明の概要及び要約のセクションは、本発明者（複数可）によって企図されるものとして、本発明の１つ以上ではあるがすべてではない、例示的な実施形態を示してもよく、本発明及び添付の特許請求の範囲を、如何様にも限定することを意図するものではない。

本発明は、特定の機能の実現及びその関係を示す、機能的構成要素を用いて、上記に記述されている。これらの機能的構成要素の境界は、説明の便宜上、本明細書では任意に定義されている。特定の機能及びその関係が適切に実施されている限り、代替的な境界を定義することもできる。

属として記載される本発明の態様に関して、すべての個々の種は個々に検討される本発明の別々の態様である。本発明の態様が、ある要素を「含む」として記載されている場合、その要素「からなる」または「本質的になる」実施形態も企図される。

本明細書に列挙されたすべての範囲は、任意の及びすべての可能な部分範囲、及びそれらの部分範囲の組合せ、ならびに範囲を構成する個々の値、特に整数値も包含する。列挙された範囲は、範囲内の各特定の値、整数、小数、または単位元を含む。

特定の実施形態の上記の説明は、本発明の一般的な性質を十分に示しているため、他者は、当業者の技術の範囲内の知識を適用することで、不要な実験を行うことなく、本発明の一般的概念から逸脱することなく、かかる具体的な実施形態を、容易に改変し、及び／または様々な用途に適合させることができる。したがって、そのような適合及び改変は、本明細書に示される教示及び助言に基づき、開示される実施形態の均等物の意味及び範囲内にあることが意図される。本明細書における語句または用語は、説明を目的としたものであって、限定を目的とするものではなく、本明細書における語句または用語は、本明細書の教示及び助言を照らし合わせて、当業者によって理解されるはずである。

本発明の広さ及び範囲は、上記に記載した例示的な実施形態のいずれによっても限定されるべきでなく、下記の請求項及びそれらの均等物のみに従って定義されるべきものである。

本明細書に記載される様々な態様、実施形態、及び選択肢のいずれも、いずれかの及びすべての変例として組み合わせることができる。

本明細書で言及されるすべての刊行物、特許、及び特許出願は、個々の刊行物、特許、及び特許出願が、詳細かつ個別に、参照により組み込まれていることが示されているのと同じ程度まで、参照により本明細書に組み込まれるものとする。本文書におけるある用語のいずれかの意味または定義が、参照によって組み込まれる文書における同じ用語のいずれかの意味または定義と矛盾する場合には、本文書におけるその用語の意味または定義が優先するものとする。

Claims (61)

1. 対象における喫煙の中止を促進するための治療方法であって、ａ）ブプロピオンまたはヒドロキシブプロピオンと、ｂ）抗痙攣剤またはＧＡＢＡ作動剤と、任意にｃ）ニコチン代替物または置換物とを、前記対象に投与することを含む、前記方法。
2. 約１５０ｍｇ～約４５０ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約４５０ｍｇの範囲のブプロピオンの１日用量を、前記対象に投与することを含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記ブプロピオンが、１日１回または１日２回の投与のために製剤化された、徐放性製剤または延長放出製剤などの、放出制御製剤の形態で投与される、請求項２に記載の方法。
4. 前記ブプロピオンが、即時放出製剤の形態で投与される、請求項２に記載の方法。
5. 前記ブプロピオンが、経口投与される、請求項２～４のいずれか１項に記載の方法。
6. 前記ブプロピオンが、１日１回または１日２回前記対象に投与される、請求項２～５のいずれか１項に記載の方法。
7. 前記ブプロピオンが、薬学的に許容可能な塩の形態で投与される、請求項２～６のいずれか１項に記載の方法。
8. 前記ブプロピオンを午前中に前記対象に投与することを含む、請求項２～７のいずれか１項に記載の方法。
9. 前記ブプロピオンを夕方に前記対象に投与することを含む、請求項２～７のいずれか１項に記載の方法。
10. 前記抗痙攣剤またはＧＡＢＡ作動剤が、ゾニサミドである、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
11. ゾニサミドを、約２５ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約２５ｍｇ～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇなどの範囲の１日用量で、前記対象に投与することを含む、請求項１０に記載の方法。
12. ゾニサミドをブプロピオンと同時に投与すること、例えば、ゾニサミドとブプロピオンの両方を有効成分として含む剤形を投与すること、またはゾニサミドとブプロピオンを各々含む別個の剤形を同時に投与することを含む、請求項１０または１１に記載の方法。
13. ゾニサミドとブプロピオンを、任意の順序で連続的に投与することを含む、請求項１０または１１に記載の方法。
14. 前記ゾニサミドを、ブプロピオンまたはヒドロキシブプロピオンに関連する１つ以上の有害作用を低減するのに有効な量で投与する、請求項１０～１３のいずれか１項に記載の方法。
15. 前記ゾニサミドを、傾眠または疲労の発生率を増加することなく、不眠及び／または興奮の発生率を低下させるのに有効な量で投与する、請求項１０～１４のいずれか１項に記載の方法。
16. 前記ゾニサミドを、発作の発生率を低下させるのに有効な量で投与する、請求項１０～１４のいずれか１項に記載の方法。
17. 前記ゾニサミドを、ブプロピオンの喫煙中止効果を増強するのに有効な量で投与する、請求項１０～１６のいずれか１項に記載の方法。
18. 前記対象にニコチン代替物または置換物を投与しない、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
19. 前記対象にニコチン代替物または置換物を投与することを含む、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
20. 前記ニコチン代替物または置換物が、電子たばこ、ニコチンパッチ、ニコチンガム、ニコチンロゼンジ、ニコチンパウチ、鼻腔スプレーニコチン、溶解可能ニコチン製品、舌下ニコチン錠剤、及び／またはニコチン吸入器（Ｐｈｉｌｉｐ Ｍｏｒｒｉｓ ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌのＰｌａｔｆｏｒｍ ３製品などの、ニコチン塩吸入器を含む）である、請求項１９に記載の方法。
21. 前記ニコチン代替物または置換物が、リスク低減たばこ製品である、請求項１９に記載の方法。
22. 前記リスク低減たばこ製品が、噛みたばこなどの無煙たばこ、またはヒートノットバーン型などの（例えば、Ｐｈｉｌｉｐ Ｍｏｒｒｉｓ ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌのＩＱＯＳ）不燃性たばこ製品である、請求項２１に記載の方法。
23. 前記対象が、肥満の治療を必要としない、請求項１～２２のいずれか１項に記載の方法。
24. 前記対象が、前記治療前に、電子たばこ及び可燃式たばこの両方を使用する喫煙者である、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。
25. 前記対象が、前記治療前に、少なくとも１２ヶ月間、１日当たり少なくとも１０本の市販のたばこ（可燃式たばこ）または同等品を喫煙する、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。
26. 前記対象が、前記治療前に、少なくとも１０ｐｐｍの呼気ＣＯ読取値を有する、請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。
27. 前記対象の１日の可燃式たばこの消費を低下させる、請求項１～２６のいずれか１項に記載の方法。
28. 前記対象の呼気ＣＯレベルを、ベースラインと比較して、２０％以上（例えば、約５０％）低下させ、及び／または尿中ＮＮＡＬ（４－（メチルニトロサミノ）－１－（３－ピリジル）－１－ブタノール）を、ベースラインと比較して、２０％以上（例えば、約５０％）低下させる、請求項１～２７のいずれか１項に記載の方法
29. 前記対象の可燃式たばこに対する渇望を低減し、例えば、前記対象の項目毎の平均渇望スコアを、７ポイント シフマン・ジャービック離脱スケールで４以下（または、１００ポイントの視覚的アナログスケールで５０未満）に低下させ、及び／または前記対象の項目毎の平均渇望スコアを、７ポイント シフマン・ジャービック離脱スケールで１ポイント超（または、１００ポイントの視覚的アナログスケールで１０ポイント超）増加しない、請求項１～２８のいずれか１項に記載の方法。
30. 前記対象が、可燃式たばこからの喫煙の禁欲を達成する、請求項１～２９のいずれか１項に記載の方法。
31. 喫煙者が、可燃式たばこから、電子たばこまたは他のニコチン代替物もしくは置換物への切替を促進するための治療方法であって、ａ）ブプロピオンまたはヒドロキシブプロピオン、及びｂ）抗痙攣剤またはＧＡＢＡ作動剤を、前記喫煙者に投与することを含む、前記治療方法。
32. 約１５０ｍｇ～約４５０ｍｇ、例えば、約３００ｍｇ～約４５０ｍｇの範囲のブプロピオンの１日用量を、前記喫煙者に投与することを含む、請求項３１に記載の方法。
33. 前記ブプロピオンが、１日１回または１日２回の投与のために製剤化された、徐放性製剤または延長放出製剤などの、放出制御製剤の形態で投与される、請求項３２に記載の方法。
34. 前記ブプロピオンが、即時放出製剤の形態で投与される、請求項３３に記載の方法。
35. 前記ブプロピオンが、経口投与される、請求項３２～３４のいずれか１項に記載の方法。
36. 前記ブプロピオンが、１日１回または１日２回前記喫煙者に投与される、請求項３２～３５のいずれか１項に記載の方法。
37. 前記ブプロピオンが、薬学的に許容可能な塩の形態で投与される、請求項３２～３６のいずれか１項に記載の方法。
38. 前記ブプロピオンを午前中に前記喫煙者に投与することを含む、請求項３２～３７のいずれか１項に記載の方法。
39. 前記ブプロピオンを夕方に前記喫煙者に投与することを含む、請求項３２～３８のいずれか１項に記載の方法
40. 前記抗痙攣剤またはＧＡＢＡ作動剤が、ゾニサミドである、請求項３１～３９のいずれか１項に記載の方法。
41. ゾニサミドを、約２５ｍｇ～約４００ｍｇ、例えば、約２５ｍｇ～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇなどの範囲の１日用量で投与することを含む、請求項４０に記載の方法。
42. ゾニサミドをブプロピオンと同時に投与すること、例えば、ゾニサミドとブプロピオンの両方を有効成分として含む剤形を投与すること、またはゾニサミドとブプロピオンを各々含む別個の剤形を同時に投与することを含む、請求項４０または４１に記載の方法。
43. ゾニサミドとブプロピオンを、任意の順序で連続的に投与することを含む、請求項４０または４１に記載の方法。
44. 前記ゾニサミドを、ブプロピオンまたはヒドロキシブプロピオンに関連する１つ以上の有害作用を低減するのに有効な量で投与する、請求項４０～４３のいずれか１項に記載の方法。
45. 前記ゾニサミドを、傾眠または疲労の発生率を増加することなく、不眠及び／または興奮の発生率を低下させるのに有効な量で投与する、請求項４０～４４のいずれか１項に記載の方法。
46. 前記ゾニサミドを、発作の発生率を低下させるのに有効な量で投与する、請求項４０～４５のいずれか１項に記載の方法。
47. 前記ゾニサミドを、ブプロピオンの喫煙中止効果を増強するのに有効な量で投与する、請求項４０～４６のいずれか１項に記載の方法。
48. 前記喫煙者が、可燃式たばこから、電子たばこへの切替を促進するための、請求項３１～４７のいずれか１項に記載の方法。
49. 前記喫煙者が、可燃式たばこから、電子たばこ、ニコチンパッチ、ニコチンガム、ニコチンロゼンジ、ニコチンパウチ、鼻腔スプレーニコチン、溶解可能ニコチン製品、舌下ニコチン錠剤、ニコチン吸入器（Ｐｈｉｌｉｐ Ｍｏｒｒｉｓ ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌのＰｌａｔｆｏｒｍ ３製品などの、ニコチン塩吸入器を含む）、及びリスク低減たばこ製品、例えば、噛みたばこなどの無煙たばこ、またはヒートノットバーン型などの（例えば、Ｐｈｉｌｉｐ Ｍｏｒｒｉｓ ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌのＩＱＯＳなど）不燃性たばこ製品などの、ニコチン代替物または置換物への切替を促進するための、請求項３１～４７のいずれか１項に記載の方法。
50. 前記喫煙者が、肥満の治療を必要としない、請求項３１～４９のいずれか１項に記載の方法。
51. 前記喫煙者が、前記治療前に、電子たばこ及び可燃式たばこの両方を使用する喫煙者である、請求項３１～５０のいずれか１項に記載の方法。
52. 前記喫煙者が、前記治療前に、少なくとも１２ヶ月間、１日当たり少なくとも１０本の市販のたばこ（可燃式たばこ）または同等品を喫煙する、請求項３１～５１のいずれか１項に記載の方法。
53. 前記喫煙者が、前記治療前に、少なくとも１０ｐｐｍの呼気ＣＯ読取値を有する、請求項３１～５２のいずれか１項に記載の方法。
54. 前記喫煙者の１日の可燃式たばこの消費を低下させる、請求項３１～５３のいずれか１項に記載の方法。
55. 前記喫煙者の呼気ＣＯレベルを、ベースラインと比較して、２０％以上（例えば、約５０％）低下させ、及び／または尿中ＮＮＡＬ（４－（メチルニトロサミノ）－１－（３－ピリジル）－１－ブタノール）を、ベースラインと比較して、２０％以上（例えば、約５０％）低下させる、請求項３１～５４のいずれか１項に記載の方法。
56. 前記喫煙者の可燃式たばこに対する渇望を低減し、例えば、前記対象の項目毎の平均渇望スコアを、７ポイント シフマン・ジャービック離脱スケールで４以下（または、１００ポイントの視覚的アナログスケールで５０未満）に低下させ、及び／または前記対象の項目毎の平均渇望スコアを、７ポイント シフマン・ジャービック離脱スケールで１ポイント超（または、１００ポイントの視覚的アナログスケールで１０ポイント超）増加しない、請求項３１～５５のいずれか１項に記載の方法。
57. 前記喫煙者が、可燃式たばこからの喫煙の禁欲を達成する、請求項３１～５６のいずれか１項に記載の方法。
58. 対象の可燃式たばこに対する渇望を低減するための治療方法であって、前記対象に、ａ）ブプロピオンまたはヒドロキシブプロピオンと、ｂ）抗痙攣剤またはＧＡＢＡ作動剤と、任意にｃ）ニコチン代替物または置換物とを投与することを含む、前記方法。
59. 対象における可燃式たばこに関連する、依存性、中毒性、または離脱を治療する方法であって、ａ）ブプロピオンまたはヒドロキシブプロピオンと、ｂ）抗痙攣剤またはＧＡＢＡ作動剤と、任意にｃ）ニコチン代替物または置換物とを、前記対象に投与することを含む、前記方法。
60. キットであって、ａ）約１５０ｍｇ～約４５０ｍｇのブプロピオンを含む、延長放出製剤を各々含む、１日用量以上のブプロピオンと、ｂ）約２５ｍｇ～約４００ｍｇのゾニサミドを含む、医薬組成物を各々含む、１日用量以上のゾニサミドと、任意にｃ）ニコチン代替物または置換物とを含む、前記キット。
61. 前記延長放出製剤が、１日１回投与のために製剤化される、請求項６０に記載のキット。
    
    

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