DE69808265T2 - Verfahren zur herstellung von kontrastmitteln - Google Patents
Verfahren zur herstellung von kontrastmittelnInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Metallierung von Komplexierungsmitteln mit Lanthaniden, z. B. Gadolinium, und insbesondere die Herstellung von Lanthaniden-Chelaten, wie jene, die zur Verwendung als Kontrastmittel in Diagnosebildgebungsverfahren, wie der Magnetresonanz-(MR-)Bildgebung, geeignet sind.
- In der MR-Bildgebung hat sich die Verwendung von Lanthaniden-Chelaten als Kontrastmittel durchaus etabliert. Mehrerer solcher Mittel (z. B. Gd-DTPA, Gd- DTPA-BMA und Gd-HP-D03A, erhältlich unter den Handelsnamen Magnevist, Omniscan und Pro-Hance) sind bereits kommerziell erhältlich, während sich noch andere in frühen, mittleren und späten Entwicklungsstufen befinden. Solche Kontrastmittel sind Komplexe von Lanthanid-Ionen mit verschiedenen unterschiedlichen Komplexierungsmitteln (Liganden) und ein Schlüsselschritt ihrer Herstellung ist die Metallierung des Liganden mit einem Lanthanid. Im Allgemeinen ist dieses die letzte Stufe der primären Herstellung, d. h. der Herstellung der chemischen Arzneimittelsubstanz, welche anschließend in der sekundären Herstellungsphase zu dem Arzneimittelprodukt formuliert wird.
- Zwischen der Metallierung und der sekundären Herstellung muß der Lanthanidkomplex sorgfältig gereinigt werden, um unerwünschte Verunreinigungen zu entfernen. Wie bei jeder kommerziellen Arzneimittelsynthese ist es wichtig, die Ausbeute des erwünschten Produkts zu optimieren, die Anteile der Verunreinigungen, welche während der verschiedenen Synthesestufen gebildet werden, zu vermindern und die Prozessdauer zu reduzieren (und auf diese Weise die Effizienz der Reaktorverwendung zu optimieren).
- Die Metallierung mit Lanthaniden wird normalerweise durch Umsetzung des Ligands mit einem Lanthanidoxid (z. B. Gd&sub2;O&sub3;) in einem erwärmten wässrigen Medium durchgeführt. Wenn diese Reaktion zu lange dauert, kann es zu einer Zersetzung des Liganden kommen, was in einer Verminderung der Ausbeute und in erhöhten Anteilen an Verunreinigungen in dem Endprodukt resultiert.
- Somit kommt es beispielsweise bei der Metallierung von DTPA-BMA (Diethylentriaminpentaessigsäure-N,N'-bis(methylamid)) mit Gadoliniumoxid zu einer gewissen Zersetzung des Ligands zu dem Monomethylamid-DTPA-MMA, wenn die Metallierung zu langsam verläuft. Das Reaktionsprodukt umschließt dann sowohl Gd-DTPA-BMA und ein Salz, z. B. das Natriumsalz, von Gd-DTPA-MMA. Als ein Ergebnis muß NaGd-DTPA-MMA durch ein Umkristallisierungsverfahren entfernt werden.
- Das in dem Metallierungsverfahren verwendete Lanthanidenoxld wird kommerziell durch thermische Zersetzung eines Lanthanidenoxalats hergestellt.
- Es wurde nun überraschend gefunden, dass die Rate der Ligandenmetallierungsreaktion erhöht wird, wenn Oxalsäure oder ein Salz oder ein Derivat davon zu dem Reaktionsmedium zugesetzt wird.
- Somit stellt, von einem Aspekt betrachtet, die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Lanthanidenkomplexes durch Umsetzung eines Lanthanidenoxids mit einem Komplexierungsmittel in einem wässrigen Reaktionsmedium zur Verfügung, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass Oxalsäure oder ein Salz oder ein Derivat davon dem Reaktionsmedium als Reaktionsbeschleuniger zugesetzt wird.
- Wenn der Ligand für eine thermische Zersetzung anfällig ist, stellt das Verfahren der vorliegenden Erfindung eine Verbesserung in Bezug auf die Geschwindigkeit der Reaktion als auch die Verminderung der Nebenproduktbildung dar; sogar dann, wenn der Ligand thermisch stabil ist, kann jedoch noch eine Verbesserung der Geschwindigkeit der Reaktion erreicht werden.
- Das gemäß der vorliegenden Erfindung verwendete Lanthanid kann ein jedes Lanthanid sein, stellt aber bevorzugt Eu, Tb, Tm, Yb, Er oder Ho, besonders bevorzugt Dy und am meisten bevorzugt Gd, dar.
- Die Gesamtmenge an Oxalsäure (oder des Salzes oder des Derivats), welche(s) als Reaktionsbeschleuniger zugesetzt wird, beträgt angenehmerweise mindestens 10 ug Oxalsäure/g L&sub2;O&sub3; (worin L das Lanthanid darstellt, z. B. Gd), bevorzugt mindestens 50 ug/g, insbesondere mindestens 100 ug/g, ganz besonders mindestens 200 ug/g und weiterhin insbesondere mindestens 400 ug/g, z. B. ungefähr 500 ug/g. Die zugesetzte Menge beträgt bevorzugt weniger als 2000 ug/g, insbesondere weniger als 1000 ug/g, bevorzugt weniger als 800 ug/g.
- Es ist verständlich, dass restliche Oxalatverunreinigungen in dem Lanthanidenoxid ebenso zu einer Beschleunigung der Komplexierungsreaktion beitragen können. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann daher vorteilhafterweise die Schritte umfassen: (a) Bestimmen des Grades an Oxalatverunreinigung in dem Lanthanidenoxid; und (b) Einbringen in das Reaktionsmedium einer vorbestimmten Menge des besagten Reaktionsbeschleunigers, so dass das Reaktionsmedium Oxalsäure (oder Salz oder Derivat) und Oxalat-Verunreinigung in einem Gesamtanteil von mindestens 50 ug Oxalsäure pro Gramm L&sub2;O&sub3;, bevorzugt mindestens 100 ug/g, besonders bevorzugt mindestens 200 ug/g, insbesondere mindestens 250 ug/g und ganz besonders bevorzugt mindestens 400 ug/g, z. B. bis zu 1750 ug/g, insbesondere 700 bis 900 ug/g, enthält.
- Der Schritt (b) dieser Ausführungsform kann, wenn erwünscht, zusätzlich das Mischen von Lanthanidenoxid aus Ansätzen mit unterschiedlichen Graden an Oxalatverunreinigung umfassen.
- Der Oxalatverunreinigungsgehalt des L&sub2;O&sub3; kann aus dem Rückstand durch Verbrennen abgeleitet werden - je höher der Rückstand ist, desto höher ist der Oxalatgehalt. Alternativ kann er bestimmt werden durch geeignete analytische Verfahren.
- Der zugesetzte Reaktionsbeschleuniger kann ein Oxalatsalz (z. B. ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz), ein Ester oder Amid oder die freie Säure sein. Lanthanidenoxalate selbst können verwendet werden. Es ist jedoch bevorzugt, freie Oxalsäure zu verwenden.
- Die Verwendung von Oxalsäure (oder Salzen oder Derivaten davon) als Reaktionsbeschleuniger gemäß der vorliegenden Erfindung kann die Metallierungsreaktionszeiten um den Faktor 2 oder mehr, z. B. um den Faktor bis 6, reduzieren.
- Der Ligand, welcher metalliert werden soll, kann ein jeder Ligand sein, welcher zur Herstellung eines hochstabilen Lanthanidenkomplexes in der Lage ist, z. B. einer mit einem Dissoziationsanteil von mindestens 1012. Bevorzugt ist es ein lineares, cyclisches oder verzweigtes Komplexierungsmittel, z. B. ein linearer Mono- oder Polychelant, ein makrocyclischer Chelant oder ein verzweigter Polychelant (z. B. ein Dendrimerpolychelant). Bevorzugt ist der Ligand eine Polyaminopolyoxysäure (z. B. Polyaminopolycarbonsäure), wie einer der Mono- und Polychelanten, welche für die Lanthanidenkomplexierung in der Patentliteratur, welche MR- Kontrastmittel betrifft, beschrieben sind, z. B. in den Patentveröffentlichungen von Nycomed (einschließlich Nycomed Imaging und Nyeomed Salutar), Sterling Winthrop, Schering, Bracco, Squibb, Mallinckrodt, Guerbet und Metasyn, z. B. US-A-4,647,447, EP-A-71564, WO 96/03154, WO 96/01655, EP-A-430863, WO 96/41830 und WO 93/ 10824. Somit kann beispielsweise der Ligand die folgende Formel aufweisen:
- (Y) (X)N(CHR)n(N(X)(CHR)n)mN(X) (Y)
- worin m 0, 1, 2 oder 3 ist;
- n 2 oder 3 ist;
- X Jeweils Wasserstoff oder eine substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe darstellt;
- Y jeweils eine Gruppe X darstellt oder die beiden Y-Gruppen zusammen eine (CHR)n-Brücke darstellen;
- und R jeweils Wasserstoff oder eine substituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe darstellt, oder eine CHR-N(X)-CHR-Einhelt einen wahlweise substituierten, gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring repräsentieren kann, oder eine CHRCHR-Einheit einen wahlweise substituierten, gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen homo- oder heterocyclischen Ring darstellen kann;
- worin mindestens zwei X-Gruppen Alkylgruppen darstellen, substituiert durch Schwefel-, Phosphor- oder Kohlenstoffoxysäure-Gruppen oder Amide oder Ester davon, und worin die Alkylgruppen-Substitution bevorzugt durch Oxysäure- oder Oxysäurederivat-Gruppen, durch Hydroxylgruppen, durch wahlweise substituierte Phenylgruppen, oder durch direkt oder indirekt gebundene polymerbildende oder Biozielgruppen erfolgt, z. B. Polyaminosäuren, Dendrimerpolymere, Polyalkylenoxidgruppen, Antikörper, Antikörperfragmente, Arzneistoffe, seitenspezifische peptidische Gruppen (z. B. Oligopeptidbindungsgruppen) etc.
- Besondere Beispiele geeigneter Liganden umschließend, DTPA, DTPA-BMA, DOTA, DO3A, HP-DO3A, BOPTA, PAMAM-Poly-DTPA und PAMAM-Poly-DOTA. Besonders bevorzugte Liganden umschließend DTPA, DTPA-BMA, DOTA und HP-DO3A.
- Die Metallierungsreaktion wird bevorzugt in einer wässrigen Lösung durchgeführt, z. B. in destilliertem Wasser, wahlweise enthaltend ein mischbares Co-Lösungsmittel, bei einer erhöhten Temperatur, z. B. 70 bis 95ºC, bevorzugt 80 bis 90ºC. Während der Umsetzung beträgt der pH bevorzugt 3 bis 6. Der pH kann durch die Zugabe einer Säure oder einer Base, bevorzugt einer Säure oder einer Base, welche pharmazeutisch annehmbare Neutralisierungsprodukte bildet, wie Salzsäure und Natriumhydroxid, reguliert bzw. kontrolliert werden.
- Der Fortschritt der Metallierungsreaktion wird im Allgemeinen verfolgt bzw. aufgezeichnet, um die Restanteile von unumgesetztem Lanthanidenoxid oder Ligand zu bestimmen, wobei Extraportionen von Oxid oder Ligand wahlweise solange zugesetzt werden, bis die Reaktion als vollständig angesehen wird, z. B. wenn eine stabile niedrige Konzentration an Ligand und vernachlässigbares freies Lanthanid detektiert wird. Die Reaktionsmischung wird anschließend gekühlt, z. B. unter 25ºC. Wenn notwendig, wird der pH der Reaktionsmischung anschließend eingestellt, z. B. auf ungefähr 6, beispielsweise unter Verwendung von Natriumhydroxid. Die Lösung wird anschließend filtriert, und der Lanthanidenkomplex wird isoliert, z. B. durch Kristallisation.
- Unter Verwendung dieses Verfahrens kann die Metallierungsreaktionszeit für einen Liganden, wie DTPA-BMA, von 2 bis 3 Stunden auf 1 Stunde oder weniger, z. B. 30 Minuten, reduziert werden.
- Aus der Sicht eines weiteren Aspekts stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung von Oxalsäure (oder eines Salzes oder Derivats davon) und/oder eines Lanthanidenoxids mit einem Oxalat-Gehalt von mindestens 100 ug Oxalsäure/g Lanthanidenoxid, bevorzugt mindestens 200 ug/g, als einen Reaktionsbeschleuniger in der Lanthanidenmetallierung des Ligands zur Verfügung.
- Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung.
- Ein Reaktionsbehälter wird mit 180 ml destilliertem Wasser gefüllt. Nach Abkühlen auf unter 50ºC werden 43,2 g (119,17 mmol) Gadoliniumoxid und 30,2 mg Oxalsäuredihydrat zugesetzt. (Die Oxalsäure beträgt 500 ppm, relativ zu dem Gadoliniumoxid). Unter Rühren werden 100 g (238,42 mmol) DTPA-BMA in einer Portion zugesetzt, und die Mischung wird auf 80-90ºC erwärmt. Nach 0,5 Stunden wird eine Probe der Reaktionsmischung entnommen und auf den Gehalt an unumgesetztem DTPA-BMA hin analysiert. Wenn der DTPA-BMA-Gehalt kleiner als 1% (w/v) ist, wird eine neue Probe genommen und analysiert, um zu bestätigen, dass der DTPA-BMA-Gehalt niedrig und stabil ist. Wenn der DTPA-BMA-Gehalt oberhalb von 1% w/v ist, wird die Reaktionsmischung solange gerührt, bis die Probennahme und Analyse ergibt, dass der DTPA-BMA-Gehalt sich unter 1% w/w stabilisiert hat. (Wahlweise kann weiteres DTPA-BMA oder Gadoliniumoxid zur Vervollständigung der Umsetzung zugesetzt werden).
- Nachdem die Komplexierung vollständig ist, wird die Reaktionsmischung auf unterhalb von 25ºC abgekühlt. Wenn notwendig, wird der pH auf ungefähr 6,1 bis 6,4 durch Zugabe von wässrigem Natriumhydroxid eingestellt. Die Lösung wird filtriert, und Gd-DTPA-BMA wird auskristallisiert.
- Ein Oxalat-kontaminierter Ansatz von Gadoliniumoxid wurde auf seinen Oxalsäuregehalt mittels Titration mit Kaliumpermanganat in Schwefelsäure analysiert. Der Gehalt betrug 270 ug Oxalsäure pro Gramm Gd&sub2;O&sub3;.
- Eine Probe dieses Ansatzes wurde auf 1100ºC zwei Stunden lang zur Zersetzung der Oxalat-Kontaminierung erhitzt.
- Drei Metallierungsreaktionen wurden durchgeführt unter Verwendung von (1) wärmebehandeltem kontaminiertem Gadoliniumoxid. (ii) kontaminiertem Gadoliniumoxid und (iii) kontaminiertem Gadoliniumoxid mit weiterer Zugabe von 230 ug/g Gd&sub2;O&sub3; Oxalsäure. Der Ligand war DTPA-BMA, und die Metallierungsreaktion wurde in wässriger Lösung bei 80ºC durchgeführt. Die bis zum vollständigen Ablauf der Reaktion erforderlichen Zeiten betrugen jeweils 2,5 Stunden, 1 Stunde und weniger als eine halbe Stunde.
Claims (15)
1. Verfahren zur Herstellung eines Lanthanidenkomplexes durch Umsetzen
eines Lanthanidenoxids mit einem Komplexierungsmittel in einem wässrigen
Reaktionsmedium, dadurch gekennzeichnet, dass Oxalsäure oder ein Salz oder
Derivat hiervon dem Reaktionsmedium als Reaktionsbeschleuniger zugesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, umfassend die Schritte: (a) Bestimmen des
Grades an Oxalatverunreinigung in dem Lanthanidenoxid; und (b) Einbringen in
das Reaktionsmedium einer vorbestimmten Menge des besagten
Reaktionsbeschleunigers, sodass das Reaktionsmedium Oxalsäure (oder Salz oder Derivat)
und Oxalat-Verunreinigung in einem Gesamtanteil von mindestens 50 ug
Oxalsäure pro Gramm Lanthanidenoxid enthält.
3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei Schritt (b) weiterhin das Mischen von
Lanthanidenoxid aus Ansätzen mit unterschiedlichen Graden an
Oxalatverunreinigung umfasst.
4. Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, wobei
der Reaktionsbeschleuniger in einer Menge von mindestens 100 ug Oxalsäure pro
Gramm Lanthanidenoxid zugesetzt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei der Reaktionsbeschleuniger in einer
Menge von 200 bis 1000 ug Oxalsäure pro Gramm Lanthanidenoxid zugesetzt
wird.
6. Verfahren nach Anspruch 4, wobei der Reaktionsbeschleuniger in einer
Menge von mindestens 400 ug Oxalsäure pro Gramm Lanthanidenoxid zugesetzt
wird.
7. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, wobei der Gesamtanteil an Oxalsäure
(oder Salz oder Derivat) und Oxalatverunreinigung mindestens 100 ug Oxalsäure
pro Gramm Lanthanidenoxid beträgt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei der Gesamtanteil an Oxalsäure (oder
Salz oder Derivat) und Oxalatverunreinigung mindestens 200 ug Oxalsäure pro
Gramm Lanthanidenoxid beträgt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei der Gesamtanteil an Oxalsäure (oder
Salz oder Derivat) und Oxalatverunreinigung mindestens 400 ug Oxalsäure pro
Gramm Lanthanidenoxid beträgt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei der Gesamtanteil an Oxalsäure (oder
Salz oder Derivat) und Oxalatverunreinigung 700-900 ug Oxalsäure pro Gramm
Lanthanidenoxid beträgt.
11. Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, wobei
das Lanthanid Gadolinium ist.
12. Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, wobei
der Reaktionsbeschleuniger Oxalsäure ist.
13. Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, wobei
das Komplexierungsmittel eine Polyaminopolycarbonsäure ist.
14. Verfahren nach Anspruch 13, wobei das Komplexierungsmittel aus DTPA,
DTPA-BMA und HP-DO3A gewählt wird.
15. Verwendung von Oxalsäure und/oder einem Lanthanidenoxid mit einem
Gehalt an Oxalatverunreinigung von mindestens 100 ug Oxalsäure pro Gramm
Lanthanidenoxid als Reaktionsbeschleuniger bei der Lanthanidenmetallierung
eines Liganden.
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