KR100544931B1 - 조영제 제조 방법 - Google Patents

Abstract

란타나이드를 사용하여 DTPA-BMA와 같은 착화제를 금속화하는데 있어서, 란타나이드 원료로서 란타나이드 산화물을 사용하고 반응 촉진제로서 옥살산을 사용한다.

조영제, 착화제의 금속화, 란타나이드 산화물, 옥살산 반응 촉진제

Description

조영제 제조 방법 {Contrast Agent Preparation}

본 발명은 란타나이드, 예를 들면, 가돌리늄으로 착화제를 금속화시키는 방법, 구체적으로 자기 공명(MR) 영상과 같은 진단 영상법에서 조영제로서 사용하기에 적합한 것과 같은 란타나이드 킬레이트의 제조 방법에 관한 것이다.

MR 영상에서 조영제로서 란타나이드 킬레이트를 사용하는 것은 잘 확립되어 있다. 이러한 몇몇 조영제는 이미 시판되고 있으며(예를 들면, 상표명 Magnevist, Omniscan 및 Pro-Hance으로 구입가능한 Gd DTPA, Gd DTPA-BMA 및 Gd HP-D03A), 다른 것들도 개발 초기, 중기 또는 후기 단계에 있다. 이러한 조영제는 란타나이드 이온과 각종 상이한 착화제 (리간드)와의 착물이며, 이들의 생산에서 주요 단계는 란타나이드로 리간드를 금속화시키는 단계이다. 일반적으로, 이 단계는 1차 생산, 즉, 화학 물질의 생산 단계의 마지막 단계이고, 상기 화학 물질은 후속적으로 2차 생산 단계에서 약품으로 조제된다.

금속화와 2차 생산 단계 사이에, 란타나이드 착물을 완전히 정제하여 원하지 않는 불순물을 제거해야 한다. 임의의 상업적 약물 합성에서와 같이, 원하는 생성물 수율을 최적화하고, 다양한 합성 단계 동안 생산되는 불순물 함량을 감소시키며, 공정 기간을 단축시키는 (이로써, 반응기 사용 효율을 최적화시키는) 것이 중요하다.

란타나이드를 사용하는 금속화는 보통 리간드를 가열 수성 매질 중에서 란타나이드 산화물(예를 들면, Gd₂O₃)과 반응시킴으로써 수행한다. 이 반응이 오래 걸리면, 리간드가 분해되어 수율이 감소되고 최종 생성물 중 불순물 함량이 증가할 수 있다.

따라서, 예를 들면, 산화가돌리늄을 사용하는 DTPA-BMA (디에틸렌-트리아민펜타아세트산-N,N'-비스(메틸아미드))의 금속화에 있어서, 금속화가 너무 느리게 진행하면 리간드가 모노-메틸아미드 DTPA-MMA로 다소 분해하게 된다. 따라서, 반응 생성물은 Gd DTPA-BMA 및 Gd DTPA-MMA의 염, 예를 들면, 나트륨염을 모두 포함한다. 그 결과, 재결정화 절차에 의해 NaGd DTPA-MMA를 제거해야 한다.

금속화 공정에 사용되는 란타나이드 산화물은 상업적으로 란타나이드 옥살레이트를 열 분해시켜 생산한다.

놀랍게도 본 발명에 이르러, 반응 매질에 옥살산 또는 유도체(예를 들면, 그의 염)이 포함되면 리간드 금속화 반응의 속도가 증가하는 것을 발견하게 되었다.

따라서, 본 발명의 한 측면에서, 반응 촉진제로서 옥살산 또는 그의 염 또는 유도체를 사용하는 것을 특징으로 하는, 란타나이드 산화물을 수성 반응 매질 중에서 착화제와 반응시키는 란타나이드 착물의 제조 방법을 제공한다.

리간드를 열 분해시킬 때, 본 발명의 방법은 반응 속도에서 뿐만 아니라 부 산물 형성이 감소되는 면에서 개선될 것이지만, 리간드가 열적으로 안정한 경우에도 여전히 반응 속도가 개선될 것이다.

본 발명에 따라 사용되는 란타나이드는 임의의 란타나이드일 수 있지만, 바람직하게는, Eu, Tb, Tm, Yb, Er 또는 Ho이고, 더 바람직하게는 DY이며, 가장 바람직하게는 Gd이다.

반응 촉진제로서 옥살산 또는 그의 염 또는 유도체를 사용하는 본 발명의 방법에 있어서, 이는 옥살레이트 잔류물도 물론 반응을 촉진시키는데 기여할 것이지만, 단순히 란타나이드 산화물 중 옥살레이트 잔류물을 가르키는 것이 아니라 추가의 옥살산을 가르킨다.

반응 촉진제로서 첨가되는 옥살산 (또는 그의 염 또는 유도체)의 총량은 편리하게 10 ㎍ 옥살산/g L₂O₃ (여기에서, L은 란타나이드, 예를 들면, Gd임) 이상, 바람직하게는 50 ㎍/g 이상, 특히 100 ㎍/g 이상, 특히 200 ㎍/g 이상 및 더 특히 400 ㎍/g 이상, 예를 들면, 약 500 ㎍/g이다. 첨가되는 양은 바람직하게는 2000 ㎍/g 미만, 특히 1000 ㎍/g 미만, 바람직하게는 800 ㎍/g 미만일 것이다.

옥살산 반응 촉진제는 별도의 반응제로서 금속화 반응 혼합물에 첨가할 수 있다. 그러나, 본 발명의 다른 측면에서 옥살산/옥살레이트 중 일부 또는 전부는 란타나이드 산화물 중 옥살레이트 불순물에서 유래될 수도 있다.

따라서, 본 발명의 추가의 측면에서 (a) 란타나이드 산화물 중 불순물 함량을 측정하는 단계와, (b) 측정된 불순물 함량이 상이한 란타나이드 산화물의 배치들을 혼합하고(하거나) 반응 매질 중에 일정량의 옥살산 또는 그의 염 또는 유도체를 포함시키는 단계를 포함하며; 상기 (b) 단계를 통해 금속화 반응에 사용되는 반응 물질이 옥살산 (또는 염 또는 유도체) 또는 옥살레이트를 50 ㎍ 옥살산/g L₂O₃ 이상, 바람직하게는 100 ㎍/g 이상, 더 바람직하게는 200 ㎍/g 이상, 특히 250 ㎍/g 이상, 특히 바람직하게는 400 ㎍/g 이상, 예를 들면, 1750 ㎍/g 이하, 특히 700 내지 900 ㎍/g의 총 함량으로 함유하는 것을 특징으로 하는, 란타나이드 산화물을 수성 반응 매질 중에서 착화제와 반응시켜 란타나이드 착물을 제조하는 방법을 제공한다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 100 ㎍ 옥살산/g 란타나이드 산화물 이상, 바람직하게는 200 ㎍/g 이상, 더 바람직하게는 250 ㎍/g 이상, 특히 바람직하게는 400 ㎍/g 이상, 더 특히 700 ㎍/g 이상의 옥살레이트 불순물 함량을 갖는 (예를 들면, 함유하는 것으로 분석된) 란타나이드 산화물을 란타나이드 산화물로서 선택하여 사용하는 것을 특징으로 하는, 란타나이드 산화물을 수성 반응 매질 중에서 착화제와 반응시켜 란타나이드 착물을 제조하는 방법을 제공한다.

L₂O₃의 옥살레이트 불순물 함량은 연소시켜 그 잔류물로부터 추측할 수 있다 - 잔류물이 많을수록 옥살레이트 함량이 더 높다. 별법으로, 적당한 분석 방법으로 측정할 수 있다.

란타나이드 산화물의 옥살레이트 불순물 함량을 미리 측정한 후이든 아니든, 반응 매질에 옥살산을 첨가하는 경우 염 (예를 들면, 알칼리금속염 또는 알칼리토금속염), 에스테르 또는 아미드로서, 또는 유리산으로서 첨가할 수 있다. 란타나이드 옥살레이트 자체를 사용할 수도 있다. 그러나, 바람직하게는 유리산을 사용한다.

옥살산 (또는 그의 염 또는 유도체)을 사용하면 금속화 반응 시간을 2 이상의 인수, 예를 들면, 6 이하의 인수로 단축시킬 수 있다.

금속화되는 리간드는 매우 안정한 란타나이드 착물을 생산할 수 있는 임의의 리간드, 예를 들면, 10¹² 이상의 해리 상수를 갖는 리간드일 수 있다. 바람직하게는, 선형, 환형 또는 분지형 킬레이트제, 예를 들면, 선형 모노킬란트(chelant) 또는 폴리킬란트, 다환형 킬란트 또는 분지형 폴리킬란트 (예를 들면, 덴드리머릭 (dendrimeric) 폴리킬란트)일 것이다. 바람직하게는, 리간드는 MR 조영제에 관한 특허 문헌들, 예를 들면, 니코메드(Nycomed) (니코메드 이메이징(Nycomed Imaging)과 니코메드 샐루타르(Nycomed Salutar) 포함), 스텔링 윈트롭(Sterling Winthrop), 쉐링(Schering), 브라코(Bracco), 스퀴브(Squibb), 말링크로트 (Mallinckrodt), 구에르베트(Guerbet) 및 메타신(Metasyn)의 특허 문헌들, 예를 들면, 제US-A-4647447호, 제EP-A-71564호, 제WO96/03154호, 제WO96/01655호, 제EP-A-430863호, 제WO96/41830호 및 제WO96/10824호에서 란타나이드 킬레이트화를 위해 제안된 모노킬란트 및 폴리킬란트들 중 하나와 같은 폴리아미노폴리옥시산 (예를 들면, 폴리아미노폴리카르복실산)일 것이다. 따라서, 한 예로서 리간드는 다음 화학식의 화합물일 수 있다.

(Y)(X)N(CHR)_n(N(X)(CHR)_n)_mN(X)(Y)

상기 식에서, m은 0, 1, 2 또는 3이고;

n은 2 또는 3이며;

각각의 X는 수소 또는 치환된 C_1-6 알킬기이며;

각각의 Y는 X 기이거나, 2개의 Y기는 함께 (CHR)_n 브릿지를 나타내며;

각각의 R은 수소 또는 치환된 C_1-6 알킬기이거나; CHR-N(X)-CHR 잔기는 임의로 치환된, 포화 또는 불포화 5원 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 나타낼 수 있거나, CHRCHR 잔기는 임의로 치환된, 포화 또는 불포화 5원 내지 7원 호모- 또는 헤테로시클릭 고리를 나타낼 수 있으며;

이때, 2개 이상의 X기는 황, 인 또는 탄소 옥시산기 또는 그의 아미드 또는 에스테르로 치환된 알킬기이고, 상기 알킬기 치환은 바람직하게는 옥시산 또는 옥시산 유도체기, 히드록실기, 임의로 치환된 페닐기, 또는 직접 또는 간접적으로 부착된 중합체 형성기 또는 생체표적기(biotargeting group), 예를 들면, 폴리아미노산, 덴드리머릭 중합체, 폴리알킬렌 옥시드기, 항체, 항체 단편, 약물, 부위 특이 펩티드기(예를 들면, 올리고펩티드 결합 모티프) 등에 의한다.

적절한 리간드의 구체적인 예는 DTPA, DTPA-BMA, DOTA, DO3A, HP-DO3A, BOPTA, PAMAM-polyDTPA 및 PAMAM-polyDOTA를 포함한다. 특히 바람직한 리간드는 DTPA, DTPA-BMA, DOTA 및 HP-DO3A를 포함한다.

바람직하게는, 금속화 반응은 수용액, 예를 들면, 임의로 혼화성 공용매를 함유하는 증류수 중에서 예를 들면, 70 내지 95℃, 바람직하게는 80 내지 90℃의 승온에서 수행한다. 반응 동안 pH는 바람직하게는 3 내지 6이다. pH는 산 또는 염기, 바람직하게는 염산 및 수산화나트륨과 같은, 제약학적으로 허용되는 중화 생성물을 생성하는 산 또는 염기를 첨가하여 조절할 수 있다.

일반적으로, 비반응된 란타나이드 산화물 또는 리간드의 잔류량을 측정하기 위해 금속화 반응의 진행을 모니터할 것이며, 반응이 완료된 것으로 보일 때까지, 예를 들면, 안정한 저농도의 리간드와 무시가능한 유리 란타나이드가 검출될 때까지, 임의로 추가분의 산화물 또는 리간드를 첨가한다. 이어서, 반응 혼합물을 예를 들면, 25℃ 미만으로 냉각시킨다. 이어서, 필요한 경우, 예를 들면, 수산화나트륨을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 예를 들면, 약 6으로 조정한다. 이어서, 용액을 여과하고, 란타나이드 착물을 예를 들면, 결정화시켜 단리시킨다.

이 절차를 이용하여, DTPA-BMA와 같은 리간드에 대한 금속화 반응 시간을 2 내지 3시간에서 1시간 이하, 예를 들면, 30분으로 단축시킬 수 있다.

본 발명의 추가의 측면에서, 옥살산 (또는 그의 염 또는 유도체) 및(또는) 100 ㎍ 옥살산/g 란타나이드 산화물 이상, 바람직하게는 200 ㎍/g 이상의 옥살레이트 함량을 갖는 란타나이드 산화물의, 리간드를 란타나이드 금속화하는데 있어서 반응 촉진제로서의 용도를 제공한다.

이제, 본 발명을 다음 비제한적인 실시예를 참고로 더 설명할 것이다.

실시예 1

반응 용기에 증류수 180 ㎖를 채웠다. 50℃ 미만으로 냉각시킨 후, 43.2 g (119.17 밀리몰)의 산화가돌리늄과 30.2 ㎎의 옥살산 이수화물을 첨가하였다. (옥살산은 산화가돌리늄에 대해 500 ppm에 상당한다.) 교반하면서, 100 g (238.42 밀리몰)의 DTPA-BMA를 일부씩 첨가하고, 혼합물을 80-90℃로 가열하였다. 0.5시간 후, 반응 혼합물의 샘플을 취하여 비반응된 DTPA-BMA의 함량에 대해 분석하였다. DTPA-BMA 함량이 1% (w/v) 미만인 경우, DTPA-BMA 함량이 낮고 안정한 것을 확정하기 위해 새로운 샘플을 취하여 분석하였다. DTPA-BMA 함량이 1% w/v을 넘는 경우, 샘플을 취해 분석하여 DTPA-BMA 함량이 1% w/v 미만으로 안정화된 것을 나타낼 때까지 반응 혼합물을 교반하였다. (반응을 완료시키기 위해 임의로 추가의 DTPA-BMA 또는 산화가돌리늄을 첨가할 수도 있다.)

착화 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 25℃ 미만으로 냉각시켰다. 필요한 경우 수성 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 약 6.1 내지 6.4로 조정하였다. 용액을 여과하였고, GdDTPA-BMA가 석출되었다.

실시예 2

산화가돌리늄의 옥살레이트 오염 배치를 황산 중 과망간산칼륨으로 적정하여 옥살산 함량에 대해 분석하였다. 함량은 270 ㎍ 옥살산/g Gd₂O₃인 것으로 밝혀졌다.

이 배치의 샘플을 2시간 동안 1100℃로 가열하여 옥살레이트 오염물을 분해시켰다.

(i) 열 처리한 오염된 산화가돌리늄, (ii) 오염된 산화가돌리늄과 (iii) 230 ㎍/g Gd₂O₃의 옥살산을 추가로 첨가한 오염된 산화가돌리늄을 사용하여 3가지 금속화 반응을 수행하였다. 리간드는 DTPA-BMA이고, 금속화 반응은 수용액 중에서 80℃에서 수행하였다. 반응이 완료되는데 필요한 시간은 각각 2.5시간, 1시간 및 ½시간 미만이었다.

Claims (26)

1. 옥살산 또는 그의 염, 에스테르 또는 아미드를 반응 촉진제로서 반응 매질에 첨가하는 것을 특징으로 하는, 란타나이드 산화물을 수성 반응 매질 중에서 착화제와 반응시켜 란타나이드 착물을 제조하는 방법.
2. 삭제
3. 삭제
4. 삭제
5. 제1항에 있어서, (a) 란타나이드 산화물 중 옥살레이트 불순물의 함량을 측정하는 단계; 및 (b) 반응 매질이 옥살산 또는 그의 염, 에스테르 또는 아미드 및 옥살레이트 불순물을 란타나이드 산화물 g당 옥살산 50 ㎍ 이상의 총 함량으로 함유하도록 일정량의 상기 반응 촉진제를 반응 매질 중에 포함시키는 단계를 포함하는 방법.
6. 삭제
7. 삭제
8. 삭제
9. 삭제
10. 삭제
11. 삭제
12. 삭제
13. 삭제
14. 삭제
15. 제5항에 있어서, 단계 (b)가, 측정된 불순물의 함량이 상이한 란타나이드 산화물의 배치들을 혼합하는 단계를 포함하는 것인 방법.
16. 제1항, 제5항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 촉진제를 란타나이드 산화물 g당 옥살산 100 ㎍ 이상의 양으로 첨가하는 방법.
17. 제1항, 제5항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 촉진제를 란타나이드 산화물 g당 옥살산 200 내지 1000 ㎍의 양으로 첨가하는 방법.
18. 제1항, 제5항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 촉진제를 란타나이드 산화물 g당 옥살산 400 ㎍ 이상의 양으로 첨가하는 방법.
19. 제5항 또는 제15항에 있어서, 옥살산 또는 그의 염, 에스테르 또는 아미드 및 옥살레이트 불순물의 총 함량이 란타나이드 산화물 g당 옥살산 100 ㎍ 이상인 방법.
20. 제19항에 있어서, 옥살산 또는 그의 염, 에스테르 또는 아미드 및 옥살레이트 불순물의 총 함량이 란타나이드 산화물 g당 옥살산 200 ㎍ 이상인 방법.
21. 제20항에 있어서, 옥살산 또는 그의 염, 에스테르 또는 아미드 및 옥살레이트 불순물의 총 함량이 란타나이드 산화물 g당 옥살산 400 ㎍ 이상인 방법.
22. 제21항에 있어서, 옥살산 또는 그의 염, 에스테르 또는 아미드 및 옥살레이트 불순물의 총 함량이 란타나이드 산화물 g당 옥살산 700 내지 900 ㎍인 방법.
23. 제1항, 제5항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 란타나이드가 가돌리늄인 방법.
24. 제1항, 제5항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응 촉진제가 옥살산인 방법.
25. 제1항, 제5항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 착화제가 폴리아미노폴리카르복실산인 방법.
26. 제25항에 있어서, 상기 착화제가 디에틸렌-트리아민펜타아세트산, 디에틸렌-트리아민펜타아세트산-N,N'-비스(메틸아미드) 및 10-(2-히드록시프로필)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산으로부터 선택된 것인 방법.