CZ368899A3 - Způsob výroby komplexu lanthanidu - Google Patents
Způsob výroby komplexu lanthanidu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ368899A3 CZ368899A3 CZ19993688A CZ368899A CZ368899A3 CZ 368899 A3 CZ368899 A3 CZ 368899A3 CZ 19993688 A CZ19993688 A CZ 19993688A CZ 368899 A CZ368899 A CZ 368899A CZ 368899 A3 CZ368899 A3 CZ 368899A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- lanthanide
- oxalic acid
- reaction
- lanthanide oxide
- oxide
- Prior art date
Links
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 29
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 title claims abstract description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 8
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 96
- 229910000311 lanthanide oxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 20
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- RZESKRXOCXWCFX-UHFFFAOYSA-N 2-[bis[2-[carboxymethyl-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]amino]ethyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(=O)NC RZESKRXOCXWCFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000012431 aqueous reaction media Substances 0.000 claims description 6
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 5
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical group [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IQUHNCOJRJBMSU-UHFFFAOYSA-N H3HP-DO3A Chemical compound CC(O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 IQUHNCOJRJBMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 claims 1
- CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N gadolinium(iii) oxide Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Gd+3].[Gd+3] CMIHHWBVHJVIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 7
- 229940075613 gadolinium oxide Drugs 0.000 description 7
- 229910001938 gadolinium oxide Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- HZHFFEYYPYZMNU-UHFFFAOYSA-K gadodiamide Chemical compound [Gd+3].CNC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC(=O)NC HZHFFEYYPYZMNU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCNCCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 HHLZCENAOIROSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052691 Erbium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052689 Holmium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- -1 Lanthanide oxalates Chemical class 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052771 Terbium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052775 Thulium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052769 Ytterbium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000007905 drug manufacturing Methods 0.000 description 1
- LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K gadopentetate dimeglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910021644 lanthanide ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Chemical group 0.000 description 1
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Length Measuring Devices By Optical Means (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby komplexu lanthanidu, například gadolinia a zvláště způsobu výroby chelátů lanthanidu pro použití v kontrastních prostředcích pro diagnostické zobrazování, například při zobrazování pomocí magnetické rezonance MR.
Dosavadní stav techniky
Při zobrazování pomocí MR se již dlouhou dobu používají jako kontrastní látky cheláty lanthanidu. Řada těchto látek, například Gd DTPA, Gd DTPA-BMA a Gd HP-D03A se běžně dodává pod obchodními názvy Magnevist, Omniscan a Pro-Hance, kdežto další tyto látky jsou právě vyvíjeny nebo podrobovány klinickým zkouškám. Kontrastní látky tohoto typu jsou komplexy lanthanidových iontů s různými látkami nebo ligandy, vytvářejícími komplexy, přičemž klíčovým stupněm výroby těchto kontrastních látek je metalace ligandu lanthanidem. Obecně jde o poslední stupeň primární výroby chemické látky, která se pak zpracovává na kontrastní prostředek.
Mezi metalací a zpracováním na kontrastní prostředek musí být lanthanidový komplex důkladně čištěn k odstranění nežádoucích nečistot. Tak jak tomu je při běžné výrobě léčiv, je důležité dosáhnout optimálního výtěžku požadovaného produktu, snížit množství nečistot, k jejichž vzniku dochází v průběhu různých stupňů syntézy a zkrátit dobu výroby a tím zvýšit účinnost využití reaktoru.
Metalace působením lanthanidů se obvykle provádí tak, že se ligand nechá reagovat s oxidem lanthanidu, například
Gd2O3 ve vodném prostředí při vyšší teplotě. V případě, že reakce trvá příliš dlouho, může dojít k rozkladu ligandu, což
·· ·· » · · « · · • · · · · · * · ·· ·· má za následek snížení výtěžku a zvýšení množství nečistot ve výsledném produktu.
Například v případě metalace DTPA-BMA (N,N'-bis-metyl amid kyseliny diethylentriaminpentaoctové) působením oxidu gadolinia probíhá metalace příliš pomalu, takže vzniká rozlo-. žením ligandu jako vedlejší produkt monomethylamid DTPA-MMA. Reakční produkt pak obsahuje Gd DTPA-BMA a současně například sodnou sůl této látky. V důsledku toho je nezbytné tuto sodnou sůl odstranit překrystalováním.
Oxid lanthanídu užitý pro metalaci se běžně vyrábí tepelným rozkladem oxalátu lanthanídu.
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že rozsah a rychlost metalace ligandu je možno zvýšit v případě, že reakční prostředí obsahuje kyselinu šťavelovou nebo její deriváty, například její soli.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby komplexu lanthanídu reakcí oxidu lanthanídu a komplexotvorné látky ve vodném reakčním prostředí, postup spočívá v tom, že se jako urychlovač reakce užije kyselina šťavelová nebo její sůl nebo derivát.
V případě, že ligand může podlehnout tepelnému rozkladu, bude způsob podle vynálezu znamenat zlepšení urychlením reakce a tím i snížením tvorby vedlejšího produktu. .Avšak i v případě, že je ligand tepelně stálý, je urychlení reakce výhodná.
Použitým lanthanidem může být jakýkoliv lanthanid, s výhodou se však užije ,Eu, Tb, Tm, Yb, Er nebo Ho, zvláště výhodně Dy a nej výhodněji Gd.
·* ·· • · « · • · · · • · ·· · 9·· • 9 9
9999 99 99 • ·· • * ·
9
99 «
V průběhu tohoto postupu se užívá kyselina šťavelová nebo její sůl nebo derivát jako urychlovač reakce. Jde o přídatnou kyselinu šťavelovou a nikoliv například o oxalátový zbytek v oxidu lanthanidu, i když také tento zbytek bude přispívat k urychlení reakce.
Celkové množství kyseliny šťavelové nebo její soli nebo jejího derivátu pro přidání k reakční směsi je obvykle nejméně 10 mikrogramů kyseliny šťavelové/g L2O3, kde L znamená lanthanid, například Gd, s výhodou se užije nejméně 50, zvláště 100, ještě výhodněji nejméně 200 a nejvýhodněji nejméně 400, například 500 mikrogramů/g. Použité množství však bude s výhodou nižší než 2000, zvláště nižší než 1000 a nejvýhodněji nižší než 800 mikrogramů/g.
Kyselina šťavelová může být jako urychlovač do reakční směsi přidána izolovaně. Podle jednoho z výhodných provedení vynálezu však může být část této kyseliny nebo celé množství kyseliny nebo její soli přidáno ve formě nečistoty oxidu lanthanidu.
Podle jednoho z dalších možných provedení způsobu podle vynálezu se vynález týká způsobu výroby komplexu lanthanidu reakcí oxidu lanthanidu s komplexotvornou látkou ve vodném reakčním prostředí tak, že a) se stanoví množství nečistot v oxidu lanthanidu a b)oxid lanthanidu se smísí ze vsázek s různým stanoveným množstvím nečistot a/nebo se do reakčního prostředí přidá předem určené množství kyseliny šťavelové nebo její soli nebo derivátu, přičemž ve stupni b) obsahují reakční složky při metalační reakci kyselinu šťavelovou nebo její sůl nebo derivát v celkovém množství nejméně 50, s výhodou nejméně 100, ještě výhodněji nejméně 200, zvláště nejméně 250 a nej výhodněji nejméně 400 mikrogramů/g
♦ « • ·· • ·♦ ·· ·· ·· · · 9 9 9 9 • · · 9 · · • · · ·*·»·' • · 9 9
999 9999 9 9 9 9
L2O3 až 1750 a zvláště 700 až 900 mikrogramů těchto látek na gram oxidu lanthanidu.
Podle ještě dalšího provedení se vynález týká způsobu výroby komplexu lanthanidu reakcí oxidu lanthanidu s komple5 xotvornou látkou ve vodném reakčním prostředí, přičemž se k provedení reakce volí oxid lanthanidu, který například podle předběžné analýzy obsahuje oxalát jako nečistotu v množství nejméně 100, s výhodou nejméně 200, zvláště výhodně nejméně 250, specificky nejméně 400 a nejvýhodněji nejméně 700 mikro10 gramů/g oxidu lanthanidu.
Množství oxalátu, přítomného jako nečistota v oxidu lanthanidu může být zjištěna například jako zbytek po spálení, čím vyšší je tento zbytek, tím vyšší je obsah oxalátu. Jinak je možno obsah oxalátu stanovit běžnými analytickými postupy.
V případě, že se kyselina šťavelová do reakčního prostředí přidává, popřípadě za předběžného stanovení přítomnosti oxalátu jako nečistoty v oxidu lanthanidu, je možno ji přidat ve formě soli, například s alkalickým kovem, nebo s kovem alkalických zemin, ve formě esteru nebo amidu nebo ve volné formě. Je možno použít i oxaláty lanthanidů, s výhodou se však užívá volná kyselina. Použití kyseliny šťavelové nebo její soli nebo jejích derivátů může zkrátit dobu reakce 2x i vícekrát, například až 6x.
Ligand, který se podrobuje metalaci může být jakýkoliv ligand, při jehož použití je možno připravit vysoce stálý lanthanidový komplex, například může jít o ligand se stupněm disociace nejméně 1012. S výhodou půjde o chelatační činidlo s přímým, cyklickým nebo rozvětveným řetězcem, například jde o lineární mono- nebo polychelatační látku o chelatační látku ·· ♦ ·· • · · • ··· ·<
makrocyklického typu nebo s rozvětveným řetězcem, například může jít o dendrimerní polychelatační látku. Jako ligand je s výhodou možno použít polyaminopolyoxy kyselinu, například polyaminopolykarboxylovou kyselinu, tyto látky jsou popsány pro chelataci lanthanidů v patentové litaratuře, týkající se kontrastních látek pro zobrazování pomocí MR, například jde o patenty, náležející Nycomed včetně Nycomed Imaging a Nycomed Salutar, Sterling Winthrop, Schering, Bracco, Squibb, Mallinckrodt, Guerbet a Metasyn, jako US-A-4647447, ΕΡ-Ά-71564, WO 96/03154, WO 96/01655, EP-A-430863, WO 96/41830 a WO 93/10824.
Příkladem použitelného ligandu může být ligand, který je možno vyjádřit obecným vzorcem (Y) (X)N(CHR) n(N(X) (CHR)n)mN(X) (Y) kde m znamená 0,1,2 nebo 3, n znamená 2 nebo 3
X nezávisle znamená atom vodíku nebo substituovaný alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
Y má nezávisle význam X nebo tvoří 2 skupiny Y společně můstek vzorce (CHR)n,
R nezávisle znamená atom vodíku nebo substituovaný alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo skupina CHR-N(X)-CHR znamená popřípadě substituovaný, nasycený nebo nenasycený 5- až 7- členný heterocyklický kruh nebo skupina CHRCHR znamená popřípadě substituovaný, nasycený nebo nenasycený 5- až 7- členný homo- nebo heterocyklický kruh, přičemž nejméně 2 skupiny X jsou alkylové skupiny, substituované oxykyselinami, odvozenými od síry, fosforu nebo uhlíku nebo jejich amidy nebo estery, přičemž substituentem alkylové
• · · · ♦ • · · · · • · ··· ··· • · β
skupiny jsou s výhodou oxykyseliny nebo jejich deriváty, hydroxyskupiny, případě substituované fenylové skupiny nebo přímo nebo nepřímo vázané polymery, které tvoří skupiny, biologicky zacílitelné, jako polyaminokyseliny, dendrimerní polymery, polyalkylenoxidové skupiny, protilátky, fragmenty protilátek, léčiva, peptidové skupiny, specifické pro určité místo, například vazné skupiny olígopeptidů a podobně.
Specifickými příklady vhodných ligandů mohou být DTPA, DTPA-BMA, DOTA, DO3A, HP-DO3A, BOPTA, PAMAM-polyDTPA a PAMAM-polyDOTA. Zvláště výhodnými ligandy jsou DTPA,
DTPA-BMA, DOTA a HP-DO3A. ·
Metalační reakce se s výhodou provádí ve vodném roztoku, například v destilované vodě, popřípadě obsahující s vodou mísitelné pomocné rozpouštědlo, při vyšší teplotě, například 70 až 95 a s výhodou 80 až 90 °C. V průběhu reakce se pH s výhodou pohybuje v rozmezí 3 až 6. Hodnoty pH je možno řídit přidáním kyseliny nebo baze, s výhodou takové, která produkuje farmaceuticky přijatelné neutralizační produkty, výhodná je kyselina chlorovodíková a hydroxid sodný.
Průběh metalace se obvykle sleduje tak, aby bylo možno zjistit zbývající množství nezreagovaného oxidu lanthanidu nebo ligandů, aby tak bylo možno přidat další podíl oxidu nebo ligandů k ukončení reakce při průkazu velmi nízké koncentrace ligandů a zanedbatelné koncentrace volného lanthanidu. Pak se reakční směs zchladí, například na teplotu nižší než 25 °C. V případě potřeby se pak upraví pH na hodnotu například 6, k úpravě se užije například hydroxid sodný. Pak se roztok zfiltruje a lanthanidový komplex se izoluje, například pomocí krystalizace.
44 » 4 4 4 > 4 4 · • · · 4 4 4
4
44
Při použití tohoto postupu je možno zkrátit dobu metalace pro ligandy, například DTPA-BMA z 2 až 3 hodin na 1 hodinu nebo ještě méně, například na 30 minut.
Vynález se týká také použití kyseliny šťavelové nebo její soli nebo jejího derivátu a/nebo oxidu lanthanidu s obsahem oxalátu nejméně 100, s výhodou nejméně 200 mikrogramů /g oxidu lanthanidu jako urychlovače reakce metalace ligandu lanthanidem.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Do reakční nádoby se vloží 180 ml destilované vody.
Po zchlazení na teplotu nižší než 50 °C se přidá 43,2 g, 119,17 mmol oxidu gadolinia a 30,2 mg dihydrátu kyseliny šťavelové. Množství kyseliny šťavelové je 500 ppm, vztaženo na množství oxidu gadolinia. Pak se za míchání najednou přidá 100 g, 238,42 mmol DTPA-BMA a směs se zahřeje na 80 až 90 °C. Po 0,5 hodině se odebere vzorek reakční směsi a analyzuje se na obsah nezreagovaného DTPA-BMA. V případě, že zjištěné množství je nižší než 1 % hmotnostní, odebere se nový vzorek a analýzou se potvrdí nízký a stálý obsah DTPA-BMA. V případě, že obsah této látky je vyšší než 1 % hmotnostní, reakční směs se dále míchá tak dlouho až se analýzou prokáže stabilizovaný obsah pod 1 % hmotnostní, popřípadě je možno k ukončení reakce přidat další podíl DTPA-BMA nebo oxidu gadolinia.
Po vytvoření komplexu se reakční směs zchladí na teplotu nižší než 25 °C. V případě potřeby se upraví pH na hodnotu 6,1 až 6,4 přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného.
··« • 9
••9 ···
Pak se roztok zfiltruje a GdDTPA-BMA se nechá vykrystalizovat.
Příklad 2
Vzorek oxidu gadolinia, znečištěného oxalátem byl analyzován na obsah kyseliny šťavelové titrací manganistanem draselným v kyselině sírové. Byl prokázán obsah 270 mikrogramů kyseliny šťavelové na 1 g oxidu gadolinia v analyzovaném vzorku.
Pak bylo malé množství vzorku zahříváno 2 hodiny na 1100 °C k rozkladu oxalátu.
Pak byly provedeny 3 metalační reakce při použití i) kontaminovaného oxidu gadolinia, zpracovaného teplem, ii) kontaminovaného oxidu gadolinia a iii) kontaminovaného oxidu gadolinia, k němuž bylo ještě přidáno 230 mikrogramů kyseliny šťavelové na g oxidu gadolinia. Jako ligand byl použit DTPA-BMA a metalační reakce byla prováděna ve vodného roztoku při teplotě 80 °C. Doba, jíž bylo zapotřebí pro ukončení reakce byla v prvním případě 2,5 hodin, ve druhém 1 hodina a ve třetím méně než 0,5 hodiny.
Claims (14)
- NÁROKY • ··PATENTOVÉ1. Způsob výroby komplexu lanthanidu reakcí oxidu lanthanidu s komplexotvornou látkou ve vodném reakčním prostředí, v yznačující se tím, že se postup provádí v přítomnosti kyseliny šťavelové nebo její soli nebo jejího derivátu jako urychlovače reakce.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako lanthanid užije gadolinium.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačuj ící se t i m, že se jako urychlovač reakce užije kyselina šťavelová.
- 4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se k urychlení reakce užije 200 až 1000 míkrogramů kyseliny šťavelové na g oxidu lanthanidu.
- 5. Způsob výroby komplexu lanthanidu reakcí oxidu lanthanidu s komplexotvornou látkou ve vodném reakčním prostředí, v yznačující se tím, že se a) stanoví úroveň znečištění oxidu lanthanidu a b) smísí se oxid lanthanidu ze vsázek s odlišným stanoveným obsahem nečistot a/nebo se do reakčního prostředí přidá předem stanovené množství kyseliny šťavelové nebo její soli nebo jejího derivátu, přičemž reakční směs pro metalační reakci obsahuje kyselinu šťavelovou, její sůl, její derivát nebo oxalát v celkovém množství nejméně 50 mikrogramů kyseliny šťavelové na g oxidu lanthanidu.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se jako lanthanid užije gadolinium.• »·
- 7. Způsob podle nároku 5 nebo 6, vyznačuj ící se t í m, že se do reakčního prostředí přidá předem stanovené množství kyseliny šťavelové nebo její soli nebo jejího derivátu.
- 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se do reakčního prostředí přidá předem stanovené množství kyseliny šťavelové.
- 9. Způsob výroby komplexu lanthanidu reakcí oxidu lanthanidu s komplexotvornou látkou ve vodném reakčním prostředí, v yznačující se tím, že se užije oxid lanthanidu s obsahem oxalátu jako nečistoty v množství, odpovídajícím nejméně 100 mikrogramů kyseliny šťavelové na g oxidu lanthanidu.
- 10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se t ím, že se jako lanthanid užije gadolinium.
- 11. Způsob podle některého z nároků 1 až 10, vyznačující se t í m, že se jako komplexotvorná látka užije polyaminopolykarboxylová kyselina.
- 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se komplexotvorná látka volí ze skupiny DTPA, DTPA-BMA a HP-DO3A.
- 13. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se jako komplexotvorná látka užije DTPA-BMA.
- 14. Použití kyseliny šťavelové a/nebo oxidu lanthanidu s obsahem oxalátu nejméně 100 mikrogramů kyseliny šťavelové na g oxidu lanthanidu jako urychlovače reakce při metalaci ligandu lanthanidem.Zastupuje:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9707880.2A GB9707880D0 (en) | 1997-04-18 | 1997-04-18 | Contrast agent preparation |
| US4440997P | 1997-04-29 | 1997-04-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ368899A3 true CZ368899A3 (cs) | 2000-04-12 |
| CZ296233B6 CZ296233B6 (cs) | 2006-02-15 |
Family
ID=26311410
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0368899A CZ296233B6 (cs) | 1997-04-18 | 1998-04-07 | Zpusob výroby komplexu lanthanidu |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6191262B1 (cs) |
| EP (1) | EP0975580B1 (cs) |
| JP (1) | JP4035625B2 (cs) |
| CN (1) | CN100352802C (cs) |
| AT (1) | ATE224867T1 (cs) |
| AU (1) | AU745970B2 (cs) |
| BR (1) | BR9808924A (cs) |
| CA (1) | CA2287245A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ296233B6 (cs) |
| DE (1) | DE69808265T2 (cs) |
| ES (1) | ES2187018T3 (cs) |
| GB (1) | GB9707880D0 (cs) |
| HK (1) | HK1025313A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0001861A2 (cs) |
| IL (1) | IL132433A0 (cs) |
| NO (1) | NO320618B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ500061A (cs) |
| PL (1) | PL336208A1 (cs) |
| WO (1) | WO1998047856A1 (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2794032B1 (fr) * | 1999-05-27 | 2002-06-14 | Univ Claude Bernard Lyon | Procede pour separer en milieu aqueux des lanthanides et/ou des actinides par complexation-nanofiltration, et nouveaux complexants mis en oeuvre dans ce procede |
| CN1321122C (zh) * | 2005-02-03 | 2007-06-13 | 华东师范大学 | 一种水热合成钆－二乙三胺五乙酸的方法 |
| EP2338874A1 (en) * | 2009-12-16 | 2011-06-29 | Bracco Imaging S.p.A | Process for the preparation of chelated compounds |
| CN106008254B (zh) * | 2016-05-27 | 2018-08-21 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种卡地酰胺钠的精制工艺 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4647447A (en) * | 1981-07-24 | 1987-03-03 | Schering Aktiengesellschaft | Diagnostic media |
| FR2669028B1 (fr) * | 1990-11-13 | 1992-12-31 | Rhone Poulenc Chimie | Procede de fabrication d'oxalates doubles de terres rares et d'ammonium et leurs utilisations pour la fabrication d'oxydes de terres rares. |
| FR2674256B1 (fr) * | 1991-03-21 | 1994-07-29 | Commissariat Energie Atomique | Procede pour separer le fer et/ou le zirconium des actinides et/ou des lanthanides presents dans une solution aqueuse acide au moyen d'un propanediamide. |
-
1997
- 1997-04-18 GB GBGB9707880.2A patent/GB9707880D0/en active Pending
-
1998
- 1998-04-07 EP EP98914995A patent/EP0975580B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-07 ES ES98914995T patent/ES2187018T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-07 CA CA002287245A patent/CA2287245A1/en not_active Abandoned
- 1998-04-07 PL PL98336208A patent/PL336208A1/xx unknown
- 1998-04-07 WO PCT/GB1998/001019 patent/WO1998047856A1/en active IP Right Grant
- 1998-04-07 CZ CZ0368899A patent/CZ296233B6/cs unknown
- 1998-04-07 JP JP54526398A patent/JP4035625B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-07 HU HU0001861A patent/HUP0001861A2/hu unknown
- 1998-04-07 IL IL13243398A patent/IL132433A0/xx unknown
- 1998-04-07 BR BR9808924-2A patent/BR9808924A/pt unknown
- 1998-04-07 AT AT98914995T patent/ATE224867T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-04-07 DE DE69808265T patent/DE69808265T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-07 CN CNB988041316A patent/CN100352802C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-07 NZ NZ500061A patent/NZ500061A/en unknown
- 1998-04-07 AU AU69287/98A patent/AU745970B2/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-10-15 US US09/419,290 patent/US6191262B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-15 NO NO19995058A patent/NO320618B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-25 HK HK00104602A patent/HK1025313A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2001521545A (ja) | 2001-11-06 |
| HK1025313A1 (en) | 2000-11-10 |
| HUP0001861A2 (hu) | 2000-09-28 |
| US6191262B1 (en) | 2001-02-20 |
| ES2187018T3 (es) | 2003-05-16 |
| BR9808924A (pt) | 2000-08-01 |
| CN100352802C (zh) | 2007-12-05 |
| IL132433A0 (en) | 2001-03-19 |
| PL336208A1 (en) | 2000-06-05 |
| JP4035625B2 (ja) | 2008-01-23 |
| EP0975580B1 (en) | 2002-09-25 |
| EP0975580A1 (en) | 2000-02-02 |
| CA2287245A1 (en) | 1998-10-29 |
| AU745970B2 (en) | 2002-04-11 |
| NO995058D0 (no) | 1999-10-15 |
| AU6928798A (en) | 1998-11-13 |
| NO995058L (no) | 1999-10-15 |
| DE69808265T2 (de) | 2003-07-31 |
| NZ500061A (en) | 2001-04-27 |
| DE69808265D1 (de) | 2002-10-31 |
| CZ296233B6 (cs) | 2006-02-15 |
| GB9707880D0 (en) | 1997-06-04 |
| ATE224867T1 (de) | 2002-10-15 |
| CN1252051A (zh) | 2000-05-03 |
| WO1998047856A1 (en) | 1998-10-29 |
| NO320618B1 (no) | 2005-12-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0287465B1 (fr) | Ligands cycliques azotés, complexes métalliques formés par ces ligands, compositions de diagnostic contenant ces complexes et procédé de préparation des ligands | |
| JP2537502B2 (ja) | １−置換−１，４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンおよび類縁体 | |
| JP7240397B2 (ja) | ガドリニウム系イオン性造影剤の中間体の調製方法及びその応用 | |
| EP4073045B1 (en) | Manufacturing of protected do3a | |
| JP2930708B2 (ja) | イソチオシアナト官能化金属錯体の製造方法 | |
| CZ368899A3 (cs) | Způsob výroby komplexu lanthanidu | |
| KR100376950B1 (ko) | 대환식킬레이트제,이들의킬레이트및진단분야에서의이의용도 | |
| KR100544931B1 (ko) | 조영제 제조 방법 | |
| EP0107292B1 (en) | Tc99m-phenida, radioscintigraphic agent for diagnosis of hepatobiliary disease | |
| JP3010173B2 (ja) | ジエチレントリアミン三酢酸化合物およびその製造法 | |
| US6559330B1 (en) | Calcium complex of [[(4r)-4-[bis{carboxy-.kappa.o)methyl]amino-.kappa.n]-6,9-bis[(carboxy.kappa.o)methyl]-1-[(4,4-diphenylcyclohexyl)oxy]-1-hydroxy-2-oxa-6,9-diaza-1-phosphaundecan-11-ylic-acid-.kappa.n6,.kappa.n9,.kappa.011]1-oxidato(6-)]-, hexahydrogen, its salts, pharmaceutical agents that contain these complexes, their use in treatment and as additives in diagnosis, as well as processes for the production of the complexes and agents | |
| AU783982B2 (en) | Calcium complex of phosphorus containing ethylenediamine derivatives | |
| EP3645506B1 (en) | Process for the preparation of a mixture of chelating agents, mixture of chelating agents and methods of using them | |
| EP4206202A1 (en) | Novel bispidine-based metal chelating ligands displaying good relaxivity | |
| AL-YASSIRY et al. | Development of Optimized MRI Contrast Agents for Copper (I) Click Reactions | |
| US6838557B1 (en) | Process for making a chelating agent for labeling biomolecules using preformed active esters | |
| WO2004082721A1 (en) | Complexes of gd +3 gadolinium ions with derivatives of n-2- (2- (phenylamino) -2- oxoethyl) -n- (carboxymethyl) - glycine and method for obtaining these complexes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |