DE69806592T2 - Verfahren zur herstellung von 1,4,7,10-tetraazacyclododecan - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 1,4,7,10-tetraazacyclododecanInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1,4,7,10- Tetraazacyclododecan (I) ausgehend von Decahydro-2a,4a,ba,8a- tetraazacyclopent[fg]acenaphthylen (II):
- Die Verbindung der Formel (II) kann hergestellt werden durch Cyclisierung des Zwischenproduktes (III), Octahydro-3H,bH-2a,5,6,8a-tetraazacenaphthylen, das seinerseits hergestellt werden kann aus Triethylentetramin und Glyoxal, wie offenbart in der internationalen Patentanmeldung WO 97/49691 und in der italienischen Patentanmeldung MI96A001257, oder aus zwei Mol Ethylendiamin über das Zwischenprodukt der Formel (IV) entsprechend dem folgenden Schema: Schema 1
- wobei Schritt a) den Kondensationsschritt von Triethylentetramin (oder Ethylendiamin) mit Glyoxal, in Wasser oder in wasserlöslichen Lösungsmitteln oder in Mischungen davon, bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 50ºC in Gegenwart von stöchiometrischen Mengen oder leichten Überschüssen Calciumhydroxid darstellt, zur Herstellung der Verbindung der Formel (III) oder (IV); und Schritt b) andererseits die Kondensation der Verbindung der Formel (III) oder (IV) mit einem Alkylierungsmittel X-(CH&sub2;)&sub2;-X darstellt, wobei X ein Halogen oder ein reaktives Sulfonsäure-Derivat darstellt, in mindestens stöchiometrischen Mengen, in Gegenwart von mindestens zwei Mol einer Base pro Mol Verbindung (III), die ausgewählt wird aus Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonaten, bei einer Temperatur von 25 bis 150ºC, wobei die Verbindung der Formel (II) erhalten wird.
- Das Zwischenprodukt (II) hat eine bemerkenswerte Stabilität unter hydrolytischen Bedingungen, im Gegensatz zu üblichen Diaminalen, die leicht hydrolysiert werden:
- Beispielsweise bestätigen Publikationen von Weisman (Tetrahedron Lett., 1980, 21, 335) und Kolinski (Tetrahedron Lett., 1981, 22, 2217), betreffend die Synthese von (II) ausgehend von (I) und Glyoxal, die außergewöhnliche Stabilität von (II) gegen saure oder basische hydrolytische Bedingungen genauso wie gegen Reduktionsmittel.
- Um die Zwei-Kohlenstoffatom-Brücke, die (II) charakterisiert, zu spalten und dadurch (I) zu erhalten, wurde ein Oxidationsverfahren in der bereits zitierten internationalen Patentanmeldung WO 97/49691 beschrieben, welches die Umwandlung von (II) in Oxidationsprodukte ermöglicht, die anschließend durch basische Hydrolyse in (I) umgewandelt werden können. Das Gesamtverfahren von (II) zu (I), beschrieben in WO 97/49691, besteht aus zwei Schritten: 1) Oxidation von (II) 2) Hydrolyse der Produkte aus der Oxidation von (II)
- Alternativ zur oxidativen Spaltung schlägt WO96/28432 die direkte Hydrolyse von (II) mit Bromwasserstoffsäure oder mit Hydroxylamin in Ethanollösung unter Rückfluß vor.
- Die Hydrolysebehandlung mit Bromwasserstoffsäure, nicht als Beispiel in WO96/28432 dargestellt, steht offensichtlich im Gegensatz zur Lehre der Literatur, welche die unerwartete Stabilität der Verbindung der Formel (II) in sauren oder basischen wässrigen Lösungen hervorhebt.
- Andererseits erfordert die Reaktion mit Hydroxylamin einen starken Überschuß des letzteren (10 Mol Äquivalente) als freie Base in Ethanol unter Rückfluß, Diese Bedingungen, obwohl im Labormaßstab akzeptabel, sind für industrielle Verfahren jedoch nicht sehr nützlich, da Hydroxylamin (insbesondere im heißen Zustand) ziemlich gefährlich ist und sorgfältige Handhabung, Verwendung und Entsorgung erfordert.
- Es sollten daher Hydrolysebedingungen für (II) gefunden werden, die so selektiv wie möglich sind und gleichzeitig am einfachsten und kostensparend sind, zur Verbesserung des Verfahrens zur Herstellung von (I) via (II).
- Nun wurde überraschenderweise, und dies ist der Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von (I) ausgehend von (II) gefunden, umfassend einen Hydrolyseschritt in wässriger Lösung unter Bedingungen mit leicht saurem, neutralem oder leicht basischem pH, mit einem primären Diamin der Formel (V), die im folgenden Schema dargestellt wird:
- wobei
- X im Bereich von 0 bis 2 liegt, und
- Q -CH&sub2;CH(OH)CH&sub2;-, oder -(CH&sub2;)&sub2;NH(CH&sub2;)&sub2;-, oder -[(CH&sub2;)&sub2;NH]&sub2;(CH&sub2;)&sub2; ist, wenn x 1 ist oder
- Q -CH&sub2;- ist, wenn x 2 ist.
- In der allgemeinen Formel kann x 0, 1 oder 2 sein. Im ersten Fall entspricht das Diamin Hydrazin.
- In den anderen Fällen hängt die Natur des Diamins von der Natur von Q ab, wie im folgenden schematisch dargestellt:
- Die Reaktion ist extrem selektiv und ermöglicht nicht nur die Herstellung von (I) mit hoher Qualität in guten Ausbeuten, sondern auch das Recycling der Reaktionsnebenprodukte in einigen Fällen, da sie leicht in (II) rückumgewandelt werden können.
- Die Reaktion findet in Wasser in einem pH-Bereich von 5,5 bis 9, bevorzugt von b bis 8, bei Temperaturen von 60 bis 150ºC, bevorzugt 60 bis 100ºC, in Gegenwart von 2 bis 20 Mol Diamin pro Mol (II) bei Normaldruck unter Inertgasatmosphäre oder in Luft während 12 bis 48 Stunden oder unter Druck während 3 bis 10 Stunden statt.
- Am Ende der Reaktion wird die Lösung mit einer Base wie Natriumhydroxid alkalisch gestellt, auf ein kleines Volumen oder einen Rückstand konzentriert, dann wird (I) mit einem geeigneten Lösungsmittel wie Toluol, Chloroform, Butanol, Amylalkohol extrahiert. Die organische Phase wird bis zu einem Rückstand konzentriert, wobei der rohe Makrozyklus (I) erhalten wird, der schließlich aus Toluol oder Ethylacetat umkristallisiert wird.
- Wenn das Extraktionslösungsmittel Toluol ist, ist es ausreichend, die Toluollösung auf ein geeignetes Volumen zu konzentrieren und dann den Makrozyklus (I) zu kristallisieren,
- In Abhängigkeit vom verwendeten Diamin können weiterentwickelte Verfahren definiert werden, die die Isolierung der Reaktionsnebenprodukte ermöglichen.
- Beispielsweise ergibt im Fall von Triethylentetramin die Reaktion (I) und (III) entsprechend dem folgenden Schema:
- Die Toluolmutterlaugen, die aus der Kristallisation von (I) stammen und im wesentlichen (III) und einen Triethylentetraminüberschuß enthalten, können auf einen Rückstand konzentriert werden, der seinerseits erneut in Wasser gelöst und mit Glyoxal unter den in WO 97/49691 beschriebenen Bedingungen umgesetzt wird, wobei (III) erhalten wird, das gegebenenfalls gereinigt werden kann und dann entsprechend dem in WO 97/49691 beschriebenen Verfahren in (II) umgewandelt wird und schließlich in das Verfahren zurückgeführt wird.
- Im Fall von Ethylendiamin ergibt die Hydrolysereaktion von (II) ebenfalls wiederverwendbare Nebenprodukte:
- Verbindung (IV) kann ebenfalls aus den Toluolmutterlaugen wiedergewonnen und in (II) rückumgewandelt werden, wie bereits in WO 97/49691 beschrieben.
- Einige Herstellungsbeispiele entsprechend dem erfindungsgemäßen Verfahren sind im folgenden experimentellen Abschnitt angegeben.
- 50 g (II) (0,257 Mol) werden in 350 ml Wasser gelöst, 132,5 g Diethylentriamin (1,285 Mol) werden zugegeben und der pH mit konz. HCl (265 g) auf 8 eingestellt. Die resultierende Lösung wird während 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt, mit NaOH-Pellets alkalisch gestellt, unter Vakuum auf ein Restgewicht von 350 g konzentriert und (I) mit Toluol extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte werden auf etwa 90 ml Volumen konzentriert und zum Kristallisieren stehengelassen. 31,5 g qualitativ hochwertiges 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan werden erhalten (GC-Titer: 99,5 %). Ausbeute 71%.
- 50 g (II) (0,257 Mol) werden in 350 ml Wasser gelöst. 105 g (0,640 Mol) Triethylentetramin-Monohydrat werden zugegeben, und der pH mit konz. HCl auf 7,5 eingestellt. Die resultierende Lösung wird während 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt, mit NaOH-Pellets alkalisch gestellt, unter Vakuum auf ein Restgewicht von 330 g konzentriert und wiederholt mit Toluol extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte werden unter reduziertem Druck auf etwa 120 ml konzentriert und zum Kristallisieren stehengelassen, 29,4 g 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan mit guter Qualität werden erhalten (GC-Titer: > 98,5%). Ausbeute: 66%.
- Die Toluol-Mutterlaugen werden auf einen Rückstand konzentriert, welcher in Wasser erneut gelöst wird. Der Gehalt an Triethylentetramin und an (III) wird durch GC-Analyse bestimmt. Glyoxal und Calciumhydroxid werden in solchen Mengen zugegeben, dass Triethylentetramin zu (III) umgewandelt wird, entsprechend den in WO 97/49691 beschriebenen Bedingungen. Nach Ende der Reaktion werden die anorganischen Salze abfiltriert, das Filtrat wird auf einen Rückstand konzentriert und mit Hexan versetzt, unlösliche Bestandteile werden abfiltriert und die Lösung wird bis zur Trockne konzentriert, 67,2 g (0,40 Mol) (III) werden erhalten, die zur Herstellung von (II) entsprechend dem in WO 97/49691 beschriebenen Verfahren verwendet werden können,
- 50 g (II) (0,257 Mol) werden in 300 ml Wasser gelöst. 157,5 g Ethylendiamin (2,57 Mol) werden zugegeben, und der pH wird mit konz. HCl (310 g) auf 8 eingestellt. Die resultierende Lösung wird während 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt, mit NaOH-Pellets alkalisch gestellt, unter reduziertem Druck auf 400 g konzentriert und wiederholt mit Toluol extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte werden auf 100 ml Volumen konzentriert und zum Kristallisieren stehengelassen, 24,8 g qualitativ hochwertiges 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan werden erhalten (GC-Titer: > 99%). Ausbeute: 56%.
- Die Toluol-Mutterlaugen werden unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird einer Chromatographie auf Kieselgel unterzogen (Eluens: Chloroform : Methanol : 25% Ammoniak = 6 : 3 : 1). 21 g (0,148 Mol) (IV) werden erhalten, die unter den in WO 97/49691 beschriebenen Bedingungen in (II) umgewandelt werden können.
- 19,4 g (0,1 Mol) (II) werden nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben hydrolysiert, wobei die in der folgenden Tabelle angegebenen Diamine und Bedingungen verwendet wurden:
Claims (9)
1. Verfahren zur Herstellung von 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan der Formel (I),
ausgehend von Decahydro-2a,4a,6a,8a-tetraazacyclopent[fg]acenaphthylen der
Formel (II):
umfassend einen direkten Hydrolyseschritt in wässriger Lösung in einem pH-Bereich von
5,5 bis 9 mit einem primären Diamin der Formel (V),
wobei:
x im Bereich von 0 bis 2 liegt, und
Q -CH&sub2;CH(OH)CH&sub2;-, oder -(CH&sub2;)&sub2;NH(CH&sub2;)&sub2;-, oder -[(CH&sub2;)&sub2;NH]&sub2;(CH&sub2;)&sub2; ist, wenn x 1 ist
oder
Q -CH&sub2;- ist wenn x gleich 2 ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Diamin ausgewählt wird aus der Gruppe
aus Diethylentriamin, Triethylentetramin und Ethylendiamin.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 2, wobei die Hydrolysereaktion in Wasser
bei einem pH von 5,5 bis 9, bei einer Temperatur zwischen 60 und 150ºC, in Gegenwart
von 2-20 Mol Diamin pro Mol (II), bei Normaldruck in Inertgasatmosphäre oder in Luft
während 12 bis 48 Stunden oder unter Druck während 3 bis 10 Stunden durchgeführt
wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei der Reaktions-pH im Bereich von b bis 8 liegt.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, wobei das Diamin Triethylentetraamin
ist, dargestellt im folgenden Schema
wobei die Verbindung der Formel (III), Octahydro-3H,bH-2a,5,6,8a-
tetraazacenaphthylen gleichzeitig gebildet wird, welches ein zur Herstellung der
Verbindung der Formel (II), Decahydro-2a,4a,6a,8a-
tetraazacyclopent[fg]acenaphthylen, entsprechend bekannten Verfahren, nützliches
Zwischenprodukt ist.
6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei die Mutterlaugen der Kristallisation der
Verbindung der Formel (I), die im wesentlichen die Verbindung der Formel (III) und den
Triethylentetramin-Überschuß enthalten, zu einem Rückstand konzentriert werden,
welcher seinerseits in Wasser erneut gelöst wird und als Zwischenprodukt zur Herstellung
der Verbindung der Formel (II) nach bekannten Methoden eingesetzt werden kann.
7, Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, wobei das Diamin Diethylentriamin ist.
8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, wobei das Diamin Ethylendiamin ist,
entsprechend dem folgenden Schema
wobei die Verbindung der Formel (IV) Decahydropyrazino[2,3-b]pyrazin gleichzeitig
gebildet wird, welcher ein zur Herstellung der Verbindung der Formel (II), Decahydro-
2a,4a,6a,8a-tetraazacyclopent[fg]acenaphthylen, entsprechend bekannten Verfahren
nützliches Zwischenprodukt ist.
9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei die Mutterlaugen der Kristallisation der
Verbindung der Formel (I), die im wesentlichen die Verbindung der Formel (IV) enthalten,
zu einem Rückstand konzentriert werden, welcher seinerseits in Wasser erneut gelöst wird
und als Zwischenprodukt zur Herstellung der Verbindung der Formel (II) entsprechend
bekannten Methoden verwendet werden kann.
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