DE69718506T2 - Neue verwendung von kreatin - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Verwendung von Kreatin, insbesondere bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Herzinsuffizienz und/oder respiratorischer Insuffizienz.
- Kreatin ist eine Substanz, die im Energiestoffwechsel bei Menschen und Tieren eine wesentliche Rolle spielt. Eine bestimmte Menge dieser lebenswichtigen Verbindung wird selbstständig von unserem Körper produziert, wohingegen eine variable Menge durch Nahrung, im Wesentlichen durch Nahrungsmittel auf Fleischbasis, aufgenommen wird (J. B. Walker et al., in Adv. Enzymol. 1979, 50, 177-242).
- Es ist bekannt, dass die Aufnahme von exogenem Kreatin die Fähigkeit, kurze und intensive Anstrengungen (Höchstleistungen) durchzuführen, sowohl bei normalen Subjekten wie auch bei Athleten verbessern kann (P, L, Greenhaff, in Clinical Science (1993), 84, 565-571; P. D. Balsom et al., in Scand. J. Med. Sci. Sports 1993, 3: 143-149).
- Wirkungen auf das Vermögen, Höchstleistungen zu erreichen, wurden auch unter Verwendung relativ hoher Dosen (15- 20 g/Tag) erreicht.
- Allerdings produzieren Dosen dieser Art beträchtliche Nebenwirkungen, z. B. gastrointestinale Störungen, Gewichtszunahme und Wasserretention, die einen Nachteil für die längere Anwendung von Kreatin darstellen, welches daher nicht verabreicht wird, um das Vermögen, längere Anstrengungen (Ausdauer) durchzuführen, zu verbessern (P. D. Balsom et al., in Acta Physiol. Scand. 1993, 149, 521-523).
- Darüber hinaus müssen die vorstehend genannten Dosen, die zur Verbesserung des Vermögens, Höchstleistungen zu erbringen, erforderlich sind, in mehrere verabreichte Tagesdosen aufgeteilt werden, da die Verabreichung einer Einzeldosis von mehr als 4-5 Gramm die sog. "renale Schwelle" übersteigt und ein Substanzüberschuss direkt durch Urin ausgeschieden wird, ohne dass er auf systemischem Level eine nützliche Funktion ausgeführt hat. Die orale Verabreichung von Kreatin wurde bei Patienten untersucht, die an Herzinsuffizienz leiden, wobei es eine deutliche Fähigkeit zur Erhöhung der Höchstleistung gezeigt hat.
- Auch in diesem Fall wurde die Wirkung der Substanz allerdings bei sehr hohen Dosen (15 g/Tag) erhalten (A. Gordon et al., in Cardiovascular Research 30 (1995) 413-418).
- Aus den vorgenannten Gründen können Dosen dieses Typs nicht außerhalb eines geschlossenen kontrollierten klinischen Versuchs angewendet werden, der über kurze Zeiträume durchgeführt wird.
- Es ist klar, dass die früher beschriebenen Nebenwirkungen, die bei normalen Subjekten auftreten, ein besonders hohes Risiko für Patienten mit sich ziehen, deren Herzkreislaufsystem durch Krankheit bereits geschädigt und/oder geschwächt ist; folglich besteht ein ernstes Hindernis für die Verabreichung von Kreatin.
- Darüber hinaus ist der muskuläre Energiemetabolismus von Patienten mit Herzkrankheiten und/oder respiratorischen Krankheiten im Vergleich zu dem gesunder Subjekte geschädigt (B. M: Massie et al. in Circulation - Bd. 78, Nr. 2, 1988, 320-326; B. M. Massie et al., The American Journal of Cardiology, 1987, 60, 309-315) und eine Behandlung muss nicht nur den allgemeinen Zustand berücksichtigen, der auf Grund der zu Grunde liegenden Pathologie bereits kritisch ist, sondern muss auch die negativen Wirkungen einer reduzierten Verfügbarkeit von Energie abwägen.
- Obgleich die Resultate von Experimenten bei gesunden Subjekten zeigen, dass Kreatindosen von unter 10-15 g/Tag nicht wirksam sind, wurden viel niedrigere Dosen (1-4 g/Tag) als Nahrungsergänzung bei der Ernährung von älteren, geschwächten und/oder vegetarischen Subjekten mit deutlicher asthenischer Wirkung verwendet.
- Darüber hinaus wurden Dosen dieses Typs über längere Zeiträume viel besser toleriert.
- Überraschenderweise wurde festgestellt, dass Kreatin, verabreicht in niedrigen Dosen (1-4 g/Tag), eine verbesserte Effizienz des Energiemetabolismus auf muskulärem Level ermöglicht und auch zu einer allgemeinen Verbesserung des Vermögens zur körperlichen Bewegung bei Patienten, die an Herzinsuffizienz und/oder respiratorischer Insuffizienz leiden, führt.
- Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung von Kreatin bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Herzinsuffizienz und/oder respiratorischer Insuffizienz, wobei Kreatin in einer Dosis im Bereich von 1- 4 g/Tag eingeschlossen ist.
- Insbesondere wurde überraschenderweise gefunden, dass die Verwendung von Kreatin in den vorstehend genannten Dosen für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von obstruktiven Bronchopathien im fortgeschrittenen Stadium äußerst günstig ist. Es wurde festgestellt, dass die orale Verabreichung des Arzneimittels besonders gut toleriert wird. Das Arzneimittel, das nach dem in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verfahren hergestellt wird, kann unter Verwendung allgemein bekannter pharmazeutischer Techniken hergestellt werden und kann zusätzlich zu einem Träger und/oder pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel auch ein oder mehrere aktive Ingredienzien, z. B. Aminosäuren wie Arginin, Valin, Leucin und Isoleucin, komplexe Zucker und/oder Antioxidanzien, umfassen.
- Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ist aber in keiner Weise beschränkend.
- Mit sieben Patienten, die an fortgeschrittener obstruktiver Bronchopathie litten, fünf männliche und zwei weibliche Patienten, Durchschnittsalter 67 Jahre alt, wurde ein Versuch durchgeführt; die Patienten wurden gebeten, den "Gehtest" im Grundzustand durchzuführen. Der Test bestand in einem Gehen auf einer flachen Oberfläche für 6 Minuten.
- Aus Sicherheitsgründen und auch wegen der Notwendigkeit, Daten in Realzeit zu sammeln, wurden Herzrate und Sauerstoffdesaturierung im venösen Blut unter ständiger Kontrolle gehalten.
- Nach 6 Minuten wurden die gegangene Entfernung, die abschließende Herzrate und die Sauerstoffdesaturierung für jeden Patienten aufgezeichnet.
- Am Ende jedes Tests wurde die Dyspnoe, oder mit anderen Worten, wurden die Atmungsschwierigkeiten, die jeder Patient erfuhr, unter Anwendung einer speziellen 12-Punkte-Skala (bekannt als "Borg-Skala") beurteilt.
- Patienten wurde dann ein Arzneimittel, das 1 g Kreatin enthielt, 3 Mal täglich in regelmäßigen Abständen verabreicht und der "Gehtest" wurde dann nach 10-tägiger Behandlung wiederholt.
- Nach der Behandlung zeigten alle Patienten eine deutliche Erhöhung bei der zurückgelegten Entfernung.
- Diese Verbesserung, im Durchschnitt etwa 32% im Vergleich zu den Grundwerten, war äußerst signifikant (Fig. 1 zeigt in Histogrammform die von den sieben Patienten gegangenen Entfernungen und das relative Mittel: p = 0,01); sie entsprach der statistischen Analyse unter Verwendung des Studenten-t- Tests für paarweise Daten.
- Die Verabreichung niedriger Dosen Kreatin erwies sich daher als geeignet, die Fähigkeit dieser Patienten zu längerer Anstrengung zu verbessern.
- Es wurde auch unerwarteterweise festgestellt, dass alle Patienten den Übungsplan mit einer geringeren Herzrate beendeten als diese vor der Kreatinbehandlung gemessen wurde, allerdings mit Ausnahme von Patient 1 - ausgeschlossen von der Analyse der Herzrate - der nur fähig war, alleine 2 Minuten im Einleitungstest und 3 Minuten im Endtest zu gehen. Die durchschnittliche Reduktion (die auch in den statistischen Tests, die unter Verwendung des Studenten-t-Tests durchgeführt wurden, signifikant war) war etwa 12 Schläge pro Minute (siehe Fig. 2, die in Histogrammform die Herzraten der sieben Patienten und den relativen Mittelwert zeigt).
- Die geringere Involvierung des cardiovaskulären Apparats wurde auch durch die subjektiven Reaktionen der Patienten bestätigt.
- Fast alle von ihnen zeigten auf der Borg-Skala einen Wert, der mehr als 2 Punkte niedriger war; es wurden keine Veränderungen bei der Blutdesaturierung aufgezeichnet.
- Die Bestätigung der geringeren Involvierung des cardiovaskulären Apparats und die Feststellung einer geringeren subjektiven Müdigkeitsempfindung zeigte überraschenderweise, dass die Verabreichung von niedrigen Kreatindosen die Effizienz des Energiemetabolismus auf muskulärem Level wesentlich verbessert.
- Dieses Resultat ist unter klinischen Gesichtspunkten von großer Bedeutung, da es zeigt, dass die Verabreichung von niedrigen Kreatindosen an Patienten, die an Herzinsuffizienz und/oder respiratorischer Insuffizienz leiden, es ihnen ermöglicht, größere Mobilitätsselbstständigkeit, verstärkte Abhängigkeit und eine bessere Lebensqualität zu erreichen.
Claims (3)
1. Verwendung von Kreatin bei der Herstellung eines
Arzneimittels für die Behandlung von Herzinsuffizienz und/oder
respiratorischer Insuffizienz, bei der Kreatin im Bereich von
1-4 g/Tag liegt.
1. Verwendung nach Anspruch 1 für die Behandlung
fortgeschrittener obstruktiver Bronchopathien.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei das
Arzneimittel oral zu verabreichen ist.
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