JP3384539B2 - 喘息治療剤 - Google Patents
喘息治療剤Info
- Publication number
- JP3384539B2 JP3384539B2 JP24100497A JP24100497A JP3384539B2 JP 3384539 B2 JP3384539 B2 JP 3384539B2 JP 24100497 A JP24100497 A JP 24100497A JP 24100497 A JP24100497 A JP 24100497A JP 3384539 B2 JP3384539 B2 JP 3384539B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- asthma
- therapeutic agent
- physiologically acceptable
- present
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は喘息治療剤に関し、
更に詳細には気管支喘息における喘息反応、中でも遅発
型喘息反応を極めて有効に抑制する喘息治療剤に関す
る。
更に詳細には気管支喘息における喘息反応、中でも遅発
型喘息反応を極めて有効に抑制する喘息治療剤に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】従来、気管支喘息はＩ型アナフィラキシ
ーによってもたらされる気道平滑筋収縮を主体とする病
体と考えられてきた。しかし、気道平滑筋収縮を抑制す
る薬剤［β受容体剌激剤、抗コリン剤（キサンチン誘導
体）］や気道平滑筋作用を有する化学伝達物質の遊離抑
制剤、合成阻害剤、受容体拮抗剤、［抗アレルギー剤、
ロイコトリエン受容体拮抗剤、トロボキサン合成阻害
剤、トロボキサン受容体拮抗剤、抗ＰＡＦ（血小板活性
化因子）剤、抗ヒスタミン系アレルギー剤等］が気管支
喘息の発作にあまり有効でないことから、化学伝達物
質、気道平滑筋収縮以外の因子が気管支喘息の病体形成
に関与していると考えられ、その因子として慢性気道炎
症が考えられた。
ーによってもたらされる気道平滑筋収縮を主体とする病
体と考えられてきた。しかし、気道平滑筋収縮を抑制す
る薬剤［β受容体剌激剤、抗コリン剤（キサンチン誘導
体）］や気道平滑筋作用を有する化学伝達物質の遊離抑
制剤、合成阻害剤、受容体拮抗剤、［抗アレルギー剤、
ロイコトリエン受容体拮抗剤、トロボキサン合成阻害
剤、トロボキサン受容体拮抗剤、抗ＰＡＦ（血小板活性
化因子）剤、抗ヒスタミン系アレルギー剤等］が気管支
喘息の発作にあまり有効でないことから、化学伝達物
質、気道平滑筋収縮以外の因子が気管支喘息の病体形成
に関与していると考えられ、その因子として慢性気道炎
症が考えられた。
【０００３】現在このような慢性気道炎症に対しては、
副腎皮質ホルモン剤、いわゆるステロイド剤が使用され
ている。しかし、この薬剤は治療には有効ではあるが、
その副作用が問題となり、そのため副作用を最小限に抑
えるための吸入製剤が開発された。しかしながら、ステ
ロイド剤を吸入製剤としても、長期間使用することによ
りステロイド依存型喘息に移行する可能性があり、危険
性を伴うものに変わりはない。
副腎皮質ホルモン剤、いわゆるステロイド剤が使用され
ている。しかし、この薬剤は治療には有効ではあるが、
その副作用が問題となり、そのため副作用を最小限に抑
えるための吸入製剤が開発された。しかしながら、ステ
ロイド剤を吸入製剤としても、長期間使用することによ
りステロイド依存型喘息に移行する可能性があり、危険
性を伴うものに変わりはない。
【０００４】ところで、気管支喘息患者の喘息反応に
は、原因となる抗原を吸入することにより曝露直後に観
察される即時型喘息反応と遅れて出現する遅発型喘息反
応は、患者が抗原を吸入した直後に発症する即時型喘息
反応が自然に、又は簡単な治療によって短時間で消失し
た後、早ければ３〜４時間後、遅くなると１２時間以上
経過した後に発症するものであり、比較的高度の閉塞性
障害が長時間持続する。
は、原因となる抗原を吸入することにより曝露直後に観
察される即時型喘息反応と遅れて出現する遅発型喘息反
応は、患者が抗原を吸入した直後に発症する即時型喘息
反応が自然に、又は簡単な治療によって短時間で消失し
た後、早ければ３〜４時間後、遅くなると１２時間以上
経過した後に発症するものであり、比較的高度の閉塞性
障害が長時間持続する。
【０００５】最近ではこのような遅発型喘息反応のメカ
ニズムが明らかにされつつあり、遅発型喘息反応の繰返
しが気道過敏性の亢進とその定着化を来し、喘息の病体
を悪化させることが示唆されている（Metzger WJ, Hunn
inghake GW, Richarson HB:Late asthmatic responses;
inquiry into mechanisms and significance. Clin Rev
A11ergy 3:145,1985) 。
ニズムが明らかにされつつあり、遅発型喘息反応の繰返
しが気道過敏性の亢進とその定着化を来し、喘息の病体
を悪化させることが示唆されている（Metzger WJ, Hunn
inghake GW, Richarson HB:Late asthmatic responses;
inquiry into mechanisms and significance. Clin Rev
A11ergy 3:145,1985) 。
【０００６】本発明は上述のような事情よりなされたも
のであり、本発明の目的は、副腎皮質ホルモン剤に変わ
り得る優れた効力を有し、遅発型喘息反応を特に効果的
に抑制することができ、しかも副作用のない安全な気管
支喘息の治療剤を提供することにある。
のであり、本発明の目的は、副腎皮質ホルモン剤に変わ
り得る優れた効力を有し、遅発型喘息反応を特に効果的
に抑制することができ、しかも副作用のない安全な気管
支喘息の治療剤を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】かかる実情において本発
明者らは鋭意研究を行った結果、化１で表わされる化合
物が気管支喘息における喘息反応、中でも遅発型喘息反
応を極めて有効に抑制することを見出し、本発明を完成
した。すなわち、本発明は、化１で表わされる化合物又
はその生理学的に許容し得る塩を有効成分とする喘息治
療剤である。化１式中、Ｒ1 は水素原子、炭素数が１〜
６のアルキル基、アリール基、芳香族複素環基、５〜７
員環のシクロアルキル基を示し、Ｒ2 は水酸基、ハロゲ
ン原子、アミノ基、エステル基を示す。また、Ｒ3 及び
Ｒ4 はそれぞれ独立した水素原子、炭素数が１〜６のア
ルキル基、アリール基、５〜７員環のシクロアルキル
基、芳香族複素環基、リン酸基を示し、Ｒ5 は水素原
子、炭素数が１〜６のアルキル基、アリール基を示す。
明者らは鋭意研究を行った結果、化１で表わされる化合
物が気管支喘息における喘息反応、中でも遅発型喘息反
応を極めて有効に抑制することを見出し、本発明を完成
した。すなわち、本発明は、化１で表わされる化合物又
はその生理学的に許容し得る塩を有効成分とする喘息治
療剤である。化１式中、Ｒ1 は水素原子、炭素数が１〜
６のアルキル基、アリール基、芳香族複素環基、５〜７
員環のシクロアルキル基を示し、Ｒ2 は水酸基、ハロゲ
ン原子、アミノ基、エステル基を示す。また、Ｒ3 及び
Ｒ4 はそれぞれ独立した水素原子、炭素数が１〜６のア
ルキル基、アリール基、５〜７員環のシクロアルキル
基、芳香族複素環基、リン酸基を示し、Ｒ5 は水素原
子、炭素数が１〜６のアルキル基、アリール基を示す。
【０００８】なお、本発明において喘息治療剤とは、喘
息の症状の緩和を期待して行われるいわゆる治療、及び
予防的治療に用いられる薬剤を意味する。また、本発明
で用いる代表的化合物であるクレアチンは、運動エネル
ギーであるATP （アデノシン三燐酸）に深く関与してい
ることが知られている。(例えば Roger Hariss, EricHu
ltman, C1inical Science(1993):84,565-5711 )。しか
し、クレアチン等の化合物の喘息に対する効果は未だ知
られていない。クレアチンの化学式は下記化２に示すも
のである。
息の症状の緩和を期待して行われるいわゆる治療、及び
予防的治療に用いられる薬剤を意味する。また、本発明
で用いる代表的化合物であるクレアチンは、運動エネル
ギーであるATP （アデノシン三燐酸）に深く関与してい
ることが知られている。(例えば Roger Hariss, EricHu
ltman, C1inical Science(1993):84,565-5711 )。しか
し、クレアチン等の化合物の喘息に対する効果は未だ知
られていない。クレアチンの化学式は下記化２に示すも
のである。
【化２】
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明の喘息治療剤の有効成分と
して用いられる化合物は前記化１で表わされるものであ
り（以下、単に化合物１とする）、Ｒ1 のうち炭素数１
〜６のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブ
チル基、sec-ブチル基、ペンチル基等がある。アリール
基としては例えばフェニル基等があり、例えばシクロア
ルキル基としてはシクロペンチル基、シクロヘキシル
基、シクロヘプチル基等がある。芳香族複素環基として
は、例えばピリジル基、ピリミジル基、イミダゾイル
基、オキサゾイル基、イソオキサゾイル基、チアゾリル
基、フリル基等がある。これらの芳香族複素環基は置換
基を有してもよいが、かかる置換基としては、例えば炭
素数が１〜６のアルキル基又は炭素数１〜６のアルコキ
シル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、水酸基等が挙
げられる。Ｒ2 のうちアミノ基としては例えばメチルア
ミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、プロピル
アミノ基等がある。また、Ｒ2 のエチル基としては例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
n-ブチル基等がある。Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 はそれぞれ炭
素数１〜６のアルキル基としては、メチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、n-ビチル基、イソブ
チル基、sec-ブチル基、ベンチル基等がある。アリール
基としては例えばフェニル基等があり、シクロアルキル
基としては例えばシクロベンチル基、シクロヘプチル基
等がある。芳香族複素環基としては、例えばピリジル
基、ピリミジル基、イミダゾイル基、オキサゾイル基、
イソオキサゾイル基、チアゾリル基、フリル基等があ
る。また、Ｒ3 、Ｒ4 それぞれのリン酸基としては、例
えばメタリン酸、ピロリン酸、ホルトリン酸等がある。
して用いられる化合物は前記化１で表わされるものであ
り（以下、単に化合物１とする）、Ｒ1 のうち炭素数１
〜６のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブ
チル基、sec-ブチル基、ペンチル基等がある。アリール
基としては例えばフェニル基等があり、例えばシクロア
ルキル基としてはシクロペンチル基、シクロヘキシル
基、シクロヘプチル基等がある。芳香族複素環基として
は、例えばピリジル基、ピリミジル基、イミダゾイル
基、オキサゾイル基、イソオキサゾイル基、チアゾリル
基、フリル基等がある。これらの芳香族複素環基は置換
基を有してもよいが、かかる置換基としては、例えば炭
素数が１〜６のアルキル基又は炭素数１〜６のアルコキ
シル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、水酸基等が挙
げられる。Ｒ2 のうちアミノ基としては例えばメチルア
ミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、プロピル
アミノ基等がある。また、Ｒ2 のエチル基としては例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
n-ブチル基等がある。Ｒ3 、Ｒ4 及びＲ5 はそれぞれ炭
素数１〜６のアルキル基としては、メチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、n-ビチル基、イソブ
チル基、sec-ブチル基、ベンチル基等がある。アリール
基としては例えばフェニル基等があり、シクロアルキル
基としては例えばシクロベンチル基、シクロヘプチル基
等がある。芳香族複素環基としては、例えばピリジル
基、ピリミジル基、イミダゾイル基、オキサゾイル基、
イソオキサゾイル基、チアゾリル基、フリル基等があ
る。また、Ｒ3 、Ｒ4 それぞれのリン酸基としては、例
えばメタリン酸、ピロリン酸、ホルトリン酸等がある。
【００１０】化合物１の代表的化合物は化２で示される
クレアチンであるが、クレアチンの誘導体と考えられて
いる以下に具体例を示すような化合物でもよい。
クレアチンであるが、クレアチンの誘導体と考えられて
いる以下に具体例を示すような化合物でもよい。
【化３】
【００１１】更に、本発明においては、これらの化合物
から導かれる生理学的に許容し得る塩を使用することも
できる。
から導かれる生理学的に許容し得る塩を使用することも
できる。
【００１２】化合物１自体は公知の物質であり、例えば
「メルクインデックス」 Page2566に記載された方法、
米国特許第5,612,375号に記載されている方法に従って
製造することができる。また、本発明の喘息治療剤は、
化合物１又はその生理学的に許容し得る塩に、滑沢剤、
崩壊剤、結合剤、賦形剤等の添加剤を加え、通常知られ
た方法に従って製造することができ、錠剤、カプセル
剤、散剤、細粒剤、液剤、懸濁剤、乳剤、ドライシロッ
プ、吸入剤、注射剤、座剤等の経口又は非経口投与用の
剤形に製剤化することができる。
「メルクインデックス」 Page2566に記載された方法、
米国特許第5,612,375号に記載されている方法に従って
製造することができる。また、本発明の喘息治療剤は、
化合物１又はその生理学的に許容し得る塩に、滑沢剤、
崩壊剤、結合剤、賦形剤等の添加剤を加え、通常知られ
た方法に従って製造することができ、錠剤、カプセル
剤、散剤、細粒剤、液剤、懸濁剤、乳剤、ドライシロッ
プ、吸入剤、注射剤、座剤等の経口又は非経口投与用の
剤形に製剤化することができる。
【００１３】化合物１又はその生理学的に許容し得る塩
は、後述する試験例に示すように、気管支喘息における
遅発型喘息反応に対して優れた抑制効果を示した。ま
た、その副作用につては、Ｃ1inical Science 1992, N
o.20, P367〜374 の中で脈絡膜と網膜の回施萎縮患者へ
毎日1.5gを１年間に渡る投与に臨床的に成功したほか、
運動選手への服用の結果重篤な副作用はなかったと報告
している。
は、後述する試験例に示すように、気管支喘息における
遅発型喘息反応に対して優れた抑制効果を示した。ま
た、その副作用につては、Ｃ1inical Science 1992, N
o.20, P367〜374 の中で脈絡膜と網膜の回施萎縮患者へ
毎日1.5gを１年間に渡る投与に臨床的に成功したほか、
運動選手への服用の結果重篤な副作用はなかったと報告
している。
【００１４】化合物１又はその生理学的に許容し得る塩
の投与量は、投与経路、患者の症状、体重等により異な
るが、通常成人１人当り経口投与の場合は1000ｍｇ〜10
000ｍｇ／日、特に2000ｍｇ〜6000ｍｇ／日が好まし
い。
の投与量は、投与経路、患者の症状、体重等により異な
るが、通常成人１人当り経口投与の場合は1000ｍｇ〜10
000ｍｇ／日、特に2000ｍｇ〜6000ｍｇ／日が好まし
い。
【００１５】次に、実施例を挙げ本発明を更に説明する
が、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
が、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００１６】試験例
クレアチンの抗原誘発喘息モルモットに対する効果を確
認するため、無麻酔、自発呼吸下で肺機能を測定し観察
した。
認するため、無麻酔、自発呼吸下で肺機能を測定し観察
した。
【００１７】＜方法＞
（１）動物（対象）：Hartley系雌性モルモット(SLC)
（体重約350g）をシクロフォスファミドを 30ｍｇ／Kg
腹空注し、その２日後1mg 卵アルブミン(OA)と100 ｍｇ
アルミナを腹腔注することにより感作し、更に３週間後
0.001 ｍｇ(OA)と100 ｍｇアルミナを腹腔注しブースタ
ー感作した。 （２）使用装置及び器具： ・圧型ボディプレシスモグラフ ・ニューモタコグラフ（”ＴＶ-241Ｔ”，日本光電社
製） ・ディファレンシャルトランスデューサ（”T-601”,日
本光電社製） ・気流抵抗管（Lilly 型、日本光電社製） ・オシロスコープ（”DS-9121”,岩崎通信機社製） ・コンピュータ（”Macintosh Centris 660ＡＶ”,Appl
e社製） ・ソフトウェア（Lab Vicw for Macintosh3.01 により
作成した呼吸解析ソフト） ・ネブライザ（”NE-U11”,オムロン社製） （３）薬剤の投与方法及び抗原曝露の方法 ・クレアチン前処置群 クレアチン1000ｍｇを弱アルカリバッファー 1ｍｌに懸
濁し、抗原曝露30分前と抗原曝露３時間後に食道用カテ
ーテルを用いて食道内に投与した。尚、弱アルカリバッ
ファーの成分は蒸留水：1ｍｌ、炭酸ナトリウム：0.5ｍ
ｇ、クエン酸：0.2 ｍｇである。 ・コントロール群 アルカリバッファー 1ｍｌを抗原曝露前30分前に食道用
カテーテルを用いて食道内に投与した。 ・抗原曝露の方法 ＯＡ40ｍｇを生理食塩水10ｍｌに溶解（4 ｍｇ／ｍｌ）
して、超音波ネブライザにて２分間吸入させた。 （４）肺機能測定方法: Agrawalの方法(Aglawal,K.P.;Specific airway conduct
ance in guinea pigs:Normal values and histamine in
duced fa11. Respiratory Physology 43:23,1981） に
従い、圧型ボディプレシスモグラフにモルモットを固定
し、特殊気道コンダクタンス(sGaw)の変化率を測定し
た。鼻からの気流及びbox の内圧の変化をモニターし、
それぞれの波形を1024Ｈｚでデジタルサンプリングし、
呼気終末から吸気開始にかけてのドットを回帰させ、そ
の回帰直線の傾き(tan) からsGawを算出した。抗原曝露
前にsGawを計測、次に生理食塩水を２分間吸人させsGaw
に変化がないことを確認し、この値を100 ％として抗原
曝露後の sGaw に変化がないことを確認し、この値を10
0 ％として抗原曝露後のsGawの変化率を観察した。
（体重約350g）をシクロフォスファミドを 30ｍｇ／Kg
腹空注し、その２日後1mg 卵アルブミン(OA)と100 ｍｇ
アルミナを腹腔注することにより感作し、更に３週間後
0.001 ｍｇ(OA)と100 ｍｇアルミナを腹腔注しブースタ
ー感作した。 （２）使用装置及び器具： ・圧型ボディプレシスモグラフ ・ニューモタコグラフ（”ＴＶ-241Ｔ”，日本光電社
製） ・ディファレンシャルトランスデューサ（”T-601”,日
本光電社製） ・気流抵抗管（Lilly 型、日本光電社製） ・オシロスコープ（”DS-9121”,岩崎通信機社製） ・コンピュータ（”Macintosh Centris 660ＡＶ”,Appl
e社製） ・ソフトウェア（Lab Vicw for Macintosh3.01 により
作成した呼吸解析ソフト） ・ネブライザ（”NE-U11”,オムロン社製） （３）薬剤の投与方法及び抗原曝露の方法 ・クレアチン前処置群 クレアチン1000ｍｇを弱アルカリバッファー 1ｍｌに懸
濁し、抗原曝露30分前と抗原曝露３時間後に食道用カテ
ーテルを用いて食道内に投与した。尚、弱アルカリバッ
ファーの成分は蒸留水：1ｍｌ、炭酸ナトリウム：0.5ｍ
ｇ、クエン酸：0.2 ｍｇである。 ・コントロール群 アルカリバッファー 1ｍｌを抗原曝露前30分前に食道用
カテーテルを用いて食道内に投与した。 ・抗原曝露の方法 ＯＡ40ｍｇを生理食塩水10ｍｌに溶解（4 ｍｇ／ｍｌ）
して、超音波ネブライザにて２分間吸入させた。 （４）肺機能測定方法: Agrawalの方法(Aglawal,K.P.;Specific airway conduct
ance in guinea pigs:Normal values and histamine in
duced fa11. Respiratory Physology 43:23,1981） に
従い、圧型ボディプレシスモグラフにモルモットを固定
し、特殊気道コンダクタンス(sGaw)の変化率を測定し
た。鼻からの気流及びbox の内圧の変化をモニターし、
それぞれの波形を1024Ｈｚでデジタルサンプリングし、
呼気終末から吸気開始にかけてのドットを回帰させ、そ
の回帰直線の傾き(tan) からsGawを算出した。抗原曝露
前にsGawを計測、次に生理食塩水を２分間吸人させsGaw
に変化がないことを確認し、この値を100 ％として抗原
曝露後の sGaw に変化がないことを確認し、この値を10
0 ％として抗原曝露後のsGawの変化率を観察した。
【００１８】＜結果＞この結果を図１に示す。抗原曝露
後のsGawの測定は、15分毎に７時間目までsGawを測定し
た。各時点におけるsGawを薬剤投与群と非投与群との間
で比較した。統計学的検討はstudentsのt testを用いて
検討した。t 検定により P＜0.05を有意と判定した。ク
レアチン非投与群は抗原曝露直後より気道閉塞を呈し
（即時型喘息反応）約２時間後には前置に回復し、その
後３時間目より再び気道閉塞（遅発型喘息反応）が観察
された。しかし、クレアチン投与群は遅発型喘息反応を
統計学的に有意に抑制した。このことから明らかなよう
に、クレアチンは遅発型喘息反応に優れた効果を有す
る。
後のsGawの測定は、15分毎に７時間目までsGawを測定し
た。各時点におけるsGawを薬剤投与群と非投与群との間
で比較した。統計学的検討はstudentsのt testを用いて
検討した。t 検定により P＜0.05を有意と判定した。ク
レアチン非投与群は抗原曝露直後より気道閉塞を呈し
（即時型喘息反応）約２時間後には前置に回復し、その
後３時間目より再び気道閉塞（遅発型喘息反応）が観察
された。しかし、クレアチン投与群は遅発型喘息反応を
統計学的に有意に抑制した。このことから明らかなよう
に、クレアチンは遅発型喘息反応に優れた効果を有す
る。
【００１９】
【発明の効果】以上のように、本発明の薬剤は気管支喘
息における遅発喘息反応に対して優れた抑制効果を示
す。更に本発明の薬剤は副作用もなく、人体に投与して
も安全である。
息における遅発喘息反応に対して優れた抑制効果を示
す。更に本発明の薬剤は副作用もなく、人体に投与して
も安全である。
【図１】クレアチンの抗原誘発喘息モルモットに対する
喘息反応抑制効果を示す図である。
喘息反応抑制効果を示す図である。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(56)参考文献 Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ
ｓ92：56458（1980)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 31/195
A61K 31/685
C07C 279/14
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】次の化１の一般式で表わされる化合物又は
その生理学的に許容し得る塩を有効成分とする喘息治療
剤。 【化１】 ただし、化１式中、Ｒ1 は水素原子、炭素数が１〜６の
アルキル基、アリール基、芳香族複素環基、５〜７員環
のシクロアルキル基を示し、Ｒ2 は水酸基、ハロゲン原
子、アミノ基、エステル基を示し、Ｒ3 及びＲ4 はそれ
ぞれ独立した水素原子、炭素数が１〜６のアルキル基、
アリール基、５〜７員環のシクロアルキル基、芳香族複
素環基、リン酸基を示し、Ｒ5 は水素原子、炭素数が１
〜６のアルキル基、アリール基を示す。 - 【請求項２】クレアチン又はその生理学的に許容し得る
塩を有効成分とする喘息治療剤。 - 【請求項３】気管支喘息治療剤である請求項１又は２に
記載の喘息治療剤。 - 【請求項４】気管支喘息の遅発型喘息反応抑制剤である
請求項１又は２に記載の喘息治療剤。
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24100497A JP3384539B2 (ja) | 1997-09-05 | 1997-09-05 | 喘息治療剤 |
| US09/097,388 US6093746A (en) | 1997-09-05 | 1998-06-16 | Therapeutic agents for asthma |
| EP98202219A EP0911026B1 (en) | 1997-09-05 | 1998-07-01 | Creatine derivatives for asthma |
| PT98202219T PT911026E (pt) | 1997-09-05 | 1998-07-01 | Derivados da creatina para a asma |
| DE69812028T DE69812028T2 (de) | 1997-09-05 | 1998-07-01 | Creatine Derivate für Asthma |
| ES98202219T ES2189080T3 (es) | 1997-09-05 | 1998-07-01 | Derivados de creatina para el asma. |
| DK98202219T DK0911026T3 (da) | 1997-09-05 | 1998-07-01 | Creatinderivater for astma |
| AT98202219T ATE234086T1 (de) | 1997-09-05 | 1998-07-01 | Creatine derivate für asthma |
| AU78632/98A AU722364B2 (en) | 1997-09-05 | 1998-07-31 | Therapeutic agents for asthma |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24100497A JP3384539B2 (ja) | 1997-09-05 | 1997-09-05 | 喘息治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1179986A JPH1179986A (ja) | 1999-03-23 |
| JP3384539B2 true JP3384539B2 (ja) | 2003-03-10 |
Family
ID=17067908
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24100497A Expired - Fee Related JP3384539B2 (ja) | 1997-09-05 | 1997-09-05 | 喘息治療剤 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6093746A (ja) |
| EP (1) | EP0911026B1 (ja) |
| JP (1) | JP3384539B2 (ja) |
| AT (1) | ATE234086T1 (ja) |
| AU (1) | AU722364B2 (ja) |
| DE (1) | DE69812028T2 (ja) |
| DK (1) | DK0911026T3 (ja) |
| ES (1) | ES2189080T3 (ja) |
| PT (1) | PT911026E (ja) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9833427B2 (en) * | 2000-09-14 | 2017-12-05 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Creatine ester anti-inflammatory compounds and formulations |
| US20030212130A1 (en) * | 2000-09-14 | 2003-11-13 | Miller Donald W. | Creatine ester anti-inflammatory compounds and formulations |
| US20030212136A1 (en) * | 2001-09-14 | 2003-11-13 | Vennerstrom Jonathan L. | Creatine ester pronutrient compounds and formulations |
| DE102007004781A1 (de) | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Alzchem Trostberg Gmbh | Verwendung von Guanidinoessigsäure(-Salzen) zur Herstellung eines gesundheitsfördernden Mittels |
| DE102007030495A1 (de) | 2007-06-30 | 2009-01-15 | Alzchem Trostberg Gmbh | Verwendung einer eine Kreatin-Komponente enthaltende Zusammensetzung zur Verbesserung der Gedächtnisleistung, der Merkfähigkeit, des Langzeitgedächtnisses und zur Vorbeugung geistiger Ermüdungszustände |
| DE102007053369A1 (de) | 2007-11-09 | 2009-07-02 | Alzchem Trostberg Gmbh | Verwendung einer eine Kreatin-Komponente enthaltende Zusammensetzung zur Verbesserung der männlichen Fruchtbarkeit |
| DE102007062288A1 (de) | 2007-12-21 | 2009-06-25 | Alzchem Trostberg Gmbh | Kreatin-Zubereitung und Verfahren zu deren Herstellung |
| US8350077B2 (en) | 2008-12-24 | 2013-01-08 | Vertex Closed Joint Stock Company | Amides of creatine, method of their preparation, and remedy possessing a neuroprotective activity |
| RU2428414C2 (ru) | 2009-11-03 | 2011-09-10 | Закрытое Акционерное Общество "Вертекс" | Способ получения амидов креатина |
| US9757347B2 (en) | 2011-11-10 | 2017-09-12 | Hirohisa Nishizawa | Ingestion method of creatine composition, creatine composition for using in the ingestion method, and creatine-containing medicament and food each produced using the creatine composition |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9215746D0 (en) * | 1992-07-24 | 1992-09-09 | Hultman Eric | A method of increasing creatine supply depot |
| JP3213666B2 (ja) * | 1994-02-28 | 2001-10-02 | 治彦 末岡 | クレアチン飲料の製造方法 |
| WO1998000148A1 (de) * | 1996-06-28 | 1998-01-08 | Ipr-Institute For Pharmaceutical Research Ag | Arzneimittelzubereitungen, enthaltend kreatin mit mindestens einem salz von calcium, magnesium, mangan oder zink |
| IT1298420B1 (it) * | 1996-11-19 | 2000-01-05 | Monsanto It Spa | Uso della creatina nell'insufficienza cardio-respiratoria |
-
1997
- 1997-09-05 JP JP24100497A patent/JP3384539B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-06-16 US US09/097,388 patent/US6093746A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-01 EP EP98202219A patent/EP0911026B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-01 ES ES98202219T patent/ES2189080T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-01 PT PT98202219T patent/PT911026E/pt unknown
- 1998-07-01 DE DE69812028T patent/DE69812028T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-01 DK DK98202219T patent/DK0911026T3/da active
- 1998-07-01 AT AT98202219T patent/ATE234086T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-31 AU AU78632/98A patent/AU722364B2/en not_active Ceased
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ９２：５６４５８（１９８０） |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2189080T3 (es) | 2003-07-01 |
| PT911026E (pt) | 2003-07-31 |
| US6093746A (en) | 2000-07-25 |
| JPH1179986A (ja) | 1999-03-23 |
| ATE234086T1 (de) | 2003-03-15 |
| EP0911026A1 (en) | 1999-04-28 |
| DK0911026T3 (da) | 2003-06-30 |
| AU7863298A (en) | 1999-03-18 |
| AU722364B2 (en) | 2000-08-03 |
| DE69812028T2 (de) | 2004-03-04 |
| DE69812028D1 (de) | 2003-04-17 |
| EP0911026B1 (en) | 2003-03-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2505944B2 (ja) | （Ｓ）―α―フルオロメチル―ヒスチジン及びそのエステルを含有するぜん息治療用医薬組成物 | |
| JP4098832B2 (ja) | 逆流抑制剤 | |
| JP6234899B2 (ja) | 喘息及びアレルギー性鼻炎の治療におけるアルギナーゼ阻害剤の使用 | |
| JP2008538115A5 (ja) | ||
| JP2005511722A (ja) | Ｂｉｒｂ７９６ｂｓの投与方法 | |
| JP2005511722A6 (ja) | Ｂｉｒｂ７９６ｂｓの投与方法 | |
| JP3384539B2 (ja) | 喘息治療剤 | |
| JP2007262082A (ja) | 多発性硬化症の処置のためのリルゾールの使用 | |
| JP2003176240A (ja) | ニコチン性アセチルコリン受容体作用薬により関節の潤滑を高める方法 | |
| JP3168543B2 (ja) | バスピロン：睡眠誘起性無呼吸症剤 | |
| WO2000024397A1 (fr) | Composition de medicament immunomodulateur | |
| JP6514420B2 (ja) | 睡眠時無呼吸の処置のためのスルチアム | |
| JP3227578B2 (ja) | 睡眠誘起性無呼吸症治療剤 | |
| JP2010505844A (ja) | Ｓ−ニトロソチオール化合物および関連誘導体 | |
| JP4046151B2 (ja) | 喘息治療剤 | |
| Žuškin et al. | Lung function changes by ethanol inhalation | |
| JP6926192B2 (ja) | Ｎ，ｎ−ビス−２−メルカプトエチルイソフタルアミドの新規用途 | |
| Anand et al. | Influence of codeine on lobeline-induced respiratory reflexes and sensations and on ventilation with exercise in healthy subjects | |
| CZ235698A3 (cs) | Terapeutický prostředek obsahující organickou sloučeninu selenu s antiastmatickým účinkem | |
| JP3121827B2 (ja) | アデノシンまたはそのリン酸化誘導体を活性成分とする気管支収縮性肺疾患の診断剤 | |
| JP2000515548A (ja) | ニコチン禁断症状を処置する方法 | |
| JP2000086508A (ja) | ヒスタミン遊離抑制剤 | |
| JP3007097B2 (ja) | 睡眠薬組成物 | |
| JP5146946B2 (ja) | 急性腎不全の予防又は治療剤 | |
| JP5142991B2 (ja) | １−（３−クロロフェニル）−３−アルキルピペラジンを含む食欲障害治療用医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081227 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081227 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091227 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101227 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111227 Year of fee payment: 9 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |