DE69715259T3 - Intramammäre tierarzneimittel ohne antiinfektiöse wirkstoffe - Google Patents

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Description

  • Einführung
  • Die Erfindung betrifft die Verwendung einer Abdichtungsformulierung in der Herstellung eines Medikaments zur Ausbildung einer physikalischen Barriere in einem Zitzenkanal, insbesondere für die vorbeugende Behandlung einer Mastitis bei Kühen.
  • Eine bakterielle Infektion über die Zitzen einer Kuh ist die häufigste Ursache einer Mastitis.
  • Es ist bekannt, die Zitzen einer Kuh mit einem lang wirkenden Antibiotikum mit langsamer Wirkstofffreisetzung zu behandeln, wobei ein wirksamer Schutz nur bereitgestellt wird, während minimale Schutzkonzentrations-(MIC-)Pegel des Antibiotikums aufrecht erhalten werden. Diese Schutzperiode kann von 4 bis 10 Wochen variieren.
  • Es ist auch bekannt, nach der letzten Milchabsonderung und bevor die Kuh trockengestellt ist, ein Antibiotikum auf Cloxacillin-Basis in das Euter zu infundieren, woraufhin unmittelbar eine Abdichtungsformulierung folgt, um den Zitzenkanal abzudichten.
  • GB-A-2273 441 beschreibt ein Tierarzneimittel für die intramammäre Verwendung bei Tieren – den Menschen ausgenommen – das eine antibiotische Formulierung und eine Abdichtungsformulierung aufweist.
  • Die Erfindung ist auf die Verwendung einer Abdichtungsformulierung in der Herstellung eines Medikaments zur Ausbildung einer physikalischen Barriere in einem Zitzenkanal, insbesondere die vorbeugende Behandlung von Mastitis in trockenen Kühen, ausgerichtet.
  • Feststellungen der Erfindung
  • Wir haben herausgefunden, dass, wenn während der Trockenstellzeit eine physikalische Barriere in dem Zitzenkanal und/oder der unteren Zitzenhöhle ohne die Verwendung von Antibiotika bereitgestellt wird, die Häufigkeit von mammären Störungen erheblich verringert wird. Dies ist sehr überraschend, da alle herkömmlichen Behandlungen die Verwendung von Antibiotika umfassen. Da keine Antibiotika erforderlich sind, ergeben sich ohne irgendeine wesentlichen Verringerung der Wirksamkeit sehr wesentliche Vorteile.
  • Dieser nicht antibiotische Ansatz zur Verhinderung der Infektion in der Trockenstellzeit von Milchkühen hat ein großes Potential für die Milchindustrie, da er zu der Verringerung der Häufigkeit der Kontamination mit Antibiotika in der Frühphase der Milchproduktion führt. Folglich stellt die Erfindung eine Qualitätsverbesserung in der Milchproduktion bereit und wird es Landwirten erleichtern, die Vorlieben der Verbraucher zur Verringerung des Gehalts an Antibiotika, die in der Lebensmittelherstellung verwendet werden, zu erfüllen.
  • Die Erfindung stellt die Verwendung einer Abdichtungsformulierung, die Wismutsubnitrat, aber kein anderes Antiinfektiosum auf einer Gelbasis enthält, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Bildung einer physikalischen Barriere in einem Zitzenkanal zur vorbeugenden Kontrolle von Infektionen in der Brustdrüse von nicht menschlichen Tieren durch einen Mastitis-verursachenden Organismus bereit, worin die Vorbeugung die Verwendung eines Antibiotikums nicht einschließt. Vorzugsweise enthält die Abdichtungsformulierung wenigstens 40%, vorzugsweise 50 bis 75 Gew.%, am besten etwa 65 Gew.% des Wismutsubnitrats.
  • Wir haben herausgefunden, dass dies die optimalen Gehalte an Schwermetallsalz sind, um eine wirksame Abdichtung zu erreichen.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung ist die Basis ein Gel auf Aluminiumsterat-Basis. Vorzugsweise umfasst das Gel in diesem Fall ein Vehiculum, wie etwa flüssiges Paraffin. Diese Formulierung hat effektive Verarbeitungs- und Verwendungseigenschaften.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung weist das Gel ein Polyethylengel auf. Das Gel kann auf Polyethylen mit niedriger Dichte oder auf Polyethylen mit hoher Dichte basieren.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die Erfindung wird aus ihrer folgenden Beschreibung, die lediglich beispielhaft gegeben wird, deutlicher verstanden. Beispiel 1
    Ausgangsmaterialien: Flüssiges Paraffin B. P. 434,8 kg
    Alugel 30 DF (steril) 69,2 kg
    Wismutsubnitrat 936,0 kg
    B. P. C. (steril)
  • Um eine Charge der Abdichtungsformulierung herzustellen, wird zuerst das flüssige Paraffin in einen Skerman-800-l-Topf gebracht. Der Mischer wird mit 20 U/Min betrieben. Dann wird das Alugel 30 DF (Aluminiumstearat) durch den Transportkanal hinzugefügt. Der Mischer wird zwischen den Zugaben des Alugelpulvers ausgeschaltet. Die Dampfleitung wird geöffnet, und es wird zugelassen, dass die Temperatur auf 160 bis 165°C steigt. Diese Temperatur wird ungefähr 2 Stunden lang gehalten, um die Mischung zu sterilisieren. An dem Ende des Sterilisationszyklus wird das Kondensatventil geöffnet und entspannt. Dann wird Kühlwasser in den Mantel gelassen, um die Inhalte auf weniger als 40°C zu kühlen. Die auf diese Weise ausgebildete Basis wird dann auf Qualität geprüft. Falls notwendig, kann die Chargenbasis 10 Minuten lang unter Verwendung eines Silverson-Homogenisators homogenisiert werden.
  • Die Füllöffnung wird dann geöffnet und 296 kg des Wismutsubnitrats wird in Mengen von 10 kg hinzugefügt. Die Inhalte werden zwischen den Zugaben von jeweils 10 kg Wismutsubnitrat eine Minute lang bei 20 U/Min gemischt. Das Mischen wird etwa 1 Stunde lang bei 45 U/Min fortgesetzt.
  • Die restlichen 640 kg Wismutsubnitrat werden dann in Mengen von 10 kg hinzugefügt und das Mischen wird anschließend an die abschließenden Zugaben 1 Stunde lang fortgesetzt.
  • Wir haben herausgefunden, dass die Zugabe des Wismutsubnitrats in zwei getrennten Portionen wichtig bei der Herstellung einer Abdichtung ist, die effektiv verarbeitet und verwendet werden kann.
  • Wenn notwendig, wird die Mischung 15 Minuten lang unter Verwendung eines Silverson-Homogenisators homogenisiert.
  • Das Produkt wird dann in eine Colibri-Füllmaschine zum Füllen in Injektorröhren überführt.
  • Beispiel 2
  • 5 Kühe wurden beim Trockenstellen in allen vier Eutervierteln mit der Abdichtungsformulierung, die wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt wurde, infundiert. Diese Kühe wurden vorher in allen vier Eutervierteln als nicht infiziert bestimmt.
  • Beginnend bei dem ersten Melken nach dem Kalben wurden diese Kühe gemolken und die gemischte Milchprobe für die Analyse gesammelt. Dieses Verfahren wurde für die ersten 10 Melkungen nach dem Kalben wiederholt. Milchproben wurden auch auf die gleiche Weise von 5 unbehandelten Kühen gesammelt.
  • Um das Milchhandhabungsverfahren innerhalb des Melksystems zu simulieren, durchliefen diese Milchproben ein Faserfiltermaterial, das in Melkmaschinenfiltern verwendet wird. Die Milchproben wurden dann durch Massenspektrometrie auf die Wismutkonzentration analysiert.
  • Der durchschnittliche Wismutgehalt in Milch, die bei dem ersten Melken abgezapft wurde, war 3,3 ppm, was bei der Melkung Nr. 10 auf 0,39 ppm abnahm. Der maximale Gehalt, der für jede einzelne Kuh aufgezeichnet wurde, war bei der ersten Melkung 8 ppm. Für unbehandelte Kühe schwankten die Gehalte in dem Bereich von 0,001 bis 0,03 ppm.
  • Die in dem Beispiel 1 beschriebene Abdichtungsformulierung wurde beim Trockenstellen verabreicht und zeigte, dass sie die Häufigkeit einer Neuinfektion in der Trockenstehzeit und in der Periode um das Kalben herum verringert. Diese Verringerung scheint vergleichbar mit der, die durch eine vorbeugende Behandlung mit Antibiotika erreicht wird. Somit bietet die Abdichtung der Erfindung sehr überraschend einen Ansatz für die Vorbeugung in der Trockenstehzeit ohne Antibiotikum.
  • Beispiel 3
  • Auswertung der Abdichtung von Beispiel 1.
    • – 4 Mastitits-freie Kühe beim Trockenstellen ausgewählt.
    • – 2 Zitzen in jeder Kuh beim Trockenstellen mit Abdichtung infundiert und restliche Zitzen unbehandelt (Tag 0).
    • – 8 Zitzen abgedichtet und 8 Zitzen unbehandelt (Kontrolle).
    • – 3 Tage später (Tag 3) wurden alle Zitzen in den Zitzenkanal (Tiefe von 4 mm; Verwendung von 22 KBE Streptococcus dysgalactiae Code M und einem Impfvolumen von 0,1 ml) geimpft.
    • – Neuinfektionen, die sich aus der Verwendung des Inokulums ergaben, traten in fünf (5) der unbehandelten Euterviertel an dem Tag 3 bis zu dem Tag 13 der Periode auf.
    • – Neuinfektionen, die sich aus der Verwendung des Inokulums ergaben, traten in zwei (2) der behandelten Euterviertel an dem Tag 3 bis zu dem Tag 13 der Periode auf.
    • – Sich ergebende Neuinfektionen wurden 10 aufeinanderfolgende Tage lang nach der Impfung täglich (bis zum Tag 13) überwacht.
    • – Sekretproben wurden in einer keimfreien Weise von Eutervierteln genommen, die vor der Behandlung mit Antibiotika Anzeichen einer klinischen Mastitis zeigten.
    • – Von allen Eutervierteln bei allen 4 Kühen wurden in einer keimfreien Weise am Tag 13 (dem letzten Tag des Versuchs) Proben genommen – diese Proben wurden verwendet, um:
    • (1) die Menge der restlichen Abdichtung in den Zitzen zu prüfen
    • (2) den Gehalt an Str. dysgalactiae in den Zitzen nach 10 Tagen zu überwachen
    • – Klinische Infektionsergebnisse:
    KBE/ml Impftiefe Kontrolle Abdichtung
    22 4 mm 5a/8b 63% 2a/8b 25%
    a Anzahl von Neuinfektionen b Anzahl von Eutervierteln, die mit Str. dysgalactiae provoziert wurden
  • Beispiele 4
  • Auswertung der Abdichtung von Beispiel 1.
    • – 17 Mastitits-freie Kühe* beim Trockenstellen ausgewählt.
    • – 2 Zitzen in jeder Kuh beim Trockenstellen mit Abdichtung infundiert und restliche Zitzen unbehandelt (Tag 0).
    • – 32 Zitzen abgedichtet und 32 Zitzen unbehandelt (Kontrolle).
    • – 3 Tage später (Tag 3) wurden alle Zitzen in den Zitzenkanal (Tiefe von 17 mm; Verwendung von 1190 KBE Streptococcus dysgalactiae Code M und einem Impfvolumen von 0,1 ml) geimpft.
    • – Neuinfektionen, die sich aus der Verwendung des Inokulums ergaben, traten in zwanzig (20) der unbehandelten Euterviertel an dem Tag 3 bis zu dem Tag 13 der Periode auf.
    • – Neuinfektionen, die sich aus der Verwendung des Inokulums ergaben, traten in acht (8) der behandelten Euterviertel an dem Tag 3 bis zu dem Tag 13 der Periode auf.
    • – Sich ergebende Neuinfektionen wurden 10 aufeinanderfolgende Tage lang nach der Impfung täglich (bis zum Tag 13) überwacht.
    • – Sekretproben wurden in einer keimfreien Weise von Eutervierteln genommen, die vor der Behandlung mit Antibiotika Anzeichen einer klinischen Mastitis zeigten.
    • – Von allen Eutervierteln bei allen 17 Kühen wurden in einer keimfreien Weise am Tag 13 (dem letzten Tag des Versuchs) Proben genommen – diese Proben wurden verwendet, um:
    • (1) die Menge der restlichen Abdichtung in den Zitzen zu prüfen
    • (2) den Gehalt an Str. dysgalactiae in den Zitzen nach 10 Tagen zu überwachen
    • – Klinische Infektionsergebnisse:
    KBE/ml Impftiefe Kontrolle Abdichtung
    1190 17 mm 20a/32b 63% 8a/32b 25%
    a Anzahl von Neuinfektionen b Anzahl von Eutervierteln, die mit Str. dysgalactiae provoziert wurden * Insgesamt waren 4 Euterviertel in drei Kühlen infiziert und diese Euterviertel wurden aus der Studie ausgenommen. Daher wurden jeder Behandlung 32 Euterviertel zugewiesen.
  • Beispiel 5
  • Insgesamt wurden 528 Kühe in drei gewerblichen Herden verwendet. Jede Herde hatte eine allgemeine Historie von Mastitis in der Trockenstellzeit. Die Rasse der Herden war vorwiegend Friesen oder Friesenkreuzungen.
  • Kühe mit wenigstens drei nicht infizierten Eutervierteln, unmittelbar vor dem Trockenstellen wurden innerhalb der drei Herden bestimmt. Alle einzelnen Euterviertel wurden als unabhängige Einheiten angenommen. Die verwendeten Behandlungen waren wie folgt.
    • 1. Negativkontrolle unbehandelt, keine Infusionen beim Trockenstellen, aber die Zitzenenden wurden mit Alkohol-getränkten Baumwollwattestäbchen desinfiziert.
    • 2. Positivkontrolle, behandelt mit 250 mg Cephalonium in einer lang wirkenden Basis, beim Trockenstellen infundiert. Dieses Produkt ist als CEPRAVIN DRYCOW bekannt. Cepravin ist ein Warenzeichen von Mallinchrodt Veterinary.
    • 3. Antibiotikum mit Abdichtungs-Cloxacillinbenzathin 600 mg in einer Einheitsdosis von 4 g beim Trockenstellen infundiert, unmittelbar gefolgt von einer Infusion von 4 g einer Mischung aus Wismutsubnitrat (66%) in flüssigem Paraffin mit 8,5% Alugel 30DF.
    • 4. Dichtungs-Wismutsubnitrat 66 Gew.% in flüssigem Paraffin mit 8,5 Alugel 30DF in einer Einheitsdosis von 4 g, infundiert beim Trockenstellen.
  • Diese Behandlungen wurden zwischen den 528 Kühen, für die bestimmt wurde, dass sie beim Trockenstellen drei oder vier nicht infizierte Euterviertel haben, zufällig ausgewählt, um soweit wie möglich die gleiche Anzahl von linken und rechten, vorderen und hinteren Eutervierteln pro Behandlung zu erreichen.
  • Bakteriologische Ergebnisse für einzelne Euterviertel beim Trockenstellen und beim Kalben wurden verglichen, um die Häufigkeit neuer intramammärer Infektionen (IMI) zu berechnen. Chi-Quadrat-Testen wurde verwendet, um die Häufigkeit von Neuinfektionen zwischen Eutervierteln, Behandlungen und Kontrollen zu vergleichen.
  • Die Ergebnisse der Behandlungen sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
  • Dieses Experiment hat gezeigt, dass die Abdichtungsformulierung ohne Antiinfektiosum der Erfindung, die beim Trockenstellen verabreicht wird, sehr überraschenderweise im Hinblick auf die vorbeugende Wirksamkeit äquivalent zu einem lang wirkenden Antibiotikum für trockengestellte Kühe ist. Alle drei Behandlungen verringerten neue IMI während der Trockenstellzeit um etwa 85%. Überraschenderweise gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungen auf Basis von Antibiotika und der Behandlung ohne Antibiotikum der Erfindung. Somit hat diese Studie gezeigt, dass durch physikalisches Abdichten des Zitzenkanals mit einer Abdichtung, die keine bakteriostatische oder bakterielle Wirkung hat, die Trockenstellzeit-IMI überraschenderweise kontrolliert werden kann. Die Erfindung hat daher das Potential, eine Trockenstellzeit-Prophylaxe in großem Maßstab, zu niedrigeren Kosten und ohne das Risiko von Antibiotikaresten nach dem Kalben zu erreichen.
  • Die Erfindung ist nicht auf die hier vorstehend beschriebenen Ausführungsformen beschränkt, die im Detail variiert werden können.
  • Figure DE000069715259T3_0001
    Tabelle 1: Intramammäre Neuinfektionen (IMI), die während der Studie erkannt wurden, gruppiert nach Zeitspanne und nach Herde. (Innerhalb einer Zeile sind Werte mit verschiedenen oberen Indizes erheblich unterschiedlich)

Claims (6)

  1. Verwendung einer Abdichtungsformulierung, welche Wismutsubnitrat aber kein anderes Antiinfektiosum in einer Gelbasis enthält, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Bildung einer physikalischen Barriere in einem Zitzenkanal zur vorbeugenden Kontrolle von Infektionen in der Brustdrüse von Tieren – den Menschen ausgenommen – durch einen Mastitis-verursachenden Organismus, worin die Vorbeugung die Verwendung eines Antibiotikums nicht einschließt.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Abdichtungsformulierung mindestens 40 Gew.% des Wismutsubnitrats enthält.
  3. Verwendung nach Anspruch 2, worin die Abdichtungsformulierung 50 bis 75 Gew.% des Wismutsubnitrats enthält.
  4. Verwendung nach Anspruch 3, worin die Abdichtungsformulierung etwa 65 Gew.% des Wismutsubnitrats enthält.
  5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die Basis ein Gel auf Aluminiumstearat-Basis ist.
  6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin die Basis flüssiges Paraffin als Träger enthält.
DE69715259.6T 1996-12-18 1997-12-17 Intramammäre tierarzneimittel ohne antiinfektiöse wirkstoffe Expired - Lifetime DE69715259T3 (de)

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