DE3511307A1

DE3511307A1 - Synergistisch wirkende kombinationsarzneimittel

Info

Publication number: DE3511307A1
Application number: DE19853511307
Authority: DE
Inventors: László Dr. Budapest Bozzay; geb. Gábor Edit Pápa Brückner; Attila Dr. Romváry; Ferenc Dr. Simon; János Dr. Varga
Original assignee: HAJDUSAGI AGRARIPARI EGYESULES
Current assignee: HAJDUSAGI AGRARIPARI EGYESULES
Priority date: 1984-03-28
Filing date: 1985-03-28
Publication date: 1985-10-10
Also published as: FR2561920B1; FR2561920A1; ATA89485A; US4650790A; GB2159409B; SE8501532D0; BE902010A; GB8508000D0; CH664285A5; AT388100B; LU85823A1; ES541694A0; ES8607728A1; NL8500928A; SE8501532L; GB2159409A

Description

DR.STEPHAN G.BESZGDES PATENTANWALT VKR: 101265

ZUGELASSENER VERTRETER AUCH BEIM EUROPAISCHEN PATENTAMT

PROFESSIONAL REPRESENTATIVE ALSO BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE

DACHAU BEI MÖNCHEN

POSTFACH 1168

MDNCHENER STRASSE 8OA Bundesrepublik Deutschland

TELEPHON: DACHAU 08131/4371 TELEX: 527 537 bepit d

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Konto Nr. 1 368 71-801 Bankkonto Nr. 908 370 bei der Sparkasse Dachau

(BLZ 700 515 40)

(VIA Bayerische Landesbank

Girozentrale. München)

P 2 166

Patentansprüche und Beschreibung

zur Patentanmeldung

HAJDUs/gI AGr/rIPARI EGYESÜLfs

Nädudvar, Ungarn

betreffend ■■■»7

Syncrffistisch wirkende Kombinationsarznei-

mittel

Beschreibung

Die Erfindung betrifft neue synergistisch wirkende Kombinationsarzneimittel gegen durch Protozoen und Bakterien, wie Treponema hyodysenteriae, Escherichia coli, Pasteurella, Salmonella und Mycoplasma spp., verursachte Krankheiten vaa Haustieren, vor allem Sindern, Kälbern, Schafen, Ziegen, Schweinen, Kaninchen und Geflügel, insbesondere Infektionen der Atmungswege, des Urogenitalsystemes und der Verdauungsorgane sowie Septikämien,

Es ist bekannt, daß die größten wirtschaftlichen Verluste in der Schweinehaltung und in den Geflügelbeständen durch Erkrankung» der Verdauungsorgane und der Luftwege verursacht werden. Die Schaden ergeben sich aus erhöhter Sterblichkeit und erhöhtem Behandlungsaufwand, aber auch daraus, daß infizierte Tiere weniger Futter aufnehmen, in der Gewichtszunahme zurückbleiben und dadurch Gewinnausfall verursachen.

Sowohl bei Schweinen als auch bei Geflügel ist die Erkrankung der Luftwege meistens auf Mycoplasmen zurückzuführen, aber auch die durch sekundäre Krankheitserreger, zum Beispiel Streptococcus, Staphylococcus, Pasteurella und Bordetella, verursachten entzündlichen Veränderungen sind nicht zu unterschätzen.

Die Erkrankungen der Verdauungsorgane werden meistens durch überstarke Vermehrung gram-negativer Krankheitserreger im Darmkanal verursacht. Von diesen sind die Stämme Escherichia coli am wichtigsten; in Schweinebeständen verursachen sie Durchfall und Ödeme und in Geflügelbeständen Coliseptikämie.

Die Anzahl der gynäkologischen Krankheiten der unter

— 5 -

Großfarmbedingungen gehaltenen Muttertiere ist ständig im Steigen begriffen und subklinische Veränderungen am Euter "kommen immer häufiger vor. Die Euterentzündung wird vor allem von Streptococcus, Staphylococcus, Escherichia coli und Corynebacterium verursacht.

Zur Vorbeugung gegen und Behandlung von durch Bakterien und Protozoen hervorgerufen(en) Infektionen werden heute weitverbreitet Antibiotica und ihre Kombinationen angewandt.

Mit der Erweiterung der Auswahl der Antibiotica konnte die Anzahl der durch bakterielle und protozoische Infektion hervorgerufenen Erkrankungen stark zurückgedrängt werden. Andererseits jedoch führte die häufige Anwendung von Antibiotica zur Herausbildung resistenter Stämme, gegen die ein Antibioticum allein wirkungslos ist.

Zu dem Zweck, die Herausbildung resistenter Stämme zu vermeiden, werden die einzelnen Antibiotica im allgemeinen nur kurze Zeit verwendet. Deswegen müssen mit bedeutendem Aufwand immer neue Antibiotica hergestellt werden.

■■·>!

In der Veterinärmedizin ist das Ή-DesoKy-14— äthylamino)-äthyl]-meΓcapto-acetoxy}-mutilin-hydΓOgenfumarat <Tiamulin-hydrogenfumarat> ein verhältnismäßig neues Antibioticum. Es hat sich gegen mehrere gram-positive Bakterien, gegen Mycoplasmen und die wichtigsten Treponema- -Arten als wirksam erwiesen.

Oral verabreichtes 14—Desoxy-14~{[2-(diäthylamino)- -äthylj-mercapto-acetoxyj-mutilin-hydrogenfumarat ^Tiamulin- -hydrogenfumarat) ist hochwirksam gegen Treponema hydoysenteriae (britische Patentschrift 2 072 012), den Krankheitserreger der Schweinedysenterie und gegen Mycoplasma hyopneumoniae, den Krankheitserreger der enzootischen Pneumonie

_₆_ 35 Ί1

(Taylor, D. J., IPVS Congress, Mexico, 1982).

Zur kombinierten Anwendung von 14—Desoxy-14—i[2-(diäthylamino)-äthyl ] -mercapto-acet oxyj -mutilin-hydrogenfumarat (Tiamulin-hydrogenfumarat) und Anthelmintica, wie Tetramisol, Levamisol, Benbendazol, Parbendazol, Piperazin und Dichlorvos, wurden bereits Studien gemacht. Auch die Toxizität und Verträglichkeit derartiger Kombinationen wurden untersucht. Über eine Kombination von 14-Desoxy- -14-^[2-(diäthylamino)-äthyl]-mercapto-acetoxyj-mutilin- -hydrogenfumarat ^Tiamulin-hydrogenfumara-φ mit anderen Antibiotica ist jedoch bisher nichts bekannt geworden.

Die Aminoglykosid-Antibiotica, wie Streptomycin, Neomycin, Kanamycin, Gentamycin, Tobramycin, Spectinomycin und Apramycin, werden bei der Behandlung von durch gram-negative Bakterien, Staphylokokken und Corynebacterium pyogenes verursachten akuten und chronischen Infektionen der Atmungsorgane, der Verdauungsorgane und des Urogenitalsystemes eingesetzt. Nach Schrifttumsangaben wirken sie aber auch gegen gram-positive Keime, wie Staphylococcus aureus, Staphylococcus älbus, Corynebacterium spp., A'erobacter, Salmonella, Proteus, Neiseria und Pasteurella spp., gut.

Streptomycin und Neomycin werden allein oder in Kombinationen in der Veterinärmedizin verbreitet gegen Infektionen unterschiedlichen Ursprunges angewandt.

Streptomycin wird allein oder in Kombination mit Penicillin (Stredipen inj.) vor allem zur parenteralen Behandlung von Erkrankungen der Luftwege verwendet.

Kombinationen von Neomycin mit Oxytetracyclin finden zur Behandlung von Mastitis und in Kapseln eingeschlossen

zur intrauterinen Verabreichung Verwendung·

Der parenteralen Anwendung von Neomycin sind wegen seiner nephrotoxisehen Eigenschaften Grenzen gesetzt, es kann Azotämie und Oligurie verursachen (Deutsche Med. Wschr. 104-, [1979], 1 783 bis 1 787).

Kanamycin wird allein oder in Kombinationen mit p-(Amino)-benzoesäure-[2-(diäthylamino)-äthyl]-amid £Procain£,.Penicillin, Dihydrostreptomycin und Neomycin vor allem parenteral {intramuskulär, intravenös, subkutan, intrauterin und intracysternal) angewandt.

Tobramycin und Spectinomycin sind ebenfalls in erster Linie gegen gram-negative Krankheitserreger, wie E. coli, Proteus, Klebsiella und Pseudomonas, wirksam. Die Anwendung kann peroral oder parenteral erfolgen.

Indikationen für den Einsatz von Apramycin sind CoIidurchfälle, Ödemkrankheiten, Schweinedysenterie (Antimicrob. Chemother. J5 [1977], 609 bis 613), Zurückbleiben der Embryohäute, Gebärmutterentzündung, Lungenentzündung, Geflügelcholera, Erkrankungen der Atemwege und CoIiseptikämie bei Geflügel. Apramycin kann ferner zur Behänd« lung von durch gram-negative und gram-positive Krankheitserreger verursachter Mastitis der Kühe und des MMA-Syndromes (Metritis-Mastitis-Agalaktie) von Säuen verwendet werden. Apramycin ist schließlich hochwirksam gegen die durch Pseudomonas verursachte Mastitis.

Wegen der Resistenz wurde Apramycin auch mit anderen Chemotherapeutika kombiniert angewandt. In der belgischen Patentschrift 886 765 sind Kombinationen von Aminoglykosid-Antibiotica (Apramycin, Tobramycin und Nebramycin) mit

Makrolid-Antibiotica (Tylosin, Spiramycin und Oleandomycin) als Mittel gegen Colibacillose und Mycoplasmainfektionen beschrieben.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, bekannte Antibiotica enthaltende Kombinationsarzneimittel, welche die Einzelwirkungen von 2 oder mehr Bestandteilen in synergistischer Weise in sich vereinigen und außerdem eine Senkung des Aufwandes ermöglichen, zu schaffen.

Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.

In eigenen Versuchen wurde die Wirkung von Kombinationen aus Aminoglykosid-Antibiotica und 14~Desoxy-14~£[2-(diäthylamino)-äthyl]-mercapto-acetoxyj -mutilin-hydrogenfumarat ^Tiamulin-hydrogenfumarat) gegen aus kranken Tieren isolierte pathogene Stämme geprüft. Die Erfindung beruht auf der überraschenden Feststellung, daß bei kombinierter Verabreichung von 14—Desoxy-14— £[2-(diäthylamino)-äthyl]-mercapto-acetox5^- -mutilin-hydrogenfumarat <Tiamulin-hydrogenfumarat) m;Lt Aminoglykosid-Antibiotica, insbesondere Streptomycin, Neomycin, Kanamycin, Tobramycin, Spectinomycin, Apramycin und/oder Gentamycin, nicht nur eine Verbreiterung des Wirkungsspektrums der Bestandteile, sondern auch zwischen den Bestandteilen eine die additive Wirkung übersteigende, das heißt synergistische, Wechselwirkung eintritt und infolgedessen die gewünschte Wirkung mit unerwartet geringen Konzentrationen der Bestandteile erreicht werden kann.

Gegenstand der Erfindung sind daher synergistisch wirkende Kombinationsarzneimittel zur Behandlung von durch Protozoen und Bakterien verursachten Krankheiten von Haustieren, vor allem Rindern, Kälbern, Schafen, Ziegen,

Schweinen, Kaninchen und Geflügel, insbesondere von Infektionen der Atmungswege, des Urogenitalsystemes und der Verdauungsorgane sowie Septikämien, mit einem Gehalt am Antibioticum 14-Desox3T-14-i[2-(diäthylamino)-äthyl]-mercapto- -acetoxy^-mutilin-hydrogenfumarat ^Tiamulin-hydrogenfumarat^, gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr in der Veterinärmedizin üblichen inerten nicht-toxischen Träger- und/oder Hilfsstoff(en), welche dadurch gekennzeichnet sind, daß sie außer dem Antibioticum

a) 14-Desoxy-14-/[2-(diäthylamino)-äthyl]-mercapto- -acetoxy]-mutilin-hydrogenfumarat \Tiamulin-hydrogenfumarat}"

b) 1 oder mehr Aminoglykosid-Antibioticum beziehungsweise -Antibiotica und/oder physiologisch brauchbare^] Salz(e) desselben beziehungsweise derselben^,

gegebenenfalls bei voneinander räumlich getrenntem Vorliegen von a) und b) in ein und derselben Verpackungs- beziehungsweise Applikationseinheit, enthalten, wobei das Gewichtsverhältnis von a) : b) 5 : 1 bis 1 : 5 beträgt.

i ^

Vorteilhaft enthalten die erfindungsgemäßen Kombinationsarzneimittel als Aminoglykosid-Antibioticum beziehungsweise -Antibiotica {Bestandteil b)\ Streptomycin, Neomycin, Kanamycin, Tobramycin, Spectinomycin, Apramycin und/oder Gentamycin.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthalten die erfindungsgemäßen Kombinationsarzneimittel das Antibioticumgemisch aus a) und b) in Mengen von 150 bis 500 mg in der zur Behandlung eines Euterviertels geeigneten Zubereitungsmenge.

Nach einer anderen bevorzugten Auführungsform der Erfindung enthalten die erfindungsgemäßen Kombinationsarznei-

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mittel das Antibioticumgemisch aus a) und b) in Mengen von 2,5 bis 5,0 mg/kg Körpergewicht in zur intrauterinen Verabreichung geeigneten Dosiseinheiten.

Nach einer vorteilhaften Auführungsform der Erfindung enthalten die erfindungsgemäßen Kombinationsarzneimittel als [einen] Trägerstoff Milchzucker. Dabei ist es bevorzugt, daß sie das AntMoticumgsatiscn aus a) und b) urri den Milchzucker in Gewichtsverhältnissen von 5 : 1 bis 1 : 50, insbesondere 1 : 1 bis 1 : 50, enthalten.

Nach einer anderen vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung enthalten die erfindungsgemäßen Kombinationsarzneimittel als [einen] Trägerstoff(e) 1 oder mehr physiologisch verträgliche[s] flüssige[s] Verdünnungsmittel, insbesondere Wasser, 1 oder mehr Pflanzenöl(e) und/oder Dimethylformamid. Dabei ist es bevorzugt, daß siß das Ani^iotiaingemisch aus a) unib)
und das beziäiungsweise die füiBsige(n) "Vferdütnuqgsnoittel in GewLdibsverhäTtn issen von 1:1 bis 1 : 25» insbesondere 1 : 10 bis 1 : 25» enthalten.

Sehr vorteilhaft sind auch Kombinationen der letztgenannten Ausführungsform mit der im vorletzten Absatz genannten.

Die erfindungsgemäßen Kombinationsarzneimittel können in der Weise hergestellt werden, daß in an sich bekannter Weise a) mit b) in Gewichtsverhältnissen von 5 '· 1 bis 1 : 5 und gegebenenfalls mit dem beziehungsweise den Träger- und/oder Hilfsstoff(en), gegebenenfalls als beziehungsweise zu Lösungen, vermischt wird beziehungsweise werden.

Die synergistische Wirkung der erfindungsgemäßen Kombinationsarzneimittel wurde durch mikrobiologische Versuche nachgewiesen. Zur besseren Vergleichbarkeit wurden zur Bestimmung der Mindesthemmkonzentration und der bakteriziden Mindestkonzentration der einzelnen Bestandteile

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die gleichen Stämme verwendet, an denen auch die Wirkung der Kombinationen geprüft wurde.

In den folgenden Tabellen 1 bis 7 sind die Ergebnisse der mikrobiologischen Versuche zusammengestellt.

Der Grad der Intensivierung »

Mindestkonzentration von 14—Desoxy-14~f[2-(diäthylamino)-äthyl]-meΓcapto-acetoxy3-mutilin-hydrogen-

_ fumarat <foiamulin-hydrop;enfumarat^ . ^

Mindestkonzentration der erfindungsgemäßen Kombination aus 14-Desoxy-14-|_[2-(diäthylamino)-äthyl]- -mercapto-acetoxy^-mutilin-hydrogenfumarat ^Tiamulin- -hydrogenfumarat^ und Aminoglykosid-Antibioticum

beziehungsweise

., Mindestkonzentration des AminoKlykosid-Antibioticums _# Mindestkonzentration der erfindungsgemäßen Kombination aus 14-Desoxy-14-f[2-(diäthylamino)-äthyl]- -mercapto-acetoxy] -mutilin-hydrogenfumarkt ^Tiamulin- -hydrogenfumaratSund Aminoglykosid-Antibioticum

Die Intensivierung betreffend ist zu beachten, daß jeweils in der erfindungsgemäßen Kombination die Mengen der Bestandteile die Hälfte der Mengen, die von 14-DesOxy-14~f[2- -(diäthylamino)-äthyl]-mercapto-acetoxyj-mutilin-hydrogenfumarat \Tiamulin-hydrogenfumarat^ beziehungsweise dem Aminoglykosid-Antibioticum angewandt wurden, sind; falls also der Wert bei der Kombination derselben wie von 14-Desoxy-14-^[2-(diäthylamino)-äthyl]-mercapto-acetoxy^- -mutilin-hydrogenfumarat ^Tiamulin-hydrogenfumaratV beziehungsweise vom Aminoglykosid-Antibioticum ist, bedeutet dies eine 2-fache Intensivierung. Der Bereich des Grades der Intensivierung wird aus dem so erhaltenen geringsten Wert des Grades der Intensivierung beim Jeweiligen Mikro-

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Organismus als unterem Wert und aus dem so erhaltenen höchsten Wert des Grades der Intensivierung beim jeweiligen Mikroorganismus als oberem Wert gebildet.

Tabelle

Intensivierung der antibakteriellen Wirkung im Falle einer Kombination von 14-Desoxy-14-^2-(diätiiylamino)-;ith.y j -mercapto-acetoxyj-mutilin-hydrogenfumarat <Tiamulin-hydrogenfumarat^ {Bestandteil a)J und Streptomycin

{Bestandteil b$ im Gewichtsverhältnis von 1 :

Untersuchter Mikroorganismus	4-Desoxy-14-£[2-(diäthylamino)- -äthyl]-mereapto-acetoxyj-mutilin- -hydrogenfumarat <Tiamulin-hydro- genfumarat^	Bakterizide Min destkonzentration in μ g/ml	St re pt οι findest- : tiemmkon- zentra- ]	nycin äakteri- zide Mindest	Kombination von 14-Des- oxy-14~f[2-(diäthyl- amino)-äthyl]-mercapto- -acetoxy}-mutilin-hydro-	Bakterizkip	ereich es Grn- .es der ! !ntRnsi —
	ttinde sthemmkon- zentration in ,ug/ml		tion in	konzen tration in jag/ml	genfumarat <Tiamulin- -hydrogenfumarat) ^Bestandteil a)3 und Streptomycin £ßestandteil b)} im Gewichtsverhältnis	Mindestkon	^ierung
					von 1 : 1	zentration
					Mindesthemm-	in
					konzentratdon	5
					in	>200
		100			u g/ml	>200
Staphylococcus aureus	25	>200	10	25	5	>200	4bJr,'-'l0y
E. coli (Schwein)	50	>200	100	>200	50	25	1 bis 7t :·
E. coli (Kalb)	>200	>200	200	>200	50	2 bis. ,3. v,
Salmonella typhi-murium	200	25	50	200	50	2 bik λ ;■-
Pasteurella multocida	25	25	25	10	P bir. ' :

- 14 -

Tabelle 2

Intensivierung der antibakteriellen Wirkung im Falle einer Kombination von 14-Desoxy-14-^2-(diätfaylamino)-Jith_ly -mercapto-acetoxyj-mutilin-hydrogenfumarat <Tiamulin-hydrogenfumarat^ {Bestandteil a)J und Neomycin

{Beatandteil b)} im Gewichtsverhältnis von 1 : 1

Untersuchter	4—Desoxy-14— £[2-(diäthylamino)-	Bakterizide Min	Neomycin \j	Bakteri	Kombination von 14-Des-	Bakterizide	Bereic
Mikroorganismus	-äthylj-mercapto-acetoxyj-mutilin-	destkonzentration	iinde st-	zide	_OXy-i4-f[2-(diäthyl-	Mindestkon	ies Gr
	-hydrogenfumarat <Tiamulin-hydro-	in	lemmkon-	Mindest	amino)-äthyl]-mercapto-	zentration	des de
	genfumarat^	/ig/ml	zentra-	konzen	-acetoxyj-mutilin-hydro-	in jaK/ml	Inten£
	Mindesthemmkon-		tioa	tration	genfumarat <Tiamulin-	5	vierur
	zentration		in	in	-hydrogenfumarat)	5
	in		pg/ml	ug/ml	{Bestandteil a)}	200
	,ug/ml				und	5
					Neomycin	<0,5
					[Bestandteil b)}
					im Gewichtsverhältnis
Ό					von 1 : 1
O		100			Mindesthemm-
Q		100			konzentratjm
•ZL		>200			ί in
		>200		25	ug/ml
otaphylococcus aureus	25	25	10	10	¹	*1 \3>a '* ■<**
E. coli (Schwein)	50	5	>200	5	P. bi, ',.
E. coli (Kalb)	>200 .	>200	25	100	2 bia /;
oolmonella typhi-murium	200	10	5	5	/♦ h>_fl ί-
Fnsteurella multocida	25	1	Co,5	'i bÜ3 1

Intensivierung der antibakteriellen Wirkung im Falle einer Kombination von 1A—Desoxy-14- {[2-(diätfaylauvLno)-f.iLhy.j- -rn^rcapto-acetoxyj-mutilin-hydrogenfumarat ^Tiamulin-hydrogenfumarat^ £ßestandteil a)J und Kanamycin

{Bestandteil b}} im GewichtBverhältnis von 1:1

Untersuchter	4-De soxy-14-[[2-(diethylamino)-	Bakterizide Min	^Kanamycin	conzen-	Kombination von 14-Des-	I Bakterizide	ereich ^:	ι
Mikroorganismus	-äthylj-mercapto-acetoxyj-mutilin- I	destkonzentration	kindest-1 Bakteri-]	bration	oxy-i4-f[2-(diäthyl-	Mindestkon	es Gra-,
	-hydrogenfumarat ^Tiamulin-hydro-	in	iemmkon- :	in	amino)-äthyl]-mercapto-	zentration	es der '
	genfumarat^	;ig/ml	side		-acetoxyj-mutilin-hydro-	in	intensi-:	' ' 1
	Minde sthemmkon-		zentra- Mindest-		genfumarat ^Tiamulin-	JiR/ml	vierung ;
	zentration		tioar η		-hydrogenfumarat)	1
	in		in M		{Bestandteil a)}	5
	^g/ml		>«/ml		und	100		4 LdS β k
					Kanamycin	5
ro					[Bestandteil b)}	<o,5
σ					im Gewichtsverhältnis
C Q					Minde sthemm-
*■ζ.*		100		10	konzentratdai
		100		25	in
		>200		>200	ug/ml
		>200		50
Staphylococcus aureus	25	25		5	1
ti. coli (Schwein)	50	10	5
!K. coli (KaIb)	>200	10	50
Salmonella typhi-murium	200	>200	1
Hflsteurella multocida	25	25	<0,5
.5

- 16 -

Tebelle

Intensivierung der antibekteriellen Wirkung im Falle einer Kombination von 14-Desoxy-14- {]|2-CdiäthylaminuHiL·".·/ -fnorcnptoracetoxyj-mutilin-hydrogenfumarat <Tiamulin-hydrogenfumarat^ {Bestandteil a)J und Tobramycin

{Bestandteil b}} im Gewichtsverhältnis von 1:1

Untersuchter	4-Desoxy-14-[[2-(diäthylämino)-	Bakterizide Min	Tobramycin	Bakteri	Kombination von 14—Des-	Bakterizide	Bereicl
Mikroorganismus	-äthylj-mercapto-acetoxyj-mutilin-	destkonzentration	Ündest-	zide	oxy-14-f[2-(diäthyl-	Minde stkan-	ies Grf
	-hydrogenfumarat <Tiamulin-hydro-	in	iemmkon-	Mindest	amino)-äthyl]-mercapto-	zentratioE	ies de
	genfumarat^	μ g/ml	zentra-	konzen	-acetoxy^mutilin-hydro-	in	Intens
	Mindesthemmkon-		tion<	tration	genfumarat <^Tiamulin-	1	vierun
	zentration		in	in	-hydrogenfumarat)	VJt
	in		pg/ml	ug/ml	{Bestandteil a)}	10
	,ug/ml				und	5
					Tobramycin	VJl
					^Bestandteil b)}
					im Gewichtsverhältnis
O					yon_1_ '· 1
		100			Minde sthemm-
INA		100			konz ent ration
r-		>200			in
		>200		1	ug/ml
otaphylococcus aureus	25	25	<0,5	5	<o,5	2bkj^i
E. coli (Schwein)	50	1	10	1	2 bis ^J
E. coli (Kalb)	>200 .	VJl	10	5	2 Us κ
Salmonella typhi-murium	200	5	VJl	1	4 bi4"> /;·
l'Hsteurella multocida	25	1	1	?iu· ·■■

Tabelle 5

!ijt-i. -ivLerung der antibflkteriellen Wirkung im Falle einer Kombination von 14-Desoxy-14-{[2-(diatiiylaridito)-ut,h -mnrcfapto-acetoxyj-mutilin-hydrogenfumarat <Tiamulin-hydrogenfumarat^ {Bestandteil a)J und Spectinoraycin

{Bestandteil b}} im Gewichtsverhältnis von 1 : 1

Untersuchter
: Mikroorganismus

14— Desoxy-14-£[2-(diäthylamino)- Ispjectinomycin

-äthyl]-mercapto-acetoxyj-mutilin- Mindest- Bakteri· -hydrogenfumarat <Tiamulin-hydro- hemmkon- zide

genfumarajt^ zentra- !Mindest·

Minde sthemmkonzentration in

Bakterizide Mindestkonzentration
in

tion:
in

konzen-

Itration

in

Kombination von 14—Desoxy-14-f[ 2-(diät hy 1-amino)-äthyl]-mercapto- kies -acetoxy}-mutilin-hydro-Inter genfumarat <Tiamulin- (vieri -hydrogenfumarat) ^Bestandteil a)3

und

Spectinomycin [Bestandteil b)} im Gewichtsverhältnis von 1 : 1

Minde sthemmkonz ent ration

in
u g/ml

Bakteri

Mindesttcon-j

zentration

in

Staphylococcus aureus

25

100

200

10

E. coli (Schwein)

100

25

K. coli (Kalb)

>200

Jalmonella typhi-murium

200

>200

50

200

100

Fasteurella multocida

25

1.0

25

10

■- 1-8--Tabelle 6

ntensivierung der antibakteriellen Wirkung im Falle einer Kombination von 14-Desoxy-14-[[2-(diäthylÄminu)-.'iLh,y jrcfipto-acetoxyj-mutilin-hydrogenfumarat ^Tiamulin-hydrogenfumarat^ £ßestandteil a)J und Apramycin

{Bestandteil b}} im Gewichtsverhältnis von 1 : 1

Untersuchter	4-Desoxy-14-£[2-(diäthylamino)-	Bakterizide Min	-Apramycin j	Bakteri	Kombination von 14-Des-	Bakterizide	3erei c
Mi lcroorganismus	-äthylj-mercapto-acetoxyj-mutilin-	destkonzentration	^indest-	zide	oxy-14-f[2-(diäthyl-	Mindestkon	ies Gr
	-hydrogenfumarat <Tiamulin-hydro-	in	laemmkon-	Mindest	amino)-äthyl]-mercapto-	zentration	ies de
	genfumarat^	μ g/ml	zentra-	konzen	-acetoxy3-mutilin-hydΓO-	in ,up/ml	Intens
	Minde sthetnmkon-		tioa	tration	genfumarat ^Tiamulin-	5	vierun
	zentration		in	in	-hydrogenfumarat)	10
	in		jjg/ml	,ug/nil	{Bestandteil a)}	10
	>ig/ml				und	VJI
					Apramycin	^0,5
					[Bestandteil b)}
					im Gewichtsverhältnis
					von 1 : 1
		100			Mindesthemm-
CT O		100			konzentration
3» O		>200			in
> Γ*		>200		25	>xg/ml
otaphylococcus aureus	25	25	10	25	1
'iL. coli (Schwein)	50	25	>200	5	3 bin',
K. coli (Kalb)	>200	>200	10	5	40 \ ElS <■'·
Salmonella typhi-murium	200	10	25	VJl
Pasteurella multocida	25	10	<o,5	/(Qi ,:■ '

! ;itfri:;ivierunp der antibnkteriellen Wirkung im Falle einer Kombination von 1A-Desoxy-14-{[2-(diätll,ylBminü)-_r ^;iL·h,y._J-ercnpto-ncetoxyj-mutilin-hydrogenfumarat ^Tiamulin-hydrogenfumarat^ {Bestandteil a)J und Gentamycin

{Bestandteil b)} im Gewichtsverhältnis von 1 : 1

Untersuchter	I	O	4-Desoxy-14—[[2-(diäthylamino)-	Bakterizide Min	Gentamycin	Bakteri	Kombination von 14-Des-	Bakterizidf:	er ei eh
Mikroorganismus		i '{■)	-äthyl]-mercapto-acetoxyJ-mutilin-	de stkonzent rat ion	bindest- J	zide	oxy-14-f[2-(diäthyl-	Mindestkon	es Gm-.
		-hydrogenfumarat <Tiamulin-hydro-	in	tiemmkon- :	'lindest-	amino)-äthyl]-mercapto-	zentration	es de."
	^r	genfumarat^	μ g/ml	zentra- I	konzen-	-acetoxyj-mutilin-hydro-	in yip/ml	ntemn-
	ötuphylococcus aureus	Minde sthemmkon-		tion	tration	genfumarat ^Tiamulin-	5	ierun^
	Y. coli (Schwein)	zentration		in	in	-hydrogenfumarat)	VJl
	h. coli (Kalb)	in		jJg/ml	>ig/ml	^Bestandteil a)}	VJl
	^Salmonella typhi-murlum	^g/ml				und	VJl
	iHsteurella multocida					Gentamycin	1
					{^Bestandteil b)}
				im Gewichtsverhältnis
				von 1 : 1
	100			Minde sthemm-
	100			konzentratiai
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Aus den obigen Tabellen 1 bis 7 geht hervor, daß bei allen untersuchten Stämmen die Kombination von 14-Desoxy- -14- [[2-(diäthylamino)-äthyl]-mercapto-acetoxy}-mutilin- -hydrogenfumarat (Tiamulin-hydrogenfumarat) {Bestandteil a)j mit Aminoglykosid-Antibiotica [Bestandteil b)j eine starke Verringerung der Mindestkonzentrationen, das heißt eine Intensivierung der Wirkung, zur Folge hatte. Diese Intensivierung ist mindestens 2-fach, meistens 4- bis 8-fach, und kann in vitro Werte von 200- bis 400-fach erreichen. Dies bedeutet, daß das Wachstum der Stämme mit stark verringerten Dosen gehemmt werden kann.

Infolge ihrer synergistisehen Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Kombinationsarzneimittel in kleineren und wirtschaftlicheren Dosen verabreicht werden. Durch die Verbreiterung des Wirkungsspektrums ist es möglich, die erfindungsgemäßen Kombinationsarznexmittel erfolgreich auch zur Behandlung von durch Mycoplasmen verursachten und sekundär infizierten Erkrankungen der Atmungs- und Geschlechtsorgane einzusetzen.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Kombinationsarzneimittel besteht darin, daß infolge der verringerten Dosis an Aminoglykosid-Antibioticum- beziehungsweise -Antibiotica die Möglichkeit schädlicher Nebenwirkungen geringer ist. Auch ist die Zeitspanne, die abgewartet werden muß, bis Überreste der Medikamente mit Sicherheit aus den Geweben verschwunden sind, kürzer.

Die Zubereitung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationspräparate hängt vom Jeweiligen Verwendungszweck ab. Sie können peroral, durch Zumischen zum Futter oder trinkwasser verabreicht werden, insbesondere unter den Bedingungen der Großfarmhaltung. Sie können aber auch sowohl für die individuelle Behandlung als auch für die Massenbehandlung parenteral verabreicht werden.

Als parenterale Verabreichungsformen kommen die intramuskuläre, intrauterine oder intracysternale Verabreichung in Frage. Zur Herstellung von Präparaten für die parenterale Verabreichung kann zweckmäßig die Wirkstoffkombination aus 14-Desoxy-14-[[2-(diäthylamino)-äthyl]-mercapto-acetoxy}- -mutilin-hydrogenfumarat <*Diamulin-hydrogenfumarat^ ^Bestandteil a)c und dem beziehungsweise den Aminoglykosid- -Antibioticum beziehungsweise -Antibiotica fßestandteil b)^ mit 1 oder mehr Trägerstoff(en), vorzugsweise Milchzucker, im Gewichtsverhältnis von 1 : 1 und 1 : 50 vermischt und das Gemisch in einem Lösungsmittel beziehungsweise Lösungsmittelgemisch, vorzugsweise Wasser, Dimethylformamid und/oder 1 oder mehr Pflanzenöl(en), im Gewichtsverhältnis von 1 : 1 bis 1 : 25 gelöst werden. Peroral verabreichte Dosen von 10 mg/kg Körpergewicht der Kombination aus 14~Desoxy-'W-[[2-(diäthylamino)-äthyl]-mercapto-acetoxy}-mutilin- -hydrogenfumarat ^Tiamulin-hydrogenfumarat^ (Bestandteil a)] und 1 oder niehr Aminoglykosid-Antibioticum beziehungsweise -Antibiotica sind vor allem zur Behandlung von beziehungsweise Vorbeugung gegen durch gram-negative Mikroorganismen verursachte[n] Gastroenteritis geeignet.

Auch gegen E. coli, Klebsieila und Salmonella können mit peroraler Verabreichung ausgezeichnete Wirkungen erzielt werden.

Bei intramuskulärer Verabreichung in Dosen von 10 mg/kg Körpergewicht sind die erfindungsgemäßen Kombinationsarzneimittel zur Behandlung von Bronchopneumonie, Pasteurellose, Listeriose und Staphylokokkusinfektion aller Tierarten geeignet.

Bei intrauteriner Verabreichung in einer Dosis von 5 g/Tier sind die erfindungsgemäßen Kombinationsarzneimittel zum Vorbeugen gegen Gebärmutterentzündung nach dem Kalben beziehungsweise zur Behandlung des Zurückbleibens der Embryohäute geeignet.

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Durch intracysternale Infusion von 0,5 g des erfindungsgemäßen Wirkstoffgemisches pro Euterzitze kann das Euter nicht nur gegen gram-positive und gram-negative Bakterien, sondern auch gegen Mycoplasmen geschützt werden.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Es wurden 2,5 g 14-Desoxy-14-[[2-(diäthylamino)-äthyl]- -mercapto-acetoxy] -mutilin-hydrogenfumarat ^Tiamulin-hydrogenfumarat^ /Bestandteil a)j und 2,5 g Streptomycinsulfat [Bestandteil b)^ in eine Intrauterinkapsel gefüllt. Täglich wurde den Kühen nach dem Kalben je 1 dieser Kapseln in die Gebärmutter eingeführt.

25 Kühe wurden auf diese Weise behandelt. Der Gebärmutterausfluß ging innerhalb 24 Stunden stark zurück und hörte schließlich ganz auf.

Beispiel 2

Es wurden 0,1 g 14-Desoxy-14-£[2-(diäthylamino)-äthyl]- -mercapto-acetoxyj-mutilin-hydrogenfumarat /Tiamulin-hydrogenfumarat/' ^Bestandteil a)| und 0,5 g Neomycin sulfat [Bestandteil b)\ in 10 ml für Injektionszwecke geeignetem destilliertem Wasser gelöst. Dieses Infusionspräparat wurde 1-mal täglich durch den Zitzenkanal hindurch in das gründlich ausgemolkene Euter infundiert.

5 an Mastitis leidende Milchkühe wurden mit je 10 ml des Präparates 3 Tage lang behandelt. Danach waren der klinische Befund und die Ausscheidung normal. Das Ergebnis

der mikrobiologischen Untersuchung war negativ.

Beispiel 3

Es wurden 1,0 g 14-Desoxy-14-{[2-(diäthylamino)-äthyl]- -mercapto-acetoxyj-mutilin-hydrogenfumarat ^Tiamulin-hydrogenfumarat}· ^Bestandteil a)] und 0,2 g Kanamycinsulf at {Bestandteil b)t in 10 ml für Insekt ionszwecke geeignetem destilliertem Wasser gelöst. Diese Injektionslösung wurde 1-mal täglich in einer Dosis von 1 ml/10 kg Körpergewicht intramuskulär verabreicht.

15 entwöhnten Ferkeln (Gewicht: 12 bis 15 kg), die an einer entzündlichen Dermatitis litten, wurden 3 Tage lang auf die beschriebene Weise behandelt. 1 Woche nach der letzten Behandlung war die Haut der Tiere geheilt, der Grind war abgefallen.

Beispiel 4

Es wurden 200,0 g 14-fiesoxy-14-{[2-(diäthylamino)-äthyl]- -mercapto-acetoxy'-mutilin-hydrogenfumarat ^Tiamulin-hydrogenfumarat) ?Bestandteil a)r_? 100,0 g Apramycinsulf-at ^Bestandteil b)j und 700,0 g Milchzucker miteinander homogenisiert. 0,2 g des Gemisches wurde in 1 1 Trinkwasser gelöst. Dieses Trinkwasser wurde den Tieren 5 Tage lang verabreicht. - \

350 an Schweinedysenterie leidende Schweine erhielten auf diese Weise dieses Präparat im Trinkwasser. Die Tiere nahmen das medikamenthaltige Wasser an. Am zweiten Tag war kein blutiger Stuhl mehr vorhanden und in den 4- Tagen der Behandlung wurde der klinische Befund normal.

Beispiel 5

Es wurden 1 600,0 mg 14-Desoxy-14-^[2--(diäthylamino)- -äthylj-mercapto-acetoxy^-mutilin-hydrogenfumarat ^Tiamulin- -hydrogenfumarat} ^Bestandteil a)^ , 400,0 mg Gentamycinsulfat [Bestandteil Td)I; und 3 000,0 mg Milchzucker miteinander homogenisiert. 5 g des auf diese Weise erhaltenen wasserlöslichen Gemisches wurden in 100 ml Leitungswasser gelöst.

4-5 Ferkel aus 5 Würfen waren mit E. coli diarrhoea infiziert. Ihnen wurden mittels einer Injektionsspritze ohne Nadel je 0,5 ml/kg Körpergewicht des vorstehenden Präparates ^J peroral verabreicht. Alle Ferkel wurden nach 1 Behandlung ge sund·

Beispiel 6

Es wurden 300,0 g 14-Desoxy-14~[[2-(diäthylamino)-äthyl]· -mercapto-acetoxy ^:-mutilin-hydrogenfumarat ^Tiamulin-hydrogenfumarat^ ^Bestandteil a)» und 100,0 mg Tobajamycinsulfat [Bestandteil b))in 10,0 ml eines injizierbaren Öles homogenisiert.

iit

10 Milchkühe, d-ie\ an Mastitis unterschiedlichen Ursprungs (Streptococcus, Pseudomonas) litten, wurden mit dem vorstehenden Präparat 1-mal täglich behandelt, wobei es durch den Zitzenkanal in das gründlich ausgemolkene Euter eingeführt wurde. Des Euter und die Milch wurden normal. In Milchproben, die 1 Woche nach der letzten Behandlung entnommen wurden, waren keine pathogenen Keime nachzuweisen.

- 25 -

Beispiel 7

Es wurden 20,0 g 14-DeSOXy-I^-i[2-(diäthylamino)- -äthyl] -mercapto-acetoxy^-mutilin-hydrogenfumarat <^Tiamuli -hydrogenfumarat/ ^Bestandteil a)i und 10,0 g Spectinomycin ^Bestandteil b)' in 70,0 ml eines injizierbaren Öles homogenisiert.

24- Kälber, die an durch E. coli verursachtem Duchfall litten, erhielten das vorstehende Präparat intramuskulär in einer Dosis von 1 ml/10 kg Körpergewicht über 3 Tage. Der Durchfall ging schon nach der ersten Injektion zurück und der Milchkonsum der Tiere stieg an.

Claims

Pat ent ansprüche

1.) Synergistisch wirkende Kombinationsarzneimit^el zur Behandlung von durch Protozoen und Bakterien, verursachten Krankheiten von Haustieren mit einem Gehalt am Antibioticum 14-Desoxy-14-f[2-(diäthylamino)-äthyl]- -mercapto-acetoxyj-mutilin-hydrogenfumarat ^Tiamulin- -hydrogenfumarat^, gegebenenfalls zusammen mit 1 oder . - mehr in der Veterinärmedizin üblichen inerten nicht- -toxischen Träger- und/oder Hilfsstoff(en), dadurch gekennzeichnet, daß sie außer dem Antibioticum

a) 14-Desoxy-14-f[2-(diäthylamino)-ä'thyl]-mercapto- -acetoxyl-mutilin-hydrogenfumarat ^Tiamulin-hydrofumarat^

b) 1 oder mehr Aminoglykosid-Antibioticum beziehungsweise -Antibiotica und/oder physiologisch brauch— bare[s] Salz(e) desselben beziehungsweise derselben,

gegebenenfalls bei voneinander räumlich getrenntem Vorliegen von a) und b) in ein und derselben Verpackungs- beziehungsweise Applikationseinheit, enthalten, wobei das Gewichtsverhältnis von a) : b) 5 : 1 bis 1:5 beträgt.

2.) Kombinationsarzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Aminoglykosid-Antibioticum beziehungsweise -Antibiotica "Bestandteil b): Streptomycin, Neomr/cin, Kanamycin, Tobramycin, Spectinomycin, Apramycin und/oder Gentamycin enthalten.

3.) Kombinationsarzneimittel nach Anspruch Λ oder 2 zur Behandlung von Mastitis, dadurch gekennzeichnet, daß sie das Antibioticumgemisch aus ^ra) und b) in Mengen

von 150 bis 5OO mg in der zur Behandlung eines Euterviertels geeigneten Zubereitungsmenge enthalten.

4-.) Kombinationsarzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie das Antibioticumgemisch aus a) und b) in Mengen von 2,5 bis 5»O mg/kg Körpergewicht in zur intrauterinen Verabreichung geeigneten Dosiseinheiten enthalten·

5·) Kombinationsarzneimittel nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie als [einen] Trägerstoff Milchzucker enthalten.

6.) Kombinationsarzneimittel nach Anspruch Λ bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß sie das Antibioticumgemisch aus a) und b) und den Milchzucker in Gewichtsverhältnissen von 5 ί 1 bis 1 : 50 enthalten.

7.) Kombinationsarzneimittel nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie als [einen] Trägerstoff(e) 1 oder mehr physiologisch verträgliche[s] flüssige[s] Verdünnungsmittel, insbesondere Wasser¹, 1 oder mehr Pflanzenöl(e) und/oder Dimethylformamid, enthalten.

8.) Kombinationsarzneimittel nach Anspruch 1 bis 7» dadurch gekennzeichnet, daß sie das Antibioticumgemisch aus a) und b) und das beziehungsweise die flüssige(n) Verdünnungsmittel in Gewichtsverhältnissen von 1 : 1 bis 1 : 25 enthalten.

Beschreibung