DE69004941T2 - Arzneimittelformulierungen zum Erhöhen der Wirksamkeit von Betalaktamantibiotika in Prophylaxe und Behandlung von infektiöser Krankheit infolge pathogener Bakterien. - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft formulierte Arzneimittel zum Erhöhen der Wirksamkeit von β-Lactam-Antibiotika, zum Vorbeugen und Behandeln durch pathogene Bakterien hervorgerufer infektiöser Krankheiten. Das erfingungsgemäße formulierte Arzneimittel enthält Rindermilchlaktoferrin und zeigt einen bemerkenswerten synergistischen Effekt auf die Wirksamkeit von β-Lactam-Antibiotika, somit eine effizientere Vorbeugung und Behandlung infektiöser Krankheiten bei Säugern inclusive Menschen. Die vorliegende Erfindung bezieht sich außerdem auf ein Verfahren zum Vorbeugen und Behandeln infektiöser Krankheiten.
• Lactoferrin ist das Hauptglycoprotein, das in Granulen reifer Neutrophile vorhanden ist und wird für einen der Körperselbstabwehrfaktoren gehalten, der örtlich freigesetzt wird, wo pathogenen Bakterien infizieren. Lactoferrin ist gleichfalls in verschiedenen Sekretionen, wie Milch, Tränen, Speichel und Verdauungssäften enthalten und wird als ein Faktor angesehen, der Säuger davor schützt, durch bakterielle Pathogene infiziert zu werden. Von der Wirkungsweise des Laktoferrins wird angenommen, daß sie der Lysozyme und Sekretionsimmunogloboline ähnlich ist. Es wird angenommen, daß die wichtigste Rolle des Lactoferrins der Schutz der Schleimhautmembranen ist, die weite Teile des Körpers bedecken und ständig durch eine Invasion bakterieller Pathogene bedroht sind. Daher kann Lactoferrin als ein nicht- spezifischer Schutz gegen Pathogene angesehen werden. Wahrscheinlich wirkt es zusammen mit anderen Abwehrfaktoren, wie Lysozymen und Immunoglobolinen.
• In einem gesunden erwachsenen Mann werden 5 g Lactoferrin pro Tag auf der Grundlage der Umsatzrate der Neutrophile hergestellt. Jedoch steigt, wie allgemein bekannt, die Herstellung von Lactoferrin um ungefähr das 6 fache auf 30 g pro Tag, wenn durch bakterielle Infektionen hervorgerufene, akute Entzündungen auftreten. Daher kann Lactoferrin eine sehr wichtige Rolle in der Wirtsabwehr zugrechnet werden, und seine Wichtigkeit ist mit der anderer Selbstabwehrfaktoren, wie Immunogloboline und Lysozyme vergleichbar.
• Säugermilch (inklusive Menschen), insbesondere Colostrum, enthält eine große Lactoferrinmenge. Der Grund dafür, daß Colostrum eine eine große Lacroferrinmenge enthält, ist, daß es neugeborene Säuglinge vor Pathogenen zu schützen scheint, da ein Fötus unter aseptischen Bedingungen wächst und vor der Geburt nie auf bakterielle Pathogene trifft. Daher sind sie für bakterielle Pathogene, aufgrund der nicht ausgereiften Eigenschaften ihres Immunsystems, in dem Selbstabwehrfaktoren, wie Immunogloboline und Immunozyten mit zellulärer Immunfunktion hergestellt werden, sehr empfänglich. Ihre Därme sind zum Zeitpunkt der Geburt frei von Bakterien und eine normale Darmmicroflora hat sich bis zu diesem Zeitpunkt nicht gebildet. Die Rolle des Lactoferrin in Milch, insbesondere im Colostrum, in Zusammenwirkung mit anderen Schutzfaktoren, ist es, die Oberfläche der Darmschleimhaut zu überziehen, so daß der Darm vor Infektionen durch Pathogene geschützt ist und dem Neugeborenen die Bildung einer gewöhnlichen Darmmicroflora gestattet. Jedoch ist es nicht klar, wie und wo das Lactoferrin im Körper wirkt. Trotz einer Zahl von Untersuchungen, die sich auf Lactoferrin beziehen, konnten Antworten auf diese Fragen bisher nicht erhalten werden. Darüber hinaus kann niemand angeben, welche Reaktion auftritt, wenn von anderen Tierspezies abgeleitete exogene Lactoferrine oral oder parenterall verabreicht werden.
• Rindermilchlactoferrin, eines der biologisch aktivsten Proteine, ist ein kleiner von der Molkefraktion extrahierter Bestandteil, und Molke insbesondere Käsemolke ist eine der wertvollen natürlichen Ressourcen, die bisher noch nicht voll genutzt wurden. Beispielsweise wird das meiste der Molke während des Verfahrens der Käseherstellung verworfen. Heutzutage kann aufgrund der Entwicklung neuer Technologien, beispielsweise Großmengenseparations - und Reinigungstechniken, die Filtermembranen und Ionentauschergelsäulenchromatographie verwenden, solche kleineren aber wertvollen und biologisch aktiven Proteine wie Lactoferrine effizient in ihrer ursprünglichen Form von Molke (die eine Vielzahl kleinerer Bestandteile enthält) extrahiert und getrennt werden. Daher ist relativ reines Lactoferrin (ungefähr 85% rein) nun zu vertretbaren Kosten aufgrund der innovativen Technologie verfügbar, aber diese Entwicklung ist wertlos ohne die Entwicklung einer möglichen Anwendung des Lactoferrins.
• Zwei Gründe sind zu berücksichtigen, warum biomedizinische Verwendung des Lactoferrins behindert wurde. Als erster Grund besteht eine Möglichkeit, daß parenterales Verabreichen von Macromolekülen, die von anderen Tierspezies abgeleitet sind, einen ernsthaften anaphylaktischen Schock hervorrufen, wenn sie wiederholt verabreicht werden; Rinderlactoferrin ist für Menschen körperfremd. Der zweite Grund rührt von der Verdaubarkeit des Lactoferrins im Magendarmtrakt her. Wenn Lactoferrin oral eingenommen wird, wurde angenommen, daß es durch Proteinase im Verdauungstrakt verdaut wird und in Form inaktiver Peptide absorbiert wird. Jedoch zeigen jüngste immulogische Untersuchungen, daß fremde antigene Determinanten gelegentlich durch den Darm absorbiert wurden, wo Supressor T-Zellen die nicht eigenen Antigene erkennen, somit das immunologische Verhalten gegen sie inhibieren. Das bedeutet, wenn intakte, von anderen Spezien abgeleitete Proteine im Körper absorbiert werden, ohne ihre gesamte Struktur zu verändern, angenommen werden kann, daß eine Art von Immunotoleranz hervorgerufen wird. Soweit es den oralen Weg betrifft, führt Rinderlactoferrin niemals zu einem anaphylaktischen Schock in Menschen. Darüber hinaus sind Lactoferrinmoleküle gegenüber Proteinase sehr widerstandsfähig und erhebliche Mengen werden in intakter Form im Kot ausgeschieden.
• Gemäß vorhergehender Untersuchungen ist es bekannt, daß Lactoferrin als ein antibakterielles Protein in Granulen des Neutrophils vorhanden ist. Jedoch hat vorliegende Erfindung ergeben, daß Lactoferrin praktisch keine antibakterielle Aktivität gegenüber bakteriellen Pathogenen zeigt. Die Messung der minimalen inhibierenden Kozentration gegenüber verschiedenen pathogenen Stämmen durch das serielle Verdünnungsverfahren auf einer Agarplatte ist in Tabelle 1 wiedergegeben. Die minimalen inhibierenden Konzentrationen des Rinderlactoferrins waren 1 000 - 10 000 mal höher als die der β-Lactam-Antibiotika, daher könnte festgestellt werden, daß Lactoferrin tatsächlich keine antibakterielle Wirkung besitzt.
• Eine Aufgabe vorliegender Erfindung ist die Entwicklung von wirksamen Arzneimittelformulierungen, um Infektionskrankheiten, hervorgerufen durch pathogene Bakterien in Säugern, inklusive Menschen, vorzubeugen und zu behandeln. Eine andere Aufgabe war die Entwicklung eines Verfahrens zum Vorbeugen und Behandeln infektiöser Krankheiten und die Verstärkung der Wirksamkeit von β-Lactam-Antibiotika.
• Wir haben gefunden, daß Lactoferrin, insbesondere Rindermilchlactoferrin, die Wirksamkeit von β-Lactam-Antibiotika in vivo gegen experimentelle Infektionen in Mäusen verstärkt. Der Effekt wird bei einem Gewichtsverhältnis von Lactoferrin : Antibiotikum, von 1 : 1 bis 1 : 10 deutlich. Wenn diese oral gleichzeitig an Mäuse unverzüglich, oder 1 Stunde nach Injektion der Klebsiella Pneumoniae, appliziert werden, war die antibakterielle Wirksamkeit 2 - 10 mal größer, wie für Antibiotika alleine.
• Die Merkmale dieses synergetischen Effektes des Rinderlactoferrins mit β-Lactam-Antibiotika sind die folgenden: (1) Die Kombination zeigt diesen Effekt sowohl mit Penicillin und Cephalosporinfamilien der β-Lactam-Antibiotika, (2) Synergy ist nicht nur in Mäusen sondern gleichfalls beim Menschen und anderen Tierarten beobachtet worden. Die Mitverabreichung von Lactoferrin verringert die Menge der benötigten Antibiotika deutlich, d.h. die Hälfte bis ein Zehntel der Antibiotika sind für die Behandlung infizierter Tiere (inklusive Menschen) ausreichend. Orales Verabreichen ist ein wirksamer Weg und die für diesen synergetischen Effekt benötigte Dosis Lactoferrin beträgt 0,5 - 100 mg/kg und die optimale Dosis kann 1 - 10 mg/kg betragen. Lactoferrin, entweder von Milch oder Neutrophilen isoliert, ist zur Chelatisierung zweier Eisenionen pro Molekül geeignet, um einen Eisenkomplex zu bilden. Von Molke isoliertes Milchlaktoferrin ist eisenungesättigt; der Grad der Sättigung beträgt nur 25-30%.
• Lactoferrin setzt die chelatisierten Eisenionen unter saueren Bedingungen unterhalb des pH 3 frei und wird zum eisenfreien Apolactoferrin. Somit kann Apolactoferrin als ein Ausgangsstoff zum Erreichen des gewünschten Eisensättigungsgrades in Lactoferrin durch Zufügen berechneter Mengen von Eisenionen in Gegenwart eines kohlenstoffhaltigen Anions verwendet werden. Wir konnten durch eine Studie, in der 100%, 28% und 0% eisengesättigtes Lactoferrin verwendet wurden, bestätigen, daß der Grad der Eisensättigung keine Wirkung auf den synergistischen Effekt der antibakteriellen Wirkung der β-Lactam-Antibiotika besitzt. Daher können Lactoferrine mit vielen Eisensättigungsgraden in dieser Erfindung verwendet werden. Der synergistische Effekt des Lactoferrins mit β-Lactam-Antibiotika ist nicht abhängig vom Grad der Eisensättigung.
• Die Stabilität des Rinderlactoferrinpulvers ist gleichfalls nicht durch den Grad der Eisensättigung beeinflußt. Es ist bei Raumtemperatur sehr stabil und kann leicht in Tabletten, Körner, Tinkturen und Pulver formuliert werden. Große Sorgfalt sollte auf das Formulierungsverfahren verwandt werden, um Denaturierung des Lactoferrins insbesondere durch Hitze zu vermeiden. Aufgrund seiner hohen Stabilität kann es leicht in gemischte Formulierung mit β-Lactam-Antibiotika zur oralen Verabreichung in jedem Verhältnis verarbeitet werden, beispielsweise durch beliebiges Mischen mit Lactose, Zellulosederviaten, Magnesiumstearat und Talk. Einer der besten Wege zum Herstellen von Lactoferrin Flüssigmedium verläuft wie folgt:
• Die Lactoferrinlösung wird auf einen pH von 3,1 - 4,0 durch Zugabe von Lactose eingestellt; Paraaminobenzoesäure wird als Konservierungsmittel zugefügt.
• Der Zeitpunkt zum oralen oder anderen Verabreichen des Lactoferrins gemäß Erfindung sollte entweder gleichzeitig oder kurz vor oder nach Verabreichen der β-Lactam-Antibiotika liegen; jede Formulierungsform des Lactoferrins kann verwendet werden; beispielsweise kann Lactoferrin mit Nahrungsmitteln vermischt verwendet werden, beispielsweise ergänzte Milch, Joghurt, Magermilchpulver, milchsäurebakterienfermentierte Milch, Schokoladen, Süßwerkstücke und Getränkepulver. Am wichtigsten ist es die Proteindenaturierung während der Verarbeitung zu vermeiden, dadurch daß die Temperatur nicht über 60ºC steigt.
• Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten die wirksamen Bestandteile zusammen mit einem festen oder flüssigen, pharmazeutisch verträglichen, nicht giftigen Träger. Derartige pharmazeutischen Träger können sterile Flüssigkeiten, wie Wasser und Öle von Petroleum, vom Tier, von pflanzlicher oder synthetischer Herkunft, wie Erdnußöl, Sojabohnenöl, Mineralöl, Sesamöl und dergleichen sein. Wasser ist ein bevorzugter Träger, wenn die pharmazeutische Zusammensetzung intravenös verabreicht wird. Kochsalzlösung und wässrige Dextrose- und Glyzerinlösungen können ebenfalls als flüssige Träger, insbesondere für einjezierbare Lösungen, verwendet werden. Geeignete pharmazeutische Arzneistoffträger sind Stärke, Glukose, Laktose, Sukrose, Gelatine, Malz, Reis, Mehl, Kreide, Silikagel, Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Natriumstearat, Glyzerinmonostearat, Talk, Natriumchlorid, getrocknete Magermilch, Glyzerin, Propylenglykol, Wasser, Ethanol. Diese Zusammensetzungen können in Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, anhaltend abgebende Formulierungen vorliegen. Geeignete pharmazeutische Träger sind in "Remington's Pharmaceutical Sciences" durch E. W. Martin beschrieben. Diese Zusammensetzungen enthalten eine therapeutisch wirksame Menge der aktiven Verbindung zusammen mit einer geeigneten Menge Träger, um die Form zum ordnungsgemäßen Verabreichen an den Wirt zur Verfügung zu stellen. Obwohl die intravenöse Injektion eine sehr wirksame Verabreichungsform ist, können andere Arten eingesetzt werden.
Beispiel 1
• Achtzehn männliche I.C.R. Mäuse (vier Wochen alt, Durchschnittsgewicht 19 ± 1,0 g) wurden in drei zufällige Gruppen geteilt (n=6) und intraperitoneal mit dem Pneumobazillus Klebsiella Pneumoniae K35, 5 x 10&sup6; CFU/Maus gespritzt. 0,2 ml einer physiologischen Kochsalzlösung wurden dann oral der Kontrollmaus eine Stunde nach der Injektion der Bakterien gegeben und 5 mg Cefpodoxim in 0,2 ml einer physiologischen Kochsalzlösung wurden der Cephalosporinantibiotikakontrollgruppe gegeben. Der dritten Gruppe wurde der Zusatz von 1 mg Lactoferrrin und 5 mg Cefpodoxim in 0,2 ml physiologischer Kochsalzlösung oral appliziert.
• Die infizierten Mäuse wurden in einem Tierraum gehalten, der freien Zugang zu Nahrung und Wasser gestattet und über eine Woche unter kontrollierten Bedingungen bei 22ºC mit einer relativen Luftfeuchtigkeit von 50% beobachtet.
• Alle Mäuse der Kontrollgruppe starben innerhalb 24 Stunden während eine von sechs Mäusen in der Cephalosporinkontrollgruppe eine Woche nach der Infektion überlebte und als vollständig von der Infektionskrankheit geheilt angesehen werden konnte. Alle Mäuse der kombinierten Behandlungsgruppe überlebten den experimentelen Zeitraum und konnten als vollständig geheilt angesehen werden. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse waren die ED&sub5;&sub0; beider Gruppen wie folgt: Im Fall des Cefpodoxims betrug er 7,93 mg/Maus (6,3 - 10,0 mg), während er im Fall der kombinierten Therapie des Cefpodoxims mit Lactoferrin 1,25 mg/Maus (0,92 - 1,7 mg) betrug. Diese Ergebnisse legen nahe, daß die orale Verabreichung des Lactoferrins einen bemerkenswerten Synergismus mit der Cephalosporinklasse der Antibiotika besitzt. Ohne durch die Theorie festgelegt zu sein, ist es hoch unwahrscheinlich, daß der Mechanismus dieses Synergismus mit der Steigerung der Darmabsorption die Cefpodoxims, die durch Lactoferrin hervorgerufen wird, im Zusammenhang steht. Die antibiotischen Konzentrationen im Blut waren zwischen den beiden Cefpodoximgruppen annähernd die gleichen, d.h in der Cefpodoximkontrollgruppe und der kombinierten Cefpodoximlactoferringruppe. Der plausibelste Mechanismus ist der, daß Lactoferrin das nicht- spezifische Immunsystem aktiviert, somit die infizierenden Phatogene in Zusammenwirkung mit geringeren Mengen von β-Lactam-Antibiotika abtötet.
Beispiel 2
• Achtzehn männliche I.C.R. Mäuse (fünf Wochen alt, Durchschnittsgewicht 19 ± 1,0 g) wurden in drei zufällige Gruppen (n=6) aufgeteilt und intraperitoneal mit den Pneumobazillen Klebsiella Pneumoniae K35, 5 x 10&sup6; CFU/Maus gespritzt. 0,2 ml physiologischer Kochsalzlösung wurden dann der Kontrollmaus eine Stunde nach der Injektion der Bakterien injeziert und 1 mg Cefpodoxim in 0,2 ml physiologischer Kochsalzlösung wurden eine Stunde nach der Injektion der Cephalosporinkontrollgruppe oral gegeben. Andererseits wurde ein Zusatz von 0,4 mg Lactoferrin und 1 mg Cefpodoxim in 0,2 ml physiologischer Kochsalzlösung oral den Mäusen, die zu der Cefpodoxim-Lactoferringruppe gehören, gegeben.
• Die Mäuse wurden nach belieben gefüttert und über eine Woche unter den gleichen Bedingungen, wie in Beispiel 1 beschrieben, beobachtet.
• Alle Mäuse der Kontrollgruppe starben innerhalb 24 Stunden. ED&sub5;&sub0; beider Cefpodoximgruppen wurden wie folgt berechnet: Im Fall des ausschließlichen Verabreichen von Cefpodoxim (Cefpodoximkontrollgruppe) betrug er 0,99 mg/Maus (0,74 - 1,32 mg), während im Fall der kombinierten Behandlung von Cefpodoxim mit Lactoferrin er 0,25 mg/Maus (0,19 - 0,33) betrug.
Beispiel 3
• Achtzehn männliche I.C.R. Mäuse (fünf Wochen alt, Durchschnittssgewicht 19 ± 1,0 g) wurden in drei zufällige Gruppen (n=6) aufgeteilt und intraperitoneal mit Pneumobazillen Klebsiella Pneumoniae K35, 5 x 10&sup6; CFU/Maus gespritzt. Der Kontrollmaus wurden 0,2 ml physiologische Kochsalzlösung unverzüglich nach der Injektion der Bakterien appliziert und 0,5 mg Cefaclor in 0,2 ml physiologischer Kochsalzlösung wurden oral der Cephalosporinantibiotikakontrollgruppe appliziert. Andererseits wurde ein Zusatz von 0,4 mg Lactoferrin und 0,5 mg Cefaclor in 0,2 ml physiologischer Kochsalzlösung den Mäusen der dritten Gruppe oral appliziert.
• Die Mäuse wurden nach Belieben gefüttert und über eine Woche unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 beschrieben, beobachtet.
• Alle Mäuse der Kontrollgruppe starben innerhalb 24 Stunden. ED&sub5;&sub0; der Cefaclorgruppe wurde wie folgt berechnet: Im Fall mit nur Cefaclorfall (Cephalosporinkontrollgruppe) betrug er 0,99 mg/Maus (0,74 - 1,32 mg), während er im Fall der kombinierten Therapie von Cefaclor mit Lactoferrin 0,25 mg/Maus (0,19 - 0,33 mg) betrug.
Beispiel 4
• Achtzehn männliche I.C.R. Mäuse (fünf Wochen alt, Durchschnittsgewicht 19 ± 1.0 g) wurden in drei zufällige Gruppen aufgeteilt (n=6) und intraperitoneal mit Pneumobazillen Klebsiella Pneumomiae K35, 5 x 10&sup6; CPU/Maus gespritzt. 0,2 ml destilliertes Wasser wurden der Kontrollgruppe unverzüglich nach der Injektion der Bakterien oral appliziert und 0,5 mg Cefotetan in 0,2 ml destilliertem Wasser wurden der cephalosporinantibiotischen Kontrollgruppe oral appliziert. Andererseits wurde der Zusatz von 0,4 mg Lactoferrin und 0,5 mg Cefotetan in 0,2 ml destilliertem Wasser der kombinierten Therapiegruppe oral appliziert.
• Die Mäuse wurden nach Belieben gefüttert und über eine Woche unter den gleichen Bedingungen, wie in Beispiel 1 beschrieben, beobachtet.
• Alle Mäuse der Kontrollgruppe starben innerhalb von 24 Stunden. ED&sub5;&sub0; der Cefotetangruppen wurde wie folgt berechnet: Im Fall in dem ausschließlich Cefotetan Verabreicht wurde (Cephalosporinkontrollgruppe) betrug er 0,5 mg/Maus (0,34 - 0,72 mg), während er im Falle der kombinierten Therapie (Lactoferrin behandelte Gruppe) 0,16 mg/Maus (0,11 - 0,22 mg) betrug.
Beispiel 5
• Magenentleerung beeinflußt die Darmabsorption verschiedener Arzneimittel stark, insbesondere lipophile Arzneimittel, deren Absorption in Gegenwart von Nahrung im Magen stark gesteigert ist. Cefpodoxim ist vergleichsweise lipophil, daher wurde angenommen, daß die Absorptionsrate während des Fastens niedriger ist.
• Vierundzwanzig männliche I.C.R. Mäuse (fünf Wochen alt, Durchschnittsgewicht 19 ± 1,0 g) wurden in vier zufällige Gruppen (n=6) aufgeteilt. Während der nächsten 24 Stunden wurde zwei Gruppen die freie Aufnahme von Trinkwasser und einer Schrotdiät gestattet, während die anderen beiden Gruppen über Nacht fasteten. Am nächsten Tag wurden alle Mäuse intraperitoneal mit Pneumobazillen Klebsiella Pneumoniae K35, 1,4 x 10&sup7; CFU/Maus gespritzt. Die minimale lethale Bakteriendosis beträgt 1 x 10³ CFU/Maus. 5 und 10 mg/Maus Cefpodoxim in 0,2 ml desilliertem Wasser wurden unverzüglich nach der Injektion der Bakterien zwei Gruppen oral gegeben, die eine wurde gefüttert die andere fastete. Den anderen beiden gefütterten und fastenden Gruppen als auch den Kontrollgruppen wurden oral 5 und 10 mg/Maus Cefpodoxim unverzüglich nach der Injektion der Bakterien appliziert, begleitet von der gleichzeitigen oralen Verabreichung von 0,2 mg/Maus Lactoferrin in 0,2 ml destilliertem Wasser. ED&sub5;&sub0; des Cefpodoxim in jeder Gruppe zeigt Tabelle 2.
• Nach den Ergebnissen wurde die antibakterielle Wirkung des Cefpodoxims um das fünffache erhöht, wenn 0,2 mg/Maus Lactoferrin gleichzeitig den infizierten Mäusen gegeben wurde, verglichen mit dem ausschließlichen Verabreichen von Cefpodoxim. Der synergistische Effekt des Lactoferrins mit B-Lactam-Antibiotika wird nicht dadurch beeinflußt, daß die infizierten Tiere fasten oder gefüttert werden.
Beispiel 6
• Dreißig männliche ddy Mäuse (fünf Wochen alt, Durchschnittsgewicht 21,5 g) wurden in drei zufällige Gruppen aufgeteilt (n=10) und mit Escherichia Coli #11, 1,2 x 10&sup6; CFU/Maus in die Unterleibshöhle gespritzt. Der Kontrollgruppe wurden 0,2 ml destilliertes Wasser unmittelbar nach der Injektion der Bakterien oral appliziert und 2 mg Ampicillin in 0,2 ml destilliertem Wasser wurden der Penicillinkontrollgruppe gegeben. Andererseits wurde ein Zusatz von 1 mg Lactoferrin und 2 mg Ampicillin in 0,2 ml desilliertem Wasser oral den Mäusen der dritten Gruppe gegeben.
• Die Mäuse wurden nach Belieben gefüttert und über eine Woche unter den gleichen Bedingungen, wie in Beispiel 1 beschrieben, beobachtet.
• Alle Mäuse der Kontrollgruppe starben innerhalb 24 Stunden. ED&sub5;&sub0; der Ampicillingruppe wurde wie folgt berechnet: Im Fall von ausschließlich Ampicillin (Penicillinkontrollgruppe) betrug er 6,02 mg/Maus, während er im Fall der kombinierten Behandlung (Testgruppe) 0,75 mg/Maus betrug.
• Nach diesen Ergebnissen steigert Lactoferrin offensichtlich nicht nur die antibakterielle Wirkung der Cephalosporinklasse, sondern auch die der Penicillinklasse.
Beispiel 7
• Sechzig männliche ddy Mäuse (fünf Wochen alt) wurden in sechs zufällige Gruppen (n=10) aufgeteilt und jede Gruppe mit Proteus Mirabilia GN79 (1,3 x 10&sup6; CFU/Maus), Escherichia Coli #11 (1,7 x 10&sup6; CFU/Maus) und Klebsiella Pneumoniae 3K25 (1,5 x 10&sup6; CFU/Maus) in die Unterleibshöhle gespritzt. Den drei Kontrollgruppen wurden drei Antibiotika Ampicillin, Cephalexin, Cefaclor unverzüglich nach der Injektion der Bakterien oral appliziert. Andererseits wurde ein Zusatz von 1 mg Lactoferrin und die Antibiotika den Mäusen der anderen drei Gruppen oral gegeben.
• Die Mäuse wurden nach Belieben gefüttert und über eine Woche unter den gleichen Bedingungen, wie in Beispiel 1 beschrieben, beobachtet.
• Wie in Tabelle 3 gezeigt, scheint die antibakterielle Wirksamkeit um das zwei- bis zehnfache größer zu sein, als bei den Antibiotika alleine, wenn Lactoferrin gleichzeitig mit dem β- Lactam-Antibiotikum der Maus unverzüglich nach der Injektion der pathogenen Bakterien oral appliziert wurde.
• Die voranstehenden Beispiele können in ähnlicher Weise bei anderer Verabreichung reproduziert werden.
• Weitere Abänderungen und Modifikationen der Erfindung sind dem Fachmann durch das vorhergegangene klar und werden von den beigefügten Ansprüchen umfaßt.

Claims (10)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Erhöhung der Wirksamkeit von Beta-Lactam-Antibiotica, mit Gehalt an Lactoferrin und mindestens einem Beta-Lactam-Antibioticum.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Beta-Lactam-Antibioticum aus der Penicillinklasse und/oder aus der Cephalosporinklasse ist.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Gewichtsverhältnis von Lactoferrin: Beta-Lactam-Antibioticum 1 : 1 bis 1 : 10 beträgt.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Lactoferrin in einer Dosierung von 0,5 bis 100 mg/kg enthalten ist.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei das Lactoferrin in einer Dosierung von 1 bis 10 mg/kg enthalten ist.

6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Lactoferrin Bovinlactoferrin ist.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Erhöhung der Wirksamkeit von Beta-Lactam-Antibiotica, die Lactoferrin, mindestens ein Beta-Lactam-Antibioticum und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.

8. Nahrungsmittelprodukt mit Gehalt an wirksamer Menge einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit Gehalt an Lactoferrin und ggfs. mindestens einem Beta-Lactam-Antibioticum.

9. Verwendung von Lactoferrin zur Erhöhung der Aktivität eines Beta-Lactam-Antibiotikums bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung infektiöser Erkrankungen.

10. Verwendung von Lactoferrin zur Erhöhung der Aktivität eines Beta-Lactam-Antibiotikums bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung infektiöser Erkrankungen, wobei das Lactoferrin zur Verabreichung gleichzeitig mit oder kurz vor oder nach der Verabreichung des Beta-Lactam-Antibioticums formuliert ist.