JPH06145068A - 生体防御能賦活剤・感染症治療剤・生体防御能賦活性食品 - Google Patents
生体防御能賦活剤・感染症治療剤・生体防御能賦活性食品Info
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- JPH06145068A JPH06145068A JP4152620A JP15262092A JPH06145068A JP H06145068 A JPH06145068 A JP H06145068A JP 4152620 A JP4152620 A JP 4152620A JP 15262092 A JP15262092 A JP 15262092A JP H06145068 A JPH06145068 A JP H06145068A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】新規な生体防御能賦活剤、感染症治療剤及び生
体防御能賦活性食品の製造方法。 【構成】ラクトフェリンを経口投与すると、数時間以内
に食細胞の活性が著しく亢進する。その結果、病原体
感染症に対する宿主の抵抗力が著しく強化される、病
原体感染症において投与される静菌的化学療法剤の効力
を有意に増強するなど、病原体感染症の治療及び予防に
大きな効果を発揮する。
体防御能賦活性食品の製造方法。 【構成】ラクトフェリンを経口投与すると、数時間以内
に食細胞の活性が著しく亢進する。その結果、病原体
感染症に対する宿主の抵抗力が著しく強化される、病
原体感染症において投与される静菌的化学療法剤の効力
を有意に増強するなど、病原体感染症の治療及び予防に
大きな効果を発揮する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、生体防御能賦活剤、病
原微生物感染症の治療剤、予防剤、並びに生体防御能賦
活性食品に関する。
原微生物感染症の治療剤、予防剤、並びに生体防御能賦
活性食品に関する。
【０００２】
【従来の技術】病原微生物感染症は、かつては人類死亡
原因の大半を占めていたが、その後抗生物質を含む化学
療法剤の飛躍的な発展によって、あたかも完全に克服さ
れたかのような印象を与えている。しかし、現実には、
病原微生物感染症は今日でもいぜんとして死亡原因の大
きな割合を占める疾患である。とりわけ、生体防御能が
低下した状況、即ち、ｃｏｍｐｒｏｍｉｚｅｄ ｈｏｓ
ｔｓと称される状況にあっては、病原菌感染症は重篤化
し易く、ときには致命的でさえある。例えば典型的なｃ
ｏｍｐｒｏｍｉｚｅｄ ｈｏｓｔである担ガン状態では
直接的にガンで死亡する患者よりも、体内に常在する弱
毒性病原体（日和見微生物）による感染症で死亡する患
者の方がはるかに多い。健常状態であれば日和見病原体
は生体防御系によって容易に排除されるので、体内に侵
入し重篤な感染症をひきおこすことはまれであるが、生
体防御能が低下するとこれを排除できなくなるためであ
る。担ガン状態に限らず、老人、とりわけ寝たきり老人
が呼吸器感染症を起こすと、抗生物質を大量投与しても
救命することはむずかしい。さらに、手術後、とくに腹
部や胸部などの外科手術後には、消毒技術の発達や抗生
物質の予防的大量投与にもかかわらず、数％が感染症に
罹患する。手術前には正常の生体防御能を有する患者で
あっても、手術の侵襲によって生体防御能の大幅な低下
が避けられないからである。また、白血病の治療では、
強力な化学療法剤により体内の白血病細胞をさせなけれ
ばなければならない。化学療法剤を投与する前に患者を
無菌室に隔離し、病原微生物を体表面及び消化管から排
除したのちに治療を開始するが、このように注意を払っ
ても腸内細菌による内因性感染症が１００％の患者に発
症するのが現状である。
原因の大半を占めていたが、その後抗生物質を含む化学
療法剤の飛躍的な発展によって、あたかも完全に克服さ
れたかのような印象を与えている。しかし、現実には、
病原微生物感染症は今日でもいぜんとして死亡原因の大
きな割合を占める疾患である。とりわけ、生体防御能が
低下した状況、即ち、ｃｏｍｐｒｏｍｉｚｅｄ ｈｏｓ
ｔｓと称される状況にあっては、病原菌感染症は重篤化
し易く、ときには致命的でさえある。例えば典型的なｃ
ｏｍｐｒｏｍｉｚｅｄ ｈｏｓｔである担ガン状態では
直接的にガンで死亡する患者よりも、体内に常在する弱
毒性病原体（日和見微生物）による感染症で死亡する患
者の方がはるかに多い。健常状態であれば日和見病原体
は生体防御系によって容易に排除されるので、体内に侵
入し重篤な感染症をひきおこすことはまれであるが、生
体防御能が低下するとこれを排除できなくなるためであ
る。担ガン状態に限らず、老人、とりわけ寝たきり老人
が呼吸器感染症を起こすと、抗生物質を大量投与しても
救命することはむずかしい。さらに、手術後、とくに腹
部や胸部などの外科手術後には、消毒技術の発達や抗生
物質の予防的大量投与にもかかわらず、数％が感染症に
罹患する。手術前には正常の生体防御能を有する患者で
あっても、手術の侵襲によって生体防御能の大幅な低下
が避けられないからである。また、白血病の治療では、
強力な化学療法剤により体内の白血病細胞をさせなけれ
ばなければならない。化学療法剤を投与する前に患者を
無菌室に隔離し、病原微生物を体表面及び消化管から排
除したのちに治療を開始するが、このように注意を払っ
ても腸内細菌による内因性感染症が１００％の患者に発
症するのが現状である。
【０００３】以上述べたｃｏｍｐｒｏｍｉｚｅｄ ｈｏ
ｓｔｓの感染症は、日和見病原体の感染症が容易に成
立すること、ひとたび感染すると重症に陥ることが多
く、治療に際しても抗生物質が決定打にならないという
特徴を有する。
ｓｔｓの感染症は、日和見病原体の感染症が容易に成
立すること、ひとたび感染すると重症に陥ることが多
く、治療に際しても抗生物質が決定打にならないという
特徴を有する。
【０００４】これら病原微生物感染症が起こりやすい状
態を一般的には感染防御能が低下している状態（ｃｏｍ
ｐｒｏｍｉｚｅｄ）と称しているが、その科学的実態は
必ずしも明らかではない。一般的に言って、病原菌の侵
害を阻止するうえで最も大きな役割を果たすのは、好
中球およびマクロファージ（単球）などの食細胞（細胞
性因子）、および抗体＋補体（体液性因子）であると
されている。悪性腫瘍患者に化学療法剤を投与して明か
な白血球減少症を起こさせた場合を別として、ガン患者
や寝たきり老人であっても細胞性因子および体液性因子
は、健常人に比して有意差が認められない場合が多い。
ほとんどのｃｏｍｐｒｏｍｉｚｅｄ ｈｏｓｔにあって
も、非特異的な感染防御能力の低下は、防御因子の量的
な減少より、むしろその機能的な変調に原因が求められ
ることが多い。
態を一般的には感染防御能が低下している状態（ｃｏｍ
ｐｒｏｍｉｚｅｄ）と称しているが、その科学的実態は
必ずしも明らかではない。一般的に言って、病原菌の侵
害を阻止するうえで最も大きな役割を果たすのは、好
中球およびマクロファージ（単球）などの食細胞（細胞
性因子）、および抗体＋補体（体液性因子）であると
されている。悪性腫瘍患者に化学療法剤を投与して明か
な白血球減少症を起こさせた場合を別として、ガン患者
や寝たきり老人であっても細胞性因子および体液性因子
は、健常人に比して有意差が認められない場合が多い。
ほとんどのｃｏｍｐｒｏｍｉｚｅｄ ｈｏｓｔにあって
も、非特異的な感染防御能力の低下は、防御因子の量的
な減少より、むしろその機能的な変調に原因が求められ
ることが多い。
【０００５】かくて、抗生物質の大量投与療法は、感染
症、とくに日和見感染症に対する予防および治療に関し
て部分的には有効であるが、問題の根本的な解決にはほ
ど遠いのが現状である。
症、とくに日和見感染症に対する予防および治療に関し
て部分的には有効であるが、問題の根本的な解決にはほ
ど遠いのが現状である。
【０００６】
【発明が解決しようとする問題】本発明は、感染症の予
防および治療の根本的解決に資するために、患者自身の
生体防御機能を向上させる物質、とりわけ食細胞の貧食
能を向上させる物質を提供するものである。
防および治療の根本的解決に資するために、患者自身の
生体防御機能を向上させる物質、とりわけ食細胞の貧食
能を向上させる物質を提供するものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは多年にわた
り感染症の治療を研究した結果、病原菌感染症の成立に
は食細胞の貧食機能が重要なかかわりを持つこと、
ラクトフェリンの経口投与が生体内における食細胞の病
原菌貪食能を亢進させること、食細胞の病原菌貧食能
を亢進させることは、感染症の治療および予防にとって
非常に有用であることを見いだし、本発明を完成するに
至った。
り感染症の治療を研究した結果、病原菌感染症の成立に
は食細胞の貧食機能が重要なかかわりを持つこと、
ラクトフェリンの経口投与が生体内における食細胞の病
原菌貪食能を亢進させること、食細胞の病原菌貧食能
を亢進させることは、感染症の治療および予防にとって
非常に有用であることを見いだし、本発明を完成するに
至った。
【０００８】本発明は、ラクトフェリンを有効成分とす
る生体防御能賦活剤、ラクトフェリンを有効成分とする
病原微生物感染症の治療剤叉は予防剤、ラクトフェリン
を１５０ｍｇ／ｋｇ以上含有する生体防御能賦活性食品
の発明であり、本発明で使用されるラクトフェリン群タ
ンパク質は鉄飽和のもの、不飽和のもの、鉄を含有しな
いもののいずれをも含む。また、これら蛋白を治療また
は予防剤として使用する場合には、これを単独で投与し
てもよく、また抗生物質やその他の化学療法剤と併用し
てもよい。
る生体防御能賦活剤、ラクトフェリンを有効成分とする
病原微生物感染症の治療剤叉は予防剤、ラクトフェリン
を１５０ｍｇ／ｋｇ以上含有する生体防御能賦活性食品
の発明であり、本発明で使用されるラクトフェリン群タ
ンパク質は鉄飽和のもの、不飽和のもの、鉄を含有しな
いもののいずれをも含む。また、これら蛋白を治療また
は予防剤として使用する場合には、これを単独で投与し
てもよく、また抗生物質やその他の化学療法剤と併用し
てもよい。
【０００９】本発明のラクトフェリン群タンパク質は、
哺乳動物の乳汁あるいは白血球から得られるラクトフェ
リンである。これら蛋白の分離・精製法は既に各種文献
に記載されている。
哺乳動物の乳汁あるいは白血球から得られるラクトフェ
リンである。これら蛋白の分離・精製法は既に各種文献
に記載されている。
【００１０】これらの蛋白は、２個の３価鉄イオンとキ
レートして錯体を形成する性質を有する分子量約７−９
万の塩基性糖蛋白質であって、化学構造上の類似から血
中に存在するトランスフェリン、乳中のラクトフェリ
ン、鳥類卵白のオボトランスフェリンは、同一起源を有
する近縁のタンパク質と考えられている。ラクトフェリ
ンは広い分布にもかかわらず、その役割は必ずしも明確
ではない。
レートして錯体を形成する性質を有する分子量約７−９
万の塩基性糖蛋白質であって、化学構造上の類似から血
中に存在するトランスフェリン、乳中のラクトフェリ
ン、鳥類卵白のオボトランスフェリンは、同一起源を有
する近縁のタンパク質と考えられている。ラクトフェリ
ンは広い分布にもかかわらず、その役割は必ずしも明確
ではない。
【００１１】本発明者らは、当初ラクトフェリン群タン
パク質の抗菌活性を試験管内において種々の病原菌を使
用して検討した。ところが、３価鉄イオンが充分量存在
する培地では、１０００μｇ／ｍｌ以下の濃度でも病原
菌の生育を全く阻止できなかった。このような結果は、
鉄を含まないアポ体から１００％鉄飽和のホロ体に至る
まで全く同様であった（実施例１）。この実験結果か
ら、ラクトフェリン群タンパク質は生体内においても病
原微生物に対する直接的な抗菌活性は有していないと結
論した。
パク質の抗菌活性を試験管内において種々の病原菌を使
用して検討した。ところが、３価鉄イオンが充分量存在
する培地では、１０００μｇ／ｍｌ以下の濃度でも病原
菌の生育を全く阻止できなかった。このような結果は、
鉄を含まないアポ体から１００％鉄飽和のホロ体に至る
まで全く同様であった（実施例１）。この実験結果か
ら、ラクトフェリン群タンパク質は生体内においても病
原微生物に対する直接的な抗菌活性は有していないと結
論した。
【００１２】驚くべきことに、マウスの腹腔内に種々の
病原性細菌を感染させ、経口用βラクタム系抗生物質を
投与して治療する急性敗血症モデルにおいて、ラクトフ
ェリン群タンパク質を同時に経口投与すると、βラクタ
ム系抗生物質の効果が２−５倍も上昇した。しかもこの
効力増強作用は、大腸菌、プロテウス菌、肺炎桿菌など
のグラム陰性細菌、ならびに黄色ブドウ球菌、肺炎球菌
および連鎖球菌などのグラム陽性菌に対しても認められ
る現象であった（実施例３・４）。
病原性細菌を感染させ、経口用βラクタム系抗生物質を
投与して治療する急性敗血症モデルにおいて、ラクトフ
ェリン群タンパク質を同時に経口投与すると、βラクタ
ム系抗生物質の効果が２−５倍も上昇した。しかもこの
効力増強作用は、大腸菌、プロテウス菌、肺炎桿菌など
のグラム陰性細菌、ならびに黄色ブドウ球菌、肺炎球菌
および連鎖球菌などのグラム陽性菌に対しても認められ
る現象であった（実施例３・４）。
【００１３】つぎに、マウスの実験的感染症を用い、ラ
クトフェリン群タンパク質と種々の注射用βラクタム系
抗生物質とを併用し、抗菌活性に及ぼす影響を検討し
た。いずれの注射用抗生物質を使用した場合であって
も、経口用セフェム剤の場合と同様に、実験的感染症に
対するβラクタム系抗生物質の有効性は２−５倍に上昇
させることが確認された。注目すべきことは、ラクトフ
ェリン群タンパク質の効力増強作用は、セファロスポリ
ン系抗生物質にとどまらず、アンピシリンなどのペニシ
リン系抗生物質、テトラサイクリン系抗生物質、マクロ
ライド系抗生物質、リンコマイシン系抗生物質、クロラ
ムフェニコール系抗生物質でも認められることであっ
て、この現象は広く静菌的に作用する抗生物質一般を網
羅すると考えられることである。
クトフェリン群タンパク質と種々の注射用βラクタム系
抗生物質とを併用し、抗菌活性に及ぼす影響を検討し
た。いずれの注射用抗生物質を使用した場合であって
も、経口用セフェム剤の場合と同様に、実験的感染症に
対するβラクタム系抗生物質の有効性は２−５倍に上昇
させることが確認された。注目すべきことは、ラクトフ
ェリン群タンパク質の効力増強作用は、セファロスポリ
ン系抗生物質にとどまらず、アンピシリンなどのペニシ
リン系抗生物質、テトラサイクリン系抗生物質、マクロ
ライド系抗生物質、リンコマイシン系抗生物質、クロラ
ムフェニコール系抗生物質でも認められることであっ
て、この現象は広く静菌的に作用する抗生物質一般を網
羅すると考えられることである。
【００１４】すなわち、ラクトフェリン群タンパク質
は、静菌的に作用する抗菌性物質の効力を増強する。し
かし、殺菌的に作用するアミノ配糖体抗生物質ならびに
キノロン系合成抗菌剤の効力は増強しない（実施例
５）。この事実は、殺菌的なアミノ配糖体ならびにキノ
ロン系合成抗菌剤のように、病原微生物の細胞内におけ
る薬物濃度が一定の水準を越えると、菌が必然的に死滅
する場合には併用効果を示さない。静菌的な抗生物質は
生体内では殺菌的には作用せず、病原体が生体防御系に
よって処理されやすいように弱らせる作用を示す。すな
わち、ラクトフェリンは病原菌の最終的な処理と体内か
らの排除を、非特異的な生体防御系に依存する化学療
法剤の効果を相乗的に増強する。かかる事実は、ラクト
フェリンの作用機作が、病原体を排除する非特異的な防
御機構に働きかけ、その処理能力をたかめる点にあるこ
とを意味する。
は、静菌的に作用する抗菌性物質の効力を増強する。し
かし、殺菌的に作用するアミノ配糖体抗生物質ならびに
キノロン系合成抗菌剤の効力は増強しない（実施例
５）。この事実は、殺菌的なアミノ配糖体ならびにキノ
ロン系合成抗菌剤のように、病原微生物の細胞内におけ
る薬物濃度が一定の水準を越えると、菌が必然的に死滅
する場合には併用効果を示さない。静菌的な抗生物質は
生体内では殺菌的には作用せず、病原体が生体防御系に
よって処理されやすいように弱らせる作用を示す。すな
わち、ラクトフェリンは病原菌の最終的な処理と体内か
らの排除を、非特異的な生体防御系に依存する化学療
法剤の効果を相乗的に増強する。かかる事実は、ラクト
フェリンの作用機作が、病原体を排除する非特異的な防
御機構に働きかけ、その処理能力をたかめる点にあるこ
とを意味する。
【００１５】さらに興味深いことは、慢性感染症のモデ
ルであるマウスの上向性尿路感染症において、ラクトフ
ェリンの経口投与は腎臓への病原菌定着を有意に抑制す
ることである。このラクトフェリンの効果は、抗生物質
を投与しなくても認められるが、腎臓から排泄される代
謝パターンを持つ抗生物質をラクトフェリンと同時に投
与すると、効果がさらに高められる。従って、２４時間
以内にすべてのマウスが敗血症で死亡する腹腔内感染で
は、ラクトフェリンの単独投与は有意な感染防御効果を
示さないが、尿路感染モデルのように比較的穏やかに進
行する慢性感染症に対しては、単独でも効果を示す。こ
の事実は、ヒトの感染症、特に、ｃｏｍｐｒｏｍｉｚｅ
ｄ ｈｏｓｔの感染症が、弱毒病原体による慢性複合感
染症であるから、臨床的なラクトフェリンの応用にさい
しても大きな意味を持っている。
ルであるマウスの上向性尿路感染症において、ラクトフ
ェリンの経口投与は腎臓への病原菌定着を有意に抑制す
ることである。このラクトフェリンの効果は、抗生物質
を投与しなくても認められるが、腎臓から排泄される代
謝パターンを持つ抗生物質をラクトフェリンと同時に投
与すると、効果がさらに高められる。従って、２４時間
以内にすべてのマウスが敗血症で死亡する腹腔内感染で
は、ラクトフェリンの単独投与は有意な感染防御効果を
示さないが、尿路感染モデルのように比較的穏やかに進
行する慢性感染症に対しては、単独でも効果を示す。こ
の事実は、ヒトの感染症、特に、ｃｏｍｐｒｏｍｉｚｅ
ｄ ｈｏｓｔの感染症が、弱毒病原体による慢性複合感
染症であるから、臨床的なラクトフェリンの応用にさい
しても大きな意味を持っている。
【００１６】ラクトフェリン群タンパク質の最少有効量
は、体重換算で０．１−２．５ｍｇ／ｋｇの範囲にあ
り、通常は１−５０ｍｇ／ｋｇ程度の投与量が適当であ
る。投与方法は経口的な摂取が好ましい。ラクトフェリ
ン群タンパク質の投与がこのように少量でも有効である
ことは、消化管内で蛋白分解酵素の作用を受け難いこ
と、および腸管粘膜にはラクトフェリンが特異的に結
合する部位（受容体）があり、それとの結合によりβラ
クタム系抗生物質の効力を増強すると考えられ、特異
的な結合部位である受容体が飽和すると、ラクトフェリ
ンによる抗菌性物質の活性増強効果はピークに達し、そ
れ以上投与しても増強効果が認められなくなることを示
唆している。
は、体重換算で０．１−２．５ｍｇ／ｋｇの範囲にあ
り、通常は１−５０ｍｇ／ｋｇ程度の投与量が適当であ
る。投与方法は経口的な摂取が好ましい。ラクトフェリ
ン群タンパク質の投与がこのように少量でも有効である
ことは、消化管内で蛋白分解酵素の作用を受け難いこ
と、および腸管粘膜にはラクトフェリンが特異的に結
合する部位（受容体）があり、それとの結合によりβラ
クタム系抗生物質の効力を増強すると考えられ、特異
的な結合部位である受容体が飽和すると、ラクトフェリ
ンによる抗菌性物質の活性増強効果はピークに達し、そ
れ以上投与しても増強効果が認められなくなることを示
唆している。
【００１７】投与の最適スケジュールを求めるために、
病原菌攻撃の５−１日前にわたり、ラクトフェリンを１
日１回だけ経口投与し、感染１時間後にセファレキシン
を経口投与し、前もって投与した鉄蛋白が抗菌活性にど
のような影響を与えるかを検討した。その結果、攻撃当
日から１日前まで投与した場合には、セファレキシンの
効力を有意に増強するが、２日前またはそれ以前に投与
した場合には増強効果は完全に失われることが判明し
た。このことは、鉄蛋白が一旦腸管粘膜の受容体に結合
すると、非特異的免疫系に対する刺激効果が２４時間程
度は持続するが、これ以上の時間が経過すれば増強効果
が失われることを意味する。病原菌処理の主役である好
中球は半減期が６〜１２時間の著しく短命な細胞であっ
て、同じ食細胞に属するマクロファージ（単球）とは性
質が大きく異なる。あらかじめ投与された鉄蛋白の効果
が１日程度しか持続しない事実は、その作用が好中球を
活性化する点にあることを示唆する（実施例７）。
病原菌攻撃の５−１日前にわたり、ラクトフェリンを１
日１回だけ経口投与し、感染１時間後にセファレキシン
を経口投与し、前もって投与した鉄蛋白が抗菌活性にど
のような影響を与えるかを検討した。その結果、攻撃当
日から１日前まで投与した場合には、セファレキシンの
効力を有意に増強するが、２日前またはそれ以前に投与
した場合には増強効果は完全に失われることが判明し
た。このことは、鉄蛋白が一旦腸管粘膜の受容体に結合
すると、非特異的免疫系に対する刺激効果が２４時間程
度は持続するが、これ以上の時間が経過すれば増強効果
が失われることを意味する。病原菌処理の主役である好
中球は半減期が６〜１２時間の著しく短命な細胞であっ
て、同じ食細胞に属するマクロファージ（単球）とは性
質が大きく異なる。あらかじめ投与された鉄蛋白の効果
が１日程度しか持続しない事実は、その作用が好中球を
活性化する点にあることを示唆する（実施例７）。
【００１８】他方、ラクトフェリン群タンパク質による
静菌的化学療法剤の効力増強に関する作用機作が、抗菌
性物質の腸管吸収速度を増大させる点にないことも確認
された。すなわち、４種類の経口セフェム剤を用い、ラ
クトフェリンを同時に経口投与した。その結果、セファ
レキシン、セファクロール、セフロキサジンおよびセフ
ィキシムについて血中濃度および持続時間に対しラクト
フェリンは何等の影響も及ぼさなかった（実験例２）。
静菌的化学療法剤の効力増強に関する作用機作が、抗菌
性物質の腸管吸収速度を増大させる点にないことも確認
された。すなわち、４種類の経口セフェム剤を用い、ラ
クトフェリンを同時に経口投与した。その結果、セファ
レキシン、セファクロール、セフロキサジンおよびセフ
ィキシムについて血中濃度および持続時間に対しラクト
フェリンは何等の影響も及ぼさなかった（実験例２）。
【００１９】ラクトフェリン群タンパク質を注射用βラ
クタム系抗生物質と併用しても、有意にその効力を増強
させるが、このことも作用機作に関する前記結論を支持
するものである。また、マウス好中球（多形核白血球Ｐ
ＭＮ）を体外に取り出し、ｉｎ ｖｉｔｒｏでラクトフ
ェリン群タンバク質を作用させて大腿菌の存在下に貪
食能および活性酸素の発生を対照と比較したが、予期
した活性の亢進は生じなかった。さらに、マウス腹腔内
にペプトンを注射して浸出した好中球を使い、貪食能
および活性酸素発生を調べたが、対照に比して有意な
貪食能の亢進は認められなかった。このことはラクトフ
ェリンの効果が宿主を介する間接的な作用に基づくこと
を示唆する。
クタム系抗生物質と併用しても、有意にその効力を増強
させるが、このことも作用機作に関する前記結論を支持
するものである。また、マウス好中球（多形核白血球Ｐ
ＭＮ）を体外に取り出し、ｉｎ ｖｉｔｒｏでラクトフ
ェリン群タンバク質を作用させて大腿菌の存在下に貪
食能および活性酸素の発生を対照と比較したが、予期
した活性の亢進は生じなかった。さらに、マウス腹腔内
にペプトンを注射して浸出した好中球を使い、貪食能
および活性酸素発生を調べたが、対照に比して有意な
貪食能の亢進は認められなかった。このことはラクトフ
ェリンの効果が宿主を介する間接的な作用に基づくこと
を示唆する。
【００２０】他方、末梢血から集めた好中球は、ラクト
フェリン群タンパク質投与により、貪食能および活
性酸素発生に関して有意の亢進が認められた。これらの
結果から、ラクトフェリン経口投与による抗菌性物質の
活性増強は、好中球の貪食能亢進に由来すること、免疫
賦活性食品としても有力であることが確認された。
フェリン群タンパク質投与により、貪食能および活
性酸素発生に関して有意の亢進が認められた。これらの
結果から、ラクトフェリン経口投与による抗菌性物質の
活性増強は、好中球の貪食能亢進に由来すること、免疫
賦活性食品としても有力であることが確認された。
【００２１】本発明の医薬品を製剤化するには、蛋白変
性を避けながら、ブドウ糖、麦芽糖、ソルビトール、デ
キストリン、澱粉などと混合して常法に従って顆粒剤と
すればよく、また適宜に防腐処理を施してシロップ剤と
することもできる。さらに微結晶セルロース、ハイドロ
キシ・プロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム
などと混合して錠剤化することもできる。
性を避けながら、ブドウ糖、麦芽糖、ソルビトール、デ
キストリン、澱粉などと混合して常法に従って顆粒剤と
すればよく、また適宜に防腐処理を施してシロップ剤と
することもできる。さらに微結晶セルロース、ハイドロ
キシ・プロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム
などと混合して錠剤化することもできる。
【００２２】また、ラクトフェリンを所定濃度以上含有
する本発明の免疫賦活性食品を製造するためには、ラク
トフェリンの変性を避けながら、飲料、ヨーグルト、プ
リン、その他の食品に加工してもよい。ラクトフェリン
の含有量は、食品中１５０ｍｇ／ｋｇ以上、飲料として
摂取するときは３０ｍｇ／２００ｍｌであることを要
し、好ましくはおのおの２５０ｍｇ／ｋｇ以上、５０ｍ
ｇ／２００ｍｌ以上である。なおウシの常乳中の含量は
６０−１５０ｍｇ／ｋｇ（１２−３０ｍｇ／２００ｍ
ｌ）である。
する本発明の免疫賦活性食品を製造するためには、ラク
トフェリンの変性を避けながら、飲料、ヨーグルト、プ
リン、その他の食品に加工してもよい。ラクトフェリン
の含有量は、食品中１５０ｍｇ／ｋｇ以上、飲料として
摂取するときは３０ｍｇ／２００ｍｌであることを要
し、好ましくはおのおの２５０ｍｇ／ｋｇ以上、５０ｍ
ｇ／２００ｍｌ以上である。なおウシの常乳中の含量は
６０−１５０ｍｇ／ｋｇ（１２−３０ｍｇ／２００ｍ
ｌ）である。
【００２３】
【作用】本発明においては、有効成分であるラクトフェ
リンが好中球の貪食能を活性化し、これにより病原微生
物に対する抵抗力を増強させるので、本発明の物質は生
体防御能賦活剤、病原微生物感染症治療剤、予防剤なら
びに生体防御能賦活性食品として使用することができ
る。
リンが好中球の貪食能を活性化し、これにより病原微生
物に対する抵抗力を増強させるので、本発明の物質は生
体防御能賦活剤、病原微生物感染症治療剤、予防剤なら
びに生体防御能賦活性食品として使用することができ
る。
【００２４】以下に実施例を述べるが、もとより本発明
がこれら実施例に限定されるものではない。
がこれら実施例に限定されるものではない。
【００２５】
【実施例１】凍結乾燥したラクトフェリン２００ｇをメ
ッシュ幅０．８ｍｍのふるいを通した後、リン酸水素カ
ルシウム６０ｇ、ステアリン酸マグネシウム４ｇ、高分
散性二酸化珪素（エアロジル２００、デグッサ社）１
ｇ、および変性澱粉（Ｓｔａｒｃｈ １５００、コロル
コン社）４０ｇと混合した。該混合物をそれぞれ１５０
ｍｇずつ、大きさ３の硬質ゼラチンカプセル中に無菌的
に充填した。本カプセル剤はラクトフェリン１００ｍｇ
を含有する。
ッシュ幅０．８ｍｍのふるいを通した後、リン酸水素カ
ルシウム６０ｇ、ステアリン酸マグネシウム４ｇ、高分
散性二酸化珪素（エアロジル２００、デグッサ社）１
ｇ、および変性澱粉（Ｓｔａｒｃｈ １５００、コロル
コン社）４０ｇと混合した。該混合物をそれぞれ１５０
ｍｇずつ、大きさ３の硬質ゼラチンカプセル中に無菌的
に充填した。本カプセル剤はラクトフェリン１００ｍｇ
を含有する。
【００２６】
【実施例２】凍結乾燥したラクトフェリン４５ｇを、蔗
糖８０ｇ，乳糖１００ｇと混合し水５０ｍｌを加えて、
常法により造粒した後４５℃で通気乾燥した。蔗糖３１
０ｇ、アスコルビン酸７５ｇおよびレモン香料０．１ｍ
ｌを水８０ｍｌとともに混合し、造粒した後６０℃で通
気乾燥した。乾燥した顆粒はそれぞれメッシュ幅０．８
ｍｍのふるいを通した。得られた２種類の顆粒を変性澱
粉６５ｇとともに均一に混合した後、重さ１．８ｇの円
形錠剤に打錠した。本錠菓は１錠中に１２０ｍｇのラク
トフェリンを含有し、これは６７ｇ／ｋｇに相当する。
糖８０ｇ，乳糖１００ｇと混合し水５０ｍｌを加えて、
常法により造粒した後４５℃で通気乾燥した。蔗糖３１
０ｇ、アスコルビン酸７５ｇおよびレモン香料０．１ｍ
ｌを水８０ｍｌとともに混合し、造粒した後６０℃で通
気乾燥した。乾燥した顆粒はそれぞれメッシュ幅０．８
ｍｍのふるいを通した。得られた２種類の顆粒を変性澱
粉６５ｇとともに均一に混合した後、重さ１．８ｇの円
形錠剤に打錠した。本錠菓は１錠中に１２０ｍｇのラク
トフェリンを含有し、これは６７ｇ／ｋｇに相当する。
【００２７】
【実施例３】４週令の雄性ｄｄＹ系マウス（ｎ＝６）を
使用し、その腹腔内に、大腸菌（Ｅｓｃｅｒｉｃｈｉａ
ｃｏｌｉ Ｃ−１１）を３％ムチンに懸濁して感染さ
せた。接種菌量は１ｘ１０６／ｍｏｕｓｅとした。感染
１時間後にセファロスポリン系抗生物質と鉄飽和度２６
％のウシ・ラクトフェリン （１．０ｍｇ／ｍｏｕｓ
ｅ）を同時にマウスに経口投与した。対照としてはラク
トフェリンを併用せず、セファロスポリンのみを経口投
与した。マウスは感染１週間後まで観察し、１週間後で
も生存している個体を完全治癒と判定し、ＥＤ５０は常
法に従って算出した。その結果は表１に示すとおりであ
り、ラクトフェリンを併用することによって、ＥＤ５０
はセファレキシンでは約６分の１に、セフィキシムで約
４分の１に、セフロキサジンでは約３分の１に、セファ
クロールでは約２分の１に各々減少した。この様に、ラ
クトフェリンを経口併用投与することにより、大腸菌に
対するセファロスポリン系抗生物質の抗菌活性を増強で
きることが確認された。
使用し、その腹腔内に、大腸菌（Ｅｓｃｅｒｉｃｈｉａ
ｃｏｌｉ Ｃ−１１）を３％ムチンに懸濁して感染さ
せた。接種菌量は１ｘ１０６／ｍｏｕｓｅとした。感染
１時間後にセファロスポリン系抗生物質と鉄飽和度２６
％のウシ・ラクトフェリン （１．０ｍｇ／ｍｏｕｓ
ｅ）を同時にマウスに経口投与した。対照としてはラク
トフェリンを併用せず、セファロスポリンのみを経口投
与した。マウスは感染１週間後まで観察し、１週間後で
も生存している個体を完全治癒と判定し、ＥＤ５０は常
法に従って算出した。その結果は表１に示すとおりであ
り、ラクトフェリンを併用することによって、ＥＤ５０
はセファレキシンでは約６分の１に、セフィキシムで約
４分の１に、セフロキサジンでは約３分の１に、セファ
クロールでは約２分の１に各々減少した。この様に、ラ
クトフェリンを経口併用投与することにより、大腸菌に
対するセファロスポリン系抗生物質の抗菌活性を増強で
きることが確認された。
【００２８】
【表１】
【００２９】
【実施例４】ラクトフェリンによるβラクタム系抗生物
質の効力増強効果を変形菌を用いて調べた。４週令の雄
性ｄｄＹ系マウス（ｎ＝６）を使用し、これに変形菌Ｐ
ｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ ＯＸ−８を３％ムチ
ンに懸濁したものを、接種菌量２ｘ１０６ｃｅｌｌｓ／
ｍｏｕｓｅとして腹腔内感染させた。感染１時間後にセ
ファロスポリン系抗生物質とラクトフェリン（０．５ｍ
ｇ／ｍｏｕｓｅ）とをマウスに併用経口投与した。マウ
スは感染１週間後でも生存している個体を完全治癒と判
定した。実験結果は表２に示すとおりである。
質の効力増強効果を変形菌を用いて調べた。４週令の雄
性ｄｄＹ系マウス（ｎ＝６）を使用し、これに変形菌Ｐ
ｒｏｔｅｕｓ ｖｕｌｇａｒｉｓ ＯＸ−８を３％ムチ
ンに懸濁したものを、接種菌量２ｘ１０６ｃｅｌｌｓ／
ｍｏｕｓｅとして腹腔内感染させた。感染１時間後にセ
ファロスポリン系抗生物質とラクトフェリン（０．５ｍ
ｇ／ｍｏｕｓｅ）とをマウスに併用経口投与した。マウ
スは感染１週間後でも生存している個体を完全治癒と判
定した。実験結果は表２に示すとおりである。
【００３０】
【表２】
【００３１】この実験系においても、ラクトフェリン経
口併用投与は、セファレキシンのＥＤ５０を約２分の
１、セフィキシムのＥＤ５０を約３分の１、セファクロ
ールを約３分の１、アミノベンジルペニシリンを約２分
の１に減少させる効果が認められた。このように、ラク
トフェリンによるβラクタム系抗生物質に対する効力増
強は、大腸菌にとどまらず、変形菌でも認められる一般
的な現象であることが確認された。
口併用投与は、セファレキシンのＥＤ５０を約２分の
１、セフィキシムのＥＤ５０を約３分の１、セファクロ
ールを約３分の１、アミノベンジルペニシリンを約２分
の１に減少させる効果が認められた。このように、ラク
トフェリンによるβラクタム系抗生物質に対する効力増
強は、大腸菌にとどまらず、変形菌でも認められる一般
的な現象であることが確認された。
【００３２】
【実施例５】本発明のアポラクトフェリンをキノロン系
抗菌剤、アミノ配糖体抗生物質のゲンタマイシン、エリ
スロマイシン、クロラムフェノコール、およびテトラサ
イクリン系抗生物質のドキシサイクリンと併用して経口
投与した場合の効果を試験した。４週令の雄性ｄｄＹ系
マウスに３％ムチンに懸濁したＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ
ｃｏｌｉ ｃ−１１を１ｘ１０６ｃｅｌｌｓ／ｍｏｕ
ｓｅ腹腔内に感染させた。薬剤などは感染１時間後に経
口投与し、ゲンタミシンのみは経口投与で吸収されない
ので、感染１時間後に皮下に注射した。ラクトフェリン
は感染１時間後に０．５ｍｇ／ｍｏｕｓｅを経口投与し
た。その結果は表３に示すとおりであって、細菌に対し
殺菌的に働くキノロン系抗菌剤およびアミノ配糖体抗生
物質に対しては、ラクトフェリンは効力を増強しない。
これに対し、エリスロマイシン、クロラムフェニコール
及びテトラサイクリン系抗生物質であるミノサイクリン
のＥＤ５０は、それぞれ３分の１に低下させた。
抗菌剤、アミノ配糖体抗生物質のゲンタマイシン、エリ
スロマイシン、クロラムフェノコール、およびテトラサ
イクリン系抗生物質のドキシサイクリンと併用して経口
投与した場合の効果を試験した。４週令の雄性ｄｄＹ系
マウスに３％ムチンに懸濁したＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ
ｃｏｌｉ ｃ−１１を１ｘ１０６ｃｅｌｌｓ／ｍｏｕ
ｓｅ腹腔内に感染させた。薬剤などは感染１時間後に経
口投与し、ゲンタミシンのみは経口投与で吸収されない
ので、感染１時間後に皮下に注射した。ラクトフェリン
は感染１時間後に０．５ｍｇ／ｍｏｕｓｅを経口投与し
た。その結果は表３に示すとおりであって、細菌に対し
殺菌的に働くキノロン系抗菌剤およびアミノ配糖体抗生
物質に対しては、ラクトフェリンは効力を増強しない。
これに対し、エリスロマイシン、クロラムフェニコール
及びテトラサイクリン系抗生物質であるミノサイクリン
のＥＤ５０は、それぞれ３分の１に低下させた。
【００３３】
【表３】
【００３４】本実験の結果はラクトフェリンの作用機作
に関して重要な示唆を与える。すなわち、ラクトフェリ
ンはβラクタム系抗生物質やテトラサイクリン系抗生物
質、サルファ剤およびマクロライド系抗生物質のように
静菌的に作用する抗菌性物質に対してはその抗菌作用を
増強するが、殺菌的にはたらくキノロン系抗菌剤および
アミノ配糖体抗生物質の効力をまったく増強しない。こ
のことは病原微生物が静菌性抗菌物質のはたらきで増殖
が抑制され非特異的免疫系により処理され易くなった場
合にラクトフェリンが非特異的免疫系による病原菌の処
理・排除過程を亢進させる作用機作を有することを示唆
している。
に関して重要な示唆を与える。すなわち、ラクトフェリ
ンはβラクタム系抗生物質やテトラサイクリン系抗生物
質、サルファ剤およびマクロライド系抗生物質のように
静菌的に作用する抗菌性物質に対してはその抗菌作用を
増強するが、殺菌的にはたらくキノロン系抗菌剤および
アミノ配糖体抗生物質の効力をまったく増強しない。こ
のことは病原微生物が静菌性抗菌物質のはたらきで増殖
が抑制され非特異的免疫系により処理され易くなった場
合にラクトフェリンが非特異的免疫系による病原菌の処
理・排除過程を亢進させる作用機作を有することを示唆
している。
【００３５】
【実施例６】雄性ｄｄＹ系マウス（４週令）（ｎ＝６）
を使用し、ラクトフェリンの投与量について検討した。
セファロスポリン系抗生物質としてセファクロールを選
び、５％ムチンに懸濁した病原菌Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉ
ａ ｃｏｌｉ ｃ−１１を２ｘ１０６ＣＦＵ／ｍｏｕｓ
ｅづつ腹腔内に感染させ、その１時間後にラクトフェリ
ンとセファクロールを同時に経口投与した。
を使用し、ラクトフェリンの投与量について検討した。
セファロスポリン系抗生物質としてセファクロールを選
び、５％ムチンに懸濁した病原菌Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉ
ａ ｃｏｌｉ ｃ−１１を２ｘ１０６ＣＦＵ／ｍｏｕｓ
ｅづつ腹腔内に感染させ、その１時間後にラクトフェリ
ンとセファクロールを同時に経口投与した。
【００３６】感染１週間後にも生存している個体を完全
治癒と判定した。その結果を表４に示す。ラクトフェリ
ンは投与量０．０５−５０ ｍｇ／ｍｏｕｓｅの全範囲
にわたって同程度の効力増強効果を示した。この事実
は、ラクトフェリンが腸管粘膜表層の受容体に結合する
ことによって抗菌活性増強効果を発揮すること、受容体
がラクトフェリンで飽和されることにより活性がピーク
に達することを示している。
治癒と判定した。その結果を表４に示す。ラクトフェリ
ンは投与量０．０５−５０ ｍｇ／ｍｏｕｓｅの全範囲
にわたって同程度の効力増強効果を示した。この事実
は、ラクトフェリンが腸管粘膜表層の受容体に結合する
ことによって抗菌活性増強効果を発揮すること、受容体
がラクトフェリンで飽和されることにより活性がピーク
に達することを示している。
【００３７】
【表４】
【００３８】
【実施例７】ラクトフェリン投与時期による影響の際を
検討した。実験動物として雄性ｄｄＹ系マウス（４週
令）を使用し（ｎ＝６）、病原菌としてＥｓｃｈｅｒｉ
ｃｈｉａ ｃｏｌｉ ｃ−１１を用いた。セファロスポ
リン系抗生物質としてセファクロールを使用し、病原菌
感染１時間後に経口投与した。ラクトフェリン（０．５
ｍｇ／ｍｏｕｓｅ）は、感染５日前ないし１日前に投与
し、セファクロールと同時に投与した群と効力を比較し
た。その結果は、表５に示すとおりであって、ラクトフ
ェリンは感染１日前に投与すれば、同時投与の場合と同
様に抗生物質の効力を増強するが、２日以上前に投与さ
れた場合には増強効果が認められなかった。この結果
は、ラクトフェリンの効果が比較的短期間に消滅するこ
とを意味し、ラクトフェリンが好中球の免疫機能を活性
化することを示唆している。
検討した。実験動物として雄性ｄｄＹ系マウス（４週
令）を使用し（ｎ＝６）、病原菌としてＥｓｃｈｅｒｉ
ｃｈｉａ ｃｏｌｉ ｃ−１１を用いた。セファロスポ
リン系抗生物質としてセファクロールを使用し、病原菌
感染１時間後に経口投与した。ラクトフェリン（０．５
ｍｇ／ｍｏｕｓｅ）は、感染５日前ないし１日前に投与
し、セファクロールと同時に投与した群と効力を比較し
た。その結果は、表５に示すとおりであって、ラクトフ
ェリンは感染１日前に投与すれば、同時投与の場合と同
様に抗生物質の効力を増強するが、２日以上前に投与さ
れた場合には増強効果が認められなかった。この結果
は、ラクトフェリンの効果が比較的短期間に消滅するこ
とを意味し、ラクトフェリンが好中球の免疫機能を活性
化することを示唆している。
【００３９】
【表５】
【００４０】
【実験例１】寒天平板希釈法により、ｉｎ ｖｉｔｒｏ
におけるラクトフェリンの抗菌活性を測定した。培地は
ｎｕｔｒｉｅｎｔ ｂｒｏｔｈを使用し、細菌の摂取量
は１０４ ＣＦＵ／ｍｌとした。ラクトフェリンは鉄飽
和のホロ体及び鉄フリーのアポ体とも４０００ μｇ／
ｍｌの濃度で細菌の生育を全く阻害しなかった。実験し
た病原性細菌は、下記の通りである。
におけるラクトフェリンの抗菌活性を測定した。培地は
ｎｕｔｒｉｅｎｔ ｂｒｏｔｈを使用し、細菌の摂取量
は１０４ ＣＦＵ／ｍｌとした。ラクトフェリンは鉄飽
和のホロ体及び鉄フリーのアポ体とも４０００ μｇ／
ｍｌの濃度で細菌の生育を全く阻害しなかった。実験し
た病原性細菌は、下記の通りである。
【００４１】Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅ
ｕｓ ２０９Ｐ，Ｓｔａｐｈ．ａｕｒｅｕｓ Ｓｍｉｔ
ｈ，Ｓｔａｐｈ．ａｕｒｅｕｓ ２２７（ＭＲＳＡ），
Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ ＡＴＣＣ １３２２８，
Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓｌｕｔｅｕｓ ＡＴＣＣ ９３
４１，Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ ＡＴＣＣ
６６３３，Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌ
ｉｓ ６４，Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ ９５−１，Ｅｓｃ
ｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ＮＩＨＪ ＪＣ−２，
Ｅ．ｃｏｌｉ ｃ１１，Ｅ．ｃｏｌｉ ＃３５，Ｋｌｅ
ｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ ＡＴＣＣ１０
０３１，Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ ３ｋ−２５，Ｋ．
ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ ＩＦＯ ３５１２，Ｋ．ｏｘｙ
ｔｏｃａ １００６，Ｓｈｉｇｅｌｌａｓｏｎｎｅｉ，
Ｓｈ，ｆｌｅｘｉｎｅｒｉ，Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔ
ｙｐｈｉ，Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ，Ｓ．ｐａｒａ
ｔｙｐｈｉ Ｂ，Ｖｉｂｒｉｏｃｈｏｌｅｒａｅ ５６
９Ｂ，Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ ＧＮ７
９，Ｐ．ｍｉｒａｂｉｌｉｓ １２８７，Ｐ．ｖｕｌｇ
ａｒｉｓ ＩＦＯ ３８５１，Ｐ，ｖｕｌｇａｒｉｓ
ＧＮ ７６，Ｐ．ｍｏｒｇａｎｉｉ ＩＦＯ ３８４８
ｕｓ ２０９Ｐ，Ｓｔａｐｈ．ａｕｒｅｕｓ Ｓｍｉｔ
ｈ，Ｓｔａｐｈ．ａｕｒｅｕｓ ２２７（ＭＲＳＡ），
Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ ＡＴＣＣ １３２２８，
Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓｌｕｔｅｕｓ ＡＴＣＣ ９３
４１，Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ ＡＴＣＣ
６６３３，Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌ
ｉｓ ６４，Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ ９５−１，Ｅｓｃ
ｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ＮＩＨＪ ＪＣ−２，
Ｅ．ｃｏｌｉ ｃ１１，Ｅ．ｃｏｌｉ ＃３５，Ｋｌｅ
ｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ ＡＴＣＣ１０
０３１，Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ ３ｋ−２５，Ｋ．
ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ ＩＦＯ ３５１２，Ｋ．ｏｘｙ
ｔｏｃａ １００６，Ｓｈｉｇｅｌｌａｓｏｎｎｅｉ，
Ｓｈ，ｆｌｅｘｉｎｅｒｉ，Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔ
ｙｐｈｉ，Ｓ．ｐａｒａｔｙｐｈｉ Ａ，Ｓ．ｐａｒａ
ｔｙｐｈｉ Ｂ，Ｖｉｂｒｉｏｃｈｏｌｅｒａｅ ５６
９Ｂ，Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ ＧＮ７
９，Ｐ．ｍｉｒａｂｉｌｉｓ １２８７，Ｐ．ｖｕｌｇ
ａｒｉｓ ＩＦＯ ３８５１，Ｐ，ｖｕｌｇａｒｉｓ
ＧＮ ７６，Ｐ．ｍｏｒｇａｎｉｉ ＩＦＯ ３８４８
【００４２】実験動物としてｄｄＹ系雄性マウス（５週
令）（ｎ＝６）を使用し、βラクタム系抗生物質の経口
吸収に及ぼすラクトフェリンの影響を調べた。βラクタ
ム系抗生物質としてはセファレキシン、セフィキシム、
セファクロール及びセフロキサジンを用い、経口吸収量
は抗生物質の血中濃度により推定した。βラクタム系抗
生物質とラクトフェリンはそれぞれ０．５ｍｇ／ｍｏｕ
ｓｅを経口投与した。結果は図１〜図４に示すとおり
で、ラクトフェリン同時投与は、βラクタム系抗生物質
の血中濃度をなんら増加させるものではなかった。
令）（ｎ＝６）を使用し、βラクタム系抗生物質の経口
吸収に及ぼすラクトフェリンの影響を調べた。βラクタ
ム系抗生物質としてはセファレキシン、セフィキシム、
セファクロール及びセフロキサジンを用い、経口吸収量
は抗生物質の血中濃度により推定した。βラクタム系抗
生物質とラクトフェリンはそれぞれ０．５ｍｇ／ｍｏｕ
ｓｅを経口投与した。結果は図１〜図４に示すとおり
で、ラクトフェリン同時投与は、βラクタム系抗生物質
の血中濃度をなんら増加させるものではなかった。
【００４３】
【実験例３】実験動物として５週令のｄｄＹ系マウスを
使用した。マウスの腹腔内に澱粉を注入して浸出する腹
腔内細胞を集め、常法に従ってマクロファージを除去し
た。得られた好中球を数回洗浄した後、浮遊細胞にオプ
ソニン化した大腸菌ｃ１１株を加え、３７℃、２時間イ
ンキュベートし、貪食されて減少する大腸菌数を測定し
た。結果は図５に示すとおりであって、大腸菌を同数の
好中球と２時間インキュベートすると、対照群（好中球
無添加）の生菌数に比して５０分の１以下に減少した。
他方、上記で採取した好中球にラクトフェリンをｉｎ
ｖｉｔｒｏで添加（１０，１００及び１，０００μｇ／
ｍｌ）しても、生存菌数の有意な減少はみられなかっ
た。
使用した。マウスの腹腔内に澱粉を注入して浸出する腹
腔内細胞を集め、常法に従ってマクロファージを除去し
た。得られた好中球を数回洗浄した後、浮遊細胞にオプ
ソニン化した大腸菌ｃ１１株を加え、３７℃、２時間イ
ンキュベートし、貪食されて減少する大腸菌数を測定し
た。結果は図５に示すとおりであって、大腸菌を同数の
好中球と２時間インキュベートすると、対照群（好中球
無添加）の生菌数に比して５０分の１以下に減少した。
他方、上記で採取した好中球にラクトフェリンをｉｎ
ｖｉｔｒｏで添加（１０，１００及び１，０００μｇ／
ｍｌ）しても、生存菌数の有意な減少はみられなかっ
た。
【００４４】
【実施例８】５週令のｄｄＹ系マウスにラクトフェリン
（０．５ｍｇ／ｍｏｕｓｅ）を連続５日間経口投与し
た。５日目に屠殺して末梢血を採取し、全血を使ってオ
プソニン化した大腸菌ｃ１１株に対する貪食能を、貪食
法によって測定した。結果は図６に示すように、ラクト
フェリン投与群マウスの末梢血に含まれる好中球の貧食
能は、対照群（ラクトフェリン非投与）に比べ２倍以上
の有意な亢進が認められた。
（０．５ｍｇ／ｍｏｕｓｅ）を連続５日間経口投与し
た。５日目に屠殺して末梢血を採取し、全血を使ってオ
プソニン化した大腸菌ｃ１１株に対する貪食能を、貪食
法によって測定した。結果は図６に示すように、ラクト
フェリン投与群マウスの末梢血に含まれる好中球の貧食
能は、対照群（ラクトフェリン非投与）に比べ２倍以上
の有意な亢進が認められた。
【００４５】
【実施例９】ＩＣＲ系雄性マウスを１夜絶水させ、次い
で開腹して膀胱内にＰｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉ
ｓ １２８７を２ｘ１０５ ＣＦＵ／ｍｏｕｓｅ接種し
た。閉腹後に尿道をクリップで４時間閉鎖し、感染した
病原菌を定着させた。感染２４時間後からセファレキシ
ン、アンピシリン及びセフィキシムを１日２回、６時間
間隔で２日間経口投与した。感染７２時間後に腎臓を無
菌的に取り出し、生理食塩水中でホモジナイズした。ホ
モジェネートは適宜希釈し、普通寒天培地上で生菌数を
測定した。結果は、表６から表８に示すように、βラク
タム系抗生物質と同時にラクトフェリンを１ｍｇづつ投
与すると、腎臓中の菌数を大きく減少させた。
で開腹して膀胱内にＰｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉ
ｓ １２８７を２ｘ１０５ ＣＦＵ／ｍｏｕｓｅ接種し
た。閉腹後に尿道をクリップで４時間閉鎖し、感染した
病原菌を定着させた。感染２４時間後からセファレキシ
ン、アンピシリン及びセフィキシムを１日２回、６時間
間隔で２日間経口投与した。感染７２時間後に腎臓を無
菌的に取り出し、生理食塩水中でホモジナイズした。ホ
モジェネートは適宜希釈し、普通寒天培地上で生菌数を
測定した。結果は、表６から表８に示すように、βラク
タム系抗生物質と同時にラクトフェリンを１ｍｇづつ投
与すると、腎臓中の菌数を大きく減少させた。
【００４６】
【表６】
【００４７】
【実施例１０】健康な成人男子８名からなるボランティ
アー（平均年齢４７．５±５．３才：平均値±標準偏
差）をランダムに２群（ｎ＝４）に分け、一方に鉄飽和
度２６％の天然型ラクトフェリン顆粒を１日あたり純ラ
クトフェリンとして５００ｍｇづつ３日間連続経口投与
し、他方の群には偽薬として外見上ラクトフェリン顆粒
と見分けがつかない脱脂粉乳の顆粒を同量あたえた。４
日後に採血して末梢血中の好中球を分離し、オプソニン
化した大腸菌ｃ１１株と混合して、好中球の貪食能を測
定した。さらに３日後に今度は前回の偽薬群にラクトフ
ェリン顆粒（純ラクトフェリンとして５００ｍｇ）を１
日１回３日連続して経口投与し、他方の群には脱脂粉乳
の偽薬を与えた。４日後に採血して前回と同様に好中球
のオプソニン化大腸菌に対する貧食能を測定した。結果
は表９に示すとおり、ラクトフェリン投与はボランティ
アー好中球の大腸菌貧食能を有意に亢進させた。
アー（平均年齢４７．５±５．３才：平均値±標準偏
差）をランダムに２群（ｎ＝４）に分け、一方に鉄飽和
度２６％の天然型ラクトフェリン顆粒を１日あたり純ラ
クトフェリンとして５００ｍｇづつ３日間連続経口投与
し、他方の群には偽薬として外見上ラクトフェリン顆粒
と見分けがつかない脱脂粉乳の顆粒を同量あたえた。４
日後に採血して末梢血中の好中球を分離し、オプソニン
化した大腸菌ｃ１１株と混合して、好中球の貪食能を測
定した。さらに３日後に今度は前回の偽薬群にラクトフ
ェリン顆粒（純ラクトフェリンとして５００ｍｇ）を１
日１回３日連続して経口投与し、他方の群には脱脂粉乳
の偽薬を与えた。４日後に採血して前回と同様に好中球
のオプソニン化大腸菌に対する貧食能を測定した。結果
は表９に示すとおり、ラクトフェリン投与はボランティ
アー好中球の大腸菌貧食能を有意に亢進させた。
【００４８】
【表７】
【００４９】
【発明の効果】ラクトフェリン群タンパク質を経口投与
すると、静菌的に作用する抗生物質及び化学療法剤の
効果が２〜５倍高まる、ｃｏｍｐｒｏｍｉｚｅｄ ｈ
ｏｓｔｓにおける弱毒病原体による日和見感染症を効果
的に治療・予防することができる。このようなラクトフ
ェリン群タンパク質を経口投与すると、好中球の異物貪
食能が亢進するところからみて、その効果は、経口投与
されたこれらの蛋白が宿主の生体防御系を亢進させるこ
とに起因するものと考えられる。
すると、静菌的に作用する抗生物質及び化学療法剤の
効果が２〜５倍高まる、ｃｏｍｐｒｏｍｉｚｅｄ ｈ
ｏｓｔｓにおける弱毒病原体による日和見感染症を効果
的に治療・予防することができる。このようなラクトフ
ェリン群タンパク質を経口投与すると、好中球の異物貪
食能が亢進するところからみて、その効果は、経口投与
されたこれらの蛋白が宿主の生体防御系を亢進させるこ
とに起因するものと考えられる。
【図１】〜
【図４】（ラクトフェリンを同時に投与した際の抗生物
質血中濃度。○：ラクトフェリン投与群、●：対照群）
質血中濃度。○：ラクトフェリン投与群、●：対照群）
【図１】投与した抗生物質：セファレキシン
【図２】（抗生物質：セフィキシム）
【図３】（抗生物質：セファクロール）
【図４】（抗生物質：セフロキサジン）
【図５】（マウス血清とインキュベートしてオプソナイ
ズしたＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ｃ−１１に
マウス好中球を１：１の割合で加えた場合の生存菌数の
推移を示す。●：好中球無添加対照、○：好中球添加対
照、▲黒四角▼：ラクトフェリン１０μｇ／ｍｌ、
ズしたＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ｃ−１１に
マウス好中球を１：１の割合で加えた場合の生存菌数の
推移を示す。●：好中球無添加対照、○：好中球添加対
照、▲黒四角▼：ラクトフェリン１０μｇ／ｍｌ、
【図６】（マウス末梢血好中球の貪食能に対するラクト
フェリン経口投与の影響。●：好中球無添加対照、○：
ラクトフェリンを経口投与しないマウスからえた好中球
を添加した対照、□：ラクトフェリン投与マウスの好中
球添加）
フェリン経口投与の影響。●：好中球無添加対照、○：
ラクトフェリンを経口投与しないマウスからえた好中球
を添加した対照、□：ラクトフェリン投与マウスの好中
球添加）
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成５年１１月５日
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】図面の簡単な説明
【補正方法】変更
【補正内容】
【図面の簡単な説明】
【図１】はラクトフェリンを同時に投与した際のセファ
レキシン血中濃度の推移を表したものである。○はラク
トフェリン投与群、●は対照群を表す。
レキシン血中濃度の推移を表したものである。○はラク
トフェリン投与群、●は対照群を表す。
【図２】はラクトフェリンを同時に投与した際のセフィ
キシム血中濃度の推移を表したものである。○はラクト
フェリン投与群、●は対照群を表す。
キシム血中濃度の推移を表したものである。○はラクト
フェリン投与群、●は対照群を表す。
【図３】はラクトフェリンを同時に投与した際のセファ
クロール血中濃度の推移を表したものである。○はラク
トフェリン投与群、●は対照群を表す。
クロール血中濃度の推移を表したものである。○はラク
トフェリン投与群、●は対照群を表す。
【図４】はラクトフェリンを同時に投与した際のセフロ
キサジン血中濃度の推移を表したものである。○はラク
トフェリン投与群、●は対照群を表す。
キサジン血中濃度の推移を表したものである。○はラク
トフェリン投与群、●は対照群を表す。
【図５】はマウス血清とインキュベートしてオプソナイ
ズしたＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ｃ−１１に
マウス好中球を１：１の割合で加えた場合の生存菌数の
推移を示したものである。●は好中球無添加対照群、○
は好中球添加対照群、▲黒四角▼はラクトフェリン１０
μｇ／ｍｌ投与群、□はラクトフェリン１００μｇ／ｍ
ｌ投与郡、□はラクトフェリン１，０００μｇ／ｍｌ投
与群を表す。
ズしたＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ｃ−１１に
マウス好中球を１：１の割合で加えた場合の生存菌数の
推移を示したものである。●は好中球無添加対照群、○
は好中球添加対照群、▲黒四角▼はラクトフェリン１０
μｇ／ｍｌ投与群、□はラクトフェリン１００μｇ／ｍ
ｌ投与郡、□はラクトフェリン１，０００μｇ／ｍｌ投
与群を表す。
【図６】はマウス末梢血好中球の貪食能に対するラクト
フェリン経口投与の影響を示したものである。●は好中
球無添加対照群、○はラクトフェリンを経口投与しない
マウスから得た好中球を添加した対照群、□はラクトフ
ェリン投与マウスの好中球添加群を表す。
フェリン経口投与の影響を示したものである。●は好中
球無添加対照群、○はラクトフェリンを経口投与しない
マウスから得た好中球を添加した対照群、□はラクトフ
ェリン投与マウスの好中球添加群を表す。
Claims (5)
- 【請求項１】ラクトフェリンを有効成分とする生体防御
能賦活剤 - 【請求項２】ラクトフェリンを有効成分とする病原微生
物感染症の治療叉は予防薬。 - 【請求項３】抗生物質叉は化学療法剤と併用する特許請
求範囲第２項記載の治療叉は予防薬。 - 【請求項４】ラクトフェリンが鉄飽和体、鉄不飽和体叉
は鉄非含有体である特許請求範囲第１項ないし第３項記
載の生体防御能賦活剤、病原微生物感染症治療叉は予防
薬。 - 【請求項５】ラクトフェリンを１５０ｍｇ／ｋｇ以上含
有する生体防御能賦活性食品。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4152620A JPH06145068A (ja) | 1992-04-02 | 1992-04-02 | 生体防御能賦活剤・感染症治療剤・生体防御能賦活性食品 |
| EP00200142A EP1013282A3 (en) | 1992-04-02 | 1993-04-01 | Pharmaceutical and foodstuff compositions containing transferrins and antibacteral agents for potentiating host defence activity and the treatment of infections |
| EP00200143A EP1013283A3 (en) | 1992-04-02 | 1993-04-01 | Pharmaceutical and foodstuff compositions containing transferrins and antibacteral agents for potentiating host defence activity and the treatment of infections |
| EP93302568A EP0568200A2 (en) | 1992-04-02 | 1993-04-01 | Pharmaceutical and foodstuff compositions containing transferrius and antibacteral agents for potentiating host defense activity and the treatment of infections |
| CA002093165A CA2093165A1 (en) | 1992-04-02 | 1993-04-01 | Formulated medicines and processed foods to potentiate host defense activity, and methods for treatment of infectious diseases |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4152620A JPH06145068A (ja) | 1992-04-02 | 1992-04-02 | 生体防御能賦活剤・感染症治療剤・生体防御能賦活性食品 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06145068A true JPH06145068A (ja) | 1994-05-24 |
Family
ID=15544364
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4152620A Pending JPH06145068A (ja) | 1992-04-02 | 1992-04-02 | 生体防御能賦活剤・感染症治療剤・生体防御能賦活性食品 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (3) | EP1013282A3 (ja) |
| JP (1) | JPH06145068A (ja) |
| CA (1) | CA2093165A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001226289A (ja) * | 2000-02-16 | 2001-08-21 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | 肝機能改善剤 |
| JP2011068666A (ja) * | 2002-12-06 | 2011-04-07 | Agennix Inc | 敗血症治療における経口用ラクトフェリン |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0696455A1 (en) * | 1994-08-11 | 1996-02-14 | Cellena (Cell Engineering) A.G. | Transferrin compositions to alleviate the side effects of cytotoxic drugs |
| JPH08217693A (ja) * | 1995-02-17 | 1996-08-27 | Yoshihisa Naito | 新規医薬組成物 |
| US5985275A (en) * | 1995-04-12 | 1999-11-16 | New York Blood Center | β-Lactoglobulin modified with aromatic anhydride compound for preventing HIV infection |
| US5834424A (en) * | 1995-07-12 | 1998-11-10 | Gambit International Limited | Use of lactoferrin for therapy of acute of chronic infectious diseases by the intracellular gram-positive pathogens streptococcus pyogenes and staphylococcus aureus |
| US5952009A (en) * | 1996-03-20 | 1999-09-14 | New York Blood Center | Methods for preventing the transmission of or treating patients infected with herpesvirus |
| WO1997047308A1 (en) * | 1996-06-11 | 1997-12-18 | Cellena Ag | Eutrophic drug compositions based on transferrin glycans |
| EP0920331A1 (en) * | 1996-08-12 | 1999-06-09 | A+ Science Invest AB | Treatment and prevention of infections, inflammations and/or tumours with lactoferrin and/or lactoferricin |
| US6172040B1 (en) * | 1999-05-28 | 2001-01-09 | A. Satyanarayan Naidu | Immobilized lactoferrin antimicrobial agents and the use thereof |
| WO2003088914A2 (en) * | 2002-04-18 | 2003-10-30 | The University Of Iowa Research Foundation | Methods of inhibiting and treating bacterial biofilms by metal chelators |
| GB0229658D0 (en) * | 2002-12-20 | 2003-01-22 | Cleeve Richard J | Bird feed |
| WO2005085287A1 (en) | 2004-03-03 | 2005-09-15 | En-N-Tech, Inc. | Treatments for contaminant reduction in lactoferrin preparations and lactoferrin-containing compositions |
| US20070191264A1 (en) * | 2005-05-05 | 2007-08-16 | Bristol-Myers Squibb Company, A Delaware Corporation | Methods for inhibiting the growth of bacteria |
| ITMI20052351A1 (it) * | 2005-12-09 | 2007-06-10 | Microbo Srl | Nuovo uso farmaceutico delle transferrine e composizioni farmaceutiche derivate |
| ITLU20070009A1 (it) * | 2007-05-21 | 2008-11-22 | Kedrion Spa | Uso di transferrina per la preparazione di composizioni farmaceutiche utili per il trattamento di infezioni batteriche come coadiuvanti nella terapia antibiotica. |
| US20130310307A1 (en) * | 2012-04-26 | 2013-11-21 | Los Angeles Biomedical Research Institute At Harbor-Ucla Medical Center | Methods and compositions for treatment of multidrug-resistant bacterial and fungal infections |
| WO2020130803A1 (en) * | 2018-12-21 | 2020-06-25 | N.V. Nutricia | Protein compositions with high isoelectric proteins |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4405606A (en) * | 1981-05-04 | 1983-09-20 | Evreka, Inc. | Method for arresting fulminating infection |
| US5198419A (en) * | 1989-12-08 | 1993-03-30 | Immuno Japan Inc. | Formulated medicines for enhancing the efficacy of beta-lactam antibiotics in prophylaxis and treatment against infectious disease due to pathogenic bacteria |
| JPH03181421A (ja) * | 1989-12-08 | 1991-08-07 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | ベータラクタム系抗生物質の作用増強剤並びに感染症予防及び治療用の医薬組成物 |
-
1992
- 1992-04-02 JP JP4152620A patent/JPH06145068A/ja active Pending
-
1993
- 1993-04-01 CA CA002093165A patent/CA2093165A1/en not_active Abandoned
- 1993-04-01 EP EP00200142A patent/EP1013282A3/en not_active Withdrawn
- 1993-04-01 EP EP93302568A patent/EP0568200A2/en not_active Withdrawn
- 1993-04-01 EP EP00200143A patent/EP1013283A3/en not_active Withdrawn
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001226289A (ja) * | 2000-02-16 | 2001-08-21 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | 肝機能改善剤 |
| JP4679687B2 (ja) * | 2000-02-16 | 2011-04-27 | 雪印乳業株式会社 | 肝機能改善剤 |
| JP2011068666A (ja) * | 2002-12-06 | 2011-04-07 | Agennix Inc | 敗血症治療における経口用ラクトフェリン |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1013283A3 (en) | 2002-08-07 |
| CA2093165A1 (en) | 1993-10-03 |
| EP0568200A2 (en) | 1993-11-03 |
| EP1013282A3 (en) | 2002-08-07 |
| EP1013282A2 (en) | 2000-06-28 |
| EP1013283A2 (en) | 2000-06-28 |
| EP0568200A3 (ja) | 1994-01-12 |
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