DE69713374T2 - Verfahren zur herstellung von optisch reinen isomeren des formoterols - Google Patents
Verfahren zur herstellung von optisch reinen isomeren des formoterolsInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch reinen Isomeren des Formoterols, insbesondere des (R,R)- und (S,S)-Isomers, durch die Reaktion eines optisch reinen 4-Benzyloxy-3-formamidostyroloxids mit einem optisch reinen 4-Methoxy-α-methyl-N- (phenylmethyl)benzolethanamin, gefolgt von einer Debenzylierung.
- Formoterol, dessen chemischer Name (+/-) N[2-Hydroxy-5-[1-hydroxy-2[[2-(p- methoxyphenyl)-2-propyl]amino]ethyl]phenyl]-formamid ist, ist ein hochwirksamer und β&sub2;- selektiver Adrenorezeptor-Agonist mit einer langandauernden bronchodilatierenden Wirkung, wenn es inhaliert wird. Die Struktur des Formoterols ist wie nachfolgend:
- Formoterol hat zwei chirale Zentren im Molekül, wobei beide jeweils in zwei möglichen Konfigurationen auftreten können. Hieraus ergeben sich vier Kombinationen: (R,R), (S,S), (R,S) und (S,R). (R,R) und (S,S) sind jeweils Spiegelbilder und daher Enantiomere. (R,S) und (S,S) sind in ähnlicher Weise ein enantiomeres Paar. Die Spiegelbilder von (RR) und (S,S) sind gleichwohl nicht mit (R,S) und (S,S) zur Deckung zu bringen, welche Diastereomere sind. Formoterol ist im Handel nur als ein racemisches Diastereomer, (R,R) plus (S,S) in einem 1 : 1-Verhältnis erhältlich, und der generische Name Formoterol bezieht sich auf dieses enantiomere Gemisch. Das racemische Gemisch, das im Handel zur Verabreichung erhältlich ist, ist ein Dihydrat des Fumaratsalzes.
- Die graphischen Darstellungen der racemischen, ambiskalemischen und skalemischen oder enantiomerenreinen Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, wurden aus Maehr (J. Client Ed. 62, 114-120 (1985)) entnommen Durchgezogene und gestrichelte Kelle werden eingesetzt, um die absoluten Konfigurationen eines chiralen Elements abzubilden. Wellenlinien indizieren die Nicht-Existenz jeder stereochemischen Implikation, die die Bindung, die sie darstellt, generieren könnte. Durchgezogene und unterbrochene Linien im Fettdruck sind geometrische Deskriptoren, die die gezeigte relative Konfiguration angeben, jedoch einen racemischen Charakter kennzeichnen. Und keilförmige Konturen und gepunktete oder unterbrochene Linien bezeichnen enantiomerenreine Verbindungen von unbestimmter absoluter Konfiguration. Auf diese Weise spiegelt die oben dargestellte Formel für Formoterol die racemische Natur des kommerziellen Materials wider, während unter den nachfolgenden Strukturen jene mit offenen Keilen beide Reinenantiomere dieses Paars umfassen sollen und jene mit ausgefüllten Keilen das einzelne Reinenantiomer mit der dargestellten absoluten Stereochemie umfassen sollen.
- Alle vier Isomere des Formoterols sind synthetisiert worden und wurden flüchtig auf die relaxierende Wirkung bei der Luftröhre des Meerschweinchens untersucht (Murase et at., Chem Pharm. Bull. 26, 1123-1129 (1978)). Es wurde festgestellt, daß das (R,R)-Isomer am wirksamsten ist, während die anderen drei bis vierzehnmal weniger wirksam sind. Kürzlich sind die vier Isomere in Hinblick auf ihre Fähigkeit, in vitro mit dem aus Geweben des Meerschweinchens isolierten β-Adrenorezeptor zu interagieren, untersucht worden [Trofast et ab Chirality 3, 443- 450 (1991)]. In Ihrer Wirksamkeit ergab sich folgende Reihenfolge (R,R) > > (R,S) = (S,R) > (S,S). Es wurde herausgefunden, daß das (R,R)-Isomer 1000fach wirksamer ist als das (S,S)-Isomer. Vorläufige Untersuchungen zeigen, daß die Verabreichung des reinen (R,R)-Isomers eine verbesserte therapeutische Breite bieten könnte.
- Zwei Berichte sind publiziert worden, die die Synthese aller vier Isomere von Formoterol beschreiben. Im ersten Bericht [Murase et al. op. cit.] wurden die (R,R)- und (S,S)-Isomere durch diastereomere Kristallisation des racemischen Formoterols mit Tartrat erhalten. Im zweiten Bericht [Trofast et, al op. cit.] wurde racemisches 4-Benzyloxy-3-nitrostyroloxid mit einem optisch reinen (R,R)- oder (S,S)-N-(1-Phenylethyl)-N-(1-(p-methoxyphenyl)-2-propyl)amin gekoppelt, um ein diastereomeres Gemisch von Formoterolvorläufern zu erhalten, das dann durch semipräparative HPLC getrennt und zu reinen Formoterol Isomeren umgewandelt wurde. Beide Synthesen unterliegen langen synthetischen Verfahren und ergeben eine niedrige Gesamtausbeute und sind daher für die Herstellung von optisch reinem (R,R)- oder (S,S)- Formoterol nicht geeignet. Zum Beispiel beschreibt Trofast, daß die Reaktion von 4,5 g von Styroloxid mit 4,8 g Phenylethylamin 94 mg von reinem (S,S)-Enantiomer ergibt. Daher besteht Bedarf an in stärkerem Maße ökonomischen und effizienten Verfahren zur Herstellung von optisch reinem Formoterol.
- Die erfindungsgemäßen Verfahren stellen eine praktikable Synthese von optisch reinem Formoterol, insbesondere (R,R)- und (S,S)-Formoterol, bereit.
- Im umfassendsten Sinne bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel F
- oder eines Salzes davon, umfassend die aufeinanderfolgenden Schritte: (a) Reaktion einer Verbindung der Formel
- wobei R Benzyl oder substituiertes Benzyl ist,
- mit einer Verbindung der Formel FBA
- und (b) Reduktion mit Wasserstoffgas in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators.
- Die Bezeichnung "substituiertes Benzyl" bezieht sich auf jede beliebige Schutzgruppe für ein Phenol, das einen Benzyl (oder Phenylmethyl) Kern enthält, der mit einem oder mehr Substituenten substituiert ist, die nicht mit dessen Funktion als Schutzgruppe interferieren. Geeignete Substituenten schließen ein: C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl, C&sub1;- bis C&sub6;-Alkoxyl, Halogen oder Kombinationen dieser. In einer besonderen Ausführungsform ist R Benzyl (Bn) und die Verbindung wird nachstehend als FAE bezeichnet:
- Das Epoxid kann in situ aus dem entsprechenden Bromhydrin:
- durch die Behandlung mit einer Base hergestellt weiden, und das Benzylamin kann in situ aus dem entsprechenden Salz durch Behandlung mit einer Base hergestellt werden. In einer Ausführungsform können die Schritte kombiniert werden, um ein Verfahren bereitzustellen, bei dem eine Verbindung der Formel FBH3
- eine Verbindung der Formel FBA-HA:
- und mindestens ein Äquivalent einer Base zusammengebracht werden, um ein Gemisch herzustellen, das ein Epoxid und eine freie Base umfaßt. Das Gemisch des Epoxids und der freien Base wird bei einer Temperatur erhitzt, die ausreichend ist, um eine Reaktion zur Herstellung eines Benzyl geschützten Aminoalkohols hervorzurufen bzw auszulösen, und der Benzyl-geschützte Aminoalkohol wird mit einer Wasserstoffquelle in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators reduziert. In der obigen Struktur ist A&supmin; das Anion einer konjugierten Säure (HA) mit einem pKa-Wert, der ausreichend ist, um das Amin zu protonieren.
- In den vorgenannten Verfahren ist Palladium der bevorzugte Edelmetallkatalysator und eine bevorzugte Base ist ein Alkalimallcarbonat, insbesondere Kaliumcarbonat. Die Wasserstoffquelle kann Wasserstoffgas oder eine Wasserstoffdonorverbindung, wie zum Beispiel Ammoniumformiat, sein.
- Geeignete Säureadditionssalze für die erfindungsgemäßen Verbindungen können bspw. solche der Essig, Benzolsulfon- (Besylat), Benzoe-, Camphersulfon-, Zitronen-, Ethensulfon-, Fumar-, Glucon-, Glutamin, Bromwasserstoff-, Chlorwasserstoff-, Isethion, Milch, Malein, Äpfel-, Mandel, Methansulfon-, Mucin-, Salpeter-, Palmitin, Panthothen-, Phosphor-, Bernstein-, Schwefel, Wein-, β-Toluolsulfonsäure und ähnliche einschließen. Das Mandelsäuresalz ist besonders bevorzugt für Verbindungen der Formel FBA. Das Tartrat und das Fumarat sind für Formoterol-Enantiomere F bevorzugt.
- Ein anderer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese einer Verbindung mit der Formel
- umfassend die aufeinanderfolgenden Schritte: (a) Reduktion von 2-Brom-4'-RO-3' nitroacetophenon mit ungefähr einem Äquivalent von Boranmethylsulfid in Gegenwart einer katalytischen Menge einer enantiomeren Form bzw eines Einzelenantiomers eines Oxazaborlidreagenz, abgeleitet aus einem chiralen Aminoalkolohl, vorzugsweise aus cis-1- Amino-2-indanol, um im wesentlichen enantiomerenreines α-(Brommethyl)-4-RO-3- nitrobenzolmethanol herzustellen:
- (b) Reduktion des α-(Brommethyl)-4-RO-3-nitrobenzolmethanol mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysaton, um Anilin herzustellen und (c) Formylieren des Anilins mit Ameisensäure und Acetanhydrid. Ein bevorzugter Edelmetallkatalysator für dieses Verfahren ist Platin, abgeleitet aus PtO&sub2;. Die Schritte (b) und (c) können ohne Isolierung des Anilins durchgeführt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform ist R Benzyl, und es wird 2-Brom- 4'-benzyloxy-3'-nitroacetophenon reduziert, um im wesentlichen enantiomerenreines α- (Brommethyl)-4-phenylmethoxy-3-nitrobenzolmethanol herzustellen (FBH):
- In einer mehr bevorzugten Ausführungsform ist die eine enantiomere Form von Oxazaborolidin aus (1R,2S)-1-Amino-2-indanol abgeleitet, was α-(Brommethyl)-4-phenylmethoxy-3- nitrobenzolmethanol der R Konfiguration produziert. Das Oxazaborolidin kann in situ aus 1R,2S- 1-Amino-2-indanol und zwei Aquivalenten eines Boranmethylsulfids erzeugt werden. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines im wesentlichen enantiomerenreinen Salzes von 4-Methoxy-α-methyl-N- (phenylmethyl)benzolethanamins der Formel FBA-HA
- umfassen: (a) Reduktion von 4-Methoxyphenylaceton mit Wasserstoff in Gegenwart eines Platinkatalysators und ungefähr einem Äquivalent eines Benzylamins in Methanol; (b) Hinzufügen von ungefähr einem Äquivalent einer enantiomeren Form der Mandelsäure; (c) Erhitzen, um eine methanolische Lösung zu erhalten; (d) Abkühlen, um eine kristalline Festphase zu erhalten und (e) Gewinnen des kristallinen Feststoffes aus der methanolischen Lösung. Falls erwünscht, kann man das kristalline Mandelsäuresalz von Schritt (e) in ein Salz einer anderen Säure als Mandelsäure durch Verfahren, die im Stand der Technik wohlbekannt sind, umwandeln.
- Ein weiterer Gegenstand der Erfindung betrifft ein Gesamtverfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel F:
- aus 2-Brom-4'-benzyloxy-3'-nitroacetophetophenon 4-Methoxy-α-methyl-N- (phenylmethyl)benzolethanamin, umfassend die aufeinanderfolgenden Schritte: (a) Reduktion von 2-Brom-4-benzyloxy-3'-nitroacetophenon mit ungefähr einem Äquivalent eines Boranmethylsulfids in Gegenwart einer katalytischen Menge einer enantiomeren Form eines Oxazaborolidins, abgeleitet aus cis-1-Amino-2-indanol, zur Herstellung von im wesentlichen enantiomeremeinem α-(Brommethyl)-4-phenylmethoxy-3-nitrobenzolmethanol (FBH); (b) Reduktion des α-(Brommethyl)-4-phenylmethoxy-3-nitrobenzolmetbanols mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators zur Herstellung eines Anilins FBH2; (c) Formylieren des Anilins mit Ameisensäure und Acetanhydrid zur Herstellung einer Verbindung der Formel FBH3:
- (d) Zusammenbringen von FBH3, eines Salzes von 4-Methoxy-α-methyl-N- (phenylmethyl)benzolethanamins (FBA-HA) und mindestens eines Äquivalents einer Base zur Herstellung eines Gemisches, umfassend ein Epoxid (FAE) und eine freien Base (FBA); (e) Erhitzen des Gemisches des Epoxids und der freien Base bei einer Temperatur, die ausreicht, um eine Reaktion zur Herstellung eines Benzyl geschützten Aminoalkohols (DBF) hervorzurufern und (f) Reduktion des Benzyl geschützten Aminoalkohols mit einem Wasserstoffgas in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators.
- Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen der Formel:
- wobei R¹, R² und R³ jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl, Q&sub1;- bis C&sub6;-Alkoxyl und Halogen, ausgewählt sind, und R&sup4; -NO&sub2;, -NH&sub2; oder - NHCHO ist. Die Verbindungen sind als Intermediate für die Synthese einzelner enantiomerer Formen des Formoterols verwendbar. Die Verbindungen, bei welchen R¹, R² und R³ jeweils Wasserstoff sind, sind bevorzugt.
- Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft das Ir(+)-Tartratsalz von R,R- Formoterol, welches unerwarteterweise den anderen Salzen von R,R Formoterol insoweit überlegen ist, als es einfach zu handhaben ist, pharmazeutisch unschädlich und nicht hygroskopisch ist. Das D-(-)-Tartratsalz von S,S-Formoterol besitzt ähnliche Vorteile.
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein praktikableres und effizienteres Verfahren zur Herstellung von optisch reinen Isomeren des Formoterols. Dieses Verfahren ist insbesondere vorteilhaft gegenüber den bekannten Verfahren, weil es optisch reine Vorläuferverbindungen einsetzt; die ohne weiteres durch einfache Aufspaltung und asymmetrische Reduktion erhältlich sind. Der Gesamtverlauf ist in Schema 1 dargestellt, wobei für R beispielhaft Benzyl gewählt ist. Der gleiche Verlauf könnte zur Herstellung von anderen Intermediaten verwendet werden, wobei R substituiertes Benzyl ist, beginnend mit geeignetem Ausgangsmaterial analog zu FBK. Die eckigen Klammern zeigen Intermediate an, die isoliert werden könnten, aber beim integrierten Verfahren normalerweise nicht isoliert werden. Schema 1
- In dem oben beschriebenen Verfahren wird das optisch reine 4-Methoxy-α-methyl-N- (phenylmethyl)benzolethanamin, auch als 2-N-Benzylamino-1-(p-methoxyphenyl)propan (FBA) bezeichnet, durch Aufspaltung der racemischen Verbindung mit L- oder (D)-Mandelsäure unter Verwendung einer Modifizierung des Verfahrens von Kraft et al. [Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 85, 607 (1966)] erhalten. Die racemische N Benzylaminverbindung wurde durch reduktive Aminierung des p-Methoxyphenylacetons mit N Benzylamin unter katalytischer Hydrierung bereitgestellt, allerdings könnten auch andere reduktive Bedingungen unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren eingesetzt werden. (vgl. Houben Weyl's Methoden der Org. Band IV/1c, S. 427).
- Die Erfindung umfaßt ein Verfahren zur Herstellung von optisch reinem Formoterol aus optisch reinem 4-Benzyloxy-3-formamidostyroloxid (FAE), umfassend die Kopplung und Hydrierung, wie oben geschrieben, in Kombination mit einem Verfahren zur Herstellung der optisch reinen Styroloxide. Gemäß diesem Gegenstand wird das optisch reine Styroloxid erhalten durch (a) stereoselektive Reduktion von 2'-Brom-4-benzyloxy-3-nitroacetophenon mit einem Boran in Gegenwart eines chiralen Oxazaborolidinkatalysators, um das entsprechende optisch aktive Bromhydrin zu ergeben [vgl. Hong et al. Tetrahedron Lett. 35, 6631 (1994) und US-Patent 5,495,821]; (b) Reduktion der 3-Nitrogruppe im Bromhydrin mit einem reduzierenden Agens zur Aminogruppe, gefolgt von einer Formylierung mit Ameisensäure oder Ameisensäure/Acetanhydrid (AC&sub2;O) zur Herstellung von 3-Formamidobromhydrin FBH3; und (c) Umsetzung des 3-Formamidobromhydrins zum entsprechenden 4-Benzyloxy-3- formamidostyroloxids FAE mit einer Base.
- Das optisch reine 2-N-Benzylamino-1-(p-methoxyphenyl)propan (FBA) wird durch Aufspaltung bzw Auftrennung der racemischen Verbindung mit L- oder (D)-Mandelsäure erhalten. Die Aufspaltung der racemischen N-Benzylaminverbindung wird unter Verwendung eines Äquivalents von L- oder D-Mandelsäure in einem Alkohollösungsmittel, wie z. B. Methanol (MeOH), durchgeführt Optisch reines Benzylaminmandelsäuresalz (FBA-MA) wird nach 4 oder 5 Kristallisationen erhalten. Die freie N Benzylaminverbindung wird dann durch Behandlung des Mandelsäuresalzes mit einer Base, wie z. B. aq. NaOH oder aq. Na&sub2;CO&sub3; oder aq. NH&sub3;, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z. B. t-Butylmethylether (MTBE) oder Ethylacetat (EtOAc), gefolgt von einer Verdampfung des Lösungsmittels, erhalten. (R)-2-N- Benzylamino-1-(p-methoxyphenyl)propan wird aus dem L-(+)-Mandelsäuresalz erhalten, während das (S)-Enantiomer aus dem D-(-)-Mandelsäuresalz erhalten wird. Aus dem gleichen Ansatz der racemischen N Benzylaminverbindung können sowohl das (R)- als auch das (S)- Enantiomer unter Verwendung der geeigneten Mandelsäure erhalten werden.
- Das optisch reine Epoxid (FAE) wird aus im Handel erhältlichem 4-Benzyloxy-3- nitroacetophenon hergestellt. Derart kann das Acetophenon mit Brom in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. CH&sub3;CN, MeOH oder Chloroform, bromiert werden, um α- Bwmacetophenon zu bilden. Das Bromacetophonon wird dann mit einem Boran- Reduktionsmittels, wie z. B. BH&sub3;·THF oder BH&sub3;·Me&sub2;S, in Gegenwart eines chiralen Oxazaborolidinkatalysators, wie z. B. cis-(1R,2S)-Aminoindanol-B-Me-Katalysaton reduziert, so daß sich optisch aktives Bromhydrin nach der Isolierung durch Kristallisation in > 96% ee ergibt. Das Bromhydrin kann weiter bis zu > 98% ee durch Umkristallisation angereichert werden. Die absolute Konfiguration des Bromhydrins wird durch die Chiralität des Oxazaborolodinkatalysators bestimmt. Die Nitrogruppe im Bromhydrin wird selektiv zur Amingruppe unter Verwendung eines Reduktionsmittels, das für selektive Nitroreduktion bekannt ist, wie z. B. Sn, Fe mit Säure, SnCl&sub2;, oder durch heterogene katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie z. B. PtO&sub2; oder Pt/C, reduziert. Die Amingruppe wird dann mit einem Gemisch von Ameisensäure und Acetanhydrid ohne Racemisierung formyliert, und die resultierende Verbindung wird zu optisch reinem 4-Benzyloxy-3- formamidostyroloxid mit einer Base, wie z. B. aq. NaOH oder K&sub2;CO&sub3;, in einem Alkohollösungsmittel oder einer Lösungsmittelmischung, wie z. B. MeOH/THF, umgesetzt. Das erhaltene Epoxid kann durch Umkristallisation aus einem inerten organischen Lösungsmittel oder einer Lösungsmittelmischung, vorzugsweise aus EtOAc/Heptan oder Toluol/Heptan, gereinigt werden.
- Das optisch reine 2-N-Benzylamino-1-(p-methoxyphenyl)propan (FBA) wird mit optisch reinem 4-Benzyloxy-1-formamidostyroloxid ohne Racemisierung umgesetzt, so daß sich ein optisch reines N,O-di-Benzylformoterol-Intermediat (DBF) ergibt und die N,O-di-Benzylgruppe des Dibenzylformoterols durch Hydrierung in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators entfernt, so daß sich optisch reines Formoterol ergibt. Alternativ wird Dibenzylformoterol direkt aus der Reaktion von optisch reinem 2-N-Benzylamino-1-(p-methoxyphenyl)propan mit dem optisch reinen 1-(4'-Benzyloxy-3'-formamidophenyl)-2-bromethanol (FBH3) in Gegenwart einer Base erhalten, wobei das Epoxid (FAE) in situ gebildet wird.
- Für die Synthese optisch reinen Formoterols kann die optisch reine N-Benzylaminseitenkette mit einem Epoxid ohne Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von 100 bis 140ºC oder in einem hochkochenden inerten Lösungsmittel unter Rückflußkühlung gekoppelt werden. Geeignete Lösungsmittel schließen Toluol, t-Butanol, t-Amylalkohol und Methylisobutylketon (MIBK) ein. Das resultierende Dibenzylformoterol (DBF) kann durch Säulenchromatographie oder Umkristallisation als Salz einer organischen Säure, wie z. B. Fumarsäure, gereinigt werden. Es kann auch direkt ohne Reinigung in der Debenzylierungsreaktion zur Bildung von Formoterol eingesetzt werden.
- Das Dibenzylformoterolprodukt wird durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Pd- Katalysators, wie z. B. Pd/Q direkt zu optisch reinem Formoterol umgewandelt. Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie z. B. Methanol, Ethanol oder 2- Propanol, bei 40 bis 60 psi Wasserstoffdruck und 15 bis 30ºC für 2 bis 15 Stunden durchgeführt. Obwohl das Formoterolprodukt als Fumarsäuresalz durch Hinzufügen der Fumarsäure zur Reaktionslösung nach Entfernung des Katalysators isoliert werden kann, wird ein Produkt von höherer Reinheit erhalten, wenn Formoterol gewonnen wird und als Tartratsalz gereinigt und dann zum Fumarat umgesetzt wird. Alternativ kann die Hydrierung (Debenzylierung) in Gegenwart der geeigneten organischen Säure in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie z. B. MeOH unter ähnlichen Bedingungen durchgeführt werden. Das resultierende Formoterol- Säuresalz wird dann mittels Kristallisation durch Hinzufügung eines weniger polaren Co- Lösungsmittels nach Filtration zur Beseitigung des Katalysators isoliert.
- In einer spezifischen Synthese wunde die enantioselektive Reduktion von FBK mit 15 mol% AIBMe-Katalysator bei -15ºC durchgeführt. Das Bromhydrin wurde nach wäßriger Aufarbeitung mit Enantioselektivitäten von 96-98% isomerer Reinheit isoliert. Der Katalysator AIBMe wurde aus Aminoindanol und Trimethylboroxin erzeugt, gefolgt von azeotroper Entfernung der Nebenprodukte unter Verwendung von Toluol. Wenn das FBH nicht durch Kristallisation gereinigt wurde, wurden 2-4% des geringeren Isomers durch den Syntheseverlauf mitgenommen und verursachten niedrigere Ausbeuten im letzten Schritt. In diesen Fällen war es nötig, mit L- Weinsäure 3-4 mal beim letzten Schritt umzukristallisieren, um die gewünschte Enantiomerenreinheit (> 99,5%) von Formoterol Weinsäuresalz zu erhalten.
- Das chirale Amin 4-Methoxy-α-methyl-N-(phenylmethyl)benzolethanamin wurde durch einen reduktiven Aminierungsprozeß, gefolgt von einem neuen Aufspaltungsschritt mit Mandelsäure, synthetisiert. Eine Konzentration von 0,4 M erscheint die optimale Konzentration zu sein und stellt das Produkt nach 3-4 Kristallisationen in isomerer Reinheit von 99,5-100% dar.
- In Schema 1 kann das Anilin (FBH2) als ein Intermediat isoliert werden und dann zu einem Epoxid umgesetzt werden, allerdings neigt FBH2 dazu zu oxidieren, wenn es der Luft ausgesetzt ist. Daher ist es vorteilhaft, FBH2 nicht zu isolieren und statt dessen in TUF zu hydrieren, was die Formylierung direkt nach der Filtration des Katalysators erlaubt. Das Formamidobromhydrid (FBH3) kann als hoch kristalline Verbindung aus dem Reaktionsgemisch ohne wäßrige Aufbereitung isoliert werden. Bei Verwendung von reinem FBH3 und Bildung des Epoxids wird kristallines FAE bereitgestellt.
- Die Epoxidöffnungsreaktion wurde als glatte bzw saubere bzw unproblematische Reaktion mit freiem Amin durchgeführt, so daß sich als vorletzter Vorläufer Dibenzylformoterol (DBF), als Öl mit einer Reinheit von 85-87%, ergibt. Die Reaktion kann auch in Toluol, 2-Propanol oder t- Amylalkohol stattfinden.
- Rohes DBF kann zu Formoteroltartrat umgesetzt werden, das in hohen Ausbeuten und hohen Reinheiten kristallisiert werden kann, und Formoterolfumarat kann durch Salzwechsel aus dem gereinigten Formoteroltartrat erzeugt werden. Obwohl Formoterolfumarat auch direkt aus dem Hydrierungsgemisch in hohen Ausbeuten kristallisiert werden kann, beseitigen nachfolgende Kristallisationen eine größere Verunreinigung nicht.
- Bei der enantioselektiven Reduktion von FBK zu FBH stellt ein AIBMe-Katalysator stets geringfügig höhere Selektivitäten als AIBH bereit, ist aber schwieriger herzustellen, teurer und die optimale Prozeßtemperutur ist niedriger als jene des AIBH Prozesses.
- Die Epoxidbildung aus FBH3 und die Freisetzung der freien Base aus dem Benzylamin FBA-HA kann in getrennten Schritten durchgeführt werden. Gleichwohl ist, weil beide Reaktionen eine Base erfordern, eine Kombination beider Schritte in einem Gefäß möglich und vereinfacht das Verfahren.
- Ein 5-Liter-Gefäß wurde mit 300 g (1,1 mol) des 4-Benzyloxy-3-nitroacetophenons und 3 Litern Acetonitril befüllt. Das Gemisch wurde auf 50ºC erhitzt, um eine klare Lösung zu bilden und 180 g Brom (1,6 mol) wurden in einem Stück hinzugegeben. Die Reaktion wurde bei 50º für 15-25 Minuten gerührt, wobei in dieser Zeit die tief rote Farbe zu einem fahlen Orange wechselte und die Dünnschichtchromatographie (DC) (Ethylacetat/Hexan 3 : 7) kein verbliebenes Ausgangsmaterial zeigte. Ohne Erhitzen wurden 200-300 ml Acetonitril, zusammen mit dem Nebenprodukt Bromwasserstoff aus der Reaktion unter Vakuum abdestilliert. Während des Verlaufs der Destillation fiel die Temperatur auf ungefähr 15ºC und das Produkt präzipitierte als gelber Feststoff. Die Reaktion wurde bei 0-5ºC für zwei Stunden gerührt und das Produkt abfiltriert und mit Acetonitril gewaschen. Das resultierende 2-Brom-4-benzyloxy-3'- nitroacetophenon wurde im Vakuum getrocknet, um 242 g (63%) gebrochen weißen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 136ºC als Ausbeute zu ergeben.
- Ein 2-Liter-Gefäß wurde mit 2,5 g (17 mmol) (1R,2S)-Aminoindanol in 50 ml THF unter Argon befüllt. Während des Kühlens, um die Temperatur unter 25ºC zu halten, wurden 3,5 ml (34 mmol) einer 10 mol Lösung von Boranmethylsulfid im Verlauf von 5 Minuten hinzugefügt und die Reaktion für 10 Minuten bei 25ºC gerührt, um die Bildung des Katalysators abzuschließen. Zu dieser Katalysatorlösung wurden das Keton und das Reduktionsmittel gleichzeitig hinzugegeben. Aus den getrennten Reservoirs wurden (1) eine Lösung von 120 g FBK (0,34 mol) in 950 ml TFH und (2) 24 ml 10 M Boranmethylsulfid hinzugegeben. Die Zugabe erfolgte für eine Dauer von 3 Stunden bei 25ºC. Die Reaktion wurde in einem Eisbad gekühlt, und es wurden 100 ml Methanol für eine Dauer von 15 Minuten hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum auf ein Volumen von ungefähr 200 ml konzentriert und 650 ml Toluol wurden hinzugefügt, um den Rückstand zu lösen. Die Lösung wurde mit 0,2 M Schwefelsäure und dann mit Wasser gewaschen. Falls gewünscht, kann das Aminoindanol aus der wäßrigen sauren Phase gewonnen werden. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und auf ein Gewicht von 240-260 g konzentriert. Insgesamt 100 ml Heptan wurden zu der Mischung unter Rühren bei 50-60ºC hinzugefügt, dann auf 15-20ºC abgekühlt und filtriert. Obwohl der nasse Filterkuchen im nächsten Schritt ohne Trocknung eingesetzt werden kann, wurde der Feststoff unter Vakuum getrocknet, so daß 95-108 g R-FBH als gebrochen weißer Feststoff (Schmelzpunkt 68ºC) erhalten wurden.
- Eine Lösung von 100 g (0,28 mol) (R)-FBH in 200 ml THF und 200 ml Toluol wurde in einem Parr-Hydrierapparat in Gegenwart von 1 g Platinoxidkatalysator bei 45-50 psi für 7-13 Stunden solange hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet war. Das Reaktionsgemisch wurde durch ein Bett von Diatomeenerde filtriert, und es wurde eine Lösung von 21,5 g (0,48 mol) Ameisensäure und 33 g (0,32 mol) Acetanhydrid, welche vorgemischt worden war, zum Filtrat hinzugegeben, welches bei 10-15ºC durch externes Kühlen erhalten wurde. Die Lösung wurde für 20 Minuten bei 10-20ºC gerührt und dann bis auf ungefähr 300 ml bei 30ºC konzentriert 100 ml Toluol wurden hinzugefügt und die Reaktion wurde bei 15ºC für 15 Minuten gerührt. Die resultierende Aufschlämmung wurde filtriert, um 75 g (76% Ausbeute von (R)-FBH3, Schmelzpunkt 130ºC, isomere Reinheit 99-99,5%) bereitzustellen. Das Produkt wird auch manchmal als 2-Brom-(4'-benzyloxy-3'-formamidophenyl)ethanol bezeichnet.
- Falls es gewünscht ist, das Epoxid zu isolieren, kann - im Gegensatz zu dessen Erzeugung in situ im nächsten Schritt - das folgende Verfahren eingesetzt werden: Eine Lösung von 28 g Anilin FBH2 aus Platin-katalysierter Reduktion der Nitroverbindung FBH wurde mit einem Gemisch von 17 ml des gemischten Ameisensäure/Acetanhydrid vermischt, bis zur Trockne konzentriert und in 200 ml Methanol gelöst. Die methanolische Lösung wurde mit 60 g Kaliumcarbonat behandelt, für 30 Minuten gerührt und unter Vakuum konzentriert. Der resultierende Rest wurde mit 400 ml Ethylacetat pulverisiert, mit Wasser und Lauge gewaschen, mit Kohlenstoff entfärbt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel und der Kohlenstoff wurden abfiltriert und das Filtrat konzentriert, so daß sich 19,3 g (86% Ausbeute) Epoxid FAE als Öl ergaben, welches sich beim Stehenlassen verfestigte (95,4% ee; Schmelzpunkt 64-65ºC).
- Ein 2-Liter-Gefäß wurde mit 70 g RFBH3 (0,2 mol) 76,5 g (R)-FBH-L-MA (0,19 mol), 70 g Kaliumcarbonat (0,5 mol), 400 ml THF und 400 ml Methanol befüllt. Das Gemisch wurde bei 25º für die Dauer von 1-2 Stunden gerührt, und der Umsetzung folgte eine HPLC. Wenn der Gehalt des Ausgangsmaterials (FBH3) unter 2% betrug, wurde das Gemisch bis zur Trockne bei 30-35ºC unter Vakuum konzentriert. Zum Rest wurden in der nachfolgenden Reihenfolge hinzugefügt. Zuerst 600 ml Toluol und dann 600 ml Wasser. Die Aufschlämmung wurde 10 Minuten gerührt, die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet. Die Toluollösung wurde filtriert und hierdurch vom Trocknungsmittel befreit und auf 110 g konzentriert. Der Rücktand, der durch HPLC als 1 : 1-Mischung von FAE und FBA nachgewiesen wurde, wurde unter Argon-Atmosphäre bei 110 bis 130ºC für 24 Stunden gerührt. Zum heißen Gemisch wurden 400 ml Ethanol hinzugefügt, um eine klare Lösung von (R,R)-DBF zu erhalten. Die Lösung wurde auf 25º abgekühlt, in einen Parr- Hydrierapparat überführt und bei 45-50 psi in Gegenwart von 10 g 5% Paladium auf Kohlenstoff solange hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme vollständig war (3-4 Stunden). Das Gemisch wurde durch ein Kissen von Diatomeenerde filtriert, mit 200 ml 2-Propanol gewaschen, und es wurden 28,5 g L-Weinsäure (0,19 mol) und 60 ml Wasser zum Filtrat hinzugefügt. Das Gemisch wurde auf 60-80ºC solange erhitzt, bis sich eine klare Lösung bildete. Sobald sich die klare Lösung gebildet hatte, wurde das Erhitzen unterbrochen und die Mischung auf 25º abgekühlt und bei dieser Temperatur für 1-2 Stunden gehalten. Es wurde dann weiter auf 0-5º für eine Stunde abgekühlt und das Produkt durch Filtration gesammelt. Das Produkt wurde unter Vakuum getrocknet, so daß sich 70-80 g (R,R)-Formoterol-L-tartrat als gebrochen weißes Pulver ergaben. Das Tartratsalz wurde in 700-800 ml von heißem 80%igem wäßrigen 2-Propanol gelöst, wie vorher gekühlt und wieder filtriert. Die zweite Umkristallisation ergab 60-70 g (R,R)- Formoterol-L-tartrat als gebrochen weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt zwischen 179 und 184º, abhängig von der Reinheit. Ein Produkt mit einer chemischen Reinheit von 99,8% und einer Enantiomerenreinheit von 99,7% weist einen Schmelzpunkt von 184ºC auf.
- Ein 2-Liter-Gefäß wurde mit 650 ml Wasser und 60 g (R,R)-Formoterol-L-tartrat (0,12 mol) beschickt. Das Gemisch wurde gerührt und 52 g Natriumbicarbonat (0,6 mol) wurden in kleinen Portionen hinzugefügt. Das Produkt wurde in 250 ml Ethylacetat extrahiert, getrocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert, so daß sich 56 g freie Base ergaben. Die freie Base wurde in 260 ml Isopropylalkohol gelöst und 7,0 g Fumarsäure (60 mmol) wurden hinzugefügt, gefolgt von 130 ml 2-Propanol. Das Gemisch wurde auf 50-60ºC solange erhitzt, bis sich eine klare Lösung gebildet hatte und dann wie oben zur Kristallisation des Fumaratsalzes gekühlt. Das Produkt wurde filtriert und mit 2-Propanol gewaschen, um 44 g (R,R)-Formoterolfumarat als weiße Kristalle mit einer chemischen Reinheit größer als 98% und einer enantiomeren Reinheit größer als 99,5% bereitzustellen.
- Zu 800 ml Methanol winden 328 g 4-Methoxy-phenylaceton (2 mol) und 214 g N Benzylamin (2 mol) hinzugefügt. Die Iminbildung war exotherm und die Lösung erwärmte sich auf 45ºC. Nachdem die Reaktion vollständig war, wurde die Lösung bei 50 psi für 6-8 Stunden in Gegenwart von 3,3 g von 5% Platin auf Kohlenstoff als Katalysator hydriert. Sobald die Wasserstoffaufnahme beendet war, wurde die Reaktion durch Diatomeenerde filtriert und der Filterkuchen mit 200 ml Methanol gewaschen. Die vereinigten Fitrate wurden in einen 6-Liter- Behälter eingebracht und mit 4,21 Methanol verdünnt. 304 g (S)-L-Mandelsäure (2 mol) wurden hinzugefügt und das Gemisch unter Rühren mit Rückflußkühlung erhitzt, um eine klare Lösung zu erhalten. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, gerührt bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt und das Mandelsäuresalz abfiltriert. Die Umkristallisation wurde dreimal wiederholt, um 60-70 g (R)-FBA-L-MA mit einer isomeren Reinheit von größer als 99,8% und einem Schmelzpunkt von 164ºC zu erhalten.
Claims (17)
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
oder eines Salzes davon, umfassend die aufeinanderfolgenden Schritte:
(a) Reaktion einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
wobei R ein Benzyl oder substituiertes Benzyl ist, und
(b) Reduktion mit einer Wasserstoffquelle in Gegenwart eines
Edelmetallkatalysators.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel
R = Benzyl oder substituiertes Benzyl, in situ aus dem korrespondierenden
Bromhydrin hergestellt wird
durch Behandlung mit einer Base, und/oder wobei die Verbindung der Formel
Bn = Benzyl, in situ aus dem korrespondieren Salz durch Behandlung mit einer
Base hergestellt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Verbindung der Formel
(a) die R,R-Konfiguration oder (b) die S,S-Konfiguration aufweist.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
oder eines Salzes davon, umfassend die aufeinanderfolgenden Schritte:
(a) Zusammenbringen einer Verbindung der Formel
einer Verbindung der Formel
wobei R ein Benzyl oder substituiertes Benzyl und A&supmin; ein Säure-
Gegenion ist, und mindestens eines Äquivalents einer Base zur
Herstellung eines Gemisches, umfassend ein Epoxid und eine freie Base;
(b) Erhitzen dieser Gemisches eines Epoxids und einer freien Base bei einer
Temperatur, die ausreichend ist, um eine Reaktion zur Herstellung eines
Benzyl-geschützten Aminoalkohols hervorzurufen; und
(c) Reduktion des Benzyl-geschützten Aminoalkohols mit Wasserstoffgas in
Gegenwart eines Edelmetallkatalysators.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der
Edelmetallkatalysator Palladium ist.
6. Verfahren nach Anspruch 2 oder 4, wobei die Base ein Alkalimetallcarbonat
ist.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Salz ein Tartratsalz ist.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Salz ein Fumaratsalz
ist.
9. Verfahren zur Synthese einer Verbindung der Formel
wobei R ein Benzyl oder substituiertes Benzyl ist, umfassend die
aufeinanderfolgenden Schritte:
(a) Reduktion von 2-Brom-4'-RO-3'-nitroacetophenon mit ungefähr einem
Äquivalent von Boranmethylsulfid in Gegenwart einer katalytischen
Menge einer enantiomeren Form eines Oxazaborolidinreagenz' zur
Herstellung von im wesentlichen enantiomerenreinem α-(Brommethyl)-4-
RO-3-nitrobenzolmethanol;
(b) Reduktion von α-(Brommethyl)-4-RO-3-nitrobenzolmethanol mit
Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators zur Herstellung eines
Anilins; und
(c) Formylieren des Anilins mit Ameisensäure und Essigsäureanhydrid.
10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei (a) das Oxazaborolidinreagenz in situ aus
(1R,2S)-1-Amino-2-indanol und zwei Äquivalenten von Boranmethylsulfid
erzeugt wird; und/oder (b) der Edelmetallkatalysator Platin ist und das
Oxazaborolidin aus cis-1-Amino-2-indanol abgeleitet ist; und/oder (c) die Schritte (b)
und (c) ohne Isolierung des Anilins ausgeführt werden; und/oder (d) die eine
enantiomere Form eines Oxazaborolidins aus (1R,2S)-1-Amino-2-indanol
abgeleitet ist, und das im wesentlichen enantiomerenreine α-(Brommethyl)-4-
RO-3-nitrobenzolmethanol R-α-(Brommethyl)-4-phenylmethoxy-3-
nitrobenzolmethanol ist.
11. Verfahren zur Herstellung eines im wesentlichen enantiomerenreinen Salzes
von 4-Methoxy-α-memyl-N-(phenylmethyl)benzolethanamin, umfassend:
(a) Reduktion von 4-Methoxyphenylaceton mit Wasserstoff in Gegenwart
eines Platinkatalysators und eines Äquivalents von Benzylamin in
Methanol;
(b) Hinzufügen eines Äquivalents einer enantiomeren Form von
Mandelsäure;
(c) Erhitzen zum Erhalten einer methanolischen Losung;
(d) Kühlen zum Erhalten einer kristallinen Festphase; und
(e) Gewinnen des kristallinen Feststoffes aus der methanolischen Losung.
12. Verfahren nach Anspruch 11, umfassend den weiteren Schritt einer
Umwandlung des kristallinen Feststoffes von Schritt (e) zu einem Salz einer Säure, die
nicht Mandelsäure ist.
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
umfassend die aufeinanderfolgenden Schritte:
(a) Reduktion von 2-Brom-4'-benzyloxy-3'-nitroacetophenon mit ungefähr
einem Äquivalent von Boranmethylsulfid in Gegenwart einer
katalytischen Menge einer enantiomeren Form eines Oxazaborolidins, abgeleitet
aus cis-1-Amino-2-indanol, zur Herstellung von im wesentlichen
enantiomerenreinem α-(Brommethyl)-4-phenylmethoxy-3-nitrobenzolmethanol:
(b) Reduktion des
α-(Brommethyl)-4-phenylmethoxy-3-nitrobenzolmethanols mit einer Wasserstoffquelle in Gegenwart eines
Edelmetallkatalysators zur Herstellung eines Anilins;
(c) Formylierung des Anilins mit Ameisensäure und Essigsäureanhydrid zur
Herstellung einer Verbindung der Formel
(d) Zusammenbringen der Verbindung der Formel
einer Verbindung der Formel
wobei A' ein Säure-Gegenion ist, und mindestens eines Äquivalents einer
Base zur Herstellung eines Gemisches, umfassend ein Epoxid und eine
freie Base;
(e) Erhitzen der Mischung eines Epoxids und einer freien Base bei einer
Temperatur, die ausreichend ist, um eine Reaktion zur Herstellung eines
Benzyl-geschützten Aminoalkohols hervorzurufen; und
(f) Reduktion des Benzyl-geschützten Aminoalkohols mit Wasserstoffgas in
Gegenwart eines Edelmetallkatalysators.
14. Verbindung der Formel
wobei R¹, R² und R³ jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe,
bestehend aus Wasserstoff, C&sub1;- bis C&sub6;-Alkyl, C&sub1;- bis C&sub6;-Alkoxyl und Halogen,
ausgewählt sind, und R&sup4; -NO&sub2;, -NH&sub2; oder -NHCHO ist.
15. Verbindung nach Anspruch 14, wobei R¹, R² und R³ jeweils Wasserstoff sind.
16. Kristallines R,R-Formoterol-L-(+)-tartrat.
17. Festes R,R-Formoterol-L-(+)-tartrat mit einem Schmelzpunkt größer als 179ºC.
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