DE69616702T2 - Cephalosporine die im Stellung 7 ein substituiertes Benzyloxyiminoradikal enthalten, Verfahren zu ihrer Herstellung und Zwischenverbindungen zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung als Medikamente - Google Patents

Cephalosporine die im Stellung 7 ein substituiertes Benzyloxyiminoradikal enthalten, Verfahren zu ihrer Herstellung und Zwischenverbindungen zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung als Medikamente

Info

Publication number
DE69616702T2
DE69616702T2 DE69616702T DE69616702T DE69616702T2 DE 69616702 T2 DE69616702 T2 DE 69616702T2 DE 69616702 T DE69616702 T DE 69616702T DE 69616702 T DE69616702 T DE 69616702T DE 69616702 T2 DE69616702 T2 DE 69616702T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
groups
amino
group
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69616702T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69616702D1 (de
Inventor
Jozsef Aszodi
Patrick Fauveau
Daniel Humbert
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharma SA
Original Assignee
Aventis Pharma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma SA filed Critical Aventis Pharma SA
Publication of DE69616702D1 publication Critical patent/DE69616702D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69616702T2 publication Critical patent/DE69616702T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/20—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having oxygen atoms of hydroxylamino groups etherified
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Cephalosporine, die in 7-Stellung an der Seitenkette eine substituierte Benzyloximinogruppe aufweisen, ihr Herstellungsverfahren und die Zwischenschritte bei der Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel, Zusammensetzungen, die sie enthalten, und die neuen Zwischenprodukte.
  • In den Druckschriften EP-A-0 462 009 und EP-A-0 551 034 sind Antibiotika vom Cephalosporintyp beschrieben, deren Seitenkette in 7- Stellung eine Benzyloximinogruppe aufweist, die an der Phenylgruppe mit zwei Hydroxygruppen oder Substituenten, die unter Hydroxy, Halogen, Cyano, Alkoxy oder Nitro ausgewählt sind, und an dem Benzylkohlenstoff mit einer Carboxygruppe substituiert sind, die im allgemeinen frei oder in Salzform vorliegt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die sich von den im Stand der Technik beschriebenen Verbindungen unterscheiden, da der Benzylkohlenstoff nicht mit einer Carboxygruppe substituiert ist.
  • Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
  • syn-Isomer, in Form der inneren Salze oder in Form von Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren oder mit Basen, wobei in der Formel:
  • - die Gruppen R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub5;, die identisch oder voneinander verschieden sind, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Gruppe bedeuten, die unter den folgenden Gruppen ausgewählt ist: Hydroxy, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind, Alkyloxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Amino, Alkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, (Alkylamino)carbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, (Dialkylamino)carbonyl mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und
  • worin die Gruppen Rx und Ry, die identisch oder voneinander verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten;
  • - R&sub4; eine Hydrogruppe oder eine Acyloxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet;
  • - A ein Wasserstoffatom oder ein Äquivalent von Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Magnesium, Ammonium oder einer aminierten organischen Base bedeutet; oder A den Rest einer leicht spaltbaren Estergruppe bedeutet oder die Gruppe CO&sub2;A CO&sub2;&supmin; bedeutet;
  • - die Schlangenlinie bedeutet, daß sich die Gruppe CH&sub2;R&sub6; in E- oder Z- Stellung befinden kann; und
  • - R&sub6; in Form einer quartären Ammoniumverbindung eine der folgenden Gruppen bedeutet:
  • worin bedeuten:
  • m 1, 2 der 3;
  • die Gruppe X CH&sub2;, NH, O oder S; und
  • die Gruppen Q, J, Y, T, U, V, W und Z, die identisch oder voneinander verschieden sind, unabhängig voneinander CH oder N;
  • mit der Maßgabe, daß alle diese cyclischen Gruppen 1 bis 5 Heteroatome aufweisen, mindestens ein Heteroatom Stickstoff bedeutet und die cyclischen Gruppen mit einer oder mehreren Gruppen R oder R' substituiert sein können;
  • die Gruppen R und R', die identisch oder voneinander verschieden sind, bedeuten Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyloxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Cyano, CO&sub2;-Q&sub1;, CO-NQ&sub1;(Q&sub2;), NQ&sub1;(Q&sub2;), SO&sub2;-NQ&sub1;(Q&sub2;), CS-NH&sub2;, NH-CO-Q&sub1;, CH=N-OH, CH=N-O-Q&sub1;, CH&sub2;-CN, CH&sub2;-S-Q&sub1; und S-Q&sub1;, worin Q&sub1; und Q&sub2;, die identisch oder voneinander verschieden sind, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
  • Unter Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen werden die Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.- Butyl verstanden.
  • Unter Alkyloxygruppe mit 1 bis 3 und 1 bis Kohlenstoffatomen werden die Gruppen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy sowie Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy oder tert.-Butoxy verstanden.
  • Unter Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen werden die Gruppen Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, sek.-Butylthio oder tert.-Butylthio verstanden.
  • Unter Alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen werden die Gruppen Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, Isobutylamino, sek.-Butylamino oder tert.-Butylamino verstanden.
  • Unter Dialkylaminogruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen werden insbesondere die Gruppen Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, Diisopropylamino, Dibutylamino, Diisobutylamino, Ethylmethylamino, Propylmethylamino, Butylmethylamino und Propylethylamino verstanden.
  • Unter (Alkylamino)carbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen werden insbesondere die Gruppen (Methylamino)carbonyl, (Ethylamino)carbonyl, (Propylamino)carbonyl, (Isopropylamino)carbonyl und (Butylamino)- carbonyl verstanden.
  • Unter (Dialkylamino)carbonylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen werden insbesondere die Gruppen (Dimethylamino)carbonyl, (Diethylamino)carbonyl und (Dipropylamino)carbonyl verstanden.
  • Unter Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen werden insbesondere die Gruppen Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl verstanden.
  • Unter Acyloxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen werden insbesondere die Gruppen Acetoxy, Propionyloxy oder Benzoyloxy verstanden.
  • Unter Halogenatom werden Fluor, Chlor, Brom oder Iod verstanden.
  • Wenn die Gruppe R&sub4; eine Acyloxygruppe bedeutet, handelt es sich insbesondere um die Gruppen Acetoxy, Propionyloxy oder Benzoyloxy. Von den Gruppen A können die Äquivalente von Natrium, Kalium, Lithium, Calcium, Magnesium oder Ammonium genannt werden. Von den Äquivalenten von organischen Basen können beispielsweise Methylamin, Propylamin, Trimethylamin, Diethylamin, Triethylamin, N,N-Dimethylethanolamin, Tris[(hydroxymethyl)amino]methan, Ethanolamin, Pyridin, Picolin, Dicyclohexylamin, Morpholin, Benzylamin, Procain, Lysin, Arginin, Histidin und N-Methylglucamin genannt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können in Form der reinen inneren Salze, in Salzform oder in Kombination mit Säuren der Lösung vorliegen.
  • Von den Säuren, mit denen die Verbindungen der Formel (I) Salze bilden können, können unter anderem Essigsäure, Trifluoressigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Iodwasserstoffsäure genannt werden.
  • Von den Basen, mit denen die Verbindungen der Formel (I) Salze bilden können, können unter anderem die Basen angegeben werden, die den oben genannten Salzen entsprechen. Beispiele für Basen zur Salzbildung sind nachstehend angegeben.
  • Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bedeutet CO&sub2;A CO&sub2;&supmin;.
  • Der Ausdruck "in Form der quartären Ammoniumverbindungen" bedeutet, daß die Gruppe R&sub6; über das Stickstoffatom oder eines der Stickstoffatome, die sie enthält, gebunden ist.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der oben definierten allgemeinen Formel (I), worin R&sub6; eine der folgenden Gruppen bedeutet:
  • Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der oben definierten allgemeinen Formel (I), worin die Gruppe R&sub6; die Gruppen Chinolinium, Isochinolinium, 4-(Methylthio)-pyridinium, Thieno[2,3-b]-pyridinium, Imidazo(1,2-a)-pyridinium oder 6,7-Dihydro-5H-1-pyridinium bedeutet, Verbindungen, worin R&sub3; und R&sub4; eine Hydroxygruppe bedeuten, Verbindungen, worin R&sub2; und R&sub5; jeweils ein Chloratom oder Fluoratom bedeuten, Verbindungen, worin R&sub2; ein Fluoratom bedeutet, und Verbindungen, worin R&sub2; eine Methoxygruppe bedeutet und eine der Gruppen R&sub1; oder R&sub5; ein Chloratom bedeutet.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen mit den folgenden Bezeichnungen:
  • - inneres Salz von (6R-(3-(E) 6alpha, 7beta-(Z)))-1-(3-(7-(((2-Amino-4- thiazolyl)-((2,5-difluor-3,4-dihydroxyphenyl)methoxy)imino)- acetyl)amino)-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl)- 2-propenyl)-chinolinium;
  • - inneres Salz von (6R-(3-(E)6alpha, 7beta-(Z)))-1-(3-(7-(((2-Amino-4- thiazolyl)-((2,5-dichlor-3,4-dihydroxyphenyl)methoxy)imino)- acetyl)amino)-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl)- 2-propenyl)-chinolinium;
  • - inneres Salz von (6R-(3-(E) 6alpha, 7beta-(Z)))-1-(3-(7-(((2-Amino-4- thiazolyl)-((2,5-difluor-3,4-dihydroxyphenyl)methoxy)- imino)acetyl)amino)-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2- en-3-yl)-2-propenyl)-imidazo(1,2-a)-pyridinium;
  • - inneres Salz von (6R-(3-(E) 6alpha, 7beta-(Z)))-1-(3-(7-(((2-Amino-4- thiazolyl)-((2,5-dichlor-3,4-dihydroxyphenyl)methoxy)- imino)acetyl)amino)-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2- en-3-yl)-2-propenyl)-imidazo(1,2-a)-pyridinium;
  • - inneres Salz von (6R-(3-(E) 6alpha, 7beta-(Z)))-1-(3-(7-(((2-Amino-4- thiazolyl)-((2,5-difluor-3,4-dihydroxyphenyl)methoxy)- imino)acetyl)amino)-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2- en-3-yl)-2-propenyl)-6,7-dihydro-5H-1-pyridinium;
  • - inneres Salz von (6R-(3-(E) 6alpha, 7beta-(Z)))-1-(3-(7-(((2-Amino-4- thiazolyl)-((2,5-dichlor-3,4-dihydroxyphenyl)methoxy)- imino)acetyl)amino)-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2- en-3-yl)-2-propenyl)-6,7-dihydro-5H-1-pyridinium;
  • - inneres Salz von (6R-(3-(E) 6alpha, 7beta-(Z)))-1-(3-(7-(((2-Amino-4- thiazolyl)-((5-fluor-3,4-dihydroxyphenyl)methoxy)-imino)acetyl)amino)- 2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl)-2-propenyl)- chinolinium.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der oben definierten Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß der aromatische Aldehyd der Formel (II):
  • worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; die oben definierten Bedeutungen aufweisen, erforderlichenfalls an den reaktiven Gruppen geschützt wird und auf diese Weise in den aromatischen Aldehyden der Formel (IIp) überführt wird:
  • worin R1p, R2p, R3p, R4p und R5p die oben definierten Gruppen R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; bzw. R&sub5; oder eine reaktive Gruppe mit Schutzgruppe bedeuten;
  • der Aldehyd der Formel (IIp) mit einem Reduktionsmittel umgesetzt wird, wodurch der Alkohol der Formel (III) erhalten wird:
  • der Alkohol der Formel (III) gegebenenfalls in Gegenwart eines Aktivators mit N-Hydroxyphthalimid umgesetzt wird, wodurch das Derivat der Formel (IV) gebildet wird:
  • das Derivat der Formel (IV) zu dem O-substituierten Hydroxylamin der Formel (V) hydrolysiert wird:
  • die Verbindung der Formel (V) mit einem 2-(2-Amino-thiazol-4-yl)-2-oxoessigsäurederivat der Formel (VI) kondensiert wird:
  • worin R&sub8; ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für die Aminogruppe bedeutet, wodurch das "syn" alpha-Alkoxyiminoessigsäurederivat der Formel (VII) gebildet wird:
  • wobei gegebenenfalls ein funktionelles Derivat hergestellt wird;
  • die Verbindung der Formel (VII) oder ein funktionelles Derivat mit einem 7-Amino-3-(3-halogen-1-propenyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4,2,0]-oct-2- en-2-carbonsäureester-Hydrochlorid der Formel (VIII) amidiert wird:
  • worin die Gruppe R&sub9; eine Gruppe bedeutet, die leicht von dem Ester abgespalten werden kann, wodurch das 7-(N-substituiertes Amido)-3-(3- halogen-1-propenyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2- carbonsäurederivat der Formel (IX) gebildet wird:
  • die Verbindung der Formel (IX) gegebenenfalls in die analoge 3-(3-Iodpropenyl)-Verbindung der Formel (X) umgewandelt wird:
  • die Verbindung der Formel (X) mit einer Base der Formel R&sub6; umgesetzt wird, wodurch die Verbindung der Formel (XI) gebildet wird:
  • aus die Verbindung der Formel (XI) gegebenenfalls die (E)- oder (Z)- Isomere abgetrennt werden oder die (Z)-Isomere in (E)-Isomere überführt werden;
  • und die Verbindung der Formel (XI) in beliebiger Reihenfolge gegebenenfalls einer oder mehreren der folgenden Umsetzungen unterzogen wird:
  • a) hydrolytische Spaltung oder Spaltung durch Einwirkung von Thioharnstoff aller oder eines Teils der Esterschutzgruppen und der Schutzgruppen der Aminogruppe oder der Hydroxygruppen;
  • b) Veresterung der Carboxygruppe oder Salzbildung mit der Carboxygruppe und einer Base;
  • c) Salzbildung mit der Aminogruppe und einer Säure;
  • d) Trennung der Verbindungen in Form des Gemisches R, S in R und S.
  • Die Erfindung betrifft ferner eine Ausführungsform des oben beschriebenen Verfahrens, die dadurch gekennzeichnet ist, daß das O-substituierte Hydroxylamin der Formel (V) mit der Verbindung der Formel (XII) kondensiert wird:
  • wodurch die oben definierte Verbindung der Formel (XI) hergestellt wird.
  • Die geschützten Hydroxygruppen, die die Gruppen R1p, R2p, R3p, R4p und R5p darstellen können, sind unter den Acyloxygruppen ausgewählt, wie beispielsweise Formyloxy, Acetoxy, Propionyloxy, Chloracetoxy, Bromacetoxy, Dichloracetoxy, Trichloracetoxy, Trifluoracetoxy, Methoxyacetoxy, Phenoxyacetoxy, Benzoyloxy, Benzoylformoxy und p-Nitrobenzoyloxy. Es können ferner die Gruppen Ethoxycarbonyloxy, Methoxycarbonyloxy, Propoxycarbonyloxy, 2,2,2-Trichlor-ethoxycarbonyloxy, Allyloxycarbonyl, Trimethylsilylethoxycarbonyloxy, Benzyloxycarbonyloxy, tert.-Butoxycarbonyloxy, 1-Cyclopropylethoxycarbonyloxy, Phthaloyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, Valeryloxy, Isovaleryloxy, Oxalyloxy, Succinyloxy und Pivaloyloxy, Phenylacetoxy, Phenylpropionyloxy, Mesyloxy, Chlor-benzoyloxy, p-Nitrobenzoyloxy, p-tert.-Butylbenzoyloxy, Caprylyloxy, Acryloyloxy, Methylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy und Naphthylcarbamoyloxy genannt werden.
  • Sie können ferner unter den Gruppen Phenoxy, 4-Chlorphenoxy, Tolyloxy oder tert.-Butylphenoxy, Tolylsulfonyloxy, Tetrahydropyranyloxy, Tetrahydrothiopyranyloxy, Methoxytetrahydropyranyloxy, Trityloxy, Benzyloxy, 4-Methoxybenzyloxy, Benzhydryloxy, Trichlorethoxy, 1-Methyl-1- methoxyethoxy, Alkoxyalkoxymethoxy, wie beispielsweise Methoxyethoxymethoxy, oder den Gruppen Trimethylsilylethoxymethoxy oder Trimethylsilylethoxy ausgewählt werden.
  • Zwei aneinandergrenzende Hydroxygruppen können auch geschützt werden, indem sie eine Gruppe Methylendioxy, Isopropylendioxy, 1,1-Cyclohexyl-bis(oxy), Diphenylmethylendioxy, Carbonat- oder Hydroxyboranyl- bis(oxy) bilden.
  • Die geschützten Hydroxygruppen, die die Gruppen R1p, R2p, R3p, R4p und R5p darstellen können, sind vorzugsweise unter den Gruppen Methoxyethoxymethoxy, Propionyloxymethoxy, Acetoxymethoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Pentoxy, Hexyloxy, Butyryloxymethoxy, Valeryloxymethoxy, Pivaloyloxymethoxy, 2-Acetoxyethoxy, 2-Propionyloxyethoxy, 2- Butyryloxyethoxy, 2-Iodethoxy, 2,2,2-Trichlorethoxy, Vinyloxy, Allyloxy, Ethinyloxy, Propinyloxy, Benzyloxy, 4-Methoxybenzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, Phenylethoxy, Trityloxy, Diphenylmethyloxy oder 3,4- Dimethoxyphenoxy ausgewählt.
  • Besonderes bevorzugt wird die Gruppe 2-Methoxyethoxymethoxy (MEMO).
  • Der leicht abspaltbare Rest der Estergruppe, den die Gruppe R&sub9; darstellt, ist insbesondere unter den Gruppen Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Isopropyloxymethyl, alpha- Methoxyethyl, alpha-Ethoxyethyl, Methylthiomethyl, Ethylthiomethyl, Isopropylthiomethyl, Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Isobutyryloxymethyl, Valeryloxymethyl, Isovaleryloxymethyl, tert.-Butylcarbonyloxymethyl, Hexadecanoyloxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Propionyloxyethyl, Isovaleryloxyethyl, 1-Acetoxyethyl, 2-Acetoxyethyl, 1-Propionyloxyethyl, 2-Propionyloxyethyl, 1- Butyryloxyethyl, 2-Butyryloxyethyl, 1-(tert.-Butylcarbonyloxy)ethyl, 1- Acetoxypropyl, 1-Hexadecanoyloxyethyl, 1-Propionyloxypropyl, 1- Methoxycarbonyloxyethyl, Methoxycarbonyloxymethyl, 1-Acetoxybutyl, 1-Acetoxyhexyl, 1-Acetoxyheptyl, Phthalidyl, 5,6-Dimethoxyphthalidyl, tert.-Butylcarbonylmethyl, Vinyl, Allyl, 2-Chlorallyl, Ethinyl, Propinyl, Methoxycarbonylmethyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Nitrobenyl, Phenethyl, Trityl, Diphenylmethyl, Phenyl, 4-Chlorphenyl, Tolyl, tert.- Butylphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, Methoxyethoxymethyl, Dimethylaminoethyl, Cyanomethyl, tert.-Butoxycarbonylmethyl, 2,2-Ethylendioxyethyl, Cyanoethyl, 2,2-Dimethoxyethyl; 2-Chlorethoxymethyl, (2-Hydroxyethoxy)ethyl, 2,3-Epoxypropyl, 3- Dimethylamino-2-hydroxypropyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Methylaminoethoxymethyl, (2-Aminoethoxy)methyl, 3-Methoxy-2,4-thiadiazol-5- yl, Tetrahydropyran-2-yl, 1-Methoxy-1-methylethyl, 2-Hydroxy-1- methylethyl, Isopropyl, Carbamoylmethyl, Chlormethyl, 2-Chlorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2-Iodethyl, Acetyl, Methyl, 2-Methylthioethyl, Thiocyanatomethyl, 2-Chlor-1-acetoxyethyl, 2-Brom-1-acetoxyethyl, 2-Fluor-1- acetoxyethyl, 2-Methoxy-1-acetoxyethyl, 2-Methyl-1-acetoxypropyl, 1- Methyl-1-acetoxyethyl, 1-(Methoxyacetoxy)ethyl, 1- Acetylcarbonyloxyethyl, 1-Hydroxy-acetoxyethyl, 1-(2-Thienyl)carbonyloxyethyl, 1-(2-Furyl)carbonyloxyethyl, 1-(5-Nitro-2- furyl)carbonyloxyethyl, 1-(2-Pyrrolyl)carbonyloxyethyl, 1- (Propionyloxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Propoxycarbonyloxy)-ethyl, 1- (Isopropoxycarbonyloxy)ethyl, 1-(Methoxyethoxycarbonyloxy)ethyl, 1- (Allyloxycarbonyloxy)ethyl, Isopropoxycarbonylmethyl, 1-[(2,3- Epoxypropyl)oxycarbonyloxy]ethyl, 1-[(2-Furyl)- methoxycarbonyloxy]ethyl, 1-[(2-Fluorethoxy)carbonyloxy]ethyl, 1- (Methoxycarbonyloxy)propyl, 1-(Methoxycarbonyloxy)-1-methylethyl, (Methoxycarbonyloxy)chlormethyl, 1-(Methoxycarbonyloxy)-2-chlor-ethyl, 1-(Methoxycarbonyloxy)-2-methoxyethyl, 1-(Methoxycarbonyloxy)allyl oder 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl ausgewählt.
  • Die Gruppe Diphenylmethyl wird besonders bevorzugt.
  • Bei der Schutzgruppe für die Aminogruppe, die die Gruppe R&sub8; darstellen kann, kann es sich beispielsweise um Carbamoyl, Methylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Naphthylcarbamoyl sowie die entsprechenden Thiocarbamoylgruppen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert oder unsubstituiert ist, wie vorzugsweise Trichlorethyl, tert.- Butyl oder tert.-Amyl, eine Aralkylgruppe, wie Benzyl, 4-Methoxybenzyl, Phenethyl, Trityl, 3,4-Dimethoxybenzyl oder Benzhydryl, eine aliphatische, aromatische oder heterocyclische, substituierte oder unsubstituierte Acylgruppe, wie beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Bromacetyl, Trifluoracetylbenzoyl, Toluolyl, Naphthoyl, Chlorbenzoyl, p- Nitrobenzoyl, p-tert.-Butylbenzoyl, Phenoxyacetyl, Caprylyl, Decanoyl, Acryloyl, Phthaloyl, Mesyl, Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Oxalyl, Succinyl, Pivaloyl, eine niedere Alkoxycarbonyl oder Cycloalkoxycarbonylgruppe, wie beispielsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, 1-Cyclopropylethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Pentoxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl, Trichlorethoxycarbonyl, oder eine Aralkoxycarbonylgruppe, wie Benzyloxycarbonyl handeln.
  • Die Gruppe Trityl wird bevorzugt.
  • Die oben angegebene Liste soll nicht einschränkend verstanden werden, es ist selbstverständlich, daß weitere, dem Fachmann bekannte Schutzgruppen für Amine, wobei die Gruppen insbesondere auf dem Gebiet der Peptidchemie bekannt sind, ebenfalls verwendet werden können.
  • Das Reduktionsmittel, das auf den Aldehyden der Formel (IIp) einwirken gelassen wird, ist insbesondere ein Hydrid, beispielsweise Natriumborhydrid, Lithiumaluminumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid.
  • Die Veresterung der alpha-Hydroxysäure der Formel (III&sub1;) kann mit beliebigen, dem Fachmann bekannten Mitteln durchgeführt werden, insbesondere indem Diazomethan in Lösung in Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran einwirken gelassen wird.
  • Der Aktivator, in dessen Gegenwart das N-Hydroxyphthalimid einwirken gelassen wird, kann ein Mittel für den Phasentransfer sein. Diese Mittel sind dem Fachmann bekannt.
  • Die Hydrolyse des Phthalimids der Formel (IV) wird durch Hydrazin vorzugsweise in Form des Hydrats bewirkt.
  • Bei dem funktionellen Derivat der Säure der Formel (VII) kann es sich beispielsweise um ein Halogenid, symmetrisches oder gemischtes Anhydrid, Amid, Azid oder einen aktivierten Ester handeln.
  • Als Beispiele für gemischte Anhydride können beispielsweise das Anhydrid, das mit Isobutylchlorformiat gebildet wird, das Anhydrid, das mit Pivaloylchlorid gebildet wird, und die gemischten Carbonsäure- Sulfonsäureanhydride, die beispielsweise mit p-Toluol-sulfonylchlorid gebildet werden, genannt werden.
  • Als Beispiele für aktivierte Ester können der Ester, der mit 2,4- Dinitrophenol gebildet wird, und der Ester, der mit Hydroxybenzothiazol gebildet wird, genannt werden.
  • Als Beispiel für ein Halogenid können das Chlorid oder das Bromid genannt werden.
  • Das Anhydrid kann in situ durch Einwirkung eines N,N'-disubstituierten Carbodiimids, beispielsweise N,N-Dicyclohexylcarbodiimid gebildet werden.
  • Die Acylierung wird vorzugsweise in einem organischen Lösemittel, beispielsweise Methylenchlorid, durchgeführt. Es können jedoch auch andere Lösungsmittel verwendet werden, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Chloroform oder Dimethylformamid.
  • Wenn ein Säurehalogenid verwendet wird und wenn ganz allgemein im Laufe der Umsetzung eine Säure freigesetzt wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt, beispielsweise Carbonaten und Hydrogencarbonaten von Natrium oder Kalium, Natriumacetat, Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin, Pyridin, Morpholin oder N-Methylmorpholin.
  • Die Reaktionstemperatur entspricht im allgemeinen Raumtemperatur oder liegt unter Raumtemperatur.
  • Es kann auch eine Verbindung der Formel (VII) direkt mit einer Verbindung der Formel (VIII) in Gegenwart eines Carbodiimids, wie beispielsweise Diisopropylcarbodiimid oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimid (EDC) umgesetzt werden. Im experimentellen Teil ist nachstehend ein Beispiel für ein derartiges Herstellungsverfahren angegeben.
  • Die Umsetzung der Reaktanten, durch die die Gruppe R&sub6; in die Verbindung der Formel (XI) eingeführt werden kann, wird unter den folgenden Bedingungen durchgeführt:
  • Wenn Hal beispielsweise Chlor bedeutet, kann in situ oder nach Abtrennung das Chloratom in Gegenwart von Natriumiodid durch ein Iodatom substituiert werden; anschließend wird dann der gewünschte Reaktant gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Dichlormethan, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Aceton oder Methylethylketon, zugegeben.
  • Ein geeigneter Reaktant R&sub6; kann auch direkt in Gegenwart von Silbertetrafluorborat mit der Verbindung der Formel (IX) oder (X) umgesetzt werden.
  • Die Isomerie der Verbindungen der Formel (XI) kann von der Isomerie der anfänglich eingesetzten Verbindungen der Formel (IX) oder (X) verschieden sein. Falls ein Z-Isomer abgetrennt wird, kann dieses Isomer nach herkömmlichen Verfahren und insbesondere durch Einwirkung von Iod in das E-Isomer überführt werden.
  • In Abhängigkeit von der Art der Gruppen R&sub8;, R&sub9;, R1p, R2p, R3p, R4p und R5p sollen durch die Einwirkung eines oder mehrerer Hydrolysemittel oder Hydrogenolysemittel oder durch Einwirkung von Thioharnstoff auf die Verbindung der Formel (XI) die Gruppe R&sub8;, falls diese eine Schutzgruppe für die Aminogruppe ist, entfernt werden, die Gruppen R1p, R2p, R3p, R4p bzw. R5p in die Gruppen R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; überführt werden, wenn diese eine Schutzgruppe für die Hydroxygruppen bedeuten, und/oder die Gruppe R&sub9; entfernt werden, wenn diese eine leicht abspaltbare Estergruppe bedeutet, die entfernt werden soll.
  • Es ist selbstverständlich jedoch auch möglich, R&sub8; zu entfernen und die Gruppen R1p, R2p, R3p, R4p bzw. R5p in Gruppen R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; zu überführen, wenn diese eine Schutzgruppe für Hydroxygruppen bedeuten, ohne den Substituenten R&sub9; zu erfassen, wenn dieser erhalten bleiben soll. Die Art der in diesem Fall zu verwendenden Reaktanten ist dem Fachmann wohlbekannt. Eine Beschreibung der verschiedenen Methoden zum Entfernen der verschiedenen Schutzgruppen ist beispielsweise in der französischen Patentanmeldung B.F. 2 499 995 angegeben. Beispiele für derartige Reaktionen sind nachfolgend im experimentellen Teil angegeben.
  • Ist die Art der verwendeten bevorzugten Schutzgruppen vorgegeben: Trityl für R&sub8;, 2-Methoxyethoxymethyl, um die Hydroxygruppen zu schützen, und 4-Methoxybenzyl für R&sub9;, wird vorzugsweise das Gemisch von Trifluoressigsäure und Anisol ohne Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid eingesetzt. Man erhält so ein Salz mit Trifluoressigsäure. Die freie Base kann durch Einwirkung einer Base wie Triethylamincarbonat erhalten werden.
  • Die Salzbildung der Produkte kann gemäß herkömmlichen Verfahren durchgeführt werden. Salze können beispielsweise durch Einwirkung einer anorganischen Base, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat auf eine Verbindung in Form der Säure oder auf ein Solvat, beispielsweise das ethanolische Solvat, oder ein Hydrat dieser Säure gebildet werden. Es können ferner Salze von anorganischen Säuren, wie Trinatriumphosphat, verwendet werden. Es können auch Salze von organischen Säuren eingesetzt werden, beispielsweise Natriumsalze von aliphatischen, geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten Carbonsäuren mit 1 bis 18 und vorzugsweise 2 bis 10 Kohlenstoffatomen. Die aliphatischen Ketten dieser Säuren können durch ein oder mehrere Heteroatome, wie Sauerstoff oder Schwefel, unterbrochen oder mit Arylgruppen, wie Phenyl, Thienyl oder Furyl, mit einer oder mehreren Hydroxygruppen, mit einem oder mehreren Halogenatomen, wie Fluor, Chlor oder Brom und vorzugsweise Chlor, mit einer oder mehreren Carboxygruppen oder niederen Alkoxycarbonylgruppen und vorzugsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder Propyloxycarbonyl, oder mit einer oder mehreren Aryloxygruppen und vorzugsweise Phenoxy substituiert sein.
  • Von den organischen Säuren können auch ausreichend lösliche aromatische Säuren verwendet werden, beispielsweise substituierte Benzoesäuren, die vorzugsweise mit niederen Alkylgruppen substituiert sind.
  • Als Beispiele für diese organischen Säuren können Ameisensäure, Essigsäure, Acrylsäure, Buttersäure, Adipinsäure, Isobuttersäure, n- Capronsäure, Isocapronsäure, Chlorpropionsäuren, Crotonsäure, Phenylessigsäure, (2-Thienyl)essigsäure, (3-Thienyl)essigsäure, (4- Ethylphenyl)essigsäure, Glutarsäure, Adipinsäuremonoethylester, Hexansäure, Heptansäure, Decansäure, Ölsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, 3-Hydroxypropionsäure, 3-Methoxypropionsäure, 3- Methylthiobuttersäure, 4-Chlorbuttersäure, 4-Phenylbuttersäure, 3- Phenoxybuttersäure, 3-Ethylbenzoesäure und 1-Propylbenzoesäure genannt werden.
  • Als Natriumsalze werden vorzugsweise Natriumacetat, Natrium-2- ethylhexanoat oder Natriumdiethylacetat verwendet.
  • Die Salzbildung kann auch durch Einwirkung einer organischen Base erzielt werden, wie beispielsweise Triethylamin, Diethylamin, Trimethylamin, Propylamin, N,N-Dimethylethanolamin, Tris[(hydroxymethyl)- amino]methan, Methylamin, Ethanolamin, Pyridin, Picolin, Dicyclohexylamin, Morpholin und Benzylamin.
  • Salze können auch durch Einwirkung von Arginin, Lysin, Procain, Histidin und N-Methylglucamin gebildet werden.
  • Die Salzbildung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder einem Gemisch von Lösungsmitteln durchgeführt, wie Wasser, Ethylether, Methanol, Ethanol oder Aceton.
  • Die Salze werden in Abhängigkeit von den eingesetzten Reaktionsbedingungen in amorpher Form oder kristalliner Form erhalten.
  • Die kristallinen Salze werden vorzugsweise hergestellt, indem die freien Säuren mit einem der obengenannten Salze von aliphatischen Carbonsäuren umgesetzt werden.
  • Die Salzbildung der Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren wird unter herkömmlichen Bedingungen durchgeführt.
  • Die gegebenenfalls durchgeführte Veresterung der Verbindungen wird unter herkömmlichen Bedingungen durchgeführt. Im allgemeinen wird vorgegangen, indem die Säure der Formel (I) oder ein funktionelles Derivat mit einem Derivat der Formel:
  • Z-Re
  • umgesetzt wird, worin Z eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Iod, und Re die einzuführende Estergruppe bedeutet, wobei eine nicht einschränkende Liste dieser Gruppe oben angegeben ist. In verschiedenen Fällen kann es vorteilhaft sein, die Veresterung an einer Verbindung durchzuführen, deren Aminogruppe und/oder an der Oximinogruppe vorliegenden reaktiven Gruppen blockiert sind, bevor die Schutzgruppe von der Amingruppe oder der am Oximino vorliegenden reaktiven Gruppe entfernt wird.
  • Die Verbindungen der Formel (I) enthalten mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome. An dem Cephemring, der zwei asymmetrische Kohlenstoffatome aufweist, liegen die beiden Kohlenstoffatome in R-Konfiguration vor. Die Gruppe, die an der Oximinogruppe vorliegt, kann im übrigen auch ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, das in R- oder S- Form oder in Form eines Gemisches von R + S vorliegen kann. Die Trennung der beiden Diastereoisomere kann nach Verfahren durchgeführt werden, die dem Fachmann bekannt sind, beispielsweise durch Chromatographie.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen eine sehr hohe antibiotische Aktivität gegenüber grampositiven Bakterien auf, wie beispielsweise Staphylokokken, Streptokokken und insbesondere penicillinresistenten Staphylokokken. Ihre Wirksamkeit gegenüber Enterobakterien, die β-Lactamasen bilden, (chromosomal oder plasmidisch) ist besonders bemerkenswert.
  • Aufgrund dieser Eigenschaften können die Verbindungen sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze als Arzneimittel zur Behandlung von keimsensiblen Erkrankungen und insbesondere zur Behandlung von Staphylokokkeninfektionen verwendet werden, wie beispielsweise durch Staphylokokken verursachte Septikämie, malignen Staphylokokkeninfektionen des Gesichts oder der Haut, Pyodermien, septischen oder eitrigen Wunden, Anthrax, Phlegmonen, Erysipelen, akuten einfachen oder postgrippalen Staphylokokkeninfektionen, Bronchopneumonie, pneumonalen Suppurationen und Meningites, und bei der Behandlung von Infektionen bei Patienten mit Immunsuppression.
  • Die Verbindungen können auch als Arzneimittel zur Behandlung von Kolibazillosen und damit verbundenen Erkrankungen, Erkrankungen mit Proteus, mit Klebsiella und Salmolella und weiteren Erkrankungen, die von gramnegativen Bakterien hervorgerufen werden, verwendet werden.
  • Die vorliegende Erfindung hat ferner die Verbindungen der oben definierten Formel (I) sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, worin die Gruppen R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und A die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, als Arzneimittel und insbesondere Antibiotika zum Gegenstand.
  • Die Erfindung betrifft als Arzneimittel insbesondere die Verbindungen der obengenannten Formel (I), worin R&sub6; unter den Gruppen Chinolinium, Isochinolinium, 4-(Methylthio)pyridinium, Thieno[2,3-b]pyridinium, Imidazo(1,2-a)pyridinium und 6,7-Dihydro-5H-pyridinium ausgewählt ist.
  • Die Erfindung betrifft spezieller als Arzneimittel und insbesondere als Antibiotika die Verbindungen mit den folgenden Bezeichnungen:
  • - inneres Salz von (6R-(3-(E) 6alpha, 7beta-(Z)))-1-(3-(7-(((2-Amino-4- thiazolyl)-((2,5-difluor-3,4-dihydroxyphenyl)methoxy)imino)- acetyl)amino)-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl)- 2-propenyl)chinolinium;
  • - inneres Salz von (6R-(3-(E) 6alpha, 7beta-(Z)))-1-(3-(7-(((2-Amino-4- thiazolyl)-((2,5-dichlor-3,4-dihydroxyphenyl)methoxy)imino)- acetyl)amino)-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl)- 2-propenyl)chinolinium;
  • - inneres Salz von (6R-(3-(E) 6alpha, 7beta-(Z)))-1-(3-(7-(((2-Amino-4- thiazolyl)-((2,5-difluor-3,4-dihydroxyphenyl)methoxy)- imino)acetyl)amino)-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2- en-3-yl)-2-propenyl)imidazo(1,2-a)-pyridinium;
  • - inneres Salz von (6R-(3-(E) 6alpha, 7beta-(Z)))-1-(3-(7-(((2-Amino-4- thiazolyl)-((2,5-fluor-3,4-dihydroxyphenyl)methoxy)- imino)acetyl)amino)-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2- en-3-yl)-2-propenyl)imidazo(1,2-a)-pyridinium;
  • - inneres Salz von (6R-(3-(E) 6alpha, 7beta-(Z)))-1-(3-(7-(((2-Amino-4- thiazolyl)-((2,5-fluor-3,4-dihydroxyphenyl)methoxy)- imino)acetyl)amino)-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2- en-3-yl)-2-propenyl)-6,7-dihydro-5H-1-pyridinium;
  • - inneres Salz von (6R-(3-(E) 6alpha, 7beta-(Z)))-1-(3-(7-(((2-Amino-4- thiazolyl)-((2,5-dichlor-3,4-dihydroxyphenyl)methoxy)- imino)acetyl)amino)-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2- en-3-yl)-2-propenyl)-6,7-dihydro-5H-1-pyridinium;
  • - inneres Salz von (6R-(3-(E) 6alpha, 7beta-(Z)))-1-(3-(7-(((2-Amino-4- thiazolyl)-((5-fluor-3,4-dihydroxyphenyl)methoxy)-imino)acetyl)amino)- 2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl)-2-propenyl) chinolinium.
  • sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze.
  • Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eines der oben definierten Arzneimittel enthalten.
  • Die Zusammensetzungen können bukkal, rektal, parenteral und insbesondere intramuskulär oder lokal durch topische Anwendung auf die Haut und die Schleimhäute verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und insbesondere die Verbindungen, worin A eine spaltbare Estergruppe bedeutet, können oral verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und in pharmazeutischen Formen vorliegen, die in der Humanmedizin häufig verwendet werden, wie beispielsweise als einfache Tabletten oder Tabletten in Drageeform, Gelatinekapseln, Granulat, Zäpfchen, injizierbare Präparate, Salben, Cremes und Gele; sie werden nach herkömmlichen Verfahren hergestellt. Der Wirkstoff oder die Wirkstoffe können in Grundstoffe eingearbeitet werden, die üblicherweise für pharmazeutische Zusammensetzungen verwendet werden, beispielsweise Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht wäßrige Träger, Fettsubstanzen tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netzmittel, Dispergiermittel oder Emulgatoren und Konservierungsmittel.
  • Die Zusammensetzungen können insbesondere in Form eines Pulvers vorliegen, das kurz vor der Anwendung in einem geeigneten Träger, beispielsweise sterilem apyrogenem Wasser, gelöst wird.
  • Die verabreichte Dosis variiert mit der behandelten Krankheit, der erkrankten Person, dem Verabreichungsweg und der jeweiligen Verbindung. Sie kann beispielsweise mit dem in Beispiel 1 beschriebenen Produkt bei oraler Verabreichung beim Menschen im Bereich von 0,250 bis 4 g pro Tag oder bei intramuskulärer Verabreichung im Bereich von 0,500 bis 1 g dreimal täglich liegen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch als Desinfektionsmittel für chirurgische Instrumente verwendet werden.
  • Die Erfindung betrifft schließlich die oben definierten Verbindungen der Formeln (IV), (V), (VII), (IX), (X) und (XI) als neue technische Produkte und insbesondere als Zwischenprodukte, die zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) erforderlich sind.
  • Die Verbindungen der Formeln (II) sind allgemein bekannt; die meisten sind im Handel erhältlich; andere können aus im Handel erhältlichen Produkten nach Verfahren hergestellt werden, die in der europäischen Patentanmeldung 0551034 beschrieben sind. Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (II) können auch die in der Literatur beschriebenen Verfahren angewandt werden, insbesondere die sogenannte Rosenmund-Reduktion, die Reduktion von Benzoesäuren oder die Formylierung von aromatischen Ringen, wie beispielsweise die Vilsmeier-Haack- Reaktion, die Gattermann-Koch-Reaktion, die Reimer-Thiemann- Reaktion oder auch die Reaktion mit Formylfluorid (J. Am. Chem. Soc. 82, 2380 (1960)).
  • Die Verbindungen der Formeln (VI) und (VIII) sind ebenfalls in der Literatur beschrieben, insbesondere in der belgischen Patentanmeldung BE 864828 und der europäischen Patentanmeldung EP 0 333 154.
  • Die Herstellung der Produkte der Formel (XII) ist in der europäischen Patentanmeldung 0551034 beschrieben.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie einzuschränken.
    • Beispiel 1: Inneres Salz von (6R(3(E), 6α, 7β (Z)))-1-(3-(7-(((2-Amino-4- thiazolyl)-((2,5-dichlor-3,4-dihydroxyphenyl)methoxy)-imino)- acetyl)amino)-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)-oct-2-en-3- yl)-2-propenyl)-chinolinium Schritt A: 2,5-Dichlor-3,4-bis(2-methoxyethoxy)methoxybenzylalkohol
  • Zu einer Lösung von 16,1 g 2,5-Dichlor-3,4-bis(2-methoxyethoxy)- methoxybenzaldehyd in 200 ml Methanol werden portionsweise bei 0ºC 1,59 g Natriumborhydrid gegeben; das Gemisch wird bei 0ºC 30 min gerührt, dann werden 2,4 ml Essigsäure zugegeben, wobei auf Raumtemperatur zurückkommen gelassen wird. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockene ein und nimmt den Rückstand mit 80 ml Ethylacetat auf, wäscht mit einer Salzlösung, trocknet, filtriert und dampft unter vermindertem Druck zur Trockene ein, wodurch 13,6 g des gewünschten Produktes erhalten werden, das unverändert im nächsten Schritt eingesetzt wird.
  • IR-Spektrum (CHCl&sub3;):
  • OH: 3610 cm&supmin;¹
  • aromatisch: 1555 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):
  • 3,38 (m): CH&sub3; von OMEM; 3,58 (m) 4,00 (m) 5,24 (s) 5,25 (s): CH&sub2;- Gruppen von OMEM; 4,78 (s): CH&sub2; des Alkohols; 7,35 (s): H aromatisch.
    • Schritt B: (2,5-Dichlor-3,4-bis(2-methoxyethoxy)methoxy-phenyl)- 1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2yl)oxy)methyl
  • In eine auf 0ºC abgekühlte Lösung von 18,39 g Triphenylphosphin in 150 ml Tetrahydrofuran werden, ohne + 5ºC zu übersteigen, tropfenweise 11,09 ml Diethylazodicarboxylat gegeben; man rührt 15 min und fügt dann portionsweise 11,43 g N-Hydroxyphthalimid zu. Es wird auf 0ºC abgekühlt und es werden 13,6 g des in Schritt A hergestellten Produktes in 40 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach einstündigem Rühren bei 0 ºC wird dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Ethylacetat aufgenommen; man wäscht mit Wasser, trocknet, filtriert und dampft unter vermindertem Druck ein; es fallen 50 g Produkt an, das an Kieselgel chromatographisch gereinigt wird, wobei mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Ethylacetat 80-20 eluiert wird. Man erhält 17,9 g des gewünschten Produktes.
  • IR-Spektrum:
  • 1790 cm&supmin;¹
  • 1750 cm&supmin;¹ C=O
  • 1736 cm&supmin;¹
  • 1610 cm&supmin;¹ aromatisch
  • 1560 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):
  • 3,38 (s): CH&sub3; von OMEM; 3,57-3,98-5,25-5,27: CH&sub2;-Gruppen von OMEM; 4,78 (s): CH&sub2; des Alkohols; 7,52 (s) - 7,75 bis 7,84 (m): aromatisch;
    • Schritt C: 2,5-Dichlor-3,4-bis(2-methoxyethoxy)methoxyoxyaminobenzyl
  • In eine auf 0ºC abgekühlte Lösung von 17,7 g des in Schritt B hergestellten Produktes in 120 ml Dichlormethan werden 3,24 ml Hydrazinhydrat gegeben, worauf bei 0ºC 1 h gerührt wird. Der unlösliche Rückstand wird filtriert; man dampft unter vermindertem Druck ein; der Rückstand wird mit 50 ml Ethylacetat aufgenommen; man wäscht mit Wasser, trocknet und dampft unter vermindertem Druck ein; das erhaltenen Produkt wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt, wobei mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Ethylacetat 80-20 eluiert wird. Man erhält 9,6 g des gewünschten Produktes, das mit 80 ml Ethylether aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft wird. Es fallen 9,15 g des erwarteten Produktes an.
  • IR-Spektrum (CHCl&sub3;):
  • 3324 cm&supmin;¹: CH&sub2;-ONH&sub2;
  • 1583 cm&supmin;¹: aromatisch
  • 1558 cm&supmin;¹: NH&sub2;
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):
  • 3,38 (s): CH&sub3;; 3,58 (m) - 4,00 (m) - 5,25 (s): CH&sub2;-Gruppen von OMEM; 4,74 (s): CH&sub2;-ONH&sub2;; 5,55 (s, 1): NW; 7,28: aromatisch;
    • Schritt D: (Z) α-(2,5-Dichlor-3,4-bis((2-methoxyethoxy)methoxy)- phenyl-methoxy-imino)-(2-((triphenylmethyl)amino)-4-thiazolessigsäure
  • Zu einer Suspension von 8,34 g des im vorhergehenden Schritt C hergestellten Produkts in 80 ml Methanol werden portionsweise bei Raumtemperatur 9,5 g Oxo-[2-(triphenylmethyl)amino]thiazol-4-yl]-essigsäure (in der belgischen Patentanmeldung Nr. 864828 beschrieben) gegeben. Es wird 1 h gerührt, worauf zur Trockene eingedampft wird. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid aufgenommen, mit 0,1 N Salzsäure gewaschen, getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Man erhält 20 g Produkt, das chromatographisch an Kieselgel gereinigt wird, wobei das Gemisch Methylenchlorid-Methanol als Elutionsmittel verwendet wird; es wird nochmals unter den gleichen Bedingungen chromatographisch gereinigt, wobei 13,51 g des erwarteten Produkts anfallen.
  • IR-Spektrum (CHCl&sub3;):
  • 3404 cm&supmin;¹: =C-NH
  • 1620 cm&supmin;¹: COO-/C=N
  • 1592 cm&supmin;¹
  • 1577 cm&supmin;¹: Heterocyclus
  • 1529 cm&supmin;¹
  • 1493 cm&supmin;¹: aromatisch
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):
  • 3,35 (s): CH&sub3; von OMEM; 3,55 (m) - 3,95 (m) - 5,17 (s) - 5,20 (s): CH&sub2;- Gruppen von OMEM; 5,13 (s, 1): CH&sub2;-O-N; 6,54 (s, 1): H Thiazol; 7,20 bis 7,28: aromatisch;
    • Schritt E: (4-Methoxyphenyl)methyl-[6R(3(E), 6α, 6β (Z))]-3-(3-chlor- 1-propenyl)-7-(((2,5-dichlor-3,4-bis(2-methoxyethoxy)- methoxy)phenyl-methoxy)-imino)-(2-((triphenylmethyl)amino)-4- thiazolyl)-acetyl)-amino)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.O)-oct-2-en-2- carboxylat
  • Zu einer Lösung von 8,1 g des in Schritt D hergestellten Produktes in 40 ml Methylenchlorid werden 4,37 g (4-Methoxyphenyl)methyl-7β-amino-3- [3-chlor-1-propenyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]-oct-2-en-2- carboxylat-Hydrochlorid (in der Patentanmeldung EP 0 333 154 beschrieben) gegeben; man kühlt auf -5ºC ab, gibt 2,33 g Dimethylaminopropyl-ethyl-carbodiimd zu und rührt 2,5 h bei 0ºC. Dann wird die Lösung zweimal mit 10 ml einer Phosphatpufferlösung von pH 7 und anschließend mit Salzwasser gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wodurch 10,54 g Produkt anfallen, die an Kieselgel chromatographisch gereinigt werden, wobei mit einem Gemisch von Methylenchlorid-Ethylether 90-10 eluiert wird. Man erhält 6,52 g des gewünschten Produktes.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):
  • 3,27 (d,j = 18) - 3,45 (d, j = 18): CH&sub2;S; 3,36-3,37 (s): CH&sub3; von OMEM; 3,57 - 3,98 (m) und 5,15 bis 5,35: CH&sub2;-Gruppen von OMEM und CH&sub2;-O-N; 3,81: Methoxybenzyl; 5,01-5,05 (d): N-CH-CH-S; 5,91-5,93 (dd): N- CH-CH-S; 3,72 und 3,92 (dd, j = 12 & 8): CH&sub2;Cl; 5,73 (dt, j = 11 & 8) und 6,24 (d, j = 11): -CH=CH-CH&sub2;Cl (delta Z); 6,02 (dt) und 7,04 (d, j = 15): -CH=CH-CH&sub2;Cl (delta E); 7,30 (m): Trityl; 6,88 bis 7,30: aromatisch; 5,15 bis 5,37: O-CH&sub2;-Φ.
    • Schritt F: (4-Methoxyphenyl)methyl-[6R(3(E), 6α, 6β-(Z))]-3-(3-iod-1- propenyl)-7-(((2,5-dichlor-3,4-bis(2-methoxyethoxy)-methoxy)- phenyl-methoxy)-imino)-(2-((triphenylmethyl)amino)-4-thiazolyl)- acetyl)-amino)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)-oct-2-en-2-carboxylat
  • Zu einer Lösung von 3,1 g des in Schritt E hergestellten Produktes in 12,5 ml Aceton werden 1,59 g Natriumiodid und ein Iodkristall gegeben. Es wird bei Raumtemperatur 40 min gerührt, unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, mit 10 ml Methylenchlorid wieder aufgenommen, mit einer wäßrigen Natriumthiosulfat-Lösung von 10% und dann mit Salzwasser gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Man erhält 3,79 g des gewünschten Produktes, das unverändert im nächsten Schritt eingesetzt wird.
    • Schritt G: (6R (3-(E) 6α, 7β (Z)))-1-(3-(7-(((((2,5-dichlor-3,4-bis-((2- methoxyethoxy)methoxy)phenyl)methoxy)-imino)-(2- ((triphenylmethyl)amino)-4-thiazolyl)acetyl)amino)-2-(((4- methoxyphenyl)methoxy)carbonyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)- oct-2-en-3-yl)-2-propenyl)-chinoliniumiodid
  • Zu einer Lösung der in Schritt F hergestellten Verbindung in 3 bis 4 ml Methylenchlorid werden 1,57 ml Chinolin gegeben. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt, worauf 1 h bei Normaldruck gerührt wird. Man gibt Ethylether zu, rührt 30 min, nutscht ab, wäscht mit Ether und trocknet unter vermindertem Druck. Es fallen 4 g Produkt an, das an Kieselgel chromatographisch gereinigt wird, wobei mit einem Gemisch von Methylenchlorid-Methanol 95-05 eluiert wird. Man erhält 2,18 g des gewünschten Produktes.
  • IR-Spektrum:
  • 3404 cm&supmin;¹: =C-NH
  • 1788 cm&supmin;¹: C=O
  • 1721 cm&supmin;¹
  • 1689 cm&supmin;¹
  • 1628 cm&supmin;¹: C=C
  • 1613 cm&supmin;¹: C=N
  • 1595 cm&supmin;¹
  • 1529 cm&supmin;¹: aromatisch
  • 1517 cm&supmin;¹
  • 1493 cm&supmin;¹: Amid II
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):
  • 3,34 (s): CH&sub3; von OMEM; 3,55 (m) - 3,96 (m) und 5,13-5,31: CH&sub2;- Gruppen von OMEM und CH&sub2;-O-N=; 6,86 (d, mobil): CO-NH; 6,70 (s): H Thiazol; 7,27 (m): Trityl; 4,97 (d,j = 5): N-CH-CH-S; 5,88 (dd,d ap. ech.): N- CH-CH-S; 6,90 bis 7,27: 4 H aromatisch; 3,78 (s): OCH&sub3; von Benzyl; 5,13 bis 5,31: CH&sub2;-Φ; 3,47 (d) - 3,64 (d): S-CH&sub2;-; 6,51 (dt, j = 15,5 & 6): CH Propenyl; 6,06 und 6,21 (ddl, j = 15 & 6): CH&sub2; Propenyl; 7,98-10,45: 7 H Chinolin.
    • Schritt H: Inneres Salz von (6R(3(E) 6α, 7β (Z)))-1-(3-(7-(((2-Amino-4- thiazolyl)-((2,5-dichlor-3,4-dihydroxyphenyl)methoxy)-imino)- acetyl)amino)-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)-oct-2-en-3- yl)-2-propenyl)-chinolinium
  • Eine Lösung von 2,1 g der in Schritt G hergestellten Verbindung wird bei 0ºC 10 min in 20 ml einer auf 0ºC abgekühlten Lösung von Trifluoressigsäure mit 10% Anisol gerührt, worauf auf Raumtemperatur zurück kommen gelassen wird und 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt wird. Man filtriert, wäscht mit einigen Millilitern Trifluoressigsäure, kühlt auf 0 ºC ab und gibt 70 ml Ethylether zu. Man rührt 10 min bei 0ºC und dann 90 min bei Raumtemperatur. Man filtriert, wäscht dreimal mit 10 ml Ethylether und rührt das Produkt nochmals 1 h mit 30 ml Ethylether. Dann wird wie zuvor filtriert und unter vermindertem Druck getrocknet, wodurch 1,076 des gewünschten Produktes anfallen.
  • IR-Spektrum Nujol:
  • Absorption OH/NH
  • 1778 cm&supmin;¹: C=O (beta-Lactam)
  • 1666 cm&supmin;¹
  • 1594 cm&supmin;¹: Heterocyclus
  • 1544 cm&supmin;¹: aromatisch
  • 1532 cm&supmin;¹: Amid II/COO&supmin;
  • NMR-Spektrum (Dimethylsulfoxid):
  • 6,96 (s): 1H aromatisch; 5,08 (s): -CH&sub2;-O-N=: 9,74 (d, mob): NH; 6,76 (s): H Thiazol; 5,17 (d, j = 5): N-CH-CH-S; 5,80 (dd, d ap. ech.): N-CH-CH-S; 3,51-3,72 (d, j = 17,5): S-CH&sub2;-; 6,38 (dt, j = 15,5 & 6): CH Propenyl; 7,00: weitere CH Propenyl; 5,89 (m): CH&sub2; Propenyl; 8,25 bis 9,59: 7 H Chinolin.
    • Beispiel 2: Inneres Salz von (6R-(3-(E), 6α, 7β (Z)))-1-3-(7-(((2-Amino- 4-thiazolyl)-((2,5-dichlor-3,4-dihydroxyphenyl)-methoxy)imino)- acetyl)amino)-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-3- yl)-2-propenyl)-imidazo(1,2-a)-pyridinium Schritt A: (4-Methoxyphenyl)methyl-[6R(3(E), 6α, 7β (Z))]-3-(3-chlor- 1-propenyl)-7-(((2,5-dichlor-3,4-bis-((2-methoxy-ethoxy)methoxy)- phenyl)methoxy)-imino)-(2-((triphenylmethyl)-amino)-4-thiazolyl)- acetyl)amino)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-(4.2.0)oct-2-en-3-yl)- carboxylat
  • Nach der Vorgehensweise von Schritt F des Beispiels 1 werden ausgehend von 3,2 g der in Schritt E des Beispiels 1 hergestellten Verbindung 3,55 g des gewünschten Produktes erhalten, das unverändert im folgenden Schritt eingesetzt wird.
    • Schritt B: (6R(3(E), 6α, 7β (Z)))-1-(3-(7-(((((2,5-dichlor-3,4-bis-((2- methoxyethoxy)methoxy)phenyl)methoxy)-imino)-(2- ((triphenylmethyl)amino)-4-thiazolyl)acetyl)amino)-2-(((4- methoxyphenyl)methoxy)carbonyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)- oct-2-en-3-yl)-2-propenyl)-imidazo(1,2-a)-pyridiniumiodid
  • Nach der Vorgehensweise des Schritts G des Beispiels 1 werden unter Verwendung von 0,69 ml Imidazo(1,2-a)-pyridin ausgehend von 3,55 g der in Schritt A erhaltenen Verbindung 4,05 g Rohprodukt und nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Elutionsmittel Methylenchlorid-Methanol 96-4) 2,05 g des gewünschten Produktes erhalten.
  • IR-Spektrum:
  • 3404 cm&supmin;¹: =C-NH
  • 1787 cm&supmin;¹: C=O
  • 1720 cm&supmin;¹
  • 1689 cm&supmin;¹
  • 1648 cm&supmin;¹: C=C
  • 1613 cm&supmin;¹: C=N
  • 1600 cm&supmin;¹
  • 1587 cm&supmin;¹
  • 1528 cm&supmin;¹: aromatisch
  • 1517 cm&supmin;¹
  • 1493 cm&supmin;¹: Amid II
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):
  • 3,33-3,34 (s): CH&sub3; von OMEM; 3,56 (m) - 3,95 (m) und 5,10 bis 5,50: CH&sub2;-Gruppen von OMEM und CH&sub2;-O-N=; 6,86 (d, mobil): CO-NH; 6,70 (s): H Thiazol; 7,27 bis 7,33 (m): Trityl; 4,99 (d, j = 5): N-CH-CH-S; 5,88 (dd,d ap. ech.): N-CH-CH-S; 6,89 bis 7,33 : 5 H aromatisch; 3,78 (s): OCH&sub3; von Benzyl; 5,10 bis 5,50: CH&sub2;-Φ; 3,47 (d) - 3,60 (d, j = 18): S-CH&sub2;-; 6,27 (d, j = 16 & 6,3) und 7,15 (d, j = 16): CH Propenyl; 5,10 bis 5,50: CH&sub2; Propenyl; 7,44 bis 9,21: 7 H Imidazopyridin.
    • Schritt C: Inneres Salz von (6R(3(E), 6α, 7β-(Z)))-1-3-(7-(((2-Amino-4- thiazolyl)-((2,5-dichlor-3,4-dihydroxyphenyl)-methoxy)imino)- acetyl)amino)-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-3- yl)-2-propenyl)-imidazo(1,2-a)-pyridinium
  • Nach der Vorgehensweise von Schritt H des Beispiels 1 werden unter Verwendung von 14 ml Trifluoressigsäurelösung mit 10% Anisol ausgehend von der in Schritt B hergestellten Verbindung 0,678 g des gewünschten Produktes erhalten.
  • IR-Spektrum Nujol:
  • Absorption OH/NH
  • 1774 cm&supmin;¹: C=O (beta-Lactam)
  • 1674 cm&supmin;¹
  • 1620 cm&supmin;¹: aromatisch
  • 1528 cm&supmin;¹: Amid II/COO&supmin;
  • NMR-Spektrum (Dimethylsulfoxid):
  • 6.96 (s): 1H aromatisch; 5,08 (s): -CH&sub2;-O-N=: 9,72 (d, mob): NH; 6,77 (s): H Thiazol; 5,17 (d, j = 5): N-CH-CH-S; 5,79 (dd, d ap. ech.): N-CH-CH-S; 3,53-3,72 (d, j = 17,5): S-CH&sub2;-; 6,25 (dt, j = 15,5 & 6) - 6,88 (d, j = 16): CH Propenyl; 5,89 (m): CH&sub2; Propenyl; 7,57 bis 8,96 : 6H Imidazopyridin.
    • Beispiel 3: Inneres Salz von (6R(3(E), 6α, 7β (Z)))-1-3-(7-(((2-Amino-4- thiazolyl)-((2,5-dichlor-3,4-dihydroxyphenyl)-methoxy)imino)- acetyl)amino)-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-3- yl)-2-propenyl)-6,7-dihydro-5H-1-pyridinium Schritt A: (4-Methoxyphenyl)methyl-[6R(3(E), 6α, 7β (Z))]-3-(3-chlor- 1-propenyl)-7-(((2,5-dichlor-3,4-bis-((2-methoxy-ethoxy)methoxy)- phenyl)methoxy)-imino)-(2-((triphenylmethyl)-amino)-4-thiazolyl)- acetyl)amino)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-(4.2.0)oct-2-en-2-carboxylat
  • Nach der Vorgehensweise von Schritt F des Beispiels 1 werden ausgehend von 3,2 g der in Schritt E des Beispiels 1 erhaltenen Verbindung 3,33 g des gewünschten Produktes erhalten, das unverändert im folgenden Schritt eingesetzt wird.
    • Schritt B: (6R(3(E), 6α, 7β (Z)))-1-(3-(7-(((((2,5-dichlor-3,4-bis-((2- methoxyethoxy)methoxy)phenyl)methoxy)-imino)-(2-((triphenylmethyl)amino)-4-thiazolyl)acetyl)amino)-2-(((4-methoxyphenyl)- methoxy)carbonyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-(4.2.0)-oct-2-en-3-yl)-2- propenyl)-6,7-dihydro-5H-1-pyridiniumiodid
  • Nach der Vorgehensweise des Schritts G des Beispiels 1 werden unter Verwendung von 1,60 ml Cyclopentenopyridin ausgehend von 3,33 g der in Schritt A erhaltenen Verbindung 3,55 g Rohprodukt und nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Elutionsmittel Methylenchlorid- Methanol 96-4) 2,20 g des gewünschten Produktes erhalten.
  • IR-Spektrum:
  • 3404 cm&supmin;¹: =C-NH
  • 1788 cm&supmin;¹: C=O
  • 1720 cm&supmin;¹
  • 1689 cm&supmin;¹
  • 1614 cm&supmin;¹: C=N/C=C
  • 1600 cm&supmin;¹
  • 1587 cm&supmin;¹
  • 1527 cm&supmin;¹: aromatisch
  • 1517 cm&supmin;¹
  • 1492 cm&supmin;¹: Amid II
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):
  • 3,34-3,35 (s): CH&sub3; von OMEM; 3,56 (m) - 3,96 (m) und 5,13 (d) - 5,33 (s, 1): CH&sub2;-Gruppen von OMEM und CH&sub2;-O-N=; 6,89: CO-NH; 6,70 (s): H Thiazol; 7,28 (m): Trityl; 4,99: N-CH-CH-S; 5,89 (dd,d ap. ech.): N-CH- CH-S; 6,89-7,28 : 5H aromatisch; 3,78 (s): OCH&sub3; von Benzyl; 5,13 bis 5,33: CH&sub2;-Φ; 3,55-3,68 (d, j = 18): S-CH&sub2;-; 6,37 (d, j = 16 & 6,5) und 7,02 (d, j = 16): CHs von Propenyl; 5,49 bis 5,60: CH&sub2; Propenyl; 2,41 bis 9,14: 9 H Pyridinium.
    • Schritt C: Inneres Salz von (6R-(3-(E) 6α, 7β-(Z)))-1-3-(7-(((2-Amino-4- thiazolyl)-((2,5-dichlor-3,4-dihydroxyphenyl)-methoxy)imino)- acetyl)amino)-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-3- yl)-2-propenyl)-6,7-dihydro-5H-1-pyridinium
  • Nach der Vorgehensweise von Schritt H des Beispiels 1 werden unter Verwendung von 20 ml Trifluoressigsäurelösung mit 10% Anisol ausgehend von 2,18 g der in Schritt B hergestellten Verbindung 1,094 g des gewünschten Produktes erhalten.
  • IR-Spektrum Nujol:
  • Absorption OH/NH
  • 1780 cm&supmin;¹: C=O (beta-Lactam)
  • 1674 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (Dimethylsulfoxid):
  • 6,78 (s) - 6,97 (s): 1H aromatisch; 5,08 (s): -CH&sub2;-O-N=: 9,75 (d, mob): NH; 6,78 (s) - 6,97 (s): H Thiazol; 5,19 (d, j = 5): N-CH-CH-S; 5,82 (dd, d ap. ech.): N-CH-CH-S; 3,54-3,77 (d, j = 18): S-CH&sub2;-; 6,25 (dt) - 6,88 (d, j = 16): CHs von Propenyl; 5,33 (d,1): CH&sub2; Propenyl; 2,23 bis 8,76: 9H Pyridinium.
    • Beispiel 4: Inneres Salz von (6R(3(E), 6α, 7β (Z)))-1-(3-(7-(((2-Amino-4- thiazolyl)-((2,5-difluor-3,4-dihydroxyphenyl)-methoxy)imino)- acetyl)amino)-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-3- yl)-2-propenyl)-chinolinium Schritt A: 2,5-Difluor-3,4-bis(2-methoxyethoxy)methoxybenzylalkohol
  • Nach der Vorgehensweise des Schritts 1 des Beispiels 1 werden aus 21 g 2,5-Difluor-3,4-bis(2-methoxyethoxy)-methoxybenzaldehyd unter Verwendung von 2,26 g Natriumborhydrid 20,53 g des gewünschten Produktes erhalten.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):
  • 3,36 (s): CH&sub3; von OMEM; 3,56 (m) 3,94 (m) 5,22 (s) 5,24 (s): CH&sub2;- Gruppen von OMEM; 4,67 (s): CH&sub2; des Alkohols; 5,96 (s): H6 aromatisch.
    • Schritt B: (2,5-Difluor-3,4-bis(2-methoxyethoxy)methoxy-phenyl)- (1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2yl)oxy)methyl
  • Ausgehend von dem in Schritt A hergestellten Alkohol wird unter Verwendung von 2,98 g Triphenylphosphin, 1,79 ml Diethylazodicarboxylat und 1,38 g N-Hydroxyphthalimid wie in Schritt B des Beispiels 1 verfahren. Man erhält 890 mg des gewünschten Produktes.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):
  • 3,30 (s): CH&sub3; von OMEM; 3,35-3,91-5,22-5,25: CH&sub2;-Gruppen von OMEM; 5,20 (AB): N-O-CH&sub2;-Φ; 7,14 (dd): H6; 7,78: aromatisch.
    • Schritt C: 2,5-Difluor-3,4-bis(2-methoxyethoxy)methoxyoxyaminobenzyl
  • Nach der Vorgehensweise des Schrittes C von Beispiel 1 werden aus 14,8 g des in Schritt B hergestellten Produktes und 2,12 ml Hydrazinhydrat nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Elutionsmittel: Gemisch von Methylenchlorid und Ethylacetat 60-40) 7,2 g des erwarteten Produktes erhalten.
  • IR-Spektrum (CHCl&sub3;):
  • 3335 und 1585 cm&supmin;¹: CH&sub2;-O-NH&sub2;
  • 1630 und 1495 cm&supmin;¹: aromatisch
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):
  • 3,37: CH&sub3;; 3,57 (m) - 3,95 (m) - 5,24 (s): CH&sub2;-Gruppen von OMEM; 4,68 (s): CH&sub2;-O-NH&sub2;; 5,49 (s, 1): NH&sub2;; 7,28: H6 aromatisch;
    • Schritt D: (Z) α-(2,5-Dichlor-3,4-bis((2-methoxyethoxy)methoxy)- phenyl-methoxy-imino)-(2-((triphenylmethyl)amino)-4-thiazolessigsäure
  • Man verfährt ausgehend von 4 g des in Schritt C hergestellten Produktes unter Verwendung von 4,92 g Oxo-[2-(triphenylmethyl)-amino]thiazol-4- yl]-essigsäure (in der belgischen Patentanmeldung Nr. 864828 beschrieben) wie in Schritt D des Beispiels 1, wodurch nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Elutionsmittel: Gemisch von Methylenchlorid - Methanol 90-10) 7,53 g des erwarteten Produktes anfallen.
  • IR-Spektrum (CHCl&sub3;):
  • 3404 cm&supmin;¹: =C-NH
  • 1607 cm&supmin;¹: COO&supmin;/Heterocyclus/aromatisch
  • 1597 cm&supmin;¹
  • 1529 cm&supmin;¹
  • 1495 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (CHCl&sub3;):
  • 3,28 (s): O-CH&sub3; von OMEM; 3,50 (m) - 3,87 (m) - 5,15 (s): CH&sub2;-Gruppen von OMEM; 4,93 (s, 1): CH&sub2;-O-N; 6,45 (s, 1): H Thiazol; 7,10 bis 7,25: Trityl; 6,88 (dd): H6 aromatisch.
    • Schritt E: (4-Methoxyphenyl)methyl-[6R(3(E), 6α, 6β (Z))]-3-(3-chlor- 1-propenyl)-7-(((2,5-difluor-3,4-bis(2-methoxyethoxy)-methoxy)- phenyl-methoxy)-imino)-(2-((triphenylmethyl)amino)-4-thiazolyl)- acetyl)-amino)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)-oct-2-en-2-carboxylat
  • Nach der Vorgehensweise des Schritts E von Beispiel 1 wird aus 1,78 g der in Schritt D hergestellten Verbindung und 780 mg (4-Methoxyphenyl)methyl-7β-amino-3-[3-chlor-1-propenyl]-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]-oct-2-en-2-carboxylat-Hydrochlorid (in der Patentanmeldung EP 0 333 154 beschrieben) nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Elutionsmittel: Gemisch von Methylenchlorid und Ethylacetat 80-20) 1 g des gewünschten Produktes hergestellt.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):
  • 3,30-3,44 (s): CH&sub2;&sub5;; 3,33-3,35 (s): CHa von OMEM; 3,55-3,92 (m) und 3,74 (dd): CH&sub2;-Gruppen von OMEM, CH=CH-CH&sub2;-X; 5,15-5,21 (AB) - 5,31 (AB): O-CH&sub2;-O von OMEM, CH&sub2;-O-N, O-CH&sub2;-Φ; 3,80: Methoxybenzyl; 7,30 (m): Trityl; 6,88: aromatisch; 5,91 (dd): H7; 6,75: H5 Thiazol; 6,71 (d): CO-NH-CH; 6,98 (s): NH;
  • ΔZ: 5,09 (d): H6; 5,72 (dt): -CH=CH-CH&sub2;; 6,74 (d, j = 8,5): -CH=CH-CH&sub2;;
  • ΔE: 4,99: H6; 6,85: -CH=CH-CH&sub2;.
    • Schritt F: (4-Methoxyphenyl)methyl-[6R(3(E), 6α, 6β (Z))]-3-(3-iod-1- propenyl)-7-(((2,5-difluor-3,4-bis(2-methoxyethoxy)-methoxy)- phenyl-methoxy)-imino)-(2-((triphenylmethyl)amino)-4-thiazolyl)- acetyl)-amino)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)-oct-2-en-2-carboxylat
  • Nach der Vorgehensweise des Schrittes E von Beispiel 1 werden unter Verwendung von 3,15 g Natriumiodid ausgehend von 6 g des in Schritt E hergestellten Produktes 6,45 g des gewünschten Produktes erhalten, das unverändert im nächsten Schritt eingesetzt wird.
    • Schritt G: (6R(3(E), 6α, 7β (Z)))-1-(3-(7-(((((2,5-difluor-3,4-bis-((2- methoxyethoxy)methoxy)phenyl)methoxy)-imino)-(2- ((triphenylmethyl)amino)-4-thiazolyl)acetyl)amino)-2-(((4- methoxyphenyl)methoxy)carbonyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)- oct-2-en-3-yl)-2-propenyl)-chinoliniumiodid
  • Nach der Vorgehensweise des Schritts G von Beispiel 1 werden aus 2 g des in Schritt F hergestellten Produktes unter Verwendung von 0,954 ml Chinolin nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Elutionsmittel: Methylenchlorid - Methanol 92-08) 684 mg des gewünschten Produktes erhalten.
    • Schritt H: Inneres Salz von (6R(3(E), 6α, 7β (Z)))-1-3-(7-(((2-Amino-4- thiazolyl)-((2,5-difluor-3,4-dihydroxyphenyl)-methoxy)imino)- acetyl)amino)-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-3- yl)-2-propenyl)-chinolinium
  • Nach der Vorgehensweise von Schritt H des Beispiels 1 werden aus 663 m der in Schritt G hergestellten Verbindung unter Verwendung von 6 ml Trifluoressigsäure mit 10% Anisol 321 mg des gewünschten Produktes erhalten.
  • NMR-Spektrum (Dimethylsulfoxid):
  • 3,53-3,72 (d, j = 17,5): CH&sub2;S; 5,04 (s): Φ-CH&sub2;-O; 5,16 (d, j = 5): H6; 5,78 (dd, j = 5 & 8): H7; 5,88 (AB): =CH-CH&sub2;-N&spplus;; 6,38 (dt, j = 16 & 6): =CH-CH&sub2;- N&spplus;; 6,69 (dd, j = 6 & 11): H6" (Difluor-Ring); 6,75(s): H Thiazol; 6,98 (d, j = 16): =C-CH=CH-; 8,06 bis 9,58 : 7H' Chinolin; 9,69 (d, j = 8, mobil): CO- NH-CH; 7,30-9,60: H mobil.
    • Beispiel 5: Inneres Salz von (6R(3(E) 6α, 7β (Z)))-1-3-(7-(((2-Amino-4- thiazolyl)-((2,5-difluor-3,4-dihydroxyphenyl)-methoxy)imino)- acetyl)amino)-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-3- yl)-2-propenyl)-imidazo(1,2-a)-pyridinium Schritt A: (6R(3(E), 6α, 7β (Z)))-1-(3-(7-(((((2,5-difluor-3,4-bis-((2- methoxyethoxy)methoxy)phenyl)methoxy)-imino)-(2- ((triphenylmethyl)amino)-4-thiazolyl)acetyl)amino)-2-(((4- methoxyphenyl)methoxy)carbonyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)- oct-2-en-3-yl)-2-propenyl)-imidazo(1,2-a)-pyridiniumiodid
  • Nach der Vorgehensweise des Schritts G des Beispiels 1 werden unter Verwendung von 0,492 ml Imidazo(1,2-a)-pyridin ausgehend von 2 g der in Schritt F des Beispiels 4 erhaltenen Verbindung nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Elutionsmittel Methylenchlorid- Methanol 96-4) 950 mg des gewünschten Produktes erhalten.
    • Schritt B: Inneres Salz von (6R(3(E), 6α, 7β (Z)))-1-3-(7-(((2-Amino-4- thiazolyl)-((2,5-difluor-3,4-dihydroxyphenyl)-methoxy)imino)- acetyl)amino)-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-3- yl)-2-propenyl)-imidazo(1,2-a)-pyridinium
  • Nach der Vorgehensweise von Schritt H des Beispiels 1 werden unter Verwendung von 9 ml Trifluoressigsäurelösung mit 10% Anisol ausgehend von dem in Schritt A hergestellten Produkt 0,351 g des gewünschten Produktes erhalten.
  • NMR-Spektrum (Dimethylsulfoxid):
  • 3,53-3,72 (d): CH&sub2;S; 5,05 (s): Φ-CH&sub2;-O; 5,17 (d): H6; 5,78 (dd): H7; 5,28 (m): =CH-CH&sub2;-N&spplus;; 6,25 (dt, j = 16 & 6): =CH-CH&sub2;-N&spplus;; 6,70 (dd, j = 6 & 11): H6" (Difluor-Ring); 6,76 (s): H Thiazol; 6,98 (d, j = 16): =C-CH=CH-; 7,57- 8,44 : 6H' Chinolin; 9,48 und 9,70 (d): CO-NH-CH; 7,30-9,65: H mobil.
    • Beispiel 6: Inneres Salz von (6R(3(E) 6α, 7β (Z)))-1-3-(7-(((2-Amino-4- thiazolyl)-((2,5-difluor-3,4-dihydroxyphenyl)-methoxy)imino)- acetyl)amino)-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-3- yl)-2-propenyl)-6,7-dihydro-5H-1-pyridinium Schritt A: (6R(3(E) 6α, 7β (Z)))-1-(3-(7-(((((2,5-difluor-3,4-bis-((2- methoxyethoxy)methoxy)phenyl)methoxy)-imino)-(2- ((triphenylmethyl)amino)-4-thiazolyl)acetyl)amino)-2-(((4- methoxyphenyl)methoxy)carbonyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)- oct-2-en-3-yl)-2-propenyl)-6,7-dihydro-5H-1-pyridiniumiodid
  • Nach der Vorgehensweise des Schritts G des Beispiels 1 werden unter Verwendung von 0,595 ml (2,3)-Cyclopentenopyridin ausgehend von 2 g der in Schritt G des Beispiels 1 hergestellten Verbindung nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Elutionsmittel Methylenchlorid- Methanol 96-4) 899 mg des gewünschten Produktes erhalten.
    • Schritt B: Inneres Salz von (6R(3(E), 6α, 7β (Z)))-1-3-(7-(((2-Amino-4- thiazolyl)-((2,5-difluor-3,4-dihydroxyphenyl)-methoxy)imino)- acetyl)amino)-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-3- yl)-2-propenyl)-6,7-dihydro-5H-1-pyridinium
  • Nach der Vorgehensweise von Schritt H des Beispiels 1 werden unter Verwendung von 8 ml Trifluoressigsäurelösung mit 10% Anisol ausgehend von dem in Schritt A hergestellten Produkt 420 mg des gewünschten Produktes erhalten.
  • NMR-Spektrum (Dimethylsulfoxid):
  • 2,24 (m) - 3,14 (t) - 3,37 (t): Pyridinium; 3,55-3,78 (d): CH&sub2;S; 5,06 (s): Φ- CH&sub2;-O; 5,19 (d): H6; 5,81 (dd): H7; 5,34 (m): =CH-CH&sub2;-N&spplus;; 6,29 (dt) - 6,87 (dt, j = 16): CH=CH (ΔE); 6,72 (dd, j = 6,9 & 18): H6" (Difluor-Ring); 6,78 (s): H Thiazol; 7,92 (dd) - 8,42 (d) - 8,77 (d): H'5, H'4 und H'6; 9,74 (d): CO-NH-CH.
    • Beispiel 7: Inneres Salz von ((6R(3(E) 6α, 7β (Z)))-1-3-(7-(((2-Amino-4- thiazolyl)-((3,4-dihydroxy-5-fluorphenyl)methoxy)-imino)acetyl)- amino)-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]-oct-2-en-3-yl)-2- propenyl)-chinolinium Schritt A: 5-Fluor-3,4-bis(2-methoxyethoxy)methoxybenzylalkohol
  • Ausgehend von 9,2 g 5-Fluor-3,4-(dihydroxyphenyl)-methoxybenzaldehyd wird unter Verwendung von 1,02 g Natriumborhydrid wie in Schritt A des Beispiels 1 verfahren; es fallen auf diese Weise 7,7 g des gewünschten Produktes an, das unverändert im nächsten Schritt eingesetzt wird.
    • Schritt B: (5-Fluor-3,4-bis(2-methoxyethoxy)methoxy-phenyl)-(1,3- dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2yl)oxy)methyl
  • Unter Verwendung von 2,98 g Triphenylphosphin, 1,79 ml Diethylazodicarboxylat und 1,38 g N-Hydroxyphthalimid wird ausgehend von 1,9 g der in Schritt A hergestellten Verbindung wie in Schritt B des Beispiels 1 verfahren. Man erhält 1,87 g des gewünschten Produktes.
  • IR-Spektrum:
  • 1794 cm&supmin;¹
  • 1737 cm&supmin;¹: C=O
  • 1620 cm&supmin;¹
  • 1601 cm&supmin;¹: aromatisch
  • 1510 cm&supmin;¹
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):
  • 3,36 (s) - 3,38 (s): CH&sub3; von OMEM; 3,56-3,89-3,96-5,12: CH&sub2;-Gruppen von OMEM; 7,01 (s) bis 7,75: aromatisch.
    • Schritt C: 5-Fluor-3,4-bis(2-methoxyethoxy)methoxyoxyaminobenzyl
  • Nach der Vorgehensweise des Schrittes C von Beispiel 1 werden aus 1,3 g des in Schritt B hergestellten Produktes und 0,2 ml Hydrazinhydrat nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Elutionsmittel: Gemisch von Methylenchlorid und Ethylacetat 60-40) 710 mg des erwarteten Produktes erhalten.
  • IR-Spektrum (CHCl&sub3;):
  • 3330 cm&supmin;¹: CH&sub2;-O-NH&sub2;
  • 1618, 1594, 1583 und 1509 cm&supmin;¹: aromatisch + NH&sub2; def
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):
  • 3,37 (s) und 3,38 (s): CH&sub3;; 3,57 (m) - 3,84 (m) - 3,98 (m) - 5,21 (s) - 5,30 (s): CH&sub2;-Gruppen von OMEM; 4,59 (s): CH&sub2;-ONH&sub2;; 5,45 (s, 1): NH&sub2;; 6,81 (dd) - 6,98 (m): aromatisch;
    • Schritt D: (Z) α-(5-Fluor-3,4-bis((2-methoxyethoxy)methoxy)-phenylmethoxy-imino)-(2-((triphenylmethyl)amino)-4-thiazolessigsäure
  • Man verfährt ausgehend von 745 mg der in Schritt C hergestellten Verbindung unter Verwendung von 650 mg Oxo-[2-(triphenylmethyl)- amino]thiazol-4-yl]-essigsäure (in der belgischen Patentanmeldung Nr. 864828 beschrieben) wie in Schritt D des Beispiels 1, wodurch 1,18 g des erwarteten Produktes anfallen.
  • IR-Spektrum (CHCl&sub3;):
  • 3404 cm&supmin;¹: =C-NH
  • 1593, 1577, 1530 und 1510 cm&supmin;¹: konjugiertes System + aromatisch
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;):
  • 3,36 (s) - 3,38 (s): CH&sub3; von OMEM; 3,58 (m) - 3,80 (m) - 3,95 (m): CH&sub2;- Gruppen von OMEM; 5,18 (s) - 5,19 (s) - 5,25 (s): CH&sub2;-O-N und O-CH&sub2;- O; 6,62 (s): H Thiazol; 6,78 bis 7,31: aromatisch; 10,35 H mobil: CO&sub2;H.
    • Schritt E: (4-Methoxyphenyl)methyl-[6R(3(E), 6α, 6β-(Z))]-3-(3-chlor- 1-propenyl)-7-(((5-fluor-3,4-bis(2-methoxyethoxy)-methoxy)phenylmethoxy)-imino)-(2-((triphenylmethyl)amino)-4-thiazolyl)-acetyl)- amino)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)-oct-2-en-2-carboxylat
  • Nach der Vorgehensweise des Schritts E von Beispiel 1 werden aus 1,1 g des in Schritt D hergestellten Produktes und 699 mg (4-Methoxyphenyl)- methyl-7β-amino-3-[3-chlor-1-propenyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]- oct-2-en-2-carboxylat-Hydrochlorid (in der Patentanmeldung EP 0 333 154 beschrieben) und 336 mg Dimethylaminopropylethylcarbodiimd nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Elutionsmittel: Methylenchlorid - Ethylether 85-15) 860 mg des gewünschten Produktes erhalten, das unverändert im nächsten Schritt eingesetzt wird.
    • Schritt F: (4-Methoxyphenyl)methyl-[6R(3(E), 6α, 6β-(Z))]-3-(3-iod-1- propenyl)-7-(((5-fluor-3,4-bis(2-methoxyethoxy)-methoxy)-phenylmethoxy)-imino)-(2-((triphenylmethyl)amino)-4-thiazolyl)-acetyl)- amino)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)-oct-2-en-2-carboxylat
  • Nach der Vorgehensweise des Schrittes F von Beispiel 1 fallen unter Verwendung von 286 mg Natriumiodid und eines Iodkristalls ausgehend von 720 mg der in Schritt E hergestellten Verbindung 770 mg des gewünschten Produktes an, das unverändert im nächsten Schritt eingesetzt wird.
    • Schritt G: (6R (3(E), 6α, 7β (Z)))-1-(3-(7-((((( 5-fluor-3,4-bis-((2- methoxyethoxy)methoxy)phenyl)methoxy)-imino)-(2- ((triphenylmethyl)amino)-4-thiazolyl)acetyl)amino)-2-(((4- methoxyphenyl)methoxy)carbonyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)- oct-2-en-3-yl)-2-propenyl)-chinoliniumiodid
  • 770 mg der in Schritt F hergestellten Verbindung werden mit 0,43 ml Chinolin bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Man fällt durch Zusatz von Ethylether aus, nutscht ab, wäscht mit Ether und trocknet unter vermindertem Druck. Es fallen 820 mg Produkt an. Man erhält nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Elutionsmittel: Methylenchlorid - Methanol 96-04) 231 mg des gewünschten Produktes.
  • NMR-Spektrum CDCl&sub3;:
  • 3,78 - 3,93 (s): CH&sub3; von OMEM; 3,42 (m) - 3,54 (m) und 3,72-5,22: CH&sub2;-Gruppen von OMEM und CH&sub2;-O-N= ; 6,86 (d, mobil): CO-NH; 6,48 (s): H Thiazol; 7,28 Trityl; 4,98 (d): N-CH-CH-S; 5,84 (d): N-CH-CH-S; 6,70 bis 6,97: H aromatisch; 5,28: CH&sub2;-Φ; 3,52 (d) - 3,61 (d): S-CH&sub2;-; 6,42 (dt): CH Propenyl; 6,03 (dd) und 6,17 (dd): CH&sub2; Propenyl; 8,14 bis 10,4 (d) 7H Chinolin.
    • Schritt H: Inneres Salz von (6R(3(E), 6α, 7β (Z)))-1-3-(7-(((2-Amino-4- thiazolyl)-((3,4-dihydroxy-5-fluorphenyli-methoxy)imino)- acetyl)amino)-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-3- yl)-2-propenyl)-chinolinium
  • Nach der Vorgehensweise des Schritts H von Beispiel 1 werden aus 120 mg der in Schritt G hergestellten Verbindung unter Verwendung von 1,2 ml Trifluoressigsäure mit 10% Anisol 31 mg des gewünschten Produktes erhalten.
  • NMR-Spektrum (Dimethylsulfoxid):
  • 6,59 (m): H aromatisch; 4,92 (s): CH&sub2;-O-N= ; 9,66 (d, mob): NH; 6,72 (s): H Thiazol; 5,17(d): N-CH-CH-S; 5,78 (d): N-CH-CH-S; 3,52-3,74 (AB): S- CH&sub2;-; 6,98 (d, j = 15,5): CH Propenyl; 6,38: weitere CH Propenyl; 5,90 (m): CH&sub2; Propenyl; 8,27 bis 9,57: 7H Chinolin.
  • Neben den in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Verbindungen stellen die Verbindungen der folgenden Formel, die aus den Kombination der verschiedenen, in den folgenden Tabellen angegebenen Substituenten resultieren, Produkte dar, die gemäß der Erfindung erhalten werden können:
    • Beispiel 8: Es werden die folgenden Präparate zur Injektion hergestellt:
  • - Verbindung des Beispiels 1 500 mg
  • - steriler wäßriger Träger ad. 5 cm³
    • PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG DER ERFINDUNGSGEMÄßEN VERBINDUNGEN In-vitro-Aktivität, Verdünnungsreihe in festem Medium
  • Es wird eine Reihe von Kulturschalen vorbereitet, worin jeweils die gleiche Menge eines sterilen Nährmediums verteilt wird, das steigende Mengen der zu untersuchenden Verbindung enthält, worauf jede Schale mit mehreren Bakterienstämmen beimpft wird.
  • Nach 24stündiger Inkubation im Trockenschrank bei 37ºC wird die Inhibierung des Wachstums über die Abwesenheit jeglicher Bakterienentwicklung beurteilt, wodurch die minimalen inhibitorischen Konzentrationen (MIK), ausgedrückt in ug/cm³, bestimmt werden können.
  • Die Ergebnisse sind für eine Gruppe spezieller Stämme als geometrisches Mittel aller erhaltenen MIK-Werte angegeben.
  • Es werden die folgenden Ergebnisse erhalten (Tabelle): TABELLE

Claims (19)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
syn-Isomer, in Form der inneren Salze oder in Form von Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren oder mit Basen, wobei in der Formel:
die Gruppen R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub5;, die identisch oder voneinander verschieden sind, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Gruppe bedeuten, die unter den folgenden Gruppen ausgewählt ist: Hydroxy, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind, Alkyloxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Amino, Alkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Carbamoyl, (Alkylamino)carbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, (Dialkylamino)carbonyl mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder
worin die Gruppen Rx und Ry, die identisch oder voneinander verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten;
R&sub4; eine Hydroxygruppe oder eine Acyloxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet;
A ein Wasserstoffatom oder ein Äquivalent von Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Magnesium, Ammonium oder einer aminierten organischen Base bedeutet, oder A bedeutet den Rest einer leicht spaltbaren Estergruppe oder die Gruppe CO&sub2;A bedeutet CO&sub2;&supmin;;
die Schlangenlinie bedeutet, daß sich die Gruppe CH&sub2;R&sub6; in E- oder Z-Stellung befinden kann; und
R&sub6; in Form einer quartären Ammoniumverbindung eine der folgenden Gruppen bedeutet:
worin bedeuten:
m 1, 2 oder 3;
die Gruppe X CH&sub2;, NH, O oder S; und
die Gruppen Q, J, Y, T, U, V, W und Z, die identisch oder voneinander verschieden sind, unabhängig voneinander CH oder N;
mit der Maßgabe, daß alle diese cyclischen Gruppen 1 bis 5 Heteroatome aufweisen, mindestens ein Heteroatom Stickstoff bedeutet und die cyclischen Gruppen mit einer oder mehreren Gruppen R oder R' substituiert sein können;
die Gruppen R und R', die identisch oder voneinander verschieden sind, bedeuten ein Wasserstoffatom, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkyloxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Cyano, CO&sub2;-Q&sub1;, CO-NQ&sub1;(Q&sub2;), NQ&sub1;(Q&sub2;), SO&sub2;-NQ&sub1;(Q&sub2;), CS-NH&sub2;, NH-CO-Q&sub1;, CH=N-OH, CH=N-O-Q&sub1;, CH&sub2;-CN, CH&sub2;-S-Q&sub1; und S-Q&sub1;, worin Q&sub1; und Q&sub2;, die identisch oder voneinander verschieden sind, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, wobei R&sub6; eine der folgenden Gruppen bedeutet:
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, worin die Gruppe R&sub6; die Gruppen Chinolinium, Isochinolinium, 4- (Methylthio)-pyridinium, Thieno[2,3-b]pyridinium, Imidazo(1,2- a)pyridinium oder 6,7-Dihydro-5H-1-pyridinium bedeutet.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, worin R&sub3; und R&sub4; jeweils Hydroxy bedeuten.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 4, worin R&sub2; und R&sub5; jeweils ein Chloratom oder ein Fluoratom bedeuten.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 4, worin R&sub2; ein Fluoratom bedeutet.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 4, worin R&sub2; Methoxy und eine der Gruppen R&sub1; oder R&sub5; ein Chloratom bedeutet.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 mit den folgenden Bezeichnungen:
- inneres Salz von (6R-(3-(E) 6alpha, 7beta-(Z)))- 1 -(3-(7-(((2-Amino-4- thiazolyl)-((2,5-difluor-3,4-dihydroxyphenyl)methoxy)imino)acetyl)- amino)-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl)-2- propenyl)-chinolinium;
- inneres Salz von (6R-(3-(E) 6alpha, 7beta-(Z)))-1-(3-(7-(((2-Amino-4- thiazolyl)-((2,5-dichlor-3,4-dihydroxyphenyl)methoxy)imino)acetyl)- amino)-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl)-2- propenyl)-chinolinium;
- inneres Salz von (6R-(3-(E) 6alpha, 7beta-(Z)))-1-(3-(7-(((2-Amino-4- thiazolyl)-((2,5-difluor-3,4-dihydroxyphenyl)methoxy)imino)acetyl)- amino)-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl)-2- propenyl)-imidazo(1,2-a)-pyridinium;
- inneres Salz von (6R-(3-(E) 6alpha, 7beta-(Z)))-1-(3-(7-(((2-Amino-4- thiazolyl)-((2,5-dichlor-3,4-dihydroxyphenyl)methoxy)imino)acetyl)- amino)-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl)-2- propenyl)-imidazo(1,2-a)-pyridinium;
- inneres Salz von (6R-(3-(E) 6alpha, 7beta-(Z)))-1-(3-(7-(((2-Amino-4- thiazolyl)-((2,5-difluor-3,4-dihydroxyphenyl)methoxy)imino)acetyl)- amino)-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl)-2- propenyl)-6,7-dihydro-5H-1-pyridinium;
- inneres Salz von (6R-(3-(E) 6alpha, 7beta-(Z)))-1-(3-(7-(((2-Amino-4- thiazolyl)-((2,5-dichlor-3,4-dihydroxyphenyl)methoxy)imino)acetyl)- amino)-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl)-2- propenyl)-6,7-dihydro-5H-1-pyridinium;
- inneres Salz von (6R-(3-(E) 6alpha, 7beta-(Z)))-1-(3-(7-(((2-Amino-4- thiazolyl)-((5-fluor-3,4-dihydroxyphenyl)methoxy)- imino)acetyl)amino)-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct- 2-en-3-yl)-2-propenyl)-chinolinium.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der aromatische Aldehyd der Formel (II):
worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen aufweisen, erforderlichenfalls an den reaktiven Gruppen geschützt wird und so in den aromatischen Aldehyden der Formel (II)p überführt wird:
worin R1p, R2p, R3p, R4p und R5p die in Anspruch 1 definierten Gruppen R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; bzw. R&sub5; oder eine reaktive Gruppe mit Schutzgruppe bedeuten;
der Aldehyd der Formel (II)p mit einem Reduktionsmittel umgesetzt wird, wodurch der Alkohol der Formel (III) erhalten wird:
der Alkohol der Formel (III) gegebenenfalls in Gegenwart eines Aktivators mit N-Hydroxyphthalimid umgesetzt wird, wodurch das Derivat der Formel (IV) gebildet wird:
das Derivat der Formel (IV) zu dem O-substituierten Hydroxylamin der Formel (V) hydrolysiert wird:
die Verbindung der Formel (V) mit einem (2-Amino-thiazol-4-yl)-2- oxo-essigsäurederivat der Formel (VI) kondensiert wird:
worin R&sub8; ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für die Aminogruppe bedeutet, wodurch das "syn" alpha-Alkoxyiminoessigsäurederivat der Formel (VII) gebildet wird:
wobei gegebenenfalls ein funktionelles Derivat hergestellt wird;
die Verbindung der Formel (VII) oder ein funktionelles Derivat mit einem 7-Amino-3-(3-halogen-1-propenyl)-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4,2,0]-oct-2-en-2-carbonsäureester-Hydrochlorid der Formel (VIII) amidiert wird:
worin die Gruppe R&sub9; eine Gruppe bedeutet, die leicht von dem Ester abgespalten werden kann, wodurch das 7-(N-substituiertes Amido)- 3-(3-halogen-1-propenyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2- carbonsäurederivat der Formel (IX) gebildet wird:
die Verbindung der Formel (IX) gegebenenfalls in die analoge 3-(3- Iodpropenyl)-Verbindung der Formel (X) umgewandelt wird:
die Verbindung der Formel (X) mit einer Base der Formel R&sub6; umgesetzt wird, wodurch die Verbindung der Formel (XI) hergestellt wird:
aus die Verbindung der Formel (XI) gegebenenfalls die (E)- oder (Z)- Isomere abgetrennt werden oder die (Z)-Isomere in (E)-Isomere überführt werden;
und die Verbindung der Formel (XI) in beliebiger Reihenfolge gegebenenfalls einer oder mehreren der folgenden Umsetzungen unterzogen wird:
a) hydrolytische Spaltung oder Spaltung durch Einwirkung von Thioharnstoff aller oder eines Teils der Esterschutzgruppen oder der Schutzgruppen der Aminogruppe oder der Hydroxygruppen;
b) Veresterung der Carboxygruppe oder Salzbildung mit der Carboxygruppe und einer Base;
c) Salzbildung mit der Aminogruppe und einer Säure;
d) Trennung der Verbindungen in Form des Gemisches R,S in R oder S.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das O- substituierte Hydroxylamin der Formel (V) mit der Verbindung der Formel (XII) kondensiert wird:
wodurch die Verbindung der Formel (XI) nach Anspruch 9 hergestellt wird.
11. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin die Gruppen R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und A die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, und ihre pharmazeutisch akzeptablen Säuresalze als Arzneimittel.
12. Verbindungen nach einem der Ansprüche 2 bis 8 sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Säuresalze als Arzneimittel.
13. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens ein Arzneimittel nach einem der Ansprüche 11 oder 12 enthalten.
14. Verbindungen der Formel (IV) als neue technische Produkte:
worin die Gruppen R1p, R2p, R3p, R4p und R5p die in Anspruch 9 angegebenen Bedeutungen aufweisen.
15. Verbindungen der Formel (V) als neue technische Produkte:
worin die Gruppen R1p, R2p, R3p, R4p und R5p die in Anspruch 9 angegebenen Bedeutungen aufweisen.
16. Verbindungen der Formel (VII) als neue technische Produkte:
worin die Gruppen R1p, R2p, R3p, R4p, R5p und R&sub8; die in Anspruch 9 angegebenen Bedeutungen die in aufweisen.
17. Verbindungen der Formel (IX) als neue technische Produkte:
worin die Gruppen R1p, R2p, R3p, R4p, R5p, R&sub8; und R&sub9; die in Anspruch 9 angegebenen Bedeutungen aufweisen und Hal Halogen bedeutet.
18. Verbindungen der Formel (X) als neue technische Produkte gemäß Anspruch 17:
worin die Gruppen R1p, R2p, R3p, R4p, R5p, R5 und R9 die in Anspruch 9 angegebenen Bedeutungen aufweisen.
19. Verbindungen der Formel (XI) als neue technische Produkte:
wobei die Gruppen R1p, R2p, R3p, R4p, R5p, R&sub8; und R&sub9; die in Anspruch 9 angegebenen Bedeutungen aufweisen und R&sub6; in Anspruch 1 definiert ist.
DE69616702T 1995-08-16 1996-08-13 Cephalosporine die im Stellung 7 ein substituiertes Benzyloxyiminoradikal enthalten, Verfahren zu ihrer Herstellung und Zwischenverbindungen zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung als Medikamente Expired - Fee Related DE69616702T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9509822A FR2737893B1 (fr) 1995-08-16 1995-08-16 Nouvelles cephalosporines comportant en position 7, un radical benzyloxyimino substitue, leur procede et intermediaires de preparation, leur application comme medicaments

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69616702D1 DE69616702D1 (de) 2001-12-13
DE69616702T2 true DE69616702T2 (de) 2002-08-01

Family

ID=9481928

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69616702T Expired - Fee Related DE69616702T2 (de) 1995-08-16 1996-08-13 Cephalosporine die im Stellung 7 ein substituiertes Benzyloxyiminoradikal enthalten, Verfahren zu ihrer Herstellung und Zwischenverbindungen zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung als Medikamente

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0761672B1 (de)
JP (1) JPH0959281A (de)
KR (1) KR970010775A (de)
CN (2) CN1152575A (de)
AT (1) ATE208396T1 (de)
AU (1) AU708973B2 (de)
CA (1) CA2183469A1 (de)
DE (1) DE69616702T2 (de)
DK (1) DK0761672T3 (de)
EA (1) EA000165B1 (de)
ES (1) ES2164853T3 (de)
FR (1) FR2737893B1 (de)
HU (1) HUP9602254A3 (de)
PT (1) PT761672E (de)
ZA (1) ZA966465B (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE272625T1 (de) * 1998-05-11 2004-08-15 Takeda Chemical Industries Ltd Oxyiminoalkansäure derivate mit hypoglykämischer und hypolipidemischer wirkung

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2684995A1 (en) * 1991-12-12 1993-06-18 Roussel Uclaf Cephalosporins containing a ( alpha -carboxy-3,4-dihydroxybenzyloxyimino) group, preparation process and intermediates, application as medicaments and pharmaceutical compositions
FR2663332B1 (fr) * 1990-06-15 1997-11-07 Roussel Uclaf Nouvelles cephalosporines comportant en position 3 un radical propenyle substitue par un ammonium quaternaire, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus.
EP1016646A1 (de) * 1991-12-12 2000-07-05 Hoechst Marion Roussel Zwischenprodukte zur Herstellung von Cephalosporinen mit einer substituierten Benzyloxymino-Gruppe auf der 7-Stellung
KR100257130B1 (ko) * 1993-09-11 2000-05-15 성재갑 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
DE69616702D1 (de) 2001-12-13
ES2164853T3 (es) 2002-03-01
PT761672E (pt) 2002-04-29
JPH0959281A (ja) 1997-03-04
FR2737893A1 (fr) 1997-02-21
DK0761672T3 (da) 2002-03-11
FR2737893B1 (fr) 1997-09-12
EP0761672A1 (de) 1997-03-12
KR970010775A (ko) 1997-03-27
CA2183469A1 (fr) 1997-02-17
ATE208396T1 (de) 2001-11-15
EA000165B1 (ru) 1998-10-29
EP0761672B1 (de) 2001-11-07
AU708973B2 (en) 1999-08-19
AU6209896A (en) 1997-02-20
CN1152575A (zh) 1997-06-25
HU9602254D0 (en) 1996-10-28
HUP9602254A2 (en) 1997-05-28
ZA966465B (en) 1997-07-30
EA199600055A1 (ru) 1997-03-31
CN1388120A (zh) 2003-01-01
HUP9602254A3 (en) 2001-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4487937A (en) 2-(2-Substitutedamino-4-thiazolyl)-2-(1-methoxy-isopropoxyimino)-acetic acids
DE69431691T2 (de) Cephalosporin-Derivate
DE69130410T2 (de) Cephalosporine mit in der Lage 3 ein Propenylradikal, substituiert durch eine quaternäre Ammoniumgruppe, ihr Verfahren zur Herstellung, ihre Anwendung als Medikamente, ihre sie enthaltende Präparate und ihre Zwischenprodukte
JPS59172493A (ja) 化合物
DE3887824T2 (de) Cephalosporine, mit an der Stelle 3 einem substituierten Vinylradikal, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung als Medikamente, ihre sie enthaltenden Präparate und Zwischenverbindungen.
IE53177B1 (en) Cephalosporin derivatives,their preparation and compositions containing them
DD209633A5 (de) Verfahren zur herstellung von 3-thienopyridinium- und 3-furopyridiniumcephalosporinen
DE69231464T2 (de) Antibiotische Cephalosporine einen substituierten Benzyloxyimino-Radikal in Position 7 tragend
US4918068A (en) Cephem compounds
HU185985B (en) Process for producing new esters of cepheme-carboxylic acid
DE69616702T2 (de) Cephalosporine die im Stellung 7 ein substituiertes Benzyloxyiminoradikal enthalten, Verfahren zu ihrer Herstellung und Zwischenverbindungen zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung als Medikamente
HU184805B (en) Process for preparing new substituted alkyl-oximes derived from 7-/2-amino-4-thazolyl/-acetamido-cephalosporanic acid
DE3782260T2 (de) Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und antibakterielle mittel.
AU628060B2 (en) Cephalosporin antibiotics DO NOT SEAL CASE WITHDRAWN
HUT78025A (hu) Szubsztituált oximinocsoportot tartalmazó cefalosporinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
NO772257L (no) Fremgangsm}te for fremstilling av 2-lavere-alkyl-7-substituert-2- eller -3-cefem-4-karboksylsyrer
US5710147A (en) 7-benzyloxyimino-cephalosporins
JPH05202064A (ja) ２−チアセフェム核を有する新規のセファロスポリン、その製造方法、その薬剤としての使用、それを含有する製薬組成物及び得られる新規の中間体
DE2943437A1 (de) Cephalosporinverbindungen
US4307090A (en) Novel oximes
DE3516777A1 (de) Cephalosporin-antibiotika
DE69123550T2 (de) Cephemverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und antibakterielle Präparate
US4526962A (en) Cephalosporin derivatives
KR810001351B1 (ko) 2-저급알킬-7-치환된-2 또는 3-세펨-4-카르복실릭산 화합물의 제조방법
EP0280521A2 (de) Cephalosporinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee