CN1152575A - 在7-位上含有取代的苄氧基亚氨基的新的头孢菌素、其制备方法和中间体及其作为药物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明的主题是内盐或酸或碱的盐形式的式(I)产物，为顺式异构体。这些产物具有有用的药理性能，从而使它可用作药物。式(I)如右(式中各符号的定义见说明书)。

Description

在7-位上含有取代的苄氧基亚氨基的新的头孢 菌素、其制备方法和中间体及其作为药物的用途
本发明涉及在侧链的7-位上含有取代的苄氧基亚氨基的新的头孢菌素、其制备方法和中间体、其作为药物的用途、含有头孢菌素的组合物以及获得的新的中间体。
本发明的主题是内盐或与无机酸或有机酸或与碱的盐形式的通式(I)产物，为顺式异构体：式中，R1，R2，R3和R5相同或不同，代表氢原子、卤素原子或选自下述基团的基团：羟基、含有1-4个碳原子的可选地被一个或多个卤素原子取代的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、巯基、含有1-4个碳原子的烷硫基、硝基、氰基、氨基、含有1-4个碳原子的烷基氨基、含有2-8个碳原子的二烷基氨基、氨基甲酰基、含有2-5个碳原子的(烷基氨基)羰基、含有3-9个碳原子的(二烷基氨基)羰基、羧基、含有2-5个碳原子的烷氧羰基、含有1-8个碳原子的酰氧基和式中，Rx和Ry相同或不同，代表氢原子或含有1-4个碳原子的烷基基团，R4代表羟基基团或含有1-8个碳原子的酰氧基基团，R7代表氢原子或烷氧羰基基团，其中烷氧基基团含有1-3个碳原子，A代表氢原子、当量的碱金属、碱土金属、镁、铵或氨基有机碱，或者A代表易分裂的酯基剩余部分，或CO2A代表CO2 -，波浪线表示CH2R6基团可以出现在E或Z位，R6以季铵的形式代表下列基团之一：式中，m等于1，2或3，X代表CH2，NH，O或S；Q，J，Y，T，U，V，W和Z相同或不同，相互独立地代表CH或N，应当理解为这些环状基团各自都含有1-5个杂原子，这些杂原子中至少有一个是氮原子并且这些环状基团可以被一个或多个R或R′基团取代；R和R′相同或不同，代表氢原子、含有1-4个碳原子的烷基基团、含有1-4个碳原子的烷氧基基团、卤素原子、氰基基团、下列基团之一：CO2-Q1，CO-NQ1(Q2)，NQ1(Q2)，SO2-NQ1(Q2)，CS-NH2，NH-CO-Q1，CH＝N-OH，CH＝N-O-Q1，CH2-CN，CH2-S-Q1，S-Q1，其中Q1和Q2相同或不同，代表氢原子或含有1-4个碳原子的烷基基团，P1，P2和P3相同或不同，代表含有1-4个碳原子的烷基基团，它可选地被上述R和R′代表的取代基之一取代，点划线表示P1和P2也可以与相连的氮原子一起形成5元或6元杂环。
含有1-4个碳原子的烷基基团是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基基团。
含有1-3和1-4个碳原子的烷氧基基团是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基以及丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基基团。
含有1-4个碳原子的烷硫基基团是指甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基或叔丁硫基基团。
含有1-4个碳原子的烷氨基基团是指甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基或叔丁氨基基团。
含有2-8个碳原子的二烷基氨基基团具体是指二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、二丁氨基、二异丁氨基、乙基甲基氨基、丙基甲基氨、丁基甲基氨基或丙基乙基氨基基团。
含有2-5个碳原子的(烷基氨基)羰基基团具体是指(甲氨基)羰基、(乙氨基)羰基、(丙氨基)羰基、(异丙氨基)羰基或(丁氨基)羰基基团。
含有3-9个碳原子的(二烷基氨基)羰基基团具体是指(二甲氨基)羰基、(二乙氨基)羰基或(二丙氨基)羰基基团。
含有2-5个碳原子的烷氧羰基基团具体是指甲氧羰基或乙氧羰基基团。
具有1-8个碳原子的酰氧基基团具体是指乙酰氧基、丙酰氧基或苯甲酰氧基基团。
卤原子是指氟、氯、溴或碘原子。
当P1和P2与相连的氮原子一起形成杂环时，它具体可以是吡咯烷基、吗啉代或哌啶子基环。
当R4代表酰氧基基团时，它具体是指乙酰氧基、丙酰氧基或苯甲酰氧基基团。
对于A的值，可以提及相当的钠、钾、锂、钙、镁或铵。还可以提及相当的有机碱，例如甲胺、丙胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、N，N-二甲基乙醇胺、三[(羟基甲基)氨基]甲烷、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二环己胺、吗啉、苄胺、普鲁卡因、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、N-甲基葡糖胺。
式(I)产物也可以是纯内盐的形式，盐化的形式或与酸溶液结合的形式。
在可以盐化式(I)产物的酸中，可以提及例如下列酸：乙酸、三氟乙酸、富马酸、马来酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、磷酸、盐酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸。
在可以盐化式(I)产物的碱中，可以提及例如对应于上述盐的碱。下文中还要给出用碱盐化的实例。
在本发明的一个优选方法中，CO2A代表CO2 -。
词组“叔胺的形式”是指R6基团是通过它所包含的氮原子或氮原子之一连接的。
本发明的特别主题是上文定义的、R6代表下述基团之一的通式(I)的产物：
Figure A9610239100161
本发明的一个更具体的主题是如上定义的通式(I)的产物，其中R6代表喹啉鎓、异喹啉鎓、4-(甲硫基)吡啶鎓、噻吩并[2，3-b]吡啶鎓、1-甲基吡咯烷鎓、N-甲基N-乙基N-(2-氨基2-氧乙基)铵、咪唑并(1，2-a)-吡啶鎓或6，7-二氢-5H-1-吡啶鎓基团；其中R3和R4均代表羟基基团；其中R2和R5均代表氯或氟原子；其中R2代表氟原子；其中R2代表甲氧基基团并且R1或R5之一代表氯原子。
本发明的一个十分具体的主题是名称如下的产物：-(6R-(3-(E)6α，7β-(z)))1-(3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)((2，5-二氟3，4-二羟基苯基)甲氧基)亚氨基)乙酰基)氨基)2-羧基8-氧5-硫代1-氮杂二环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)喹啉鎓的内盐，-(6R-(3-(E)6α，7β-(z)))1-(3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)((2，5-二氯3，4-二羟基苯基)甲氧基)亚氨基)乙酰基)氨基)2-羧基8-氧5-硫代1-氮杂二环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)喹啉鎓的内盐，-(6R-(3-(E)6α，7β-(z)))1-(3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)((2，5-二氟3，4-二羟基苯基)甲氧基)亚氨基)乙酰基)氨基)2-羧基8-氧5-硫代1-氮杂二环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的内盐，-(6R-(3-(E)6α，7β-(z)))1-(3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)(((2，5-二氯3，4-二羟基苯基)甲氧基)亚氨基)乙酰基)氨基)2-羧基8-氧5-硫代1-氮杂二环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的内盐，-(6R-(3-(E)，6α，7β(z)))1-(3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)(((2，5-二氟3，4-二羟基苯基)甲氧基)亚氨基)乙酰基)氨基)2-羧基8-氧5-硫代1-氮杂二环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)6，7-二氢5H-1-吡啶鎓的内盐，-(6R-(3(E)，6α，7β(z)))1-(3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)((2，5-二氯3，4-二羟基苯基)甲氧基)亚氨基)乙酰基)氨基)2-羧基8-氧5-硫代1-氮杂二环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)6，7-二氢5H-1-吡啶鎓的内盐，-(6R-(3(E)，6α，7β(z)))1-(3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)((5-氟3，4-二羟基苯基)甲氧基)亚氨基)乙酰基)氨基)2-羧基8-氧5-硫代1-氮杂二环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)喹啉鎓的内盐，-(6R-(3(E)，6α，7β(2)))1-(3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)((甲氧羰基)(3，4-二羟基5-氟苯基)甲氧基)亚氨基)乙酰基)氨基)2-羧基8-氧5-硫代1-氮杂二环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)喹啉鎓的内盐。
上述式(I)产物的制备方法也是本发明的一个主题，其特征在于必要时将式(II)芳族醛(式中R1，R2，R3，R4和R5定义如上述的反应性官能团保护起来，从而将其转变为式(IIp)芳族醛：
Figure A9610239100192
式中R1p，R2p，R3p，R4p和R5p分别代表前面定义的R1，R2，R3，R4和R5或者代表被保护的反应性官能团，用还原剂处理所述式(IIp)醛以获得式(III)醇：或者变为式(III1)α-羟基酸同系物：将该酸酯化为式(III2)α-羟基酯：式中Alk代表含有1-4个碳原子的烷基基团，将式(III2)或(III)酯或醇必要时在活化剂的存在下用N-羟基邻苯二亚胺处理，以获得式(IV)衍生物：将其水解为O-取代的式(V)羟胺：
Figure A9610239100212
它与式(VI)的2-(2-氨基噻唑-4-基)2-氧代乙酸衍生物：
Figure A9610239100221
(式中，R8代表氢原子或胺官能团的保护基团)缩合，以生成式(VII)“顺式”α-烷氧基亚氨基乙酸的衍生物：
Figure A9610239100222
必要时制备其官能衍生物，用式(VIII)的7-氨基3-(3-卤代1-丙烯基)8-氧代5-硫代1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸盐酸盐的酯将式(VII)产物或官能衍生物酰胺化，式(VIII)为：式中R9代表易解离酯剩余部分，产生式(IX)7-(N-取代氨基)3-(3-卤代1-丙烯基)8-氧代5-硫代1-氮杂二环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸的衍生物：
Figure A9610239100232
必要时将其转变为式(X)的3-(3-碘丙烯基)同系物：
Figure A9610239100241
将其用式R6代表的碱处理，以获得式(XI)产物：
Figure A9610239100242
必要时从式(XI)产物中分离出(E)或(Z)异构体，或者将(Z)异构体转变为(E)异构体，必要时使式(XI)产物以适当的顺序进行下列一个或多个反应：a)通过水解或硫脲的作用使全部或部分酯保护基团和全部或部分保护氨基或羟基的基团断开，b)用碱将羧基基团酯化或皂化，c)用酸将氨基基团皂化d)将R，S混合物形式的产物分离为R和S形式的产物。
上述方法的变异的方法也是本发明的-个主题，其特征在于使式(V)的O-取代羟胺与式(XII)产物
Figure A9610239100251
缩合，以生产上文定义的式(XI)产物。
可以用R1p，R2p，R3p，R4p和R5p代表的被保护羟基官能团选自酰氧基例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、氯乙酰氧基、溴乙酰氧基、二氯乙酰氧基、三氯乙酰氧基、三氟乙酰氧基、甲氧基乙酰氧基、苯氧基乙酰氧基、苯甲酰氧基、苯甲酰基甲酰氧基、对硝基苯甲酰氧基。也可提及下述基团：乙氧羰基氧基、甲氧羰基氧基、丙氧羰基氧基、2，2，2-三氯乙氧羰基氧基、烯丙氧羰基氧基、三甲基甲硅烷基乙氧羰基氧基、苄氧羰基氧基、叔丁氧羰基氧基、1-环丙基乙氧羰基氧基、邻苯二甲酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基、草酰氧基、琥珀酰氧基和新戊酰氧基、苯基乙酰氧基、苯基丙酰氧基、1，3，5-三甲基苯氧基、氯代苯甲酰氧基、对硝基苯甲酰氧基、对叔丁基苯甲酰氧基、辛酰氧基、丙烯酰氧基、甲基氨基甲酰氧基、苯基氨基甲酰氧基、萘基氨基甲酰氧基。
它们也可以选自下述基团：苯氧基、4-氯苯氧基、甲苯氧基或叔丁基苯氧基、甲苯基磺酰氧基、四氢吡喃氧基、四氢噻喃氧基、甲氧基四氢噻喃氧基、三苯甲氧基、苄氧基、4-甲氧基苄氧基、二苯甲氧基、三氯乙氧基、1-甲基1-甲氧基乙氧基、烷氧基烷氧基-甲氧基基团例如甲氧基乙氧基甲氧基或三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基或三甲基甲硅烷基乙氧基基团。
两个相邻的羟基基团也可以被保护起来，形成亚甲基二氧基、亚异丙基二氧基、1，1-环己基二(氧基)、二苯基亚甲基二氧基、碳酸酯或羟基甲硼烷(氧基)基团。
可以用R1p，R2p，R3p，R4p和R5p代表的被护羟基基团最好选自下述基团：甲氧基乙氧基甲氧基、丙酰氧基甲氧基、乙酰氧基甲氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、丁酰氧基甲氧基、戊酰氧基甲氧基、新戊酰氧基甲氧基、2-乙酰氧基乙氧基、2-丙酰氧基乙氧基、2-丁酰氧基乙氧基、2-碘乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、乙烯氧基、烯丙氧基、乙炔氧基、丙炔氧基、苄氧基、4-甲氧基苄氧基、4-硝基苄氧基、苯基乙氧基、三苯甲氧基、二苯基甲氧基或3，4-二甲氧基苯氧基。
特别优选2-甲氧基乙氧基甲氧基(MEM-O)基团。
R9代表的易分裂的酯基团的剩余部分特别可以选自下述基团：丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基、α-甲氧基乙基、α-乙氧基乙基、甲硫基甲基、乙硫基甲基、异丙硫基甲基、新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、异丁酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、异戊酰氧基甲基、叔丁基羰基氧基甲基、十六烷酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、丙酰氧基乙基、异戊酰氧基乙基、1-乙酰氧基乙基、2-乙酰氧基乙基、1-丙酰氧基乙基、2-丙酰氧基乙基、1-丁酰氧基乙基、2-丁酰氧基乙基、1-(叔丁基羰基氧基)乙基、1-乙酰氧基丙基、1-十六烷酰氧基乙基、1-丙酰氧基丙基、1-甲氧羰基氧基乙基、甲氧羰基氧基甲基、1-乙酰氧基丁基、1-乙酰氧基己基、1-乙酰氧基庚基、2-苯并[c]呋喃酮基、5，6-二甲氧基-2-苯并[c]呋喃酮基、叔丁基羰基甲基、乙烯基、烯丙基、2-氯烯丙基、乙炔基、丙炔基、甲氧羰基甲基、编辑、4-甲氧基苄基、4-硝基苄基、苯乙基、三苯甲基、二苯基甲基、苯基、4-氯苯基、甲苯基、叔丁基苯基、3，4-二甲氧基苯基、甲氧基乙氧基甲基、二甲基-氨基乙基、氰基甲基、叔丁氧羰基甲基、2，2-亚乙基二氧基乙基、氰基乙基、2，2-二甲氧基乙基、2-氯乙氧基甲基、(2-羟基乙氧基)乙基、2，3-环氧丙基、3-二甲氨基2-羟基丙基、2-羟基乙基、2-甲氨基乙氧基甲基、(2-氨基乙氧基)甲基、3-甲氧基2，4-噻二唑-5-基、四氢吡喃-2-基、1-甲氧基1-甲基乙基、2-羟基1-甲基乙基、异丙基、氨基甲酰基甲基、氯甲基、2-氯乙基、2，2，2-三氯乙基、2-碘乙基、乙酰基、甲基、2-甲硫基乙基、氰硫基甲基、2-氯1-乙酰氧基乙基、2-甲氧基1-乙酰氧基乙基、2-甲基1-乙酰氧基丙基、1-甲基1-乙酰氧基乙基、1-(甲氧基乙酰氧基)乙基、1-乙酰基羰基氧基乙基、1-羟基乙酰氧基乙基、1-(2-噻吩基)羰基氧基乙基、1-(2-呋喃基)羰基氧基乙基、1-(5-硝基2-呋喃基)羰基氧基乙基、1-(2-吡咯基)羰基氧基乙基、1-(丙酰氧基羰基氧基)乙基、1-(丙氧羰基氧基)乙基、1-(异丙氧基羰基氧基)乙基、1-(甲氧基乙氧基羰基氧基)乙基、1-(烯丙氧羰基氧基)乙基、异丙氧羰基甲基、1-[(2，3-环氧丙基)氧基羰基氧基]乙基、1-[(2-呋喃基)甲氧羰基氧基]乙基、1-[(2-氟乙氧基)羰基氧基]乙基1-(甲氧羰基氧基)丙基、1-(甲氧羰基氧基)1-甲基乙基、(甲氧羰基氧基)氯甲基、1-(甲氧羰基氧基)1-甲基乙基、(甲氧羰基氧基)氯甲基、1-(甲氧羰基氧基)2-氯乙基、1-(甲氧羰基氧基)2-甲氧基乙基、1-(甲氧羰基氧基)烯丙基或5-甲基2-氧代1，3-间二氧杂环戊烯-4-基。
更特别优选二苯基甲基基团。
可以用R8代表的氨基基团的保护基团是可以是例如氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、苯基氨基甲酰基、萘基氨基甲酰基基团以及相应的硫代氨基甲酰基，取代的或未取代的具有1-6个碳原子的烷基例如优选三氯乙基、叔丁基或叔戊基，芳烷基基团例如苄基、4-甲氧基苄基、苯乙基、三苯甲基、3，4-二甲氧基苄基或二苯甲基，取代或未取代的脂族、芳族或杂环酰基基团例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、溴乙酰基、三氟乙酰基苯甲酰基、甲苯甲酰基、萘甲酰基、氯苯甲酰基、对硝基苯甲酰基、对叔丁基苯甲酰基、苯氧基乙烯基、辛酰基、癸酰基、丙烯酰基、邻苯二甲酰基、甲磺酰基、苯基乙酰基、苯基丙酰基、草酰基、琥珀酰基、新戊酰基，低级烷氧羰基或环烷氧羰基基团例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、1-环丙基乙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基、三氯乙氧羰基，芳烷基羰基例如苄氧羰基。
优选三苯甲基基团。
上面所列的基团不是限制性的，显然也可以使用本领域技术人员公知的其它胺保护基团，特别是肽化学领域内公知的基团。
与式(IIp)醛反应的还原剂特别是氢化物例如硼氢化钠或氢化锂铝，还有氢化二异丁基铵。
式(III1)α-羟基酸的酯化可以按照本领域技术人员公知的方法进行，特别是通过二偶氮甲烷在二氯甲烷或四氢呋喃中的溶液的作用来进行。
N-羟基对苯二甲酰亚胺反应所要求的活化剂可以是相转移剂。这样的试剂是本领域技术人员已知的。
式(VI)邻苯二甲酰亚胺的水解可通过肼(最好是水合形式的)的作用来进行。
式(VII)酸的官能衍生物可以是例如卤化物、对称或混合的酐、酰胺、叠氮化物或活化的酯。
作为混合酐的例子，可以提及例如与氯甲酸异丁酯形成的和与新戊酰氯形成的酐和例如与对甲苯磺酰氯形成的羧酸-磺酸混合酐。
作为活化酯的一个例子，可以提及与2，4-二硝基苯酚形成的酯以及与羟基苯并噻唑形成的酯。
作为卤化物的一个例子，可以提及氯化物和溴化物。可以通过N，N′-二取代的碳化二亚胺例如N，N′-二环己基碳化二亚胺的作用就地生成酐。
酰化反应优选在有机溶剂例如二氯甲烷中进行。然而，也可以使用其它溶剂例如四氢呋喃、氯仿或二甲基甲酰胺。
当使用酰氯并且在一般情况下在复印机过程中释放出一个酸分子时，反应最好在诸如碳酸钠或碳酸钾和算式碳酸盐、乙酸钠、三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺、吡啶、吗啉或N-甲基吗啉之类的碱的存在下进行。
反应温度通常低于或等于室温。
也可以使式(VII)产物直接与式(VIII)产物在诸如二异丙基碳化二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)3-乙基碳化二亚胺(EDC)之类的碳化二亚胺的存在下反应。在实验部分还有给出这种制备的一个实例。
能够引入R6基团并且能够产生式(XI)产物的反应剂的反应在下述条件下进行：
当Hal代表例如氯原子时，可以就地或分别进行在碘化钠存在下碘原子对氯原子的取代，然后加入所需的反应剂，可选地在诸如二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、丙酮或甲基乙基酮之类的溶剂的存在下进行反应。
也可以使适当的式R6试剂在四氟硼酸银存在下直接作用于式(IX)或(X)产物。
式(XI)产物的异构化可以与式(XI)产物的不同。对于分离Z异构体的情况而言，可以按照常规方法特别是碘的作用将其转变为E异构体。
根据R8，R9，R1p，R2p，R3p，R4p和R5p的值，使一种或多种水解、氢解剂或硫脲对式(XI)产物作用的目的是消除R基团(当其代表氨基保护基时)，以使R1p，R2p，R3p，R4p和R5p分别转变为R1，R2，R3，R4和R5基团(当其带有羟基保护基时)，和/或当R9代表希望消除的易于开裂的酯基时消除之。
然而，当然能够消除R8并将R1p，R2p，R3p，R4p和R5p基团分别转化为R1，R2，R3，R4和R5基团(当它们带有羟基保护基时)，而在必须保留R9取代基时对其不产生影响。在这种情况下使用的试剂的性质是本领域技术人员熟知的。关于消除不同保护剂基团的不同的方法，可参见例如法国专利B.F.2499995。在实验部分还要进一步给出该反应的实例。
下面给出所用的优选的保护基的性质：三苯甲基用于R8，2-甲氧基乙氧基甲基用来保护羟基官能团，4-甲氧基苄基用于R9，三氟乙酸/茴香醚混合物最好在无溶剂或者在诸如二氯甲烷之类的溶剂中使用。随后获得与三氟乙酸的盐。必要时，可以通过诸如碳酸酯或三乙胺之类的碱的作用而返回到游离碱。
产物的盐化可以按照通常的方法进行；例如可以通过诸如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾或酸式碳酸盐之类的无机碱对酸形式或该酸的溶剂化物例如乙醇化物或者水合物形式的产物的作用获得。也可以使用诸如磷酸三钠之类的无机酸盐。也可以使用例如有机酸盐，例如具有1-18个、优选2-10个碳原子的饱和或不饱和的、直链或支链的脂族羧酸的钠盐。这些酸的脂族链中可以插有一个或多个杂原子(例如氧或硫)，或者是被下列基团取代的：芳基基团例如苯基、噻吩基或呋喃基；一个或多个羟基基团或者一个或多个卤原子例如氟、氯或溴，优选氯；一个或多个羧基或低级烷氧羰基基团，优选甲氧羰基、乙氧羰基或丙氧羰基；一个或多个酰氧基基团，优选苯甲酰氧基。
此外，还可以使用有机酸、具有足够溶解性的芳族酸例如最好被低级烷基取代的苯甲酸。
作为这类研究所的例如，可以提及下列酸：甲酸、乙酸、丙烯酸、丁酸、己二酸、异丁酸、正辛酸、异辛酸、氯丙酸、巴豆酸、苯基乙酸、(2-噻吩基)乙酸、(3-噻吩基)乙酸、(4-乙基苯基)乙酸、戊二酸、己二酸的一乙基酯、己酸、庚酸、癸酸、油酸、硬脂酸、棕榈酸、3-羟基丙酸、3-甲氧基丙酸、3-甲基硫代丁酸、4-氯丁酸、4-苯基丁酸、3-苯氧基丁酸、4-甲基苯甲酸、1-丙基苯甲酸。
然而，优选以乙酸钠、2-乙基己酸钠或二乙基乙酸钠为钠盐。
盐化也可以通过有机碱的作用来获得，所述有机碱的例子有：三乙胺、二乙胺、三甲胺、丙胺、N，N-二甲基乙醇胺、三[(羟甲基)氨基]甲烷、甲胺、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二环己胺、吗啉和苄胺。
它也可以通过精氨酸、赖氨酸、葡氨酸、组氨酸、N-甲基谷氨酸的作用获得。
该盐化最好在诸如水、乙醚、甲醇、乙醇或丙酮之类的溶剂或溶剂混合物中进行。
根据所用的反应条件，可以非晶态或结晶态的盐。
结晶的盐优选通过使游离酸与上述的一种脂族羧酸盐反应制备。
用无机或有机酸对产物的盐化在常规条件下进行。
产物的可选的酯化在标准条件下进行。操作条件是这样进行的：使式(I)酸或其官能衍生物与式Z-Re衍生物反应，式中Z代表羟基基团或卤原子如氯、溴、碘；Re代表待引入的酯基团，上文给出了该基团的一些实例。在某些情况下，在除去羟基亚氨基上的胺的保护基和反应基的保护基之前，将羟基亚氨基上的胺和/或反应基团被封闭的产物进行酯化可能是有利的。
式(I)产物含有数个对称碳原子。在头孢分子上含有两个对称碳原子，这两个碳原子是R构形。此外，羟基亚氨基官能团上的基团也含有不对称碳原子，它可以是R或S形式或R＋S的混合物形式的。这两种非对映异构体的分离可以通过本领域技术人员已知的方法进行，例如色谱法。
通式(I)的产物对于，gram菌例如葡萄球菌、链球菌、特别是对耐青霉素葡萄球菌具有很好的抗菌活性。它们对于能够产生染色或血浆β-乳霉的直肠细菌的有效性特别惊人。
这些性质使得所述产物及其药学上可接受的酸盐适宜用作药物，用来治疗由易感性病菌特别是引起的感染，特别是葡萄球菌感染，例如面部或皮肤的葡萄球菌血液中毒、恶性葡萄球菌感染，脓性皮炎，脓毒性皮炎或化脓溃疡，炭疽，蜂窝织炎，丹毒，急性初期或后期流感葡萄球菌感染，支气管肺炎，肺化脓，脑膜炎，以及用来治疗抑制免疫系统疾病。
这些产物也可以用作药物，用来治疗大肠杆菌病及相关的感染、由变形杆菌、克雷白氏杆菌和沙门氏菌引起的感染和其它由gram细菌引起的疾病。
因此，本发明还有一个目的是将上面定义的式(I)产物及其药学上可接受的盐用作药物、特别是抗菌药物，在用作药物的式(I)产物中R1，R2，R3，R4，R5和A定义如上，R7代表氢原子或烷氧羰基基团，其中烷氧基基团含有1-4个碳原子，但叔丁基除外。
R7是含有4个碳原子的烷氧基的化合物是已知的中间体(可分裂的酯)，特别是在欧洲专利申请FR.A.2684995？EP.A.0551034和EP.A.0462009中有述，它从来未被描述为药物(叔丁基除外)。
本发明的一个特别主题是上述的式(I)的优选产物用作药物，特别是式中R6是选自下述基团的式(I)产物：喹啉鎓、异喹啉鎓、4-(甲硫基)吡啶鎓、噻吩并[2，3-b]吡啶鎓、1-甲基吡啶鎓、N-甲基N-乙基N-(2-氨基2-氧代乙基)铵、咪唑并(1，2-a)吡啶鎓和6，7-二氢5H-1-吡啶鎓。
本发明的一个更具体的主题是将名称如下的化合物及其药学上可接受的盐用作药物、特别是抗菌药物：-(6R-(3-(E)6α，7β-(z)))1-(3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)((2，5-二氟3，4-二羟基苯基)甲氧基)亚氨基)乙酰基)氨基)2-羧基8-氧5-硫代1-氮杂二环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)喹啉鎓的内盐，-(6R-(3-(E)6α，7β-(z)))1-(3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)((2，5-二氯3，4-二羟基苯基)甲氧基)亚氨基)乙酰基)氨基)2-羧基8-氧5-硫代1-氮杂二环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)喹啉鎓的内盐，-(6R-(3-(E)6α，7β-(z)))1-(3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)((2，5-二氟3，4-二羟基苯基)甲氧基)亚氨基)乙酰基)氨基)2-羧基8-氧5-硫代1-氮杂二环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的内盐，-(6R-(3-(E)6α，7β-(z)))1-(3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)(((2，5-二氯3，4-二羟基苯基)甲氧基)亚氨基)乙酰基)氨基)2-羧基8-氧5-硫代1-氮杂二环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的内盐，-(6R-(3-(E)6α，7β-(z)))1-(3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)(((2，5-二氟3，4-二羟基苯基)甲氧基)亚氨基)乙酰基)氨基)2-羧基8-氧5-硫代1-氮杂二环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)6，7-二氢5H-1-吡啶鎓的内盐，-(6R-(3(E)，6α，7β-(z)))1-(3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)((2，5-二氯3，4-二羟基苯基)甲氧基)亚氨基)乙酰基)氨基)2-羧基8-氧5-硫代1-氮杂二环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)6，7-二氢5H-1-吡啶鎓的内盐，-(6R-(3(E)，6α，7β-(z)))1-(3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)((5-氟3，4-二羟基苯基)甲氧基)亚氨基)乙酰基)氨基)2-羧基8-氧5-硫代1-氮杂二环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)喹啉鎓的内盐，-(6R-(3(E)，6α，7β-(z)))1-(3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)((甲氧羰基)(3，4-二羟基5-氟苯基)甲氧基)亚氨基)乙酰基)氨基)2-羧基8-氧5-硫代1-氮杂二环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)喹啉鎓的内盐。
本发明延伸至包含至少一种上文定义的药物作为活性成分的组合物。
这些组合物可以向颊、经肠道或肠道外，特别是肌内途径或局部途径例如在皮肤和粘膜表面施用。
式(I)产物、特别是A代表可分裂的酯的式(I)产物可以经口腔给药。
本发明的组合物可以是固体或液体，并且可以是通常用于人药的药用形式，例如普通片剂或糖衣片剂、胶囊剂、粒剂、栓剂、注射剂、膏剂、乳剂、凝胶；它们可以用常规方法制备。将一种或多种活性成分与这些药用组合物中常用的赋形剂如滑石、阿拉伯胶、蔗糖、淀粉、硬脂酸镁、可可油、水性或或非水性载体、动物或植物来源的脂肪物质、石蜡衍生物、乙二醇、各种润湿剂、分散剂或乳化剂、防腐剂混合。
这些组合物可以特别是粉末的形式，用来临时溶解在适当的载体例如不致热的灭菌水中。
给药剂量可根据被治疗的疾病、被治疗的患者、给药途径和具体产品加以变化。例如，对于成人，使用实施例1所述的产物是每天0.250-4克口服，或者是0.5000-1克，每天三次经肌内给药。
式(I)产物也可以用作外科器械的消毒剂。
最后，本发明的一个主题是上面定义的式(IV)，(V)，(VII)，(IX)，(X)和(XI)产物，它们是新的工业产品，特别是制备式(I)产物所必须的中间体产品。
式(II)产物是公知的并且大部分均可购得；其它的可以按照欧洲专利0551034所述的方法，从可购得的产品制备。就式(II)产物的制备而言，也可以采用文献所述的方法，特别是所谓Rosemund还原、苯甲酸的还原或者芳环的甲酰化例如Vilsmdier-Haack反应、Gatterman-Koch反应、Reimer-Tiemann反应或者与甲酰基氯的反应(J.Am.Chem.Soc.82，2380(1960))。
式(VI)或(VIII)产物也是文献中已知的，特别是在比利时专利申请BE864828和欧洲专利申请0333154中。
式(XII)产物的制备被描述在欧洲申请0551034中。
下述实施例用来说明本发明，然而并不限制本发明。实施例1：(6R-(3-(E)，6α，7β(z)))1-3-(7-(((2-氨基噻唑基)(((2，5-二氯-3，4-二羟基苯基)甲氧基)亚氨基)乙酰基)氨基)-2-羧基-8-氧-5-硫代1-氮杂二环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基-喹啉鎓的内盐。步骤A：2，5-二氯-3，4-二(2-甲氧基乙氧基)甲氧基苄醇。
在0℃下，将1.59g氢硼化钠分批加入16.1g2，5-二氯-3，4-二(2-甲氧基乙氧基)甲氧基苯甲醛在200ml甲醇中的溶液中。在0℃下搅拌30分钟，然后加入2.4ml乙酸，同时让温度返回至室温。将反应介质减压蒸发至干，将残余物溶于80ml乙酸乙酯中，接着用盐水溶液洗涤、干燥、过滤并减压蒸发至干，从而收集到13.6g所需产物，将其直接用于下一步。I.R.  谱      CHCl30H      ： 3610cm-1
芳族： 1555cm-1N.M.R.谱      CDCl33.38(m)：CH3 of OMEM；3.58(m)4.00(m)5.24(s)5.25(s)：the CH2′s of OMEM；4.78(s)：CH2，醇；7.35(s)：芳族H.步骤B：(2，5-二氯-3，4-二(2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)((1，3-二氢1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)氧基)甲基。
将11.09ml偶氮二羧酸二乙酯在不超过+5℃的条件下滴加到已冷却至0℃的18.39g三苯膦在150ml四氢呋喃中的溶液中，搅拌15分钟，分次加入11.43g N-羟基邻苯二酰亚胺。将反应介质冷却至0℃，滴加13.6g上文步骤A获得的产物在40ml四氢呋喃中的溶液，于0℃搅拌1小时后，使反应介质减压干燥。将残余物溶于100ml乙酸乙酯中，接着用水洗涤、干燥、过滤并减压蒸发至干，得到50g产物，进行硅胶层析，用二氯甲烷/乙酸乙酯(80/20)化合物洗脱，收集到17.9g所需产物。
I.R.谱：
1790cm-1
1750cm-1  C＝O
1736cm-1
1610cm-1  芳族
1560cm-1N.M.R.谱CDCl33.38(s)：CH3 of OMEM；3.57-3.98-5.25-5.27：the CH2′s ofOMEM：7.52(s)-7.75 to 7.84(m)：芳族化合物步骤C：2，5-二氯-3，4-二(2-甲氧基乙氧基)甲氧基氧基氨基苄基。
将3.24ml水合肼加到已冷却至0℃的、17.7g上述步骤B所得的产物在120ml二氯甲烷中的溶液中，然后于0℃搅拌1小时。滤除不溶部分，减压浓缩至干，将残余物溶于50ml乙酸乙酯中，接着用水洗涤、干燥并减压蒸发至干。将所得产物进行硅胶层析，用二氯甲烷/乙酸乙酯(80/20)混合物洗脱。收集到9.6g产物，将其溶于80ml乙醚中，用水洗涤、干燥并减压蒸发至干。得到9.15g预期的产物。
I.R.谱CHCl3：
3324cm-1：CH2-ONH2
1583cm-1：芳族
1558cm-1：NH2
N.M.R.  谱    CDCl3
3.38(s)：CH3；3.58(m)-4.00(m)-5.25(s)：the CH2′s of OMEM；
4.74(s)：CH2-ONH2；5.55(bs)：NH2；7.28：芳族.步骤D：(Z)-(2，5-二氯-3，4-二((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基甲氧基亚氨基)(2-((三苯甲基)氨基)4-噻唑乙酸。
将9.5g氧代-[2-[(三苯甲基)氨基]噻唑-4-基]乙酸(参见比利时专利申请No.864828)在室温下分批加到8.34g步骤C获得的产物与80ml甲醇组成的悬浮液中。搅拌1小时，接着蒸发至干。将残余物溶于二氯甲烷中，用0.1N盐酸洗涤、干燥、过滤然后浓缩至干。收集到20g产物，经硅胶层析，用二氯甲烷/甲醇混合物洗脱。在相同条件下进行第二次层析，得到13.51g所需产物。
1592cm-1
1577cm-1：杂环
1529cm-1
1493cm-1：芳族
N.M.R.谱CDCl3
3.35(s)：CH3 of OMEM；3.55(m)-3.95(m)-5.17(s)-5.20(s)：
CH2′s of OMEM；5.13(bs)：CH2-O-N；6.54(bs)：H噻唑；
7.20 to 7.28：芳族步骤E：[6R(3(E)，6，6(Z))]3-(3-氯1-丙烯基)7-(((2，5-二氯-3，4-二((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基甲氧基)亚氨基)(2-((三苯甲基)氨基)4-噻唑基)乙酰基)氨基)8-氧代5-硫代1-氮杂二环(4.2.0)辛-2-烯-2-羧酸(4-甲氧基苯基)甲酯
将4.37g 7-氨基3-[3-氯1-丙基)8-氧代5-硫代1-氮杂二环(4.2.0)辛-2-烯-2-羧酸(4-甲氧基苯基)甲酯盐酸盐(描述于欧洲专利申请No.0333154中)加到8.1g步骤D获得的产物在40ml二氯甲烷中的溶液中，将反应介质冷却至-5℃，引入2.33g二甲氨基丙基-乙基-碳化二亚胺，于0℃搅拌2小时30分钟。然后先用pH7的磷酸盐缓冲溶液(2×10ml)再用盐水将溶液洗涤，接着干燥、过滤并减压蒸发至干以获得10.54g产物，经硅胶层析，用二氯甲烷/乙酸乙酯(90/10)混合物洗脱。收集到6.52g所需产物。
N.M.R.谱CDCl3
3.27(d，j＝18)-3.45(d，j＝18)：CH2S；3.36-3.37(s)：CH3 of
OMEM；3.57-3.98(m)和5.15 to 5.35：the CH2′s of OMEM和
CH2-O-N；3.81：甲氧基苄基；5.01-5.05(d)：N-CH-CH-S；
5.91-5.93(dd)：N-CH-CH-S；3.72和3.92(dd，j＝12 & 8)：
CH2Cl；5.73(dt，j＝11 & 8)和6.24(d，j＝11)：-CH＝CH-
CH2Cl(delta z)；6.02(dt)和7.04(d，j＝15)：-CH＝CH-CH2Cl
(delta E)；7.30(m)：三苯甲基；6.88 to 7.30：芳族化合物；
5.15 to 5.37：O-CH2-Ф.步骤F：[6R(3(E)，6α，7β(Z))]3-(3-碘代1-丙烯基)7-(((2，5-二氯-3，4-二((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基甲氧基)亚氨基)(2-((三苯甲基)氨基)4-噻唑基)乙酰基)氨基)8-氧代5-硫代1-氮杂二环(4.2.0)-辛-2-烯-2-羧酸(4-甲氧基苯基)甲酯。
将1.59g碘化钠和碘晶体加到3.1g在上述步骤E中获得的产物在12.5ml丙酮中的溶液中。于室温搅拌40分钟，将反应介质减压蒸发至干，然后将残余物溶于10ml二氯甲烷中，接着用10％硫代硫酸钠水溶液洗涤、然后用盐水洗涤、干燥、过滤并减压浓缩至干。得到3.79g所需产物，将其直接用于下一步骤。步骤G：1-(3-(7-(((((2，5-二氯-3，4-二((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)甲氧基)亚氨基)(2-((三苯甲基)氨基)4-噻唑基)乙酰基)氨基)2-(((4-甲氧基苯基)甲氧基)羰基)8-氧代-5-硫代-1-氮杂二环(4.2.0)辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的(6R(3(E)，6α，7β(Z)))碘化物。
将1.57ml重蒸喹啉加到步骤F所得的化合物在3-4ml二氯甲烷中的溶液中。减压蒸除溶剂，然后在常压下搅拌1小时。加入乙醚，将反应介质搅拌30分钟，接着分离，用乙醚洗涤并减压干燥。收集到4g产物，经硅胶层析，用二氯甲烷/甲醇(95/5)混合物洗脱。收集到2.18g所需产物。
I.R.谱
3404cm-1：＝C-NH
1788cm-1：C＝O
1721cm-1
1689cm-1
1628cm-1：C＝C
1613cm-1：C＝N
1595cm-1
1529cm-1：芳族
1517cm-1
1493cm-1：酰胺II
N.M.R. 谱CDCl3
3.34(s)：CH3 of OMEM；3.55(m)-3.96(m)和5.13 to 5.31：
the CH2′s of OMEM  和CH2-O-N＝；6.86(d，mobile)：CO-NH；6.70
(s)：H噻唑；7.27(m)：三苯甲基；4.97(d，j＝5)：N-CH-CH-S；
5.88(dd，d ap.exch.)：N-CH-CH-S；6.90 to 7.27：芳族4
H′s；3.78(s)：OCH3苄基；5.13 to 5.31：CH2-Ф；3.47
(d)-3.64(d)：S-CH2；6.51(dt，j＝15.5 & 6)：CH丙烯基；6.06
和6.21(bdd，j＝15 & 6)：CH2丙烯基；7.8 to 10.45：7H
喹啉步骤H：(6R(3-(E)，6α，7β(z)))1-3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)(((2，5-二氯3，4-二羟基苯基)甲氧基)亚氨基)乙酰基)氨基)2-羧基8-氧5-硫代1-氮杂二环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)-喹啉鎓的内盐。
将2.1g步骤G获得的产物在20ml冷却至0℃的三氟乙酸与10％茴香醚的溶液中的溶液于0℃搅拌10分钟，然后将让温度上升，于室温搅拌2小时30分钟。进行过滤，接着用10ml三氟乙酸洗涤，冷却至0℃，加入70ml乙醚。于0℃搅拌10分钟，然后于室温搅拌90分钟。过滤并用10ml乙醚洗涤三次后，将所得产物与30ml乙醚一起搅拌1小时。如上文所述那样过滤，接着减压干燥，收集到1.076g所需产物。
I.R.谱Nujol
吸收OH/NH
1778cm-1：C＝O(β-内酰胺)
1666cm-1
1594cm-1：杂环
1544cm-1：芳族
1532cm-1：酰胺II/COO-
N.M.R.谱，二甲基亚砜
6.96(s)：芳族1H，5.08(s)：-CH2-O-N＝；9.74(d，mob.)：
NH；6.76(s)：噻唑H；5.17(d，j＝5)：N-CH-CH-S；5.80(dd，
d ap.exch.)：N-CH-CH-S；3.51-3.72(d，j＝17.5))：S-CH2-；6.38
(dt，j＝15.5 & 6)：丙烯基CH；7.00：其它丙烯基CH；
5.89(m)：丙烯基CH2；8.25 to 9.59：7H喹啉实施例2：(6R-(3-(E)6α，7β-(z)))1-3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)(((2，5-二氯-3，4-二羟基苯基)甲氧基)亚氨基)乙酰基)氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂二环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的内盐，步骤A：[6R(3(E)，6α，7β(z))]3-(3-氯1-丙基)7-(((2，5-二氯-3，4-二((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基甲氧基)亚氨基)(2-((三苯甲基)氨基)4-噻唑基)乙酰基)氨基)8-氧代5-硫代1-氮杂二环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸(4-甲氧基苯基)甲酯。
从3.2g实施例1的步骤E获得的产物出发，通过如实施例1的步骤F那样操作，获得3.55g所需产物，直接用于下一步骤。步骤B：1-(3-(7-(((((2，5-二氯-3，4-二((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)甲氧基)亚氨基)(2-((三苯甲基)氨基)4-噻唑基)乙酰基)氨基)2-(((4-甲氧基苯基)甲氧基)羰基)8-氧代-5-硫代-1-氮杂二环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的(6R(3(E)，6α，7β(z)))碘化物
从3.55g上述步骤A中获得的产物出发，并使用0.69ml咪唑并(1，2a)吡啶，通过如实施例1的步骤G那样操作，获得4.05g粗产物，经硅胶层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(96/4))，获得2.05g所需产物。
I.R.谱
3404cm-1： ＝C-NH
1787cm-1： C＝O
1720cm-1
1689cm-1
1648cm-1： C＝C
1613cm-1： C＝N
1600cm-1
1587cm-1
1528cm-1：芳族
1517cm-1
1493cm-1：酰胺II
N.M.R.谱CDCl3
3.33-3.34(s)：CH3 of OMEM；3.56(m)-3.95(m)and 5.10 to
5.50：the CH2′s of OMEM and CH2-O-N＝；6.86(d，mobile)：CO-NH
；6.70(s)：噻唑H；7.25 to 7.33(m)：三苯甲基；4.99(d，
j＝5)：N-CH-CH-S；5.88(dd，d ap.exch.)：N-CH-CH-S；6.89 to
7.33：芳族5H′s；3.78(s)：OCH3，苄基；5.10 to
5.50：CH2-O；3.47(d)-3.60(d，j＝18)：S-CH2-；6.27(d，j＝16 &
6.3) and 7.15(d，j＝16)：丙烯基CH′s；5.10 to 5.50：
丙烯基CH2；7.44 to 9.21：7H咪唑并吡啶步骤C：(6R(3(E)，6α，7β(z)))1-3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)(((2，5-二氯-3，4-二羟基苯基)甲氧基)亚氨基)乙酰基)氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂二环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的内盐。
从1.45g上述步骤B中获得的产物出发，并使用14ml含有10％茴香醚的三氟乙酸溶液，通过如实施例1的步骤H那样操作，获得0.678g所需产物。
I.R.谱Nujol
吸收OH/NH
1774cm-1：C＝O(β-内酰胺)
1674cm-1
1620cm-1：芳族
1528cm-1：酰胺II/COO-
N.M.R.谱，二甲基亚砜
6.96(s)：芳族1H，5.08(s)：-CH2-O-N＝；9.72(d，mob.)：
NH；6.77(s)：噻唑H；5.17(d，j＝5)：N-CH-CH-S；5.79(dd，
d ap.exch.)：N-CH-CH-S；3.53-3.72(d，j＝17.5))：S-CH2-；6.25
(dt，j＝15.5 & 6)-6.88(d，j＝16)：丙烯基CH′s；5.89(m)：
丙烯基CH2；7.57 to 8.96：6H咪唑并吡啶实施例3：(6R(3(E)，6α，7β(z)))1-3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)(((2，5-二氯-3，4-二羟基苯基)甲氧基)亚氨基)乙酰基)氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂二环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-6，7二氢5H-1-吡啶鎓的内盐，步骤A：[6R-(3-(E)，6α，7β(z))]3-(3-氯1-丙烯基)7-(((2，5-二氯-3，4-二((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基甲氧基)亚氨基)(2-((三苯甲基)氨基)4-噻唑基)乙酰基)氨基)8-氧代5-硫代1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(4-甲氧基苯基)甲酯。
从3.2g实施例1的步骤E获得的产物出发，通过如实施例1的步骤F那样操作，获得3.33g所需产物，直接用于下一步骤。步骤B：1-(3-(7-(((((2，5-二氯-3，4-二((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)甲氧基)亚氨基)(2-((三苯甲基)氨基)4-噻唑基)乙酰基)氨基)2-(((4-甲氧基苯基)甲氧基)羰基)8-氧代-5-硫代-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-6，7二氢5H-1-吡啶鎓的(6R(3(E)，6α，7β(z)))碘化物
从3.33g上述步骤A中获得的产物出发，并使用1.60ml(2，3)环戊烯并吡啶，通过如实施例1的步骤G那样操作，获得3.55g粗产物，经硅胶层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(96/4))，获得2.20g所需产物。
I.R.谱
3404cm-1：＝C-NH
1788cm-1：C＝O
1720cm-1
1689cm-1
1614cm-1：C＝N/C＝C
1600cm-1
1587cm-1
1527cm-1：芳族
1517cm-1
1492cm-1：酰胺II
N.M.R.谱CDCl3
3.34-3.35(s)：CH3 of OMEM；3.56(m)-3.96(m) and 5.13(d)-
5.33(bs)：the CH2′s of OMEM and CH2-O-N＝；6.89：CO-NH；6.70
(s)：噻唑H；7.28(m)：三苯甲基； 4.99：N-CH-CH-S；5.89(dd，
d ap.exch.)：N-CH-CH-S；6.89 to 7.28：芳族e 5 H′s；3.78
(s)：OCH3苄基；5.13 to 5.33：CH2-o；3.55-3.68(d，
j＝18)：S-CH2；6.37(d，j＝16 & 6.5)and 7.02(d，j＝16)：the
丙烯基CH′s；5.49 to 5.60：丙烯基CH2；2.41 to 9.14：9H
吡啶鎓步骤C：(6R(3(E)，6α，7β(z)))1-3-(7-(((2-氨基-噻唑基)(((2，5-二氯-3，4-二羟基苯基)甲氧基)亚氨基)乙酰基)氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂二环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-6，7二氢5H-1-吡啶鎓的内盐。
从2.18g上述步骤B中获得的产物出发，并使用20ml含有10％茴香醚的三氟乙酸溶液，通过如实施例1的步骤H那样操作，获得1.094g所需产物。
I.R.谱Nujol
吸收OH/NH
1780cm-1：C＝O(β-内酰胺)
1674cm-1
N.M.R.谱，二甲基亚砜
6.78(s)-6.97(s)：芳族1H，5.08(s)：-CH2-O-N＝；9.75(d，
mob.)：NH；6.78(s)-6.97(s)：噻唑H；5.19(d，j＝5)：
N-CH-CH-S；5.82(dd，d ap.exch.)：N-CH-CH-S；3.54-3.77(d，
j＝18)：S-CH2-；6.25(dt)-6.88(d，j＝16)：丙烯基CH′s；
5.33(bd)：丙烯基CH2；2.23 to 8.76：9H吡啶鎓实施例4：(6R(3(E)，6α，7β(z)))1-3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)(((2，5-二氟-3，4-二羟基苯基)甲氧基)亚氨基)乙酰基)氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基-喹啉鎓的内盐。步骤A：2，5-二氟-3，4-二(2-甲氧基乙氧基)甲氧基苄醇。
从21g 2，5-二氟-3，4-二(2-甲氧基乙氧基)甲氧基苯甲醛出发，使用2.26g氢硼化钠，通过如实施例1的步骤A那样操作，获得20.53g所需产物。
N.M.R.谱CDCl3
3.36(s)：CH3 of OMEM；
3.56(m)3.94(m)5.22(s)5.24(s)：
the CH2′s of OMEM；4.67(s)：CH2
，醇；5.96(s)：
芳族H6.步骤B：(2，5-二氟-3，4-二(2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)((1，3-二氢1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)氧基)甲基。
从2g上述步骤A中获得的产物出发，并使用2.98g三苯膦、1.79ml偶氮二羧酸二乙酯和1.38g N-羟基邻苯二甲酰亚胺，通过如实施例1的步骤B那样操作，获得890mg所需产物。
N.M.R.谱CDCl3
3.30(s)：CH3 of OMEM；3.35-3.91-5.22-5.25：the CH2′s of
OMEM；5.20(AB)：N-O-CH2-o；7.14(dd)：H6；7.78：
芳族化合物。步骤C：2，5-二氟-3，4-二(2-甲氧基乙氧基)甲氧基羟基氨基苄基。
从14.8g上述步骤B中获得的产物和2.12ml水合肼出发，通过如实施例1的步骤C那样操作，经硅胶层析后(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯(60/40)混合物)，获得7.2g预期产物。
I.R.谱CHCl3：
3335和1585cm-1：CH2-O-NH2
1630和1495cm-1：芳族
N.M.R.谱CDCl3
3.37：O-CH3；3.57(m)-3.95(m)-5.24(s)：the CH2′s of OMEM；
4.68(m)：CH2-O-NH2；5.49(bs)：NH2；7.28：芳族H6.步骤D：(Z)α-(2，5-二氟-3，4-二((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基甲氧基亚氨基)(2-((三苯甲基)氨基)4-噻唑乙酸。
从4g上述步骤C获得的产物出发，并使用4.92g氧代[2-[(三苯甲基)氨基]噻唑-4-基]乙酸(参见比利时专利申请No.864828)，如实施例1的步骤D那样操作，经硅胶层析后(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(90/10)混合物)，获得7.53g所需产物。
I.R.谱CHCl3
3404cm-1：＝C-NH
1607cm-1：COO-/杂环/芳族：
1597cm-1
1529cm-1
1495cm-1
N.M.R.谱CDCl3
3.28(s)：O-CH3 of OMEM；3.50(m)-3.87(m)-5.15(s)：the
CH2′s of OMEM；4.93(bs)：CH2-O-N；6.45(bs)：噻唑H：
7.10 to 7.25：三苯甲基；6.88(dd)：芳族H6.步骤E：[6R(3(E)，6α，7β(Z))]3-(3-氯-1-丙烯基)7-(((2，5-二氟-3，4-二((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基甲氧基)亚氨基)(2-((三苯甲基甲基)氨基)4-噻唑基)乙酰基)氨基)8-氧代5-硫代1-氮杂二环(4.2.0)辛-2-烯-2-羧酸(4-甲氧基苯基)甲酯。
从1.78g步骤D获得的产物和780mg 7β-氨基3-[3-氯-1-丙烯基)8-氧代5-硫代1-氮杂二环(4.2.0)辛-2-烯-2-羧酸(4-甲氧基苯基)甲酯盐酸盐(参见欧洲专利申请No.0333154)出发，如实施例1的步骤E那样操作，经硅胶层析后(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯(80/20)混合物)，获得1g所需产物。
N.M.R.谱CDCl3
3.30-3.44(s)：CH2S；3.33-3.35(s)：CH3 of OMEM；3.55-3.92
(m)和3.74(dd)：the CH2′s of OMEM，CH＝CH-CH2-x；5.15-5.21
(AB)-5.31(AB)：O-CH2-O of OMEM，CH2-O-N，O-CH2-Ф；3.80：
甲氧基苄基；7.30(m)：trityl；6.88：芳族化合物；5.91
(dd)：H7；6.75：噻唑H5；6.71(d)：CO-NH-CH；6.98(s)：NH；
for Δz：5.09(d)：H6；5.72(dt)：-CH＝CH-CH2；6.74(d，j＝8.5)：
-CH＝CH-CH2
for ΔE：4.99：H6；6.85：-CH＝CH-CH2步骤F：[6R(3(E)，6α，7β(Z))]3-(3-碘-1-丙烯基)7-(((2，5-二氟-3，4-二((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基甲氧基)亚氨基)(2-((三苯甲基)氨基)4-噻唑基)乙酰基)氨基)8-氧代5-硫代1-氮杂二环(4.2.0)辛-2-烯-2-羧酸(4-甲氧基苯基)甲酯。
从6g上述步骤E获得的产物出发，使用3.15g碘化钠，如实施例1的步骤F那样操作，得到6.45g所需产物，将其直接用于下述步骤中。步骤G：1-(3-(7-(((((2，5-二氟-3，4-二((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)甲氧基)亚氨基)(2-((三苯甲基)氨基)4-噻唑基)乙酰基)氨基)2-(((4-甲氧基苯基)甲氧基)羰基)8-氧代-5-硫代-1-氮杂二环(4.2.0)辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的(6R(3(E)，6α，7β(Z)))碘化物。
从2g步骤F获得的化合物出发，使用0.954ml喹啉，如实施例1的步骤G那样操作，经硅胶层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(92/8)混合物)后，获得684mg所需产物。步骤H：(6R(3(E)，6α，7β(z)))1-3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)(((2，5-二氟-3，4-二羟基苯基)甲氧基)亚氨基)乙酰基)氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂二环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-喹啉鎓的内盐。
从663mg步骤G获得的产物出发，使用6ml含有10％茴香醚的三氟乙酸，如实施例1的步骤H那样操作，收集到321mg所需产物。
N.M.R.谱，DMSO
3.53-3.72(d，j＝17.5)：CH2S；5.04(s)：Ф-CH2-O；5.16(d，
j＝5)：H6；5.78(dd，j＝5 & 8)：H7；5.88(AB)：＝CH-CH2-N；6.38
(dt，j＝16 & 6)：＝CH-CH2-N+；6.69(dd，j＝6 & 11)：H6＂
(二氟代环)；6.75(s)：噻唑H6.98(d，j＝16)：
＝C-CH＝CH-；8.06 to 9.58：喹啉7H′；9.69(d j＝8，mobile)：
CO-NH-CH；7.30-9.60：mobile H′s.实施例5：(6R(3(E)，6α，7β(z)))1-3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)(((2，5-二氟-3，4-二羟基苯基)甲氧基)亚氨基)乙酰基)氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的内盐。步骤A：1-(3-(7-(((((2，5-二氟-3，4-二((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)甲氧基)亚氨基)(2-((三苯甲基)氨基)4-噻唑基)乙酰基)氨基)2-(((4-甲氧基苯基)甲氧基)羰基)8-氧代-5-硫代-1-氮杂二环(4.2.0)辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的(6R(3(E)，6α，7β(Z)))碘化物。
从2g实施例4的步骤F获得的产物出发，使用0.492ml咪唑并(1，2-a)吡啶，如实施例1的步骤G那样操作，经硅胶层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(96/4)混合物)后，获得950mg所需产物。步骤B：(6R-(3-(E)，6α，7β-(z)))1-3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)(((2，5-二氟-3，4-二羟基苯基)甲氧基)亚氨基)乙酰基)氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的内盐。
从940mg上述步骤A获得的产物出发，使用9ml含有10％茴香醚的三氟乙酸，如实施例1的步骤H那样操作，获得0.351g所需产物。N.M.R.谱，DMSO3.53-3.72(d)：CH2S；5.05(s)：Ф-CH2-O；5.17(d)：H6；5.78(dd)：H7；5.28(m)：＝CH-CH2-N；6.25(dt，j＝16 & 6)：＝CH-CH2-N；6.70(dd，j＝6 & 11)：H6＂(二氟代环)；6.76(s)：噻唑H；6.98(d，j＝16)：＝C-CH＝CH-；7.57 to 8.44：6H′喹啉；9.48和9.70(d)：CO-NH-CH；7.30-9.65：mobileH＇s.实施例6：(6R-(3-(E)，6α，7β-(z)))1-3-(7-(((2-氨基噻唑基)(((2，5-二氟-3，4-二羟基苯基)甲氧基)亚氨基)乙酰基)氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-6，7-二氢5H-1-吡啶鎓的内盐。步骤A：1-(3-(7-(((((2，5-二氟-3，4-二((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)甲氧基)亚氨基)(2-((三苯甲基)氨基)4-噻唑基)乙酰基)氨基)2-(((4-甲氧基苯基)甲氧基)羰基)8-氧代-5-硫代-1-氮杂二环(4.2.0)辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-6，7-二氢5H-1-吡啶鎓的(6R(3(E)，6α，7β(Z)))碘化物。
从2g实施例4的步骤F获得的产物出发，使用0.595ml(2，3)环戊烯并吡啶，如实施例1的步骤G那样操作，经硅胶层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(96/4)混合物)后，获得899mg所需产物。步骤B：(6R(3(E)，6α，7β(z)))1-3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)(((2，5-二氟-3，4-二羟基苯基)甲氧基)亚氨基)乙酰基)氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-6，7-二氢5H-1-吡啶鎓的内盐。
从899mg上述步骤A获得的产物出发，使用8ml含有10％茴香醚的三氟乙酸，如实施例1的步骤H那样操作，获得420mg所需产物。
N.M.R.谱，二甲基亚砜。
2.24(m)-3,14(t)-3.37(t)：吡啶鎓；3.55-3.78(d)：CH2S；
5.06(s)：Ф-CH2-O；5.19(d)：H6；5.81(dd)：H7；5.34(m)：
＝CH-CH2-N；6.29(dt)-6.87(d，j＝16)：CH＝CH(E)；6.72(dd，
j＝6.9 & 18)：H6＂(二氟代环)；6.78(s)：噻唑H；7.92
(dd)-8.42(d)-8.77(d)：H′5，H′4和H′6；9.74(d)：CO-NH-CH.实施例7：(6R(3(E)，6α，7β(z)))1-3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)(((3，4-二羟基-5-氟苯基)甲氧基)亚氨基)乙酰基)氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基-喹啉鎓的内盐。步骤A：5-氟-3，4-二(2-甲氧基乙氧基)甲氧基苄醇。
从9.2g(5-氟-3，4-二羟基苯基)甲氧基苯甲醛出发，使用1.02g氢硼化钠，通过如实施例1的步骤A那样操作，获得7.7g所需产物，直接用于下一步骤。步骤B：(5-氟-3，4-二(2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)((1，3-二氢1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)氧基)甲基。
从1.9g上述步骤A获得的产物出发，用2.98g三苯膦、1.79ml偶氮二羧酸二乙酯、138g N-羟基邻苯二甲酰亚胺，通过如实施例1的步骤B那样操作，收集到1.87g所需产物。
I.R.谱：
1794cm-1
1737cm-1  C＝O
1620cm-1
1601cm-1  芳族
1510cm-1
N.M.R.谱  CDCl3
3.36(s)-3.38(s)：CH3 of OMEM；3.56-3.89-3.96-5.12：the
CH2′s of OMEM：7.01(s)to 7.75：芳族化合物步骤C：5-氟-3，4-二(2-甲氧基乙氧基)甲氧基羟基氨基苄基。
从1.3g上述步骤B中获得的产物出发，并使用0.2ml水合肼，通过如实施例1的步骤C那样操作，经硅胶层析后(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯(60/40)混合物)，获得710mg所需产物。
I.R.谱 CHCl3：
3330cm-1：CH2-ON-H2
1618，1594，1583和1509cm-1：芳族+def.NH2
N.M.R.谱CDCl3
3.37(s)and 3.38(s)：CH3；3.57(m)-3.84(m)-3.98(m)-5.21
(s)-5.30(s)：the CH2′s of OMEM；4.59(s)：CH2-ONH2；5.45
(bs)：NH2；6.81(dd)-6.98(m)：芳族步骤D：(Z)α-(5-氟-3，4-二((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基甲氧基亚氨基)(2-((三苯甲基)氨基)4-噻唑乙酸。
从745mg步骤C获得的产物出发，并使用650mg氧代[2-[(三苯甲基)氨基]噻唑-4-基]乙酸(参见比利时专利申请No.864828)，如实施例1的步骤D那样操作，获得1.18g所需产物。
I.R.谱CHCl3
3404cm-1：＝C-NH
1593，1577，1530和1510：共轭体系＋芳香体系
N.M.R.谱CDCl3
3.36(s)-3.38(s)：CH3 of OMEM；3.58(m)-3.80(m)-3.95(m)：
the CH2′s  of OMEM；5.18(s)-5.19(s)-5.25(s)：CH2-O-N和
O-CH2O；6.62(s)：噻唑H；6.78 to 7.31：芳族；10.35
mobile H：CO2H.步骤E：[6R(3(E)，6α，6β(Z))]3-(3-氯-1-丙烯基)7-(((5-氟-3，4-二((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基甲氧基)亚氨基)(2-((三苯甲基)氨基)4-噻唑基)乙酰基)氨基)8-氧代5-硫代1-氮杂二环(4.2.0)辛-2-烯-2-羧酸(4-甲氧基苯基)甲酯。
从1.1g步骤D获得的产物，并使用699mg 7β-氨基3-[3-氯-1-丙烯基)8-氧代5-硫代1-氮杂二环(4.2.0)辛-2-烯-2-羧酸(4-甲氧基苯基)甲酯盐酸盐(参见欧洲专利申请No.0333154)和336mg二甲氨基丙基乙基碳化二亚胺出发，如实施例1的步骤E那样操作，经硅胶层析后(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯(85/15)混合物)，收集到860mg所需产物，将其直接用于下一步中。步骤F：[6R(3(E)，6α，7β(Z))]3-(3-碘-1-丙烯基)7-(((5-氟-3，4-二(2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基甲氧基)亚氨基)(2-((三苯甲基)氨基)4-噻唑基)乙酰基)氨基)8-氧代5-硫代1-氮杂二环(4.2.0)辛-2-烯-2-羧酸(4-甲氧基苯基)甲酯。
从720mg上述步骤E获得的产物出发，使用286mg碘化钠和碘晶体，如实施例1的步骤F那样操作，得到770mg所需产物，将其直接用于下述步骤中。步骤G：1-(3-(7-(((((5-氟-3，4-二((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)甲氧基)亚氨基)(2-((三苯甲基)氨基)4-噻唑基)乙酰基)氨基)2-(((4-甲氧基苯基)甲氧基)羰基)8-氧代-5-硫代-1-氮杂二环(4.2.0)辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的(6R(3(E)，6α，7β(Z)))碘化物。
将770mg上述步骤F获得的产物与0.43ml重蒸喹啉一起于室温搅拌1小时。加入乙醚进行沉淀，分离出沉淀物，用乙醚洗涤并减压干燥。收集到820mg产物，经硅胶层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(96/4)混合物)后，收集到231mg所需产物。
N.M.R.谱CDCl3
3.78-3.93(s)：CH3 of OMEM；3.42(m)-3.54(m)和3.72 to
5.22：the CH2′s of OMEM和CH2-O-N＝；6.86(d，mobile)：
CO-NH；6.48(s)：噻唑H；7.28：三苯甲基；4.98(d)：N-CH-CH-S；
5.84(d)：N-CH-CH-S；6.70 to 6.97：芳族H′s；5.28：CH2-Ф；
3.52(d)-3.61(d)：S-CH2-；6.42(dt)：丙烯基 CH；6.03(dd)
和6.17(dd)：丙烯基  CH2；8.14 to 10.4(d)：7H喹啉步骤H：(6R(3(E)，6α，7β(z)))1-3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)(((3，4-二羟基-5-氟苯基)甲氧基)亚氨基)乙酰基)氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂二环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-喹啉鎓的内盐。
从120mg步骤G获得的产物出发，使用1.2ml含有10％茴香醚的三氟乙酸，如实施例1的步骤H那样操作，收集到31mg所需产物。
N.M.R.谱，DMSO
6.59(m)：芳族H，4，92(s)：-CH2-O-N＝；9.66(d，mob.)：
NH；6.72(s)：噻唑H；5.17(d，)：N-CH-CH-S；5.78(m)：
N-CH-CH-S；3.52-3.74(AB)：S-CH2；6.98(d，j＝15.5)：丙烯基
CH；6.38：其它丙烯基CH；5.90(m)：丙烯基CH2；8.27
to 9.57：7H哇啉实施例8：(6R(3(E)，6α，7β(z)))1-3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)(((甲氧基羰基)-3，4-二羟基-5-氟苯基)甲氧基)亚氨基)乙酰基)氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂二环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的内盐。步骤A：[3-氟4，5-二[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苯基]羟基乙酸甲酯
将5.3g[3-氟4，5-二[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苯基]羟基乙酸(参见欧洲专利申请No.551034)在20℃和惰性气氛中溶于66cm3四氢呋喃中，然后在15℃下加入78cm315g/l重氮甲烷(2当量重氮甲烷)的乙醚溶液，使整个混合物保持搅拌16小时。加入水，加入乙酸进行酸化。有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤、干燥并蒸发至干。获得5.5g粗预期产物，直接用于下一步骤。步骤B：[3-氟4，5-二[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苯基]邻苯二甲酰亚胺氧基乙酸甲酯
将2.25g N-羟基邻苯二甲酰亚胺和7g三苯膦加到5.5g步骤A获得的产物在60cm3四氢呋喃中的溶液中。将反应混合物冷却至-10℃，然后加入4.1cm3偶氮二羧酸二乙酯，然后使整个反应在0℃下保持搅拌2小时。浓缩至干后，将粗产物用异丙醚洗涤然后干燥。获得6.5g预期的产物。
IR谱(CHCl3)
吸收峰：1745，1759，1739cm-1：C＝O，1615，1597，1509，
1490cm-1：芳族C＝C′s.步骤C：羟基氨基[3-氟4，5-二[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苯基]乙酸甲酯
在20℃下，将2g步骤B获得的产物、40ml乙醇和4ml水合肼在乙醇中的1M溶液搅拌2小时。滤除形成的不溶物，随后用二氯甲烷漂洗，将20ml硫酸盐缓冲液加到滤液中，接着搅拌5分钟并用二氯甲烷提取，用水洗涤、干燥并减压蒸发至干。将残余物溶于5ml二氯甲烷中，于0℃搅拌30分钟，接着过滤并用二氯甲烷漂洗，并将滤液减压浓缩至干。收集到1.6g所需产物。
I.R.谱     (Nujol)
吸收      OH/NH
C＝O    1751，1722cm-1
芳族化合物  1615，1590，1507cm-1步骤D：(Z)α-((甲氧羰基)-5-氟-3，4-二(((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基甲氧基)羧基甲基)亚氨基)(2-((三苯甲基)氨基)4-噻唑乙酸。
从710mg步骤C获得的产物出发，并使用747mg氧代[2-[(三苯甲基)氨基]噻唑-4-基]乙酸(参见比利时专利申请No.864828)，如实施例1的步骤D那样操作，获得1.14g所需产物。
N.M.R.谱CDCl3
3.36(s)-3.42(s)：CH3 of OMEM；3.56(m)-3.64(m)-3.82(m)-
3.965(m)：the CH2′s of OMEM；3.79(s)：CO2CH3；5.21(s)5.20
to 5.28(m)：O-CH2-O；5.80(s)：CH-O-N；6.78(s)：噻唑、H；
6.88 to 7.32：芳族步骤E：[6R(3(E)，6α，6β(Z))]3-(3-氯-1-丙烯基)7-(((甲氧羰基)-5-氟-3，4-二((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基甲氧基)亚氨基)(2-((三苯甲基)氨基)4-噻唑基)乙酰基)氨基)8-氧代5-硫代1-氮杂二环(4.2.0)辛-2-烯-2-羧酸(4-甲氧基苯基)甲酯。
从1.14mg步骤D获得的产物出发，并使用786mg 7β-氨基3-[3-氯-1-丙烯基)8-氧代5-硫代1-氮杂二环(4.2.0)辛-2-2-羧酸(4-甲氧基苯基)甲酯盐酸盐(参见欧洲专利申请No.0333154)和378mg二甲氨基丙基乙基碳化二亚胺出发，如实施例1的步骤E那样操作，经硅胶层析后(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯(85/15)混合物)，收集到1.01g所需产物，将其直接用于下一步中。步骤F：[6R(3(E)，6α，7β(Z))]3-(3-碘-1-丙烯基)7-(((甲氧羰基)-5-氟-3，4-二((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基甲氧基)亚氨基)(2-((三苯甲基)氨基)4-噻唑基)乙酰基)氨基)8-氧代5-硫代1-氮杂二环(4.2.0)辛-2-2-羧酸(4-甲氧基苯基)甲酯。
从1g上述步骤E获得的产物出发，使用380mg碘化钠和碘晶体，如实施例1的步骤F那样操作，得到1.05g所需产物，将其直接用于下述步骤中。步骤G：1-(3-(7-(((((甲氧羰基)-5-氟-3，4-二((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)苯基)甲氧基)亚氨基)(2-((三苯甲基)氨基)4-噻唑基)乙酰基氨基)2-(((4-甲氧基苯基)甲氧基)羰基)8-氧代-5-硫代-1-氮杂二环(4.2.0)辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的(6R(3(E)，6α，7β(Z)))碘化物(ΔZ)异构体和(ΔE)异构体。
从1g上述步骤F获得的产物出发，使用0.5ml重蒸喹啉，如实施例7的步骤G那样操作，收集到0.99g预期产物。
N.M.R.谱CDCl3(delta z异构体)
3.32-3.35-3.36(s)：CH3 of OMEM；3.30(m) to 4.05(m)和
5.24 to 5.35：the CH2′s of OMEM；5.86(s)5.87(s)CH-O-N＝；
8.48(d)：NH；6.76 to 7.35(m)：噻唑和三苯甲基H；5.42-
5.47(d)：N-CH-CH-S；5.97(dd)：N-CH-CH-S；6.76 to 7.35：
芳族H′s；5.24 to 5.35：CH2-o；3.30(m)-4.05(m)：s-CH2-；
6.51(bd，j＝11)：丙烯基CH；5.90其它丙烯基CH；
5.69(dm，j＝16)-6.07(bdd，j＝16 and 7.5)：丙烯基CH2；7.87
(m)，8.01 to 8.22(m)，8.99(bd)，10.30(bd).80/20 R/S混合物与ΔZ和顺式肟
N.M.R.谱CDCl3(delta E并构体)
3.28-3.34-3.35(s)：CH3 of OMEM；3.42(m)to 4.00(m)和
5.10 to 5.32：the CH2′s of OMEN；5.81(s)5.84(s)CH-O-N＝；
8.55(d)：NH；6.78 to 6.80(s)：噻唑H；6.85 to 7.40
trityl；4.97-5.04(d)：N-CH-CH-S；5.88-5.94(dd)：N-CH-CH-S；
6.85 to 7.40(m)：芳族H′s；3.69-3.73-3.80-3，82：Ф-OCH3
和CO2CH3；3.40(m)-4.00(m)：S-CH2；6.38 to 6.63(m)：
丙烯基CH；6.00-6.15(m)：丙烯基CH2；7.94(m)，8.15(m)，
8.26(m)，8.43(bd)，9.00(d)，10.36(m)：喹啉35/65 R/S混合物与ΔE和顺式肟步骤H：(6R(3(E)，6α，7β(z)))1-3-(7-(((2-氨基-噻唑基)(((甲氧羰基)-3，4-二羟基-5-氟苯基)甲氧基)亚氨基)乙酰基)氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫代-1-氮杂二环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-喹啉鎓的内盐。
从300mg步骤G获得的产物出发，使用3ml三氟乙酸和0.3ml茴香醚，如实施例1的步骤H那样操作，获得112mg所需产物。
I.R.谱(Nujol)
一般吸收 OH/NH
C＝O 1770，1742和.1670cm-1
共轭体系，COO-和仲酰胺1627，1590和
1525cm-1.
N.M.R.谱，DMSO
3.64-3.65(s)：CO2CH3；6.69(m)to 6.78(m)：芳族H和
噻唑H；5.46(s)：-CH-O-N＝；5.12-5.16(d)：N-CH-CH-S；
5.82(m)：N-CH-CH-S；3.52-3.70：S-CH2；6.96(dd ed.)：
丙烯基CH； 5.88(m)：丙烯基CH2；8.07 to 9.58：7H
喹啉
除了实施例中所述的上述产物之外，对应于下式的产物和将下表所列的不同值的取代基的获得的产物也是本发明可获得的产物。
Figure A9610239100551
Figure A9610239100571
Figure A9610239100581
实施例9
用下述配方制备了注射制剂：
-实施例1的产物………………………500mg
-无菌水性赋形剂…………………加至5cm3本发明产物的药理学研究体外活性、在固体介质中的稀释方法。
将等量的无菌营养介质分配到一系列培养皿中，使其含有递增量的被研究产物，然后给每个培养皿中接种几种菌株。
在37℃的温室中培养24小时后，通过不存在任何细菌发育来评定生长抑制，这样便可测定最小抑制浓度(MIC)，表达为微克/cm3。
对于具体的菌株类别，结果表达为所有获得的MIC值的几何平均值。
  实施例 耐青霉素葡萄球菌(22株) 耐头孢噻肟肠菌(36株) 假单胞铜绿菌(23株)
    12345678     0,780,911,370,370,550,630,30,3     0,110,190,130,380,260,360,2     0,0860,420,260,14-1,120,470,49

Claims (14)

1.内盐或与无机酸或有机酸或与碱的盐形式的通式(I)产物，为顺式异构体：
Figure A9610239100021
式中，R1，R2，R3和R5相同或不同，代表氢原子、卤素原子或选自下述基团的基团：羟基、含有1-4个碳原子的可选地被一个或多个卤素原子取代的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基、巯基、含有1-4个碳原子的烷硫基、硝基、氰基、氨基、含有1-4个碳原子的烷基氨基、含有2-8个碳原子的二烷基氨基、氨基甲酰基、含有2-5个碳原子的(烷基氨基)羰基、含有3-9个碳原子的(二烷基氨基)羰基、羧基、含有2-5个碳原子的烷氧羰基、含有1-8个碳原子的酰氧基和式中，Rx和Ry相同或不同，代表氢原子或含有1-4个碳原子的烷基基团，R4代表羟基基团或含有1-8个碳原子的酰氧基基团，R7代表氢原子或烷氧羰基基团，其中烷氧基基团含有1-3个碳原子，A代表氢原子、当量的碱金属、碱土金属、镁、铵或氨基有机碱，或者A代表易分裂的酯基剩余部分，或CO2A代表CO2 -，波浪线表示CH2R6基团可以出现在E或Z位，R6以季铵的形式代表下列基团之一：
Figure A9610239100031
式中，m等于1，2或3，X代表CH2，NH，O或S；Q，J，Y，T，U，V，W和Z相同或不同，相互独立地代表CH或N，应当理解为这些环状基团各自都含有1-5个杂原子，这些杂原子中至少有一个是氮原子并且这些环状基团可以被一个或多个R或R′基团取代；R和R′相同或不同，代表氢原子、含有1-4个碳原子的烷基基团、含有1-4个碳原子的烷氧基基团、卤素原子、氰基基团、下列基团之一：CO2-Q1，CO-NQ1(Q2)，NQ1(Q2)，SO2-NQ1(Q2)，CS-NH2，NH-CO-Q1，CH＝N-OH，CH＝N-O-Q1，CH2-CN，CH2-S-Q1，S-Q1，其中Q1和Q2相同或不同，代表氢原子或含有1-4个碳原子的烷基基团，P1，P2和P3相同或不同，代表含有1-4个碳原子的烷基基团，它可选地被上述R和R′代表的取代基之一取代，点划线表示P1和P2也可以与相连的氮原子一起形成5元或6元杂环。
2)权利要求1所述的通式(I)产物，其中R6代表下述基团之一：
Figure A9610239100041
Figure A9610239100051
3)权利要求1或2所述的通式(I)的产物，其中R6代表下列基团之一：喹啉鎓、异喹啉鎓、4-(甲硫基)吡啶鎓、噻吩并[2，3-b]吡啶鎓、1-甲基吡咯烷鎓、N-甲基N-乙基N-(2-氨基2-氧乙基)铵、咪唑并(1，2-a)-吡啶鎓或6，7-二氢-5H-1-吡啶鎓基团。
4)权利要求1，2或3中任一项所述的通式(I)的产物，其中R3和R4均代表羟基基团。
5)权利要求1，2，3或4中任一项所述的通式(I)的产物，其中R2和R5均代表氯或氟原子。
6)权利要求1，2，3或4中任一项所述的通式(I)的产物，其中R2代表氟原子。
7)权利要求1，2，3或4中任一项所述的通式(I)的产物，其中R2代表甲氧基基团并且R1或R5之一代表氯原子。
8)名称如下的通式(I)产物：-(6R-(3-(E)6α，7β-(z)))1-(3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)((2，5-二氟3，4-二羟基苯基)甲氧基)亚氨基)乙酰基)氨基)2-羧基8-氧5-硫代1-氮杂二环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)喹啉鎓的内盐，-(6R-(3-(E)6α，7β-(z)))1-(3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)((2，5-二氯3，4-二羟基苯基)甲氧基)亚氨基)乙酰基)氨基)2-羧基8-氧5-硫代1-氮杂二环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)喹啉鎓的内盐，-(6R-(3-(E)6α，7β-(z)))1-(3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)((2，5-二氟3，4-二羟基苯基)甲氧基)亚氨基)乙酰基)氨基)2-羧基8-氧5-硫代1-氮杂二环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的内盐，-(6R-(3-(E)6α，7β-(z)))1-(3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)(((2，5-二氯3，4-二羟基苯基)甲氧基)亚氨基)乙酰基)氨基)2-羧基8-氧5-硫代1-氮杂二环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的内盐，-(6R-(3-(E)6α，7β-(z)))1-(3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)(((2，5-二氟3，4-二羟基苯基)甲氧基)亚氨基)乙酰基)氨基)2-羧基8-氧5-硫代1-氮杂二环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)6，7-二氢5H-1-吡啶鎓的内盐，-(6R-(3(E)，6α，7β-(z)))1-(3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)((2，5-二氯3，4-二羟基苯基)甲氧基)亚氨基)乙酰基)氨基)2-羧基8-氧5-硫代1-氮杂二环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)6，7-二氢5H-1-吡啶鎓的内盐，-(6R-(3(E)，6α，7β-(z)))1-(3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)((5-氟3，4-二羟基苯基)甲氧基)亚氨基)乙酰基)氨基)2-羧基8-氧5-硫代1-氮杂二环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)喹啉鎓的内盐，-(6R-(3(E)，6α，7β-(z)))1-(3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)((甲氧羰基)(3，4-二羟基5-氟苯基)甲氧基)亚氨基)乙酰基)氨基)2-羧基8-氧5-硫代1-氮杂二环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)喹啉鎓的内盐。
9)权利要求1所定义的式(I)产物的制备方法，其特征在于必要时将式(II)芳族醛
Figure A9610239100071
(式中R1，R2，R3，R4和R5定义如权利要求1)的反应性官能团保护起来，从而将其转变为式(IIp)芳族醛：
Figure A9610239100072
式中R1p，R2p，R3p，R4p和R5p分别代表前面定义的R1，R2，R3，R4和R5或者代表保护的反应性官能团，用还原剂处理所述式(II)醛以获得式(III)醇：或者变为式(III1)α-羟基酸同系物：将该酸酯化为式(III2)α-羟基酯：式中Alk代表含有1-4个碳原子的烷基基团，将式(III2)或(III)酯或醇必要时在活化剂的存在下用N-羟基邻苯二亚胺处理，以获得式(IV)衍生物：
Figure A9610239100083
将其水解为O-取代的式(V)羟胺：它与式(VI)的2-(2-氨基噻唑-4-基)2-氧代乙酸衍生物：(式中，R8代表氢原子或胺官能团的保护基团)缩合，以生成式(VII)“顺式”α-烷氧基亚氨基乙酸的衍生物：必要时制备其官能衍生物，用式(VIII)的7-氨基3-(3-卤代1-丙烯基)8-氧代5-硫代1-氮杂二环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸盐酸盐的酯将式(VII)产物或官能衍生物酰胺化，式(VIII)为：
Figure A9610239100101
式中R9代表易解离酯剩余部分，产生式(IX)7-(N-取代氨基)3-(3-卤代1-丙烯基)8-氧代5-硫代1-氮杂二环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸的衍生物：必要时将其转变为式(X)的3-(3-碘丙烯基)同系物：
Figure A9610239100111
将其用式R6代表的碱处理，以获得式(XI)产物：
Figure A9610239100112
必要时从式(XI)产物中分离出(E)或(Z)异构体，或者将(Z)异构体转变为(E)异构体，必要时使式(XI)产物以适当的顺序进行下列一个或多个反应：a)通过水解或硫脲的作用使全部或部分酯保护基团和全部或部分保护氨基或羟基的基团断开，b)用碱将羧基基团酯化或皂化，c)用酸将氨基基团皂化d)将R，S混合物形式的产物分离为R和S形式的产物。
10)权利要求9的方法的变异的方法，其特征在于使式(V)的O-取代羟胺与式(XII)产物
Figure A9610239100121
缩合，以生产权利要求9定义的式(XI)产物。
11)权利要求1定义的式(I)对应的产物及其药学上可接受的酸式盐用作药物，其中R1，R2，R3，R4，R5和A定义如权利要求1，R7代表氢原子或烷氧基羰基基团，其中烷氧基基团含有1-4个碳原子，但叔丁基除外。
12)权利要求2-8中任一项所定义的产物及其药学上可接受的酸式盐用作药物。
13)药用组合物，它含有至少一种权利要求11或12之一的药物作为活性成分。
14)权利要求9所定义的式(IV)，(V)，(VII)，(IX)，(X)和(XI)产物用作新的工业产品。
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