DE69615561T2 - Polyether-blockcopolymer micellare zusammensetzungen zur zielgerichteten verabreichung biologischer stoffe - Google Patents
Polyether-blockcopolymer micellare zusammensetzungen zur zielgerichteten verabreichung biologischer stoffeInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft Verbesserungen in pharmazeutischen Zusammensetzungen, die biologische Agentien gezielt zu einem speziellen Gewebe bringen (Targeting), und Zusammensetzungen, die geeignet sind, um dem Gehirn biologische Agentien zu verabreichen.
- Das Gehirn ist vom zirkulierenden Blut isoliert, da die Endotheliumzellen, die die Blutgefäße im Gehirn auskleiden, bezüglich der Moleküle, denen gestattet wird, in den interstitiellen Bereich des Gehirns zu diffundieren, selektiver sind als in anderen Körperteilen. Der Mechanismus, der das Gehirn isoliert, wird häufig als "Blut/Him- Schranke" bezeichnet. Als Folge der Blut/Hirn-Schranke müssen biologische Agentien, die auf das Gehirn oder eine Krankheit des Gehirns wirken sollen, in hohen Dosierungen verabreicht werden, um die Diffusionsschranke, die durch die Blut/Hirn-Schranke gegeben ist, auszugleichen. Tiere, denen die hohen Dosen verabreicht werden, laufen größere Gefahr, toxische oder andere Nebenwirkungen zu erleiden. Es ist deshalb wünschenswert, die Permeationsfähigkeit von chemotherapeutischen Agentien durch die Blut/Hirn-Schranke zu verbessern. Siehe Goodman's and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, achte Auflage, S. 11.
- Im Gehirn und in anderen Geweben ist es häufig erwünscht, ein biologisches Agens gezielt zu einem bestimmten Gewebe zu bringen, in dem das Agens heilsam wirken soll. Dieser Wunsch trifft insbesondere für chemotherapeutische Agentien zu, die potentiell stark toxische Wirkungen auf Nicht-Zielgewebe haben. Beispielsweise wirken die meisten chemotherapeutischen Antikrebsmittel durch selektives Vergiften von sich vermehrenden Zellen. Dieser Mechanismus zielt unausweichlich auf sich schnell vermehrende Zellen, wie diejenigen des Knochenmarks, das eine Reihe von wichtigen Blutzellen produziert. Wenn die Biodistribution des chemotherapeutischen Arzneimittels verändert wird, damit geeignete Konzentrationen im Krebsgewebe oder im Gewebe, in dem der Krebs angesiedelt ist, beibehalten werden, während die Konzentrationen distal vom situs des Krebses verringert werden, wird der Umfang toxischer Nebenwirkungen allgemein verkleinert.
- Darüber hinaus wäre es, da Krebs-, antimikrobielle und andere biologische Agentien Toxizitäten zeigen, zuträglich, wenn die Dosierungen gesenkt würden, ohne den therapeutischen Index zu beeinträchtigen.
- Tumore des Zentralnervensystems stellen eine besonders schwierige therapeutische Herausforderung dar. Es ist häufig schwierig, solche Tumore auf operative Weise zu entfernen, und eine operative Entfernung kann unannehmbare Folgen haben. Es kann schwierig sein, diese Tumore mit Strahlung zu behandeln, da es manchmal schwierig ist, sie genau zu lokalisieren, und sie sich häufig zu nah an Geweben befinden, die für das Wohlergehen des Tumorpatienten entscheidend sind. Solche Tumore können durch Standard-Chemotherapien nicht wirksam behandelt werden, da der Teil des verabreichten chemotherapeutischen Agens, das den Tumor erreicht, sehr klein ist. Die wirksame Dosierung am Tumor kann nicht durch Verabreichung höherer Dosierungen an den Patienten erhöht werden, da Standarddosierungen im allgemeinen nahe an der Dosis liegen, die unannehmbare Nebenwirkungen hervorruft.
- WO94/08564 beschreibt eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein antineoplastisches Agens in Micellen aus mindestens einem Blockcopolymer aus Poly- (oxyethylen)/Poly(oxypropylen) umfaßt. WO95/03829 beschreibt pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Öl/Wasser-Emulsion enthalten, in der ein Arzneimittel innerhalb der Öltröpfchen, die mit Antikörpern überzogen sind, gelöst, verflüssigt oder dispergiert wird.
- In einer Ausführungsform stellt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend:
- (a) ein biologisches Agens;
- (b) ein Polyether-Blockcopolymer, das ein lineares Typ A-Polymersegment, welches an einem Ende mit einem linearen Typ B-Polymersegment verbunden ist, umfaßt, wobei das Typ A-Segment von relativ hydrophilem Charakter ist, und das Typ B- Segment von relativ hydrophobem Charakter ist.
- (c) eine Targeting-Einheit, die an eine lipophile Einheit gebunden ist, die einen Kohlenwasserstoff mit 3 bis 41 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt einen Kohlenwasserstoff mit 5 bis 25 Kohlenstoffatomen, noch stärker bevorzugt einen Kohlenwasserstoff mit 9 bis 17 Kohlenstoffatomen umfaßt, und wobei diese Zusammensetzung eine Micelle bildet.
- In einer bevorzugten ersten Ausführungsform wird das Polyether-Blockcopolymer ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polymeren der Formeln
- worin A und A' lineare Typ A-Polymersegmente sind, B und B' lineare Typ B-Polymersegmente sind, und R¹, R³, R³ und R&sup4; entweder Blockcopolymere der Formeln (I), (II) oder (III) oder Wasserstoff sind, und L eine Verknüpfungsgruppe ist, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei von R³, R², R³ oder R&sup4; Wasserstoff sein sollen.
- In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Zusammensetzung so beschaffen, daß sie Micellen einschließt, die aus dem Blockcopolymer zusammengesetzt sind, oder daß sie im Lauf der Verabreichung oder im Anschluß daran Micellen bildet, die aus den Blockcopolymeren zusammengesetzt sind. Vorzugsweise werden mindestens 0,1% des biologischen Agens in die Micellen eingebaut, stärker bevorzugt mindestens 1% des biologischen Agens, noch stärker bevorzugt mindestens 5% des biologischen Agens.
- In einer bevorzugten Ausführungsform beträgt der hydrophobe Prozentanteil des Copolymers an der Zusammensetzung mindestens 50%, stärker bevorzugt mindestens 60%, noch stärker bevorzugt 70%.
- In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform beträgt das hydrophobe Gewicht des Copolymers mindestens 900, stärker bevorzugt mindestens 1700, noch stärker bevorzugt mindestens 2000, und noch stärker bevorzugt mindestens 2300.
- In weiteren bevorzugten Ausführungsformen beträgt das hydrophobe Gewicht mindestens 2000 und der hydrophobe Prozentanteil beträgt mindestens 20%, vorzugsweise 35%; oder das hydrophobe Gewicht beträgt mindestens 2300 und der hydrophobe Prozentanteil beträgt mindestens 20%, vorzugsweise 35%.
- In einer noch weiteren bevorzugten Ausführungsform weist das Copolymer oder die Copolymere der Zusammensetzung in einer isotonischen wäßrigen Lösung bei 37ºC eine kritische Micellenkonzentration ("CMC") von nicht über 0,5% Gew./Vol. auf, vorzugsweise nicht über 0,05% Gew./Vol., noch stärker bevorzugt nicht über 0,003% Gew./Vol.
- Vorzugsweise stimmen die Copolymere der Zusammensetzung mit Formel (V) überein, die nachstehend im Text beschrieben wird. Insbesondere bevorzugt unter diesen Copolymeren sind diejenigen, die ein hydrophobes Gewicht zwischen 1500 und 2000, vorzugsweise zwischen 1710 und 1780, und hydrophobe Prozentanteile zwischen 85% und 95%, vorzugsweise zwischen 88% und 92%, aufweisen. Ebenfalls besonders bevorzugt unter diesen Copolymeren sind diejenigen, die ein hydrophobes Gewicht zwischen 3000 und 3500, vorzugsweise zwischen 3200 und 3300, und hydrophobe Prozentanteile zwischen 15% und 25%, vorzugsweise zwischen 18% und 22%, aufweisen. Darüber hinaus besonders bevorzugt sind unter diesen Polymeren diejenigen, die ein hydrophobes Gewicht zwischen 3500 und 4000, vorzugsweise zwischen 3700 und 3800, und hydrophobe Prozentanteile zwischen 25% und 35%, vorzugsweise zwischen 28% und 32%, aufweisen.
- In einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem biologischen Agens der Zusammensetzung um ein Agens, das auf die Funktion des Gehirns einwirkt oder eine Krankheit des Gehirns behandelt oder verhütet.
- In einer zweiten Ausführungsform stellt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die ein biologisches Agens umfaßt, das in Polymermicellen gelöst ist, die mit einer Targeting-Einheit assoziiert sind, welche mit einer lipophilen Einheit, die Kohlenwasserstoff mit 3 bis 41 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt einen Kohlenwasserstoff mit 5 bis 25 Kohlenstoffatomen und noch stärker bevorzugt einen Kohlenwasserstoff mit 9 bis 17 Kohlenstoffatomen umfaßt, verbunden ist.
- In einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren bereit, um ein biologisches Agens gezielt zu einem zuvor ausgewählten Gewebe zu bringen. Das Verfahren umfaßt das Verabreichen der vorstehend beschriebenen Zusammensetzung, in der die Targeting-Einheit so gewählt ist, daß sie auf das Gewebe zielt, an ein Tier, das das zuvor ausgewählte Gewebe aufweist.
- In noch einer weiteren Ausführungsform stellt die Erfindung ein Verfahren bereit, um eine mikrobielle Erkrankung oder einen Tumor des Gehirns durch Verabreichen einer Zusammensetzung zu behandeln, welche umfaßt:
- (a) ein chemotherapeutisches Agens und
- (b) ein Polyether-Blockcopolymer, das ein lineares Typ A-Polymersegment umfaßt, das an einem Ende mit einem linearen Typ B-Polymersegment verbunden ist, worin das Typ A-Segment von relativ hydrophilem Charakter ist und seine Wiederholungseinheiten zu einer durchschnittlichen Hansch/Leo-Fragmentkonstante von -0,4 oder weniger beitragen und Molekulargewichtsverteilungen zwischen 30 und 500 aufweisen, worin das Typ B-Segment von relativ hydrophobem Charakter ist und seine Wiederholungseinheiten zu einer durchschnittlichen Hansch/Leo-Fragmentkonstante von -0,4 oder mehr beitragen und Molekulargewichtsverteilungen zwischen 30 und 500 aufweisen, worin in jedem Polymersegment mindestens 80% der Verbindungen, die die Wiederholungseinheiten verbinden, eine Etherverbindung umfassen. In einer bevorzugen Ausführungsform enthält die in dieser Ausführungsform verwendete Zusammensetzung ein Targeting-Molekül.
- Die Fig. 1A und 1B zeigen die Hemmung von Doxorubicin-resistenten MCF7- Zellen, die mit verschiedenen Konzentrationen von Doxorubicin und Pluronic L61 inkubiert wurden.
- Die nachstehend aufgeführten Ausdrücke und Bezeichnungen sollen die folgende Bedeutung haben:
- - biologisches Agens ein Agens, das für die Diagnose oder die Bildgebung für medizinische Zwecke geeignet ist oder das auf eine Zelle, ein Organ oder einen Organismus einwirken kann, einschließlich von, aber nicht beschränkt auf, Arzneimittel (Pharmazeutika) zum Bewirken einer Änderung des Funktionierens der Zelle, des Organs oder des Organismus. Solche Agentien können einschließen, sind aber nicht beschränkt auf: Nucleinsäuren, Polynucleotide, antibakterielle Agentien, antivirale Agentien, antifungielle Agentien, antiparasitäre Agentien, tumorizide oder Antikrebs-Agentien, Proteine, Toxine, Enyzme, Hormone, Neurotransmitter, Glycoproteine, Immunoglobuline, Immunomodulatoren, Farbstoffe, Radiomarker, strahlenundurchlässige Verbindungen, fluoreszierende Verbindungen, Polysaccharide, Zellrezeptor-Bindungsmoleküle, antünflammatorische Mittel, Anti-Glaucom-Agentien, mydriatische Verbindungen und Lokalanästhetika.
- - Zentralnervensystem Agentien biologische Agentien, die auf Zellen des Zentralnervensystems oder auf Krankheiten des Zentralnervensystems einwirken.
- - chemotherapeutisches Agens ein biologisches Agens, das das Wachstum von neoplastischen oder pathogenen mikrobiellen Zellen hemmt oder deren Überleben verringert oder die Fortpflanzung (was ohne Beschränkung die Replikation, die virale Kolonienbildung oder die Zellinfektion einschließt) eines Virus hemmt.
- - hydrophober Prozentanteil der Prozentanteil am Molekulargewicht eines Blockcopolymers, das aus Typ B-Blöcken besteht.
- - hydrophobes Gewicht die Molekulargewichtsverteilung der Typ B-Blöcke eines Blockcopolymers.
- - IC&sub5;&sub0; die Konzentration, bei der 50% Cytotoxizität erhalten wird. Die Cytotoxizität kann mittels das Verfahren von Alley et al., Cancer Res. 48 : 589-601, 1988, oder Scudiero et al., Cancer Res., 48 : 4827, 1988 gemessen werden. Insbesondere kann sie auf der Grundlage der Arzneimittelkonzentration gemessen werden, bei der eine 50%-ige Verringerung der Aktivität von mitochondrialen Enzymen beobachtet wird.
- - lipophile Einheit ein lipophiler Substituent, der mit einer Targeting-Einheit verbunden ist, und der sich auf den lipophilen Teil der Copolymermicellen aufteilt.
- - Mikrobe Bakterien, Mycoplasmen, Hefe oder Pilze, Virus oder Parasit (wie ein Malariaparasit).
- - Targeting-Einheit eine Molekülstruktur, die von einem Zell-, Gewebe-, viralen oder Substratum-Bestandteil, wie einem Rezeptor- oder Akzeptormolekül an der Zelloberfläche, erkannt wird.
- Es liegt auf der Hand, daß die nachstehend beschriebenen Eigenschaften des Copolymers sich sowohl für die Zusammensetzungen der Targeting-Ausführungsformen der Erfindung als auch die gehirnchemotherapeutischen Ausführungsformen der Erfindung eignen.
- Man nimmt an, daß der Mechanismus, durch den die Blut/Hirn-Schranke wirkt, im wesentlichen dem Mechanismus ähnelt, durch den viele Zellen gegenüber der Wirkung von biologischen Agentien resistent werden. Man nimmt an, daß beide Mechanismen sich die Membranpumpenproteine zunutze machen, die zur Glycoprotein P-Familie der Proteine gehören. Siehe beispielsweise Tatsuta et al., J. Biol. Chem. 267 : 20383-20391, und Goldstein et al., Cancer Treatment Res. 57 : 101-119. Man nimmt an, daß diese Pumpen wirken, indem sie biologische Agentien exportieren, die in eine Zelle, wie die Endotheliumzellen, die die Blutgefäße im Gehirn auskleiden, diffundieren. Neuere Beobachtungen, die ausführlicher im US-Patent Nr. 5 817 321 mit dem Titel "Biological Agent Compositions", Attorney Docket No. 313257-104-B, gemeinsam mit dieser Anmeldung am 7. Juni 1995 eingereicht, beschrieben sind, zeigen, daß die Wirksamkeit der Blockcopolymere der Erfindung bei der Verbesserung der Stärke von chemotherapeutischen Arzneimitteln und bei der Umkehrung einer Arzneimittelresistenz stark (a) vom hydrophoben Prozentanteil und (b) vom hydrophoben Gewicht abhängt. Die Wirksamkeit erhöht sich entweder mit einem Anstieg des Prozentanteils (a) oder einem Anstieg des Gewichts (b) oder mit beidem. Dieser Anstieg des hydrophoben Prozentanteils und des hydrophoben Gewichts geht auch mit einem verbessertem Micellenbildungs-Verhalten einher, wobei die Micellenbildung dieser Copolymere bei niedrigeren Konzentrationen stattfindet. Siehe Hurter et al., Macromolecules 26 : 5030, 1993; Hurter et al., Macromolecules 26 : 5592, 1993; Alexandris et al., Macromolecules 27 : 2414, 1994. Obwohl man sich auf keine spezielle Theorie beschränken möchte, nimmt man an, daß die Micellenbildung als Ersatz dienen kann, um physikalische Eigenschaften zu messen, die zu einem verbesserten Abgabeverhalten für das biologische Agens führen.
- Falls, wenn man Doxorubicin als biologisches Modellagens verwendet, das Verhältnis (a) der IC&sub5;&sub0; (einem Maß für die wirksame cytotoxische Konzentration) für eine Copolymer-haltige Zusammensetzung (b) zur IC&sub5;&sub0; für freies Doxorubicin gegen die Copolymerkonzentration aufgezeichnet wird, ist die Darstellung zweiphasig, wobei eine schnelle Abnahme im Verhältnis zu sehen ist, wenn die Copolymerkonzentrationen steigen, aber unter der CMC des Copolymers bleiben. Über der CMC wird eine schnelle Nivellierung des Verhältnisses beobachtet. Siehe Fig. 1A. Die maximale Steigerung der Aktivität des biologischen Agens tritt über der CMC auf, obwohl beim Copolymer Pluronic L61 eine Erhöhung der Aktivität bei Konzentrationen von so niedrig wie 0,0001% Gew./Vol. oder darunter zu beobachten ist. Man nimmt an, daß die Micellenform auch aus anderen Gründen wichtig ist, wenn man die Copolymere bei der Arzneimittelabgabe verwendet, wie nachstehend erörtert wird.
- Das nachstehende Schema trägt zum Verständnis der Beziehung zwischen dem hydrophoben Prozentanteil und dem hydrophoben Gewicht eines Copolymers und verschiedener Aspekte dieser Erfindung bei. In dem Schema sind das Gewicht des Hydrophoben (Poly(oxypropylens)) und des Polymers direkt unterhalb jedes identifizierten Copolymers gezeigt. Neben diesen Werten stehen die hydrophoben Prozentanteile für jedes Copolymer.
- Es wurde festgestellt, daß Pluronic F68 nur eine mäßige Aktivität beim Verbessern der Stärke eines biologischen Agens aufweist. Pluronic L61, das das gleiche hydrophobe Gewicht wie Pluronic F68, aber einen viel höheren hydrophoben Prozentanteil aufweist, ist im allgemeinen das wirksamste der Blockcopolymere, die in dem Schema identifiziert sind. Pluronic F108, das den gleichen hydrophoben Prozentanteil wie Pluronic F68, aber ein viel höheres hydrophobes Gewicht aufweist, ist ebenfalls ein wirksames Copolymer, wenn auch viel weniger wirksam als Pluronic L61. Pluronic P85 weist ein höheres hydrophobes Gewicht und einen höheren hydrophoben Prozentanteil auf als Pluronic F68, aber der Unterschied für jeden Wert ist geringer als bei den Pluronics F108 bzw. L61. Die Wirksamkeit von Pluronic P85 bei der Steigerung der Stärke von biologischen Agentien liegt zwischen der Wirksamkeit von Pluronic F108 und von Pluronic L61. Diese Unterschiede in der Wirksamkeit werden anschaulich, wenn verschiedene Copolymere mit einer Konzentration über CMC und Doxorubicin in vitro mit Arzneimittel-resistenten Zellen inkubiert werden. Das Verhältnis des IC&sub5;&sub0;- Werts für Doxorubicin in Abwesenheit von Copolymer zum Verhältnis in Anwesenheit von Copolymer ist der "Resistenz-Reversionsindex". Die Werte für den Resistenz- Reversionsindex für verschiede Copolymere sind:
- Die Bedeutung der Micellenform bei der Abgabe von biologischen Agentien wird ebenfalls in in vivo-Experimenten deutlich. Bei der Micellenform befinden sich biologische Agentien im hydrophoben Kern der Micellen, wodurch sie von der hydrophilen Schale (zusammengesetzt aus Typ A-Segmenten), welche die Micellen umgibt, maskiert werden. Diese Maskierung verringert die Wechselwirkungen mit der Leber, mit Plasmaproteinen oder anderen nicht angezielten Geweben und anderen Molekülen, die sich an das Agens binden oder es inaktivieren oder das Agens zu einem toxischen Metaboliten umwandeln können. Beispielsweise führt ein schneller Metabolismus von Anthracyclin- Antibiotika durch die Leber zur Bildung von cardiotoxischen Metaboliten, die an der C13-Position modifiziert werden. Siehe Mushlin et al., Br. J. Pharmacol. 110 : 975-982, 1993. Bei der Verwendung von Doxorubicin als Modellarzneimittel verringert die Micellenform die Aufnahme durch die Leber, verringert die Umwandlung zu Doxorubicinol und verringert die Geschwindigkeit, mit der die Doxorubicin-Konzentration im Blut abnimmt.
- Die Wirksamkeit von Copolymeren (a) bei der Micellenbildung (wo eine höhere Wirksamkeit durch verringerte CMCs gemessen wird) und (b) bei der Begünstigung der Aufteilung von verschiedenen biologischen Agentien auf die Micellen- statt auf die freie Form von verschiedenen biologischen Agentien erhöht sich nach dem gleichen Muster. Somit ist die Hierarchie der Wirksamkeit wiederum L61 > P85 > F108 » F68. Man nimmt an, daß die Anwesenheit von Micellen bei niedrigen Konzentrationen dafür sorgen, daß, vorausgesetzt, das biologische Agens bleibt mit den Micellen assoziiert, das biologische Agens und das Copolymer zusammen am Zielgewebe ankommen. Teilungskoeffizienten, die die Micellenform begünstigen, sorgen dafür, daß die Forderung, daß das biologische Agens mit den Micellen assoziiert bleibt, erfüllt wird. Man nimmt auch an, daß die Micellenform des biologischen Agens das biologische Agens vor der Aufnahme durch nicht angezielten Gewebe, wobei diese Gewebe das biologische Agens zu einem unwirksamen oder toxischen Metaboliten metabolisieren können, und vor der unspezifischen Adsorption an Blutbestandteile, Zellbestandteile und dergleichen schützt.
- Bei hohen Konzentrationen können Blockcopolymere für die Leber, die Nieren oder andere Zellen eines Patienten toxisch sein. Siehe BASF Corp., Pluronic Material Safety Data Sheet and Drug Master Files. Die Toxizität von Blockcopolymeren steigt mit den Wasserabstoßungsvermögens-Parametern von Blockcopolymeren nach dem gleichen Muster, das sich für die Wirksamkeitssteigerung bei der Verstärkung biologischer Agentien zeigt. Glücklicherweise ist der Stärkezuwachs bei einer Änderung dieser Wasserabstoßungsvermögens-Parameter viel höher als die Steigerung der Copolymer-Toxizität. Beispielsweise ist, wie in Beispiel 20 erläutert, die LD&sub5;&sub0; von L61 in BALB/c-Mäusen 10-mal niedriger als die LD&sub5;&sub0; von Pluronic F108. Die Differenz der optimalen therapeutischen Dosis ist jedoch für Pluronic L61 gegenüber Pluronic F108 um das 100-fache verbessert. (Siehe Beispiel 14). Somit wird der Konzentrationsbereich, in dem die Wirksamkeit der Verstärkung der Aktivität eines biologischen Agens beibehalten werden kann, während man eine Toxizität aufgrund des Copolymers vermeidet, bei Pluronic L61 gegenüber Pluronic F108 erweitert.
- Ohne sich an eine bestimmte Theorie binden zu wollen, nimmt man an, daß die Zusammensetzungen der Erfindung Efflux-Mechanismen, die durch Mitglieder der Glycoprotein P-Familie vermittelt werden, und andere Arzneimittelresistenz-Mechanismen aufheben.
- Die Zusammensetzungen der Erfindung sollen entweder vorgeformte Micellen, in die ein erheblicher Anteil des biologischen Agens einverleibt ist, oder Copolymer- Zusammensetzungen, die Micellen bilden, in denen ein erheblicher Anteil des Agens im Lauf der Verabreichung des biologischen Agens an einen Patienten oder im Anschluß daran gelöst wird, enthalten. Für die Targeting-Ausführungsform der Erfindung wird die Targeting-Einheit entweder zuvor mit Micellen assoziiert oder assoziiert sich mit den Micellen im Lauf der Verabreichung. Besonders bevorzugte Blockcopolymere sind diejenigen, die in isotonischen Lösungen bei Körpertemperatur niedrige CMC-Werte aufweisen. Solche Blockcopolymere behalten ein Micellen-Abgabevehikel für biologische Agentien, sogar nach einer weitgehenden Verdünnung in einer Körperflüssigkeit, wie dem Blut eines behandelten Patienten. Solche niedrigen CMC-Werte ermöglichen die Verwendung von verringerten Blockcopolymer-Mengen in der Arzneimittelzusammensetzung der Erfindung.
- Die Erfindung wird nachstehend mit Bezugnahme auf die Fragmentkonstanten, die von Hansch und Leo entwickelt wurden, beschrieben. Siehe Hansch und Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology, Wiley, New York, 1979; James, Solubility and Related Properties, Marcel Dekker, New York, 1986, S. 320-325. Diese Konstanten wurden entwickelt, um mit ihnen abzuschätzen, wieviel ein Molekülanteil zur Tendenz des Moleküls, sich zwischen den von Octanol/Wasser- Mischungen gebildeten Phasen aufzuteilen, beiträgt. Diese Konstanten werden im allgemeinen als Hansch/Leo-Fragmentaufteilungskonstanten (im folgenden "Hansch/Leo- Fragmentkonstanten" bezeichnet).
- Auf die gesamte Offenbarung des US-Patents Nr. 5 817 321 mit dem Titel "Biological Agent Compositions", Attorney Docket No. 313257-104-B, eingereicht gemeinsam mit der Vorliegenden am 7. Juni 1995, wird Bezug genommen, ebenso wie auf die gesamte Offenbarung der US-Patentanmeldung Nr. 08/054403, eingereicht am 28. April 1993.
- Die Zahl der Wiederholungseinheiten des gesamten hydrophilen (Typ A-) Blocks oder des gesamten hydrophoben (Typ B-) Blocks liegt für ein Polyether-Copolymer vorzugsweise zwischen 4 und 400. Stärker bevorzugt liegt die Zahl der Wiederholungseinheiten zwischen 4 und 200, noch stärker bevorzugt zwischen 5 und 80. Die Wiederholungseinheiten, aus denen die Blöcke bestehen, weisen für A-Blöcke und B-Blöcke im allgemeinen ein Molekulargewicht zwischen 30 und 500, vorzugsweise zwischen 30 und 100, noch stärker bevorzugt zwischen 30 und 60 auf. Im allgemeinen sind bei jedem der Typ A- oder Typ B-Blöcke mindestens 80% der Verbindungen zwischen Wiederholungseinheiten Ether-Verbindungen, vorzugsweise sind mindestens 90% Ether-Verbindungen, stärker bevorzugt sind mindestens 95% Ether-Verbindungen. Ether-Verbindungen schließen für die Zwecke dieser Anmeldung glycosidische Verbindungen (d. h. Zucker-Verbindungen). In einem Aspekt sind jedoch einfache Ether- Verbindungen bevorzugt.
- Vorzugsweise weisen alle Wiederholungseinheiten, aus denen die Typ A-Blöcke bestehen, eine Hansch/Leo-Fragmentkonstante von unter -0,4, stärker bevorzugt unter -0,5, noch stärker bevorzugt unter -0,7 auf. Vorzugsweise weisen alle Wiederholungseinheiten, aus denen die Typ B-Blöcke bestehen, eine Hansch/Leo-Fragmentkonstante von -0,30 oder darüber, stärker bevorzugt von -0,20 oder darüber auf.
- Beispiele für Polymere gemäß der ersten Ausführungsform der Erfindung sind die Blockcopolymere mit den folgenden Formeln:
- x, y, z, i und j Werte aufweisen, die mit den vorstehend beschriebenen Parametern für Polyether-Copolymere übereinstimmen, und in denen bei jedem Paar R¹, R² das eine Wasserstoff und das andere eine Methylgruppe sein soll. Die Formeln (V) bis (VII) sind dahingehend vereinfacht, daß in der Praxis die Ausrichtung der Isopropylenreste innerhalb des B-Blocks statistisch ist. Diese statistische Ausrichtung wird in Formel (VIII) angezeigt, die vollständiger ist. Solche Poly(oxyethylen)/Poly(oxypropylen)-Verbindungen wurden von Santon, Am. Perfumer Cosmet. 72(4): 54-58 (1958); Schmolka, Loc. Cit. 82(7): 25-30 (1967); Non-ionic Surfactants, Schick, Hrsg. (Dekker, NY, 1967), S. 300-371, beschrieben. Eine Reihe solcher Verbindungen sind im Handel unter globalen Handelsnamen wie "Poloxamere", "Pluronics" und "Synperonics" erhältlich. Pluronic-Polymere innerhalb der B-A-B-Formel werden häufig als "umgekehrte" Pluronics, "Pluronic R" oder "Meroxapol" bezeichnet. Das "Polyoxamin"-Polymer von Formel (VIII) ist von BASF (Wyandotte, MI) unter dem Handelsnamen Tetronic® erhältlich. Die in Formel (VIII) dargestellte Reihenfolge der Polyoxyethylen- und Polyoxypropylen-Blöcke kann umgekehrt werden, wodurch Tetronic R®, ebenfalls von BASF erhältlich, entsteht. Siehe Schmolka, J. Am. Oil Soc., 59 : 110 (1979). Polyoxypropylen/Polyoxyethylen-Blockcopolymere können auch mit hyrophilen Blöcken aufgebaut werden, die aus einer statistischen Mischung von Ethylenoxid- und Propylenoxid- Wiederholungseinheiten bestehen. Um den hyrophilen Charakter des Blocks beizubehalten, herrscht Ethylenoxid vor. Auf ähnliche Weise kann es sich bei dem hydrophoben Block um eine Mischung aus Ethylenoxid- und Propylenoxid-Wiederholungseinheiten handeln. Solche Blockcopolymere sind von BASF unter dem Handelsnahme Pluradot® erhältlich.
- Eine Reihe von Pluronics sind so aufgebaut, daß sie der folgenden Formel entsprechen:
- Natürlich erkennt der gewöhnliche Fachmann, daß die Werte von m und n üblicherweise einen statistischen Durchschnitt darstellen, und daß die Zahl der Wiederholungseinheiten des ersten Blocks eines bestimmten Moleküls im allgemeinen nicht exakt mit der Zahl der Wiederholungseinheiten im dritten Block übereinstimmt. Die Eigenschaften einer Reihe von Pluronics, die mit Bezug auf Formel (IX) beschrieben werden, sind wie folgt:
- Diese CMC-Werte wurden anhand des Oberflächenspannungs-Verfahrens, das von Kabanov et al., Macromolecules 28 : 2303-2314, 1995 beschrieben wird, bestimmt.
- Zusätzliche spezifische Poly(oxyethylen)/Poly(oxypropylen)-Blockcopolymere, die für die Erfindung relevant sind, schließen ein:
- *Sämtliche vorhergehende Copolymere entsprechen Formel (IX), dieses Copolymer und die nachfolgenden entsprechen Formel (VII).
- Das Diamin-verknüpfte Pluronic der Formel (VIII) kann auch ein Mitglied der Familie der Diamin-verknüpften Polyoxyethylen/Polyoxypropylen-Polymere der Formel
- sein, wobei die gestrichelten Linie symmetrische Kopien des Polyethers, die vom zweiten Stickstoff ausgehen, R* ein Alkylen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Cycloalkylen mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Phenylen darstellt, in R¹ und R² entweder (a) beide Wasserstoff oder (b) eines Wasserstoff und das andere Methyl ist, in R³ und R&sup4; entweder (a) beide Wasserstoff oder (b) eines Wasserstoff und das andere Methyl ist, und, wenn eines von R³ und R&sup4; Methyl ist, dann R&sup5; und R&sup6; beide Wasserstoff sind. Die -NH&sub2;-CH&sub2;CH&sub2;-NH&sub2;-Gruppe der Formel (VIII) und die N-R*-N-Gruppe der Formel (X) sind Beispiele für Verknüpfungsgruppen L der Formel (IV).
- Der Fachmann wird angesichts der vorliegenden Erörterung erkennen, daß, selbst wenn die Durchführung der Erfindung auf beispielsweise Poly(oxyethylen)/Poly(oxypropylen)-Verbindungen beschränkt wird, die obigen Beispiels-Formeln zu beschränkend sind. Ein wichtiges Merkmal besteht darin, daß die durchschnittliche Hansch/Leo- Fragmentkonstante der Monomere im Typ A-Block -0,4 oder darunter beträgt. Somit müssen die Einheiten, die den ersten Block bilden, nicht nur aus Ethylenoxid bestehen. Auf ähnliche Weise müssen nicht alle des Typ B-Blocks nur aus Propylenoxideinheiten bestehen. Stattdessen können die Blöcke Monomere einschließen, bei denen es sich nicht um die in den Formeln (V) - (X) definierten handelt, solange die Parameter der ersten Ausführungsform beibehalten werden. Somit könnte im einfachsten der Beispiele mindestens eines der Monomere in Block A mit einer Seitenkettengruppe substituiert werden, wie zuvor beschrieben.
- In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung eine Arzneimittelzusammensetzung, die aus einem Blockcopolymer mindestens einer der Formeln (I) - (X) besteht, wobei die Typ A- und Typ B-Blöcke im wesentlichen aus Wiederholungseinheiten der Formel -O-R&sup5; bestehen, wobei R&sup5; ist:
- (1) -(CH&sub2;)n-CH(R&sup6;)-, wobei n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist und R&sup6; Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Alkylphenyl, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Hydroxy, Hydroxyalkyl, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Alkylcarbonyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl, worin das Alkoxy 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Alkoxycarbonylalkyl, worin das Alkoxy und das Alkyl jeweils unabhängig voneinander 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, Alkylcarboxyxalkyl, worin jedes Alkyl unabhängig 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Aminoalkyl, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Alkylamin oder Dialkylamino, worin jedes Alkyl unabhängig 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Mono- oder Dialkylaminoalkyl, worin jedes Alkyl unabhängig 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Chlor, Chloralkyl, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Fluor, Fluoralkyl, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Cyano oder Cyanoalkyl, worin das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, oder Carboxyl ist;
- (2) eine carbocyclische Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoff-Ringatomen, wobei es sich bei der Gruppe beispielsweise um Cycloalkyl oder aromatische Gruppen handeln kann, und sie Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino, worin jedes Alkyl unabhängig 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Amino-, Sulfonyl-, Hydroxy-, Carboxyl-, Fluor- oder Chlorsubstitutionen einschließen kann, oder (3) eine heterocyclische Gruppe mit 3 bis 8 Ringatomen, die Heterocycloalkyl- oder heteroaromatische Gruppen einschließen kann, die 1 bis 4 Heteroatome einschließen können, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Mischungen daraus, und die Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino, worin jedes Alkyl unabhängig 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Amino-, Sulfonyl-, Hydroxy-, Carboxyl-, Fluor- oder Chlor-Substituenten einschließen können.
- Vorzugsweise handelt es sich bei n um eine ganze Zahl von 1 bis 3. Die carbocyclischen oder heterocyclischen Gruppen, aus denen R&sup5; besteht, weisen vorzugsweise 4 bis 7 Ringatome, stärker bevorzugt 5 bis 6 auf. Heterocyclen enthalten vorzugsweise 1 bis 2 Heteroatome, stärker bevorzugt weisen die Heterocyclen ein Heteroatom auf. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Heterocyclus um ein Kohlehydrat oder ein Kohlehydrat-Analoges.
- Der Fachmann wird erkennen, daß die Monomere, die benötigt werden, um diese.
- Polymere herzustellen, synthetisch beschafft werden können. Siehe Vaughn et al., J. Am. Oil Chem. Soc. 28 : 294, 1951. In einigen Fällen erfordert die Polymerisierung der Monomere die Verwendung von geeigneten Schutzgruppen, wie dem gewöhnlichen Fachmann bewußt ist. Im Allgemeinen bestehen die Typ A- und Typ B-Blöcke zu mindestens 80% aus -OR&sup5;--Wiederholungseinheiten, stärker bevorzugt zu mindestens 90%, noch stärker bevorzugt zu mindestens 95%.
- In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung eine Arzneimittel-Zusammensetzung, die aus einem Blockcopolymer einer der Formeln (I) - (X) besteht, wobei die Typ A- und Typ B-Blöcke im wesentlichen aus Wiederholungseinheiten der Formel -O-R&sup7;- bestehen, wobei R&sup7; eine C&sub1;- bis C&sub6;-Alkylengruppe ist.
- Die Hansch/Leo-Schätzung des Octanol/Wasser-Teilungskoeffizienten (P) für ein organisches Molekül wird durch die folgenden Formel berechnet:
- Log P = Σanfn + ΣbmFm
- wobei die fn-Werte die Fragmentkonstanten für die verschiedenen Gruppen im Molekül darstellen, die an-Werte die Zahl jedes Typs einer Gruppe im Molekül darstellen, die Fm-Werte Faktoren für bestimmte Molekülmerkmale, wie Einzelbindungen oder Doppelbindungen darstellen, und die bm-Werte die Anzahl jedes solchen Molekülmerkmals darstellen. Beispielsweise könnte die Hansch/Leo-Fragmentkonstante für eine Ethylenoxid (-CH&sub2;CH&sub2;O-)-Wiederholungseinheit heißen:
- 2fc + 4fH + fO + (4-1)Fb = 2(0,20) + 4(0,23) + (-1,82) + 3(-0,12) = -0,86
- Die Hansch/Leo-Fragmentkonstante für eine Propylenoxid (-CH&sub2;CH(CH&sub3;)O-)-Wiederholungseinheit könnte heißen:
- 2fc + fCH3 + 3fH + fO + (4-1)Fb = 2(0,2) + 0,89 + 3(0,23) + (-1,82) + 3(-0,12) = -0,2
- Der Fachmann erkennt, daß die Hansch/Leo-Methode zum Schätzen der Teilungskonstanten, bei welcher Methode die Hansch/Leo-Fragmentkonstanten angewendet werden, nicht genau die empirische Teilungskonstante liefert. Siehe Hansch und Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology, Wiley, New York, 1979; James, Solubility and Related Properties, Marcel Dekker, New York, 1986, S. 320-325. Die Methode ist jedoch präzise genug, um das Wasserabstoßungsverhalten des polymeren Abgabevehikels zu definieren.
- Die in der Erfindung verwendeten Blockcopolymere bilden in isotonischen wäßrigen Lösungen bei Körpertemperatur vorzugsweise Micellen mit einem Durchmesser von 10 nm bis 100 nm. Micellen sind supramolekulare Komplexe aus bestimmten amphiphilen Molekülen, die sich in wäßrigen Lösungen aufgrund einer Mikrophasentrennung der nicht-polaren Teile der Amphiphile bilden. Micellen bilden sich, wenn die Konzentration des Amphiphils bei einer bestimmten Temperatur eine CMC erreicht, die für das Amphiphil charakteristisch ist. Durch Variieren der Größe der hydrophilen und hydrophoben Segmente des Blockcopolymers kann die Tendenz der Copolymers, bei physiologischen Bedingungen Micellen zu bilden, ebenso wie die Durchschnittsgröße der bei physiologischen Bedingungen gebildeten Micellen variiert werden. Diese Tendenzen können auch eingestellt werden, indem man Copolymere mit anderen Mischungen aus hydrophoben und hydrophilen Blöcken mischt. Die Micellen weisen einen dichten Kern, der von wasserunlöslichen Wiederholungseinheiten des B- Blocks und lipophilen Teilen eines biologischen Agens, das darin gelöst ist, gebildet wird, und eine hydrophile Schale, die von den A-Blöcken und hydrophoben Teilen des biologischen Agens gebildet wird, auf. Die Micellen weisen in wäßriger Umgebung eine translationale und rotationale Freiheit auf, und wäßrige Umgebungen, die die Micellen enthalten, weisen eine niedrige Viskosität auf, ähnlich wie Wasser. Die Micellenbildung findet typischerweise bei Copolymerkonzentrationen von 0,001 bis 5% (Gew./Vol.) statt.
- Man nimmt an, daß die geringe Größe der Micellen, die von Blockcopolymeren der Erfindung gebildet werden, es ermöglicht, daß diese Micellen in kleine Kapillargefäße eindringen und von den Zellen aufgenommen werden können. Die Micellen können auch große Mengen an geeigneten biologischen Agentien einschließen. Beispielsweise können Micellen, die von Pluronic L61 gebildet werden, mindestens 1 mg Doxorubicin pro 2 mg Copolymer einschließen.
- Die erfolgreiche Zurückhaltung eines Arzneimittels innerhalb der Micellen der Erfindung kann als Teilungskoeffizient (P) ausgedrückt werden, der anhand der Formel
- P = [Agens]m/[Agens]aq
- bestimmt wird, wobei [Agens]aq die Konzentration des biologischen Agens in einer wäßrigen Umgebung außerhalb der Micellen darstellt, und [Agens]m die Konzentration des Agens in den Micellen darstellt. In einigen Fällen wird P leicht und genau aufgrund des unterschiedlichen Fluoreszenzverhaltens bestimmter Agentien geschätzt, wenn sie in wäßriger gegenüber einer stärker hydrophoben Umgebung vorliegen.
- Ein kleinerer Teil eines Targeting-Moleküls, das aus einer Targeting-Einheit besteht, die an eine lipophile Einheit gebunden ist, die einen Kohlenwasserstoff mit 3 bis 41 Kohlenstoffatomen umfaßt, ist in den Micellen der Zusammensetzungen der Targeting-Ausführungsformen der Erfindung enthalten. Dieser Teil umfaßt typischerweise nicht mehr als 10% Gew./Gew. der Copolymer-Bestandteile einer Zusammensetzung. Man nimmt an, daß die lipophilen Einheiten als hydrophobe "Anker" wirken, die nicht-kovalent in die Blockcopolymer-Micellen eingebaut werden, so daß die Targeting-Einheit ein Teil der Micelle wird, aber über diese hinausreicht. Solche Targeting-Einheiten werden vorzugsweise ebenfalls in die Micellen eingebaut, die in der gehirnchemotherapeutischen Ausführungsform der Erfindung verwendet werden. Bei der gehirnchemotherapeutischen Ausführungsform kann es sich bei der lipophilen Einheit jedoch um jede lipophile Einheit handeln, die die Targeting-Einheit nicht-kovalent mit den Micellen assoziieren kann. In der gehirnchemotherapeutischen Ausführungsform kann die lipophile Einheit beispielsweise ein Fettsäurerest, ein Lipid, ein Phospholipid oder ein natürliches oder synthetisches Polymer sein. Aufgrund ihrer Verfügbarkeit und leichten Anwendbarkeit sind lipophile Einheiten bevorzugt, die Kohlenwasserstoffgruppen, wie Fettsäurereste, enthalten.
- Die Targeting-Einheiten weisen eine Affinität für eine Zell-, Gewebe-, virale oder Substrat-Stelle auf. Typische Targeting-Einheiten schließen ohne Beschränkung Antiköper und Hormone, die eine Affinität für eine Zellbindungskomponente aufweisen, ein beliebiges Molekül, das eine Kohlehydrateinheit aufweist, die durch eine Zellbindungskomponente erkannt wird, und Arzneimittel, die sich an eine Zellbindungskomponente binden, ein. Der Ausdruck "Bindungskomponente" schließt sowohl Rezeptor- als auch Akzeptor-Moleküle ein. Vorzugsweise handelt es sich bei der Bindungskomponente um eine Zelloberflächen-Bindungskomponente. Sowohl polyklonale als auch monoklonale Antikörper, die entweder im Handel erhältlich sind oder in der Literatur beschrieben werden, können verwendet werden. Alternativ dazu kann es sich bei dem Liganden um ein natürlich vorkommendes Protein, beispielsweise Insulin, handeln, das sich an eine angezielte Stelle bindet. Ein nicht-beschränkendes Beispiel für eine Targeting-Einheit ist ein anti-a&sub2;GP-Antikörper für Gehirn-Gliazellen (α&sub2;-Glycoprotein) der von Slepnev et al., Bioconjugate Chem. 3 : 273-274, 1992, beschrieben wird.
- Um so viel der spezifischen Eigenschaften des Polypeptid wie möglich beizubehalten, werden an jedes Polypeptidmolekül vorzugsweise nur eine oder zwei lipophile Einheiten gebunden. Diese Verbindung kann anhand des von Kabanov et al. Protein Engineering, 3, 39-42 (189), beschriebenen Verfahrens durchgeführt werden. Bei diesem Verfahren wird die lipophile Einheit oder ein reaktives Analoges davon mit der Targeting-Einheit in Anwesenheit des Tensids Natriumbis(2-ethylhexyl)sulfosuccinat {AOT®} umgesetzt, Octan und eine kleine Menge Wasser bilden umgekehrte Micellen, das heißt, Micellen mit Wasser innen und Octan außen. Diese umgekehrten Micellen dienen als Mikroreaktoren, die diese gleichmäßige Punkt-Modifizierung der Polypeptidmoleküle mit lipophilen Einheiten ermöglichen. Reaktive Fettsäurederivate, wie Stearoylchlorid oder Lauroylchlorid, können mit Polypeptiden oder andren hydrophilen Targeting-Einheiten unter Verwendung dieses Reaktionssystems umgesetzt werden. Da das Reaktionssystem eine Begrenzung der Fettacyl-Substitution ermöglicht, wird im allgemeinen eine größere biologische Aktivität und Löslichkeit der Targeting-Einheit bewahrt.
- Bei dem Polyethylenoxid/Polyproplyenoxid-Copolymer hängen die hydrophil/- hydrophoben Eigenschaften und das Micellenbildungs-Verhalten eines Blockcopolymers mit dem Wert des Verhältnisses n zusammen: Das Verhältnis n wird definiert als:
- n = ( B / A ) · (b/a) = ( B / A ) · 1,32
- wobei B und A die Zahl der Wiederholungseinheiten in den hydrophoben, beziehungsweise hydrophilen, Blöcken des Copolymers sind, und b und a die Molekulargewichte für die jeweiligen Wiederholungseinheiten sind. Der Wert für n liegt typischerweise zwischen 0,2 und 9,0, stärker bevorzugt zwischen 0,2 und 1,5. Wenn Copolymer-Mischungen verwendet werden, wird ein Wert N verwendet, bei dem es sich um das Gewichtsmittel der n für jedes beteiligte Copolymer handelt, wobei der Durchschnitt aufgrund der Gewichtsanteile der Copolymer-Komponenten gebildet wird. Der Wert N kann verwendet werden, um das Micellenbildungs-Verhalten einer Copolymermischung zu bestimmen. Wenn andere Copolymere als Polyethylenoxid/Polypropylenoxid-Copolymere verwendet werden, können ähnliche Methoden entwickelt werden, um die hydrophob/hydrophilen Eigenschaften eines Mitglieds der Polymerklasse mit den Eigenschaften eines anderen Mitglieds der Klasse zu vergleichen.
- Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können auf verschiedene Weise verabreicht werden, einschließlich von, aber ohne Beschränkung auf, oral, topisch, rektal, vaginal, über die Lunge, beispielsweise durch Verwendung eines Aerosols, oder parenteral, einschließlich von, aber nicht beschränkt auf, intramuskulär, subkutan, intraperitoneal, intraarteriell oder intravenös. Die Zusammensetzungen können allein verabreicht werden, oder können mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Hilfsstoff gemäß der pharmazeutischen Standardpraxis kombiniert werden. Bei der oralen Verabreichungsform können die Zusammensetzungen in Form von Tabletten, Kapseln, Bonbons, Pastillen, Pulvern, Sirups, Elixieren, wäßrigen Lösungen und Suspensionen und dergleichen verwendet werden. Im Fall von Tabletten können Träger verwendet werden, einschließlich von Lactose, Natriumcitrat und Salzen der Phosphorsäure. Verschiedene Abbaumittel, wie Stärke, und Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlarylsulfat und Talk, werden üblicherweise in Tabletten verwendet. Für die orale Verabreichung in Kapselform, sind geeignete Verdünnungsmittel Lactose und Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht. Wenn wäßrige Suspensionen für die orale Verwendung benötigt werden, können die Zusammensetzungen mit Emulgatoren und Suspensionsmitteln kombiniert werden. Falls gewünscht, können bestimmte Süßungs- und/oder Geschmacksmittel zugesetzt werden. Für die parenterale Verabreichung werden üblicherweise sterile Lösungen des Konjugats zubereitet, und die pHs der Lösungen werden passend eingestellt und gepuffert. Für die intravenöse Verwendung sollte die Gesamtkonzentration der gelösten Stoffe so eingestellt werden, daß die Präparation isotonisch wird. Für die oculare Verabreichung können Salben oder tropffähige Flüssigkeiten durch oculare Abgabesysteme, die in der Technik bekannt sind, wie Applikatoren oder Augentropfenzähler, abgegeben werden. Solche Zusammensetzungen können Mucomimetica, wie Hyaluronsäure, Chondroitinsulfat, Hydroxy - propylmethylcellulose oder Poly(vinylalkohol), Konservierungsmittel, wie Sorbinsäure, EDTA oder Benzylchromchlorid, und die üblichen Mengen an Verdünnungsmitteln oder/und Trägern enthalten. Für die pulmonale Verabreichung werden die Verdünnungsmittel und/oder Träger danach ausgewählt, ob sie geeignet sind, die Bildung eines Aerosols zu ermöglichen.
- Suppositorienformen der Zusammensetzungen der Erfindung sind für die vaginale, urethrale und rektale Verabreichung geeignet. Solche Suppositorien werden im allgemeinen aus einer Mischung von Substanzen gebildet, die bei Raumtemperatur fest ist, aber bei Körpertemperatur schmilzt. Die Substanzen, die herkömmlicherweise verwendet werden, um solche Vehikel zu erzeugen, schließen Kakaobutter, Glyceringelatine, gehärtete Pflanzenöle, Mischungen von Polyethylenglycol mit verschiedenen Molekulargewichten und Fettsäureester von Polyethylenglycol ein. Für eine weitere Erörterung von Suppositorien-Dosierungsformen siehe Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. Aufl., Mack Publishing, Easton, PA, 1890, s. 1530-1533. Entsprechende Gele oder Salben können für die vaginale, urethrale und rektale Verabreichung verwendet werden.
- Die chemotherapeutischen Agentien, die sich für die Verwendung in der Erfindung eignen, schließen ohne Beschränkung Vinca-Alkaloide, wie Vincristin und Vinblasin, Antibiotika vom Mitomycin-Typ, wie Mitomycin C und N-Methylmitomycin C, Antibiotika vom Bleomycin-Typ, wie Bleomycin A2, Antifolate, wie Methotrexat, Aminopterin und Dideaza-Tetrahydrofolsäure, Colchizin, Demecolin, Etoposid, Taxane, wie Paclitaxel (Taxol®), Anthracyclin-Antibiotika und andere, ein. Die Anthracyclin- Antibiotika sind Beispiele für Arzneimittel, die aufgrund ihrer geringen Stabilität, der Entwicklung von Arzneimittelresistenz im Zielgewebe oder eines raschen Metabolismus bei der Abgabe problematisch sind. Diese Antibiotika enthalten typischerweise ein kondensiertes Tetracyclinaglycon-Ringsystem, das an der 7-Position an Daunosamin gebunden ist. Sie schließen beispielsweise die Verbindungen ein, die durch die Formel
- dargestellt werden, in der R¹ Hydroxy oder Methoxy ist; R² Wasserstoff oder Hydroxy ist und R³ Ethyl, Acetyl, Hydroxyacetyl oder ein Ester eines Hydroxyacetyls ist. Man nimmt an, daß diese Tetracyclin-Antibiotika, wie viele anti-neoplastische Agentien, wirken, indem sie sich zwischen die ebenen aromatischen Ringstrukturen der DNA einlagern, wodurch sie die DNA-Replikation stören. Siehe Neidle und Waring, Molecular Aspects of Anti-Cancer Drug Action, Pitman Press, 1983. Neoplastische Zellen sind im allgemeinen besonders anfällig, da sich aktiv vermehren und damit Replikationskopien ihrer DNA synthetisieren. Solche Tetracyclin-Antibiotika schließen ohne Beschränkung Doxorubicin, Daunorubicin, Carminomycin, Epirubicin, Idarubicin, Mithoxanthron, 4-Demethoxydanuomycin, 11-Deoxydaunorubicin, 13-Deoxydaunorubicin, Adriamycin-14-benzoat, Adriamycin-14-octanoat oder Adriamycin-14-naphthalinacetat ein.
- Bevorzugte Klassen biologischer Agentien (einschließlich chemotherapeutischer Agentien) schließen anti-neoplastische Agentien, antibakterielle Agentien, antiparasitäre Agentien, fungizide Agentien, CNS-Agentien, Immunomodulatoren und Cytokine, Toxine und Neuropeptide ein. Biologische Agentien, gegenüber denen die Zielzellen zur Entwicklung eines Resistenzmechanismus tendieren, sind ebenfalls bevorzugt. Insbesondere bevorzugte biologische Agentien schließen Antracycline, wie Doxorubicin, Daunorubicin, Epirubicin, Idarubicin, Mithoxanthron oder Carminomycin, Vinca- Alkaloide, Antibiotika vom Mitomycin-Typ, Antibiotika vom Bleomycin-Typ, antifungielle Azole, wie Fluconazol, antifungielle Polyene, wie Amphotericin B, Taxanverwandte anti-neoplastische Agentien, wie Paclitaxel, und Immunomodulatoren, wie Tumornekrosefaktor alpha (TNFa), Interferone und Cytokine, ein.
- Bevorzugte biologische Agentien (einschließlich chemotherapeutischer Agentien) schließen ohne Beschränkung weitere fungizide Agentien, wie Amphotericin B, Flucytosin, Ketoconazol, Miconazol, Itraconazol, Griseofulvin, Clotrimazol, Econazol, Terconazol, Butoconazol, Ciclopiroxolamin, Haloprogin, Tolnaftat, Naftifin, Nystatin, Natamycin, Undecylensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Propionsäure und Caprylsäure ein. Solche Agentien schließen weiterhin ohne Beschränkung antivirale Agentien, wie Zidovudin, Acyclovir, Ganciclovir, Vidarabin, Idoxuridin, Trifluridin, Foxcarnet, Amantadin, Rimantadin und Ribavirin, ein. Solche Agentien schließen außerdem ohne Beschränkung antibakterielle Agentien, wie Penicillin-verwandte Verbindungen, einschließlich von β-Lactam-Antibiotika, Breitspektrum-Penicilline und Penicillinaseresistente Penicilline (wie Methicillin, Nafcillin, Oxacillin, Cloxacillin, Dicloxacillin, Amoxicillin, Ampicillin, Ampicillin-Sulbactam, Azocillin, Bacampicillin, Carbenicillin, Carbenicillindindanyl, Cycalcillin, Mezlocillin, Penicillin G, Penicillin V, Piperacillin, Ticarcillin, Imipenem und Azetreonam), Cephalosporine (Cephalosporine schließen Cephalosporine der ersten Generation, wie Cephapirin, Cefaxolin, Cephalexin, Cephradin und Cefadroxil; Cephalosporine der zweiten Generation, wie Cefamandol, Cefoxitin, Cefaclor, Cefuroxim, Cefuroximaxetil, Cefonicid, Cefotetan und Ceforanid; Cephalosporine der dritten Generation, wie Cefotaxim, Ceftizoxim, Ceftriaxon, Cefoperazon und Ceftazidim, ein), Tetracycline (wie Demeclocytetracyclin, Doxycyclin, Methacyclin, Minocyclin und Oxytetracyclin), beta-Lactamase-Inhibitoren (wie Clavulansäure), Aminoglycoside (wie Amikacin, Gentamicin C, Kanmycin A, Neomycin B, Netilmicin, Streptomycin und Tobramycin), Chloramphenicol, Erythromycin, Clindamycin, Spectinomycin, Vancomycin, Bacitracin, Isoniazid, Rifampin, Ethambutol, Aminosalicylsäure, Pyrazinamid, Ethionamid, Cycloserin, Dapson, SulfoxonNatrium, Clofazimin, Sulfonamide (wie Sulfanilamide, Sulfamethoxazol, Sulfacetamid, Sulfadiazin und Sulfisoxazol), Trimethoprim-Sulfamethoxazol, Chinolone (wie Nalidixinsäure, Cinoxacin, Norfloxacin und Ciprofloxacin), Methenamin, Nitrofurantoin und Phenazopyridin, ein. Solche Agentien schließen weiterhin Agentien ein, die gegen Protozoon-Infektionen wirken, wie Chloroquin, Diloxanidfuroat, Emetin oder Dehydroemetin, 8-Hydroxychinoline, Metronidazol, Quinacrin, Melarsoprol, Nifurtimox, Pentamidin, Natriumstibogluconat und Suramin.
- Eine Reihe Zentralnervensystem-Agentien sind für die Verwendung in der vorliegenden Zusammensetzung geeignet. Diese schließen Neuroleptika, wie die Phenothiazine (wie Compazin, Thorazin, Promazin, Chlorpromazin, Acepromazin, Aminopromazin, Perazin, Prochlorperazin, Trifluoperazin und Thioproperazin), Rauwolfia- Alkaloide (wie Reserpin und Deserpin), Thioxanthene (wie Chlorprothixen und Tiotixen), Butyrophenone (wie Haloperidol, Moperon, Trifluoperidol, Timiperon und Droperidol), Diphenylbutylpiperidine (wie Pimozid) und Benzamide (wie Sulpirid und Tiaprid); Beruhigungsmittel, wie Glycerolderivate (wie Mephenesin und Methocarbamol), Propandiole (wie Meprobamat), Diphenylmethanderivate (wie Orphenadrin, Benzotrapin und Hydroxyzin) und Benzodiazepine (wie Chlordiazepoxid und Diazpam); Hypnotika (wie Zolpdem und Butoctamid); β-Blocker (wie Propranolol, Acebutonol, Metoprolol und Pindolol); Antidepressiva, wie Dibenazapzepine (wie Imirpramin), Dibenzocycloheptene, (wie Amitriptylin) und die Tetraclyclide (wie Mianserin); MAO-Inhibitoren (wie Phenelzin, Iproniazid und Selegelin); Psychostimulantien, wie Phenylethylamin-Derivate (wie Amphetamine, Dexamphetamine, Fenproporex, Phentermin, Amfepramon und Pemlin) und Dimethylaminoethanole (wie Clofenciclan, Cyprodenat, Aminorex und Mazindol); GABA-Mimetika (wie Progabid); Alkaloide (wie Co-Dergocrin, Dihydroergocristin und Vincamin); Cholinergika (wie Citicolin und Physosigmin); Vasodilatoren (wie Pentoxifylin); und cerebroaktive Agentien (wie Pyritinol und Meclofenoxat); ebenso wie Mischung mehrerer dieser Agentien ein.
- Von besonderem Interesse sind Sedativ-Hypnotika, wie die Benzodiazepine, psychopharmakologische Agentien, die die Phenothiazine, Thioxanthene, Butyrophenone und Dibenzoxazepine und Zentralnervensysten-Stimulantien. Da die Gehirnbehandlungs-Ausführungsform der Erfindung auf Zusammensetzungen gerichtet ist, die die Aktivität von biologischen Agentien verbessern, kann diese Ausführungsform der Erfindung auf eine große Zahl von Zentralnervensystem-Agentien angewendet werden, indem man die hierin beschriebenen Grundlagen und Verfahren anwendet.
- Die Dosierung für ein biologisches Agens in einer Micellen-Zusammensetzung ist häufig etwa diejenige des biologischen Agens allein; die Dosierungen werden von dem verschreibenden Mediziner unter Berücksichtigung vieler Faktoren, einschließlich des Alters, des Gewichts und der Kondition des Patienten und der Pharmacokinetik des Agens festgelegt. Häufig kann die Menge einer Micellenform eines Agens, die für eine wirksame Behandlung erforderlich ist, geringer sein als die Menge, die erforderlich ist, wenn das freie biologische Agens verwendet wird. Beim Einsatz von Daunorubicin für die Krebsbehandlung liegt eine typische Dosierung bei etwa 1 mg pro kg Körpergewicht. Vinblastin wird typischerweise in einer Dosis von 0,1 bis 0,2 mg pro kg Körpergewicht verabreicht.
- Im allgemeinen werden die biologischen Agentien, die in der Erfindung verwendet werden, einem Tier in einer wirksamen Menge verabreicht. Der Einfluß des Copolymers, das in der Zusammensetzung verwendet wird, auf die Wirksamkeit muß bei der Bestimmung der wirksamen Menge in Betracht gezogen werden. Im allgemeinen ist eine wirksame Menge eine Menge, die wirksam ist, um entweder (I) die Symptome der Krankheit, die behandelt werden soll, zu verringern oder (2) eine pharmakologische Veränderung zu induzieren, die für die Behandlung der Krankheiten, die behandelt werden sollen, relevant ist. Bei Krebs schließt eine wirksame Menge eine Menge ein, die wirksam ist, um: die Größe eines Tumors zu verringern; das Wachstum eines Tumors zu verlangsamen; Metastasen zu verhindern oder zu hemmen oder die Lebenserwartung des betroffenen Tiers zu erhöhen.
- In vielen Fällen erzeugen oder verstärken die Metaboliten verschiedener biologischer Agentien die unerwünschten Wirkungen, die aus der Verabreichung des Medikaments entstehen. Dis ist sicher der Fall bei Arzneimitteln auf der Grundlage von Anthracyclinen, wo man annimmt, daß Metaboliten zu Cardiotoxizität führen. Siehe Mushlin et al., Br. J. Pharmacol., 110 : 975-982, 1993. Die Copolymer-Zusammensetzungen der Erfindung können die Metabolismusrate für biologische Agentien herabsetzten, wodurch sie das Potential für schädliche Nebenwirkungen verringern.
- Das Eindringen eines biologischen Agens in das Gehirn kann anhand einer Reihe von Verfahren gemessen werden, wie dem Fachmann bekannt ist. Solche Verfahren schließen das Isotop-Markieren, das Untersuchen des Tierverhaltens infolge der Wirkungen eines biologischen Agens und das Messen der letalen Dosierungen für Arzneimittel mit im Gehirn entstehenden toxischen Wirkungen ein. Solche Verfahren schließen außerdem das Messen des Dosisabfalls ein, das erforderlich ist, um die geeignete biologische Antwort zu eruieren.
- Verschiedene fungizide Agentien behandeln erfolgreich Pilzerkrankungen beim Menschen. Die therapeutische Dosis stellt jedoch häufig einen Kompromiß zwischen dem Erzielen einer wirksamen Arzneimittelmenge und dem Vermeiden von toxischen Nebenwirkungen dar. In den letzten Jahren hat die Entstehung von Arzneimittelresistenz unter intrinsisch sensitiven Spezies, wie Candida albicans und das erhöhte Vorkommen von intrinsisch arzneimittelresistenter Spezies, wie Candida kruset die Suche nach neueren antifungiellen Agentien vorangetrieben.
- Obwohl Fluconazol ein geringes Auftreten von Nebenwirkung zeigt, ist das Auftreten von Resistenz ein zunehmendes Problem. Abgabevehikel, die bei der Verstärkung der chemotherapeutischen Aktivität und der Aufhebung der Resistenz gegenüber solchen Agentien wirksam sind, sind deshalb für dieses Agens, ebenso wie für andere antimikrobielle Agentien erwünscht.
- Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert.
- Blockcopolymere aus Poly(oxyethylen)/Poly(oxypropylen) mit den nachstehend angegebenen Poly(oxypropylen)/Poly(oxyethylen)-Verhältnissen wurden mit den nachstehend angegebenen Konzentrationen in RPMI 1640-Medium dispergiert. Die Mischungen wurden 40 Minuten lang bei 30ºC inkubiert. Der durchschnittliche Micellendurchmesser wurde durch quasielastische Lichtstreuung gemessen. Siehe Kabanov et al., Macromolecules 28 : 2303-2314, 1995. Die Ergebnisse waren wie folgt:
- Eine Lösung aus 50 ul eines 2 mg/ml-anti-α&sub2;GP-Antikörpers, der für das α&sub2;-Glycoprotein von Gliazellen spezifisch ist (Chekhomim et al., FEBS Lett. 287: 149-152, 1991) in 0,1 M Boratpuffer (pH 8,5) wurde in 2 ml 0,1 M AOT® {Natriumbis(2-ethylhexyl)sulfosuccinat, erhältlich von Serva Chemicals, Deutschland} in Octan gemischt. Eine Reaktion wird initiiert, indem man einen zweifachen molaren Überschuß (bezüglich des Polypeptids) von Stearinsäurechlorid in 0,2 ml 0,1 M AOT® in Octan zu der Mischung gibt. Das Stearinsäurechlorid wurde aus Stearinsäure (erhältlich von Reakhim, Rußland) erhalten, wie in Kabanov et al., Molek Biologiya (Russisch), 22: 473-484 (engl. Ausg.: 382-391), 1988, beschrieben. Die Reaktion wurde über Nacht bei 25ºC durchgeführt. Das Produkt wird dreimal mit kaltem Aceton gefällt, in RPMI 1640- Medium gelöst und steril durch ein 0,22 um-Filter filtriert. (Der polyclonale Antikörper, der in diesem Versuch verwendet wird, reagierte auch mit saurem Glialfibrillenprotein).
- Anti-a&sub2;GP-Antikörper wurde mit 1251 unter Verwendung von Bolton-Hunter- Reagens im System der umgekehrten Micellen von AOT® in Octan, wie in Slepnev V. I., et al., Bioconjugate Chem., 3, 273-274 (1992), beschrieben, markiert. Die spezifische Radioaktivität des ¹²&sup5;I-markierten Proteins liegt im Bereich von 19 bis 21 Ci/Mol.
- Wistar-Ratten (80 g Körpergewicht, 8 Tiere/Gruppe) wurde i.p. (0,1 ml/10 g Körpergewicht) eine Zusammensetzung injiziert, die aus dem ¹²&sup5;I-markierten anti-a&sub2;GP- Antikörper (1 mCi/ml), gelöst in einer Mischung aus 1,5% (Gew./Vol.) Pluronic P85- Copolymer und 2,5% (Gew./Vol.) Pluronic L64-Copolymer, gelöst in RPMI 1640- Medium, bestand. In RPMI 1640-Medium gelöstes, 251-markiertes Polypeptid wurde mit der gleichen Konzentration verabreicht. Nach drei Tagen wurden die Tiere getötet und Gewebeproben wurden für den Radioaktivitätsassay entnommen, um die Verteilung im Gewebe zu analysieren, wie von Chekhonion et al., FEBs Lett., 287, 149-152 (1991) beschrieben. Die Verteilung der Radioaktivität wurde durch Flüssigkeitsszintillationszählung quantifiziert. Die Versuche wurden mindestens zweimal wiederholt und die Ergebnisse waren mit weniger als 10%-iger Abweichung reproduzierbar. Die Ergebnisse, ausgedrückt als das Verhältnis der Radioaktivität im Gehirn gegenüber der Radioaktivität in einem bestimmten Gewebe (± S. D.) waren wie folgt:
- Man führt eine quantitative Bewertung von Veränderungen der Verhaltensreaktionen {siehe Theory in Psychopharmacology, S. J. Cooper, Hrsg., Bd. 1 (Academic Press, London, New York, 1981)} durch. Gruppen (10 Tiere/Dosispunkt) von männlichen DBA/2-Mäusen (von Kriukovo Veterinärabteilung der Russischen Akademie der Wissenschaften, Rußland, 20-25 g Körpergewicht) mit ähnlichen Merkmalen ihrer Bewegungsaktivität wurden i.p. die Testpräparationen in Dosen injiziert, die 0,10 LD&sub9;&sub5; entsprachen. Die Konzentration werden so eingestellt, daß jeder Maus ein maximales Volumen von 0,1 ml injiziert wird. Die Beweglichkeit der Mäuse (die Zahl der Mäusemigrationen in einer Zelle) und das Körperpflegeverhalten wurden bei jeder Gruppe in 30-minütigen Intervallen über 15 Sunden mittels einer Rhema Labortechnik-Vorrichtung registriert. Die Versuche werden dreimal wiederholt.
- Die tödliche Wirkung, die mit der Entwicklung spezifischer neurologischer Symptome einhergeht, die in Theory in Psychopharmacology, S. J. Cooper, Hrsg., Bd. 1, (Academic Press, London, New York, 1981) beschrieben wird, wird gemessen. Gruppen (10 Tiere/Dosispunkt) von DBA/2-Mäusen (18-19 g Körpergewicht) werden i.p. die Testpräparationen injiziert. Die Konzentrationen werden so eingestellt, daß jeder Maus ein maximales Volumen von 0,5 ml verabreicht wird. Für die quantitative Bewertung der spezifischen letalen Wirkung wird die letale Dosis (LD&sub9;&sub5;) mittels der Probitmethode auf Grundlage von 10 Konzentrationspunkten berechnet. Die Versuche werden mindestens zweimal wiederholt und die Ergebnisse sollten mit weniger als 10% Abweichung reproduzierbar sein.
- Eine 1 : 1,5-Mischung von Pluronic P85 und Pluronic L64 mit jeweiligen Verhältnissen (n) der (Oxypropylen)- zu den (Oxyethylen)-Blöcken von 1,00 bzw. 1,50 und einem kombinierten Wert (N) von 1,30 wurden mit RPMI 1640-Medium auf eine Endkonzentration von 4,0% bei 4ºC verdünnt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 37ºC inkubiert und dann durch Filtration durch ein 0,22 km-Filter sterilisiert. Ein gleiches Volumen einer Lösung aus 200 kg Daunorubicin in RPMI 1640-Medium wurde zugegeben und diese Mischung wurde 30 Minuten lang bei 37ºC inkubiert.
- Gleiche Volumina der Pluronicmicellen-Lösung von Beispiel 6A und der Lösung von stearyliertem Antikörper von Beispiel 2 wurden bei 37ºC gemischt. Gleiche Volumina der resultierenden Lösung und einer sterilen 6 mg/ml-Lösung von Haloperidol, gelöst in RPMI 1640, wurden bei 37ºC gemischt.
- Die in Beispiel 6 beschriebenen Präparationen, mit dem Unterschied, daß der anti- GFAP-Antikörper nicht radioaktiv war und bei einer Konzentration von 0,5 mg/ml verwendet wurde, wurden in diesen Versuchen verwendet.
- Die Lösungen wurden i.p. verabreicht. Die Sterblichkeit der Tiere wurde täglich über 14 Tage kontrolliert. Die LD&sub5;&sub0; und die maximale tolerierte Dosierung ("MTD", d. h. die maximale Dosis, bei der kein Teil unter 6 gleich behandelten Tieren starb) wurden mittels Probitanalyse berechnet. Siehe Chan und Hayes in Principles and Methods of Toxicology, Hayes, A. W. Hrsg., Raven Press, New York, 1989, S. 169-189. Wenn es im Pluronicvehikel verabreicht wurde, betrug der LD&sub9;&sub5;-Wert von Haloperidol 0,15 mg/kg, ohne das Pluronicvehikel betrug der LD&sub9;&sub5;-Wert von Haloperidol 75 mg/kg.
- Eine Menge, die 10% der LD&sub9;&sub5; für eine bestimmte Zusammensetzung entsprach, wurde DBA/2-Mäusen in 0,5 ml des Pluronicvehikels (Beispiel 6) i.p. injiziert. Die Verhaltensergebnisse dieser Injektionen (± S. D.), gemessen wie in Kabanov et al., J. Controlled Release, 22 : 141 (1992) beschrieben, waren wie folgt:
- Wie aus der vorstehenden Tabelle ersichtlich ist, ist die Micellenform von Haloperidol deutlich aktiver als eine Menge von freiem Haloperidol, die bei 10% der LD95- Menge genormt wurde.
- Eine spezifische Targeting-Zusammensetzung wurde wie in Beispiel 6 beschrieben zubereitet. Die Endkonzentration des anti-GFAP-Antikörpers betrug 0,02 mg/ml und seine spezifische Radioaktivität betrug 20 Ci/Mol.
- Eine nicht-spezifische wurde auf die gleiche Weise präpariert, wobei aber eine Fab-Präparation aus nicht-spezifischem Maus-IgG anstelle des Gehirn-spezifischen Antikörpers verwendet wurde. Die Endkonzentration des Antikörpers betrug 0,02 mg/ml und seine spezifische Radioaktivität betrug 20 Ci/Mol.
- Diese Präparationen (0,5 ml) wurden DBA/2-Mäusen i.p. injiziert. Die resultierenden Biodistributionen waren (± S. D.):
- Eine Targeting-Zusammensetzung wurde mittels des Verfahrens von Beispiel 6 zubereitet, wobei der Antikörper ein monoklonaler Antiköper gegen die γ-Untereinheit von neuronal-spezifischer Enolase ("anti-NSE MAb", erhältlich von Russian Research Center, Moskau, Rußland) war. Die Endkonzentration des Antikörpers betrug 0,35 mg/ml und seine spezifische Radioaktivität betrug 18 Ci/Mol. Für Kontrollversuche wurde die nicht-spezifische Maus-Antikörperpräparation, die in Beispiel 8 beschrieben ist, verwendet.
- Diese Präparationen (0,5 ml) wurden DBA/2-Mäusen i.p. injiziert. Die resultierenden Biodistributionen (± S. D.) waren:
- Ein Insulin-Targetingmolekül wurde präpariert, indem man Stearyleinheiten mit Insulin (erhältlich von Sigma, St. Louis, MO) unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 6 verknüpfte. Das Targeting-Molekül wurde unter Anwendung des Verfahrens, das in Beispiel 6 beschrieben ist, in eine Haloperidol-Zusammensetzung eingebaut. Die Endkonzentration des Insulins in der Zusammensetzung betrug 0,5 mg/ml. Es wurde mittels des Verfahrens in Beispiel 7 bestimmt, daß die LD&sub9;&sub5; für diese Haloperidol- Zusammensetzung 3,0 mg/kg betrug.
- Eine Menge, die 10% der LD&sub9;&sub5; für eine bestimmte Zusammensetzung entsprach, wurde DBA/2-Mäusen in 0,5 ml (jeweils 6 Mäuse pro Behandlung) i.p. injiziert. Die Verhaltensergebnisse dieser Injektionen (± S. d.), gemessen wie in Kabanov et al., J. Controlled Release, 22 : 141 (1992) beschrieben, waren wie folgt:
- Wie aus der vorstehenden Tabelle ersichtlich ist, ist die Micellenform von Haloperidol deutlich aktiver als eine Menge an freiem Haloperidol, die bei 10% der LD&sub9;&sub5;- Menge genormt wurde.
- Sulpirid und die stearylierte anti-NSE Fab-Antikörper-Präparation von Beispiel 9 wurden mittels des in Beispiel 6 beschriebenen Verfahrens in die Blockcopolymer- Micellen eingebaut. Die Endkonzentration von anti-NSE Fab in der Präparation betrug 2,1 mg/m. Eine sterile Kontroll-Lösung von Sulpirid in RPMI 1640-Medium wurde zubereitet. Die LD&sub9;&sub5;-Werte für die Präparationen wurde wie in Beispiel 7 beschrieben bewertet. Für die Blockcopolymer-Präparation betrug die LD&sub9;&sub5; 12,1 mg/kg Körpergewicht; für die Kontroll-Präparation betrug sie 100 mg/kg Körpergewicht.
- Trifluorperazin und anti-GFAP Fab-Antikörper-Präparationen, die mit Stearoylchlorid behandelt worden waren, wurden mittels des in Beispiel 6 beschriebenen Verfahrens in die Blockcopolymer-Micellen eingebaut. Die Endkonzentration des Antikörpers in der Präparation betrug 0,2 mg/m.. Eine sterile Kontroll-Lösung aus Trifluorperazin in RPMI 1640-Medium wurde zubereitet. Die LD&sub9;&sub5;-Werte für die Präparationen wurden wie in Beispiel 7 beschrieben bestimmt. Für die Blockcopolymer-Präparation betrug die LD&sub9;&sub5; 0,04 mg/kg Körpergewicht; für die Kontroll-Präparation betrug sie 10 mg/kg Körpergewicht.
- Die minimale neuroleptische Dosis (MND) wurde für jede Präparation bestimmt. Die minimale neuroleptische Dosis ist als die minimale Dosis definiert, die einen neuroleptischen Effekt bewirkte, was anhand des Verhaltens bestimmt wurde. Siehe Kabanov et al., FEBS Lett. 258 : 343-345, 1989. Die MND für die Copolymer-haltige Präparation betrug 0,02 mg/kg, während die der Kontroll-Präparation bei 2 mg/kg lag. Das LD&sub9;&sub5;/MND-Verhältnis betrug 50 für die Copolymer-Präparation und 5 für die Kontroll- Präparation.
- Pluronic P85 wurde in RPMI 1640-Medium (ICN Biomedicals Inc., Costa Mesa, CA) auf eine Endkonzentration von 1% gelöst, und dann wurde die Lösung durch Filtration sterilisiert, um bakterielle oder fungale Verunreinigungen zu beseitigen. Die Pluronic P85-Lösung wurde verwendet, um geeignete Verdünnungen von sterilen Arzneimittellösungen für die Zellkultur-Versuche, die nachstehend beschrieben sind, zuzubereiten.
- Die Cytotoxizitäts-Studien verwendeten die SKOV3-Linie von transformierten Zellen (nachfolgend "SK-Zellen") und die SKVLB-Zell-Linie, die davon abgeleitet ist (im folgenden "SK-resistente Zellen"). Beide Zell-Linien wurden von Dr. V. Ling, University of Toronto, zur Verfügung gestellt. Die SK-resistente Zell-Linie ist eine mehrfach Arzneimittel-resistente Zell-Linie, die von der SK-Zell-Linie mittels Langzeitkultivierung in Anwesenheit von Vinblastin abgeleitet wurde.
- Verschiedene Verdünnungen einer Reihe von Antikrebs-Agentien wurden in RPMI-Medium oder der vorstehend beschriebenen Pluronic P85-Lösung hergestellt. Die Zellen wurde für die Verwendung in diesen Versuchen präpariert, indem man ein gleiches Volumen einer Zellsuspension (2000-3000 Zellen) in die Vertiefungen von Mikrotiter-Platten mit 96 Vertiefungen (Costar, Cambridge, MA) einbrachte und 2 Tage lang kultivierte. Die gesamte Zellkultur wurde bei 37ºC und unter einer 5%-igen CO&sub2;- Atmosphäre durchgeführt. Danach wurden 100 um frisches Medium (RPMI 1630- Medium, aufgefüllt mit 10% fetalem Kälberserum) pro Platte zugebeben. Die Verdünnungen aus freiem Antikrebsmittel oder aus Copolymer plus Antikrebsmittel wurden in 100 ul-Volumina in die Vertiefungen appliziert. Die Zellen wurde zwei Stunden lang der freien oder Micellenform eines Arzneimittels ausgesetzt. Nach dieser Inkubation wurden die Zellen dreimal mit frischem Medium gewaschen. Dann wurden die Zellen unter frischem Medium für weitere vier Tage kultiviert.
- Die Anzahl der lebensfähigen Zellen jeder Kultur wurde durch Standard XTT- Analyse, die die Aktivität von Mitochondrien-Enzymen mißt, bestimmt. Siehe Scudiero et al., Cancer Res., 48 : 4827 1988). 50 ul steriles 1 mg/ml XTT-Inneres Salz (2,3-Bis[2- methoxy-4-nitro-5-sulfophenyl]-2H-tetrazolium-5-carboxdanilid, Sigma, St. Louis, MO) in PRMI-1640, das 5 ul/ml 1,54 mg/ml Phenazinmetasulphat (Sigma) in PNBS enthielt, wurde zu den Zellen gegeben. Die Zellen wurden 16 Stunden lang inkubiert, wonach die Absorption jeder Mulde bei 450 nm bestimmt wurde. Der SEM für jeden festgestellten Wert (der Durchschnitt von drei Bestimmungen) lag immer innerhalb einer Abweichung von 10% des Werts. Die IC&sub5;&sub0;-Werte (d. h. die Konzentration, bei der eine 50%-ige Hemmung erreicht wurde) wurden durch Extrapolieren von Graphen, die die Zahl der lebensfähigen Zellen (d. h. die mitochondrische Enzymaktivität) darstellten, gegenüber der Konzentration von Arzneimittel, das auf die Zellen aufgetragen worden waren, bestimmt. Die Ergebnisse für SK-resistente Zellen waren wie folgt:
- Freies Doxorubicin 60000
- Pluronic L61 70
- Pluronic P85 1000
- Pluronic F108 2000
- Pluronic F68 60000
- Die Methodik von Beispiel 13A wurde angewendet, abgesehen von zwei Details. Der erste Unterschied war, daß Doxorubicin-resistente MCF7-Zellen (MCF ADR®- Zellen, die in Beispiel 21 näher beschrieben sind) anstelle von SK-Zellen verwendet wurden. Zweitens wurde auch zusätzlich zum Variieren der Doxorubicin-Konzentrationen die Konzentration des Copolymers variiert. Die Prozent Hemmung, die mit der Änderung der Doxorubicin-Konzentration verbunden sind, sind in Fig. 1A für Kulturen gezeigt, die in Anwesenheit von verschiedenen Pluronic L61-Konzentrationen beibehalten wurden. Die Linie 1 steht für freies Doxorubicin; die Linie 2 steht für Doxorubicin in Anwesenheit von 0,61 · 10&supmin;&sup6; M Pluronic L61; die Linie 3 steht für Doxorubicin in Anwesenheit von 0,3 · 10&supmin;&sup5; M Pluronic L61; die Linie 4 steht für Doxorubicin in Anwesenheit von 0,16 · 10&supmin;&sup4; M Pluronic L61; die Linie 5 steht für Doxorubicin in Anwesenheit von 0,8 · 10&supmin;&sup4; M Pluronic L61; die Linie 6 steht für Doxorubicin in Anwesenheit von 0,4 · 10&supmin;³ M Pluronic L61 und Linie 7 steht für Doxorubicin in Anwesenheit von 0,4 · 10&supmin;¹ M Pluronic L61. In Fig. 1B sind diese Daten so zusammengeführt, daß die Figur den IC&sub5;&sub0;-Wert für Doxorubicin zeigt, das in Anwesenheit der angezeigten Pluronic L61-Konzentrationen auf die Zellen aufgebracht wird.
- Eine Zusammensetzung, die für die parenterale Verabreichung geeignet ist, wurde durch Auflösen von 400 mg Pluronic P-85 und 600 mg Pluronic L-64 in 50 ml RPMI 1640 bei 4ºC präpariert. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 37ºC inkubiert und dann durch Filtration durch ein 0,22 um-Filter sterilisiert. Die filtrierte Lösung wurde mit einer Lösung aus 100 mg sterilem lyophilisiertem Haloperidolpulver, gelöst in 50 ml RPMI, gemischt und 30 Minuten lang bei 37ºC inkubiert.
- Die Zusammensetzung kann im Dunklen bei Raumtemperatur 7 Tage lang ohne Aktivitätsverlust gelagert werden oder kann lyophilisiert und mindestens 1 Jahr lang im Dunklen bei Raumtemperatur gelagert werden.
- Eine weitere Zusammensetzung, die für die parenterale Verabreichung geeignet ist, die durch Auflösen von 100 mg Natriumascorbat in 100 ml einer 9%-igen wäßrigen Natriumchloridlösung präpariert wird. Zu einer Hälfte dieser Lösung wurden 400 mg Pluronic P-85 und 600 mg Pluronic L-64 bei 4ºC zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 37ºC inkubiert und dann durch Filtration durch ein 0,22 um-Filter sterilisiert. 100 mg steriles lyophilisiertes Haloperidolpulver und 50 mg Glucose wurden separat in der restlichen Natriumascorbat/Natriumchlorid-Lösung gelöst, und die beiden Lösungen wurden gemischt und 30 Minuten lang bei 37ºC inkubiert.
- Diese Zusammensetzung kann ohne Aktivitätsverlust 30 Tage lang im Dunklen bei Raumtemperatur gelagert werden oder kann lyophilisiert und mindestens 1 Jahr lang im Dunklen bei Raumtemperatur gelagert werden.
- Eine weitere Zusammensetzung, die für die parenterale Verabreichung geeignet ist, wurde durch Auflösen von 100 mg Natriumascorbat in 100 ml einer 9%-igen wäßrigen Natriumchlorid-Lösung zubereitete. Zu einer Hälfte dieser Lösung wurden bei 400 mg Pluronic P-85 und 600 mg Pluronic L-64 bei 4ºC gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 37ºC inkubiert. 100 mg lyophilisiertes Haloperidolpulver und 50 mg Glucose wurden separat in der restlichen Natriumascorbat/Natriumchlorid- Lösung gelöst und die beiden Lösungen wurde gemischt und 30 Minuten lang bei 37ºC inkubiert. Die kombinierte Mischung wurde durch Filtration durch ein 0,22 um-Filter sterilisiert.
- Diese Zusammensetzung kann 30 Tage lang ohne Aktivitätsverlust im Dunklen bei Raumtemperatur gelagert werden oder kann lyophilisiert und für mindestens 1 Jahr im Dunklen bei Raumtemperatur gelagert werden.
- Eine parenteral verabreichbare Zusammensetzung wurde zubereitet, indem man 400 mg Pluronic P-85 und 600 mg Pluronic -L-64 in 50 ml wäßriger Lösung, die 1 mg/ml Natriumascorbat und 0,9 g/ml Natriumchlorid enthielt, löste. Die Mischung wurde 30 min lang bei 37ºC inkubiert. Dazu wurden 100 mg lyophilisiertes Haloperidolpulver und 50 mg Glucose, gelöst in 50 ml wäßriger Lösung, die 1 mg/ml Natriumascorbat und 0,9 g/ml Natriumchlorid enthielt, gegeben, und diese kombinierte Mischung wurde 30 Min. bei 37ºC inkubiert. Zu 100 ml dieser Präparation wurden 40 mg lyophilisiertes hydrophobisiertes anti-GFAPL-Fab-Pulver gelöst und diese Lösung wurde 30 Minuten lang bei 37ºC inkubiert und dann durch Filtration durch ein 0,22 um-Filter sterilisiert. Die Zusammensetzung kann ohne jeglichen Aktivitätsverlust im Dunklen bei Raumtemperatur gelagert werden oder kann lyophilisiert und mindestens ein Jahr lang im Dunklen bei Raumtemperatur gelagert werden.
- Eine weitere Zusammensetzung, die für die parenterale Verabreichung geeignet ist, wird hergestellt, indem man 100 mg Natriumascorbat in 100 ml einer 9%-igen wäßrigen Natriumchlorid-Lösung löst. Zu dieser Lösung werden bei 4ºC 10 mg Pluronic L-61 gegeben. Die Mischung wird 30 Minuten lang bei 37ºC inkubiert und dann durch Filtration durch ein 0,22 um-Filter sterilisiert. Diese Lösung wird zusammen mit einem Behälter von 10 mg Doxorubicin verpackt.
- Die akute Toxizität von Pluronic F108, P85 und L61 wurde durch Untersuchungen an 5 Wochen alten männlichen BALB/c Mäusen bestimmt. Jede Mäuse-Versuchsgruppe bestand aus 6 Mäusen. Verschiedene Dosen von isotonischen Pluronic-Lösungen wurden i.p. verabreicht. Die Tiersterblichkeit wurde 14 Tage lang täglich kontrolliert. Die LD&sub5;&sub0; und die maximale tolerierte Dosierung ("MTD", d. h. die Dosis, bei der keine Tiere unter 6 gleich behandelten Tieren starben) wurden durch Probitanalyse berechnet. Siehe Chan und Hayes in Principles and Methods of Toxicology, Hayes, A. W. Hrsg., Raven Press, New York, 1989, S. 169-189. Die Ergebnisse waren wie folgt:
- Die Antikörper (Ab) bis GFAP und α2-Gycoprotein wurden mit Stearinsäureresten modifiziert, wie in Beispiel 1 beschrieben. Sie wurden auch kovalent mit Pluronic P85 verknüpft, wie von Kabanov et al., J. Controlled Release, 22 : 141 (1992) beschrieben.
- Es wurde die therapeutische Wirksamkeit von Doxorubicin bei der Behandlung von Gliom erforscht. Gruppen (n = 25) von männlichen Sprague-Dawley-Ratten (280 bis 300 g), erhalten von Kriukovo Zuchtabteilung der Russischen Akademie der Wissenschaften), wurden intracerebral mit C&sub6;-Gliomazellen geimpft. 10, 15, 20 und 25 Tage nach der Impfung wurden (a) 10 mg/kg freies Doxorubicin, (b) Doxorubicin in 1%-igem Pluronic P85, (c) Doxorubicin in 10%-igem Pluronic P85, das 0,1 mg/ml mit Stearinsäurechlorid modifiziertes Ab enthielt, und (d) Doxorubicin in 10%-igem Pluronic P85, das 0,1 mg/ml mit Pluronic P85 verknüpftes Ab enthielt, i.p. verabreicht (Volumen 1 ml/300 g Körpergewicht). Den Kontrollen werden i.p. Injektionen mit einem gleichen Volumen Salzlösung verabreicht. Klinische Beobachtungen wurden täglich durchgeführt. Die Tiere wurden in den beiden ersten Monaten wöchentlich und danach monatlich gewogen. Die Lebenszeichen werden überprüft, zum festzustellen, ob das Tier tot ist, und die Nekropsie wurde innerhalb von 5 min nach dem Tod des Tieres eingeleitet. Die Überlebensdaten wurden analysiert, um die Arzneimittelwirkung auf das Auftreten eines Tumors und die Sterblichkeit zu bewerten. Die Daten wurden als Verhältnis der mittleren Überlebensdauer in der behandelten Gruppe (T) und der Kontrolle (C) dargestellt. Für die Nekropsie wurden alle wichtigen Organe konserviert und vollständig fixiert. Der Schwanz (der in der Studie während der Lebensphase für die Tieridentifizierung verwendet worden war) wurde mit den Geweben des Tieres in Formalin konserviert. Alle Gehirne wurde entfernt und an drei unterschiedliche Stellen zurechtgeschnitten. Drei Sektionen des Rückgrats wurden auf Höhe von Cervix, Thorax und Lumbar gesammelt. Die zurechtgeschnittene Proben wurden in Tek-Gewebekassetten gegeben und in einem Gewebeprozessor bearbeitet. Die Gewebesektionen wurden mit einem Microtom in einer Dicke von 4-6 mm geschnitten und mit Hämatoxylin-Eosin angefärbt. Histopathologische Untersuchungen des Gehirns stellten fest: (i) die Gesamtzahl der Tumore in den Tieren; (ii) die Zahl der Tumor-tragenden Tiere und (iii) die histopathologische Klassifizierung und Bewertung der Tumore. Die Ergebnisse des Versuchs sind wie folgt:
- Die histopathologischen Untersuchungen zeigten auch, daß 1) freies Doxorubicin keine Wirkung auf die Größe und Zahl der Tumore im Vergleich zur Kontrolle hatte; 2) alle 3 Micellenformulierungen eine deutliche Abnahme der Größe und Zahl der Tumore bewirkte; 3) die am deutlichsten ausgeprägte Wirkung im Fall von Micellendoxorubicin + stearoylierten Antikörpern beobachtet wurde, in diesem Fall wurden praktisch keine Tumore beobachtet.
Claims (28)
1. Zusammenfassung, umfassend:
(a) ein biologisches Agens;
(b) ein Polyether-Blockcopolymer, umfassend ein lineares Typ
A-Polymersegment, das an einem Ende mit einem linearen Typ B-Polymersegment
verbunden ist, und
(c) ein Targeting-Molekül, umfassend eine Targeting-Einheit und eine lipophile
Einheit, wobei die lipophile Einheit einen Kohlenwasserstoff mit 3 bis 41
Kohlenstoffatomen umfaßt, und
wobei die Zusammensetzung eine Micelle bildet.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die lipophile Einheit einen
Kohlenwasserstoff mit 5 bis 25 Kohlenstoffatomen umfaßt.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei die lipophile Einheit einen
Kohlenwasserstoff mit 9 bis 17 Kohlenstoffatomen umfaßt.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Polyether-Blockcopolymer
ausgewählt ist aus der Gruppe von Polyether-Blockcopolymeren bestehend aus
wobei A und A' lineare Typ A-Polymersegmente sind, wobei B und B' lineare Typ
B-Polymersegmente sind und wobei R¹, R², R³ und R&sup4; (1)
Polyether-Blockcopolymere der Formeln (I), (II) oder (III) oder (2) Wasserstoff sind und L eine
Verknüpfungsgruppe ist, mit der Maßgabe, daß nicht mehr als zwei von R¹, R², R³
oder R&sup4; Wasserstoff sein können,
und deren Mischungen.
5.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei mindestens 90% der Bindungen, die
die Wiederholungseinheiten verbinden, in jedem Typ A-Polymersegment und Typ
B-Polymersegment Etherbindungen umfassen.
6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei die Wiederholungseinheiten in jedem
Typ A-Polymersegment und Typ B-Polymersegment ein Molekulargewicht
zwischen 30 und 100 aufweisen.
7. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei jedes Typ A-Polymersegment und
Typ B-Polymersegment im wesentlichen aus Wiederholungseinheiten der Formel
-O-R&sup5; besteht, wobei R&sup5; ist:
(2) -(CH&sub2;)n-CH(R&sup6;)- ist, wobei n Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist und
R&sup6; Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen, Phenyl, Alkylphenyl, wobei das Alkyl 1 bis 6
Kohlenstoffatome aufweist, Hydroxy, Hydroxyalkyl, wobei das Alkyl 1 bis 6
Kohlenstoffatome aufweist, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein
Alkylcarbonyl mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl, wobei das
Alkoxy 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Alkoxycarbonylalkyl, wobei das
Alkoxy und das Alkyl jeweils unabhängig voneinander 1 bis 6
Kohlenstoffatome aufweisen, Alkylcarboxyalkyl, wobei jede Alkylgruppe unabhängig
1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Aminoalkyl, wobei das Alkyl 1 bis 6
Kohlenstoffatome aufweist, Alkylamino oder Dialkylamino, wobei des
Alkyl unabhängig 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Mono- oder
Dialkylaminoalkyl, wobei jedes Alkyl unabhängig 1 bis 6 Kohlenstoffatome
aufweist, Chlor, Chloralkyl, wobei das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome
aufweist, Fluor, Fluoralkyl, wobei das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome
aufweist, Cyano oder Cyanoalkyl, wobei das Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome
aufweist, oder Carboxyl ist;
(2) eine carbocyclische Gruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoff-Ringatomen, die
unsubstituiert oder mit Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen, Alkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
Dialkylamino, wobei jedes Alkyl unabhängig 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist,
Amino, Sulfonyl, Hydroxy, Carboxyl, Fluor oder Chlor-Substitutionen
substituiert ist, oder
(3) eine heterocyclische Gruppe mit 3 bis 8 Ringatomen, die 1 bis 4
Heteroatome aufweist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend
aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, und die unsubstituiert oder mit
Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen, Alkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Dialkylamino, wobei
jedes Alkyl unabhängig 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, Amino,
Sulfonyl, Hydroxy, Carboxyl, Fluor oder Chlor-Substitutionen substituiert ist.
8. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der hydrophobe
Gewichtsprozentanteil des Polyether-Blockcopolymers mindestens 50% beträgt.
9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei der hydrophobe
Gewichtsprozentanteil des Polyether-Blockcopolymers mindestens 60% beträgt.
10. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das hydrophobe Molekulargewicht
des Polyether-Blockcopolymers mindestens 900 beträgt.
11. Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei das hydrophobe Molekulargewicht
des Polyether-Blockcopolymers mindestens 1700 beträgt.
12. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das hydrophobe Molekulargewicht
des Polyether-Blockcopolymers mindestens 2000 beträgt und der hydrophobe
Gewichtsprozentanteil des Polyether-Blockcopolymers mindestens 20% beträgt.
13. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung eines oder
mehrere der Polyether-Blockcopolymere umfaßt und die Polyether-Blockcopolymere
bei 37ºC in einer isotonischen wäßrigen Lösung eine kritische
Micellenkonzentration ("CMC") von 0,5% Gew./Vol. oder weniger aufweisen.
14. Zusammensetzung nach Anspruch 13, wobei die Polyether-Blockcopolymere bei
37ºC in einer isotonischen wäßrigen Lösung eine CMC von 0,05% Gew./Vol.
oder weniger aufweisen.
15. Zusammensetzung nach Anspruch 14, wobei die Polyether-Blockcopolymere bei
37ºC in einer isotonischen wäßrigen Lösung eine CMC von 0,01% Gew./Vol.
oder weniger aufweisen.
16. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 oder 8 bis 15, wobei das
Polyether-Blockcopolymer der folgenden Formel entspricht:
wobei m und n ganze Zahlen zwischen 4 und 400 sind.
17. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das biologische Agens ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus Phenothiazinen, Rauwolfia-Alkaloiden,
Thiozanthenen, Diphenylbutylpiperidinen, Benzamiden, Glycerinderivaten, Propandiolen,
Diphenylmethanderivaten, Benzodiazepinen, Hypnotikas, β-Blockern,
Dibenzazepinen, Dibenzocycloheptenen, Tetracyclinen, MAO-Inhibitoren,
Phenylethylaminderivaten, Dimethylaminoethanolen, GABA-Mimetika, Alkaloiden,
Cholinergika, Vasodilatoren, cerebroaktiven Agentien, chemotherapeutischen Agentien
und Mischungen davon.
18. Zusammensetzung nach Anspruch 17, wobei das biologische Agens ein
chemotherapeutisches Antitumor-Agens ist.
19. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 zur Verwendung in einem
Behandlungsverfahren.
20. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 18 bei der
Herstellung eines Medikaments für die Krebsbehandlung.
21. Verwendung nach Anspruch 20 einer Zusammensetzung, umfassend:
(a) eine für die Krebsbehandlung wirksame Menge eines chemotherapeutischen
Agens; und
(b) ein Polyether-Blockcopolymer, umfassend ein lineares Typ
A-Polymersegment, dessen Wiederholungseinheiten Molekulargewichte zwischen 30
und 500 aufweisen, das an einem Ende mit einem linearen Typ
B-Polymersegment verbunden ist, dessen Wiederholungseinheiten Molekulargewichte
zwischen 30 und 500 aufweisen; und
(c) ein Targeting-Molekül, umfassend eine Targeting-Einheit und eine lipophile
Einheit, wobei die lipophile Einheit einen Kohlenwasserstoff mit 3 bis 41
Kohlenstoffatomen umfaßt,
wobei die Zusammensetzung eine Micelle bildet,
bei der Herstellung eines Medikaments für die Krebsbehandlung.
22. Verfahren nach Anspruch 21, wobei die lipophile Einheit einen Kohlenwasserstoff
mit 5 bis 25 Kohlenstoffatomen umfaßt.
23. Verwendung nach Anspruch 21, wobei das chemotherapeutische Agens der
verabreichten Zusammensetzung ein Vinca-Alkaloid, ein Antibiotikum vom
Mitomycin-Typ, ein Antibiotikum vom Bleomycin-Typ, ein Antifolat, ein Colchizin,
ein Demecolin, ein Etoposid, ein Taxan oder ein Anthracyclin-Antibiotikum ist.
24. Verwendung nach Anspruch 23, wobei das chemotherapeutische Agens der
verabreichten Zusammensetzung das Anthracyclin-Antibiotikum Doxorubicin,
Daunorubicin, Carminomycin, Epirubicin, Idarubicin, Mithoxantron,
4-Demethoxydaunomycin, 11-Deoxydaunorubicin, 13-Deoxydaunorubicin, Adriamycin-14-
benzoat, Adriamycin-14-octanoat oder Adriamycin-14-naphthalinacetat ist.
25. Verwendung nach Anspruch 21, wobei es sich bei dem Krebs um einen Krebs des
Gehirns handelt.
26. Verwendung nach Anspruch 21, wobei es sich bei dem Krebs um Leukämie,
Brustkrebs, Eierstockkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Lungenkrebs, Myelom,
Melanom, Gliom oder Astrocytom handelt.
27. Verwendung nach Anspruch 21, wobei es sich bei dem Krebs um Hodgkin
Lymphom, Nicht-Hodgkin Lymphom, akutes lymphocytisches Lymphom, akutes
myelocytisches Lymphom, akute nicht-lymphatische Leukämie, Karposisarkom,
kleinzelliger Lungenkrebs, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs oder Gliaastrocytom
handelt.
28. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 18,
umfassend;
(a) eine mikrobiell wirksame Menge eines biologischen Agens; und
(b) ein Polyether-Blockcopolymer, umfassend ein lineares Typ
A-Polymersegment, dessen Wiederholungseinheiten Molekulargewichte zwischen 30
und 500 aufweisen, das an einem Ende mit einem linearen Typ B-
Polymersegment verbunden ist, dessen Wiederholungseinheiten
Molekulargewichte zwischen 30 und 500 aufweisen; und
(c) ein Targeting-Molekül, umfassend eine Targeting-Einheit und eine lipophile
Einheit, wobei die lipophile Einheit einen Kohlenwasserstoff mit 3 bis 41
Kohlenstoffatomen umfaßt,
wobei die Zusammensetzung eine Micelle bildet,
zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer mikrobiellen Infektion
ddes des Gehirns.
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