DE69611727T2

DE69611727T2 - Verwendung von phenoxypyridinderivaten zur behandlung der durch stoerungen des dopaminsystems verursachten erkrankungen

Info

Publication number: DE69611727T2
Application number: DE69611727T
Authority: DE
Inventors: Thierry Godel; Deborah Hartman; Claus Riemer
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1995-06-09
Filing date: 1996-06-04
Publication date: 2001-08-23
Anticipated expiration: 2016-06-05
Also published as: TR199701577T1; JP3004732B2; JPH10506651A; GR3035703T3; DK0837680T3; ES2154828T3; DE69611727D1; CA2222226A1; MX9709393A; WO1996041629A1; US5698565A; BR9609196A; AU6300396A; EP0837680B1; EP0837680A1; ATE198984T1; PT837680E

Description

Die Erfindung betrifft aromatische Ether, insbesondere Phenoxypyridinderivate der allgemeinen Formel
in der
R¹ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, ein Halogenatom, einen Niederalkoxyrest oder eine Nitrogruppe darstellt;
R² ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest oder eine Trifluormethylgruppe darstellt; und
R³ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, eine Trifluormethyl-, Benzyl-, Hydroxyniederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylcarbonylamino-, Carbonylniederalkyl-, Benzyl-, Diniederalkylaminocarbonyl-, Carbonylamino- oder Aminocarbonylaminogruppe darstellt; oder
R² und R³ zusammen gegebenfalls einen kondensierten Benzolring darstellen, und R&sup4; ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom darstellt,
sowie pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Diese Verbindungen und Salze sind bekannt. Die Herstellung der vorstehend erwähnten Verbindungen und ihre Verwendung als entzündungshemmende, antiallergische, antitussive und analgetische Mittel ist in DE-OS 19 64 421 beschrieben.
Der hier verwendete Begriff "Niederalkylrest" bezeichnet einen unverzweigten oder verzweigten Niederalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel eine Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentylgruppe und dergleichen. Der Begriff "Niederalkoxyrest" bezeichnet Niederalkyletherreste, in denen der Niederalkylrest wie vorstehend beschrieben ist, zum Beispiel eine Methoxy-, Ethoxy-, Isopropoxygruppe und dergleichen. Der Begriff "Halogenatom" bezeichnet ein Chlor-, Brom-, Fluor- und lodatom. Von den Halogenatomen sind ein Fluor- und Chloratom bevorzugt.
Es hat sich nun überraschenderweise gezeigt, dass diese Verbindungen bei der Kontrolle oder Vorbeugung von Krankheiten, die durch Störungen des Dopaminsystems hervorgerufen werden, verwendet werden können. Dazu gehören psychische Krankheiten, wie z. B. Schizophrenie. Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist folglich die Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung oder Vorbeugung psychischer Krankheiten, die durch Störungen des Dopaminsystems hervorgerufen werden, und die Verwendung dieser Verbindungen als Wirkstoffe bei der Herstellung von Medikamenten für diesen Zweck.
Die neuen pharmakologischen Eigenschaften dieser Verbindungen ergeben sich aus einer hochselektiven Affinität für einen Neurorezeptor, insbesondere den Dopamin-D&sub4;-Rezeptor. Dadurch kann erwartet werden, dass bei der Verwendung dieser Verbindungen signifikant weniger Nebenwirkungen auftreten als im Fall bekannter klassischer Neuroleptika, z. B. Haloperidol, die, wie bekannt ist, an den D&sub2;- oder D&sub3;-Rezeptor binden. Es hat sich gezeigt, dass im Fall von Schizophrenie die D&sub2;- und D&sub3;-Rezeptordichte um etwa 10% zunimmt, während sie im Fall des D&sub4;-Rezeptors um etwa 600% zunehmen kann (TiPS, Juli 1994, Bd. 15, S. 264-70).

Versuchsbeschreibung

Die Verbindungen wurden durch ihr Bindungsverhalten an dem D&sub4;-Rezeptor charakterisiert.
Verbindungen, von denen ferner erwartet wurde, dass sie eine gute Selektivität aufweisen, wurden hinsichtlich ihrer Wirksamkeit an dem D&sub2;-Rezeptor verglichen.
In dem Versuch wurden CHO-Zellen (Chinese Hamster Qvary, Eierstöcke chinesischer Hamster) verwendet.
Rohe Membranen wurden durch Ultrazentrifugation aus D&sub4;-CHO- und D&sub2;-CHO- Zellen isoliert und bei -80ºC aufbewahrt. Nach dem Auftauen und Homogenisieren in einer Pufferlösung (50 mM Tris, 1 mM EDTA, 5 mM KCl, 1,5 mM CaCl&sub2;, 4 mM MgCl&sub2;, pH 7,4) wurden sie mit 200 pM [³H]-Spiperon und einer zunehmenden Konzentration (1 · 10&supmin;¹¹ M bis 1 · 10&supmin;&sup4; M) der Testverbindung 90 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Eine nicht-spezifische Bindung wurde durch Inkubieren in Gegenwart von 1 · 10&supmin;&sup5; M (+)-Butaclamol nachgewiesen. Der nicht-gebundene radioaktive Ligand wurde durch Filtration durch ein GF/C-Glasfilter entfernt, und die gebundene Radioaktivität wurde durch Szintillation in einem TopCount von Packard bestimmt.
Die folgende Tabelle zeigt das Bindungsverhalten einiger ausgewählter Verbindungen an dem D&sub4;-Rezeptor.
Der Ki-Wert ist eine Bindungskonstante, welche die Affinität der Verbindungen für den D&sub4;-Rezeptor zeigt. Er wurde unter Verwendung von ³H-Spiperon bestimmt. Die Berechnung des Werts erfolgte mit einem Liganden. Tabelle 1
Besonders wirksame Verbindungen sind in Tabelle 1 gezeigt. Diese sind die folgenden Verbindungen:
1 1-(4-Phenyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl)-3-m-tolyloxypropan-2-ol
2 1-(4-Phenyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl)-3-o-tolyloxypropan-2-ol
3 1-(4-Phenyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl)-3-(3-trifluormethylphenoxy)propan-2-ol
4 1-(2-Hydroxymethylphenoxy)-3-(4-phenyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl)propan-2-ol
5 1-(2-Methoxyphenoxy)-3-(4-phenyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl)propan-2-ol
6 N-[2-[2-Hydroxy-3-(4-phenyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl)propoxy]phenyl]acetamid
7 1-[2-[2-Hydroxy-3-(4-phenyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl)propoxy]phenyl]ethanon
8 1-(3,4-Dimethylphenoxy)-3-(4-phenyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl)propan-2-ol
9 N-[5-Chlor-2-[2-hydroxy-3-(4-phenyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl)propoxy]phenyl]acetamid
10 1-(Naphthalen-1-yloxy)-3-(4-phenyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl)-propan-2-ol
11 1-[4-(4-Fluorphenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]-3-(3-trifluoromethylphenoxy)- propan-2-ol,
12 2-[3-[4-(4-Fluorphenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]benzamid,
13 [2-[3-[4-(4-Fluorphenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]- harnstoff
14 N-[2-[3-[4-(4-Chlorphenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]-2-hydroxypropoxy]phenyl]acetamid.
Die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch verträgliche Salze davon können als Medikamente, z. B. in Form von Arzneimittelzubereitungen, verwendet werden. Die Arzneimittelzubereitungen können oral, z. B. in Form von Tabletten, dragierten Tabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden. Die Verabreichung kann jedoch auch rektal, z. B. in Form von Suppositorien, oder parenteral, z. B. in Form von Injektionslösungen erfolgen.
Die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch verträgliche Salze davon können mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Trägern für die Herstellung von Arzneimittelzubereitungen verarbeitet werden. Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder ihre Salze und dergleichen können zum Beispiel als diese Träger für Tabletten, dragierte Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln verwendet werden. Geeignete Träger für Weichgelatinekapseln sind zum Beispiel pflanzliche Öle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole und dergleichen; abhängig von der Art des Wirkstoffes sind jedoch im Fall von Weichgelatinekapseln in der Regel keine Träger erforderlich. Geeignete Träger für die Herstellung von Lösungen und Sirupen sind zum Beispiel Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glucose und dergleichen. Adjuvantien, wie Alkohole, Polyole, Glycerin, pflanzliche Öle und dergleichen, können für wässrige Injektionslösungen wasserlöslicher Salze der Verbindungen der Formel I verwendet werden, sind jedoch in der Regel nicht notwendig. Geeignete Träger für Suppositorien sind zum Beispiel natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole und dergleichen.
Die Arzneimittelzubereitungen können ferner Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Salze zur Änderung des osmotischen Druckes, Puffer, Dragierungsmittel oder Antioxidationsmittel enthalten. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
Wie früher erwähnt, sind auch die Verwendung einer Verbindung der Formel I bei der Herstellung von Medikamenten, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen therapeutisch inerten Excipienten enthalten, zur Behandlung psychischer Krankheiten, die durch Störungen des Dopaminsystems hervorgerufen werden, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Medikamente für diesen Zweck, welches das Zusammenbringen einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch verträglicher Salze davon und, falls erwünscht, einer oder mehrerer anderer therapeutisch wertvoller Substanzen in einer galenischen Verabreichungsform mit einem oder mehreren therapeutisch inerten Trägern umfasst, eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung. Die Dosierung kann innerhalb breiter Grenzen variieren und wird natürlich den individuellen Forderungen in jedem speziellen Fall angepasst. Im allgemeinen sollte eine tägliche Dosis von 1 mg bis 1000 mg geeignet sein.
Schließlich ist auch, wie früher erwähnt, die Verwendung von Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch verwendbaren Salzen davon für die Herstellung von Medikamenten, insbesondere für die Kontrolle oder Vorbeugung von psychischen Krankheiten, die durch Störungen des Dopaminsystems hervorgerufen werden, die Aufgabe der Erfindung.

Beispiel A

Tabletten der folgenden Zusammensetzung werden auf die übliche Art und Weise hergestellt:

mg/Tablette

Wirkstoff 100
pulv. Lactose 95
weiße Maisstärke 35
Polyvinylpyrrolidon 8
Na-Carboxymethylstärke 10
Magnesiumstearat 2
Tablettengewicht 250

Beispiel B

mg/Tablette

Wirkstoff 200
pulv. Lactose 100
weiße Maisstärke 64
Polyvinylpyrrolidon 12
Na-Carboxymethylstärke 20
Magnesiumstearat 4
Tablettengewicht 400

Beispiel C

Kapseln der folgenden Zusammensetzung werden hergestellt:
Wirkstoff 50
krist. Lactose 60
mikrokristalline Cellulose 34
Talk 5
Magnesiumstearat 1
Kapselfüllgewicht 150
Der Wirkstoff mit einem geeigneten Teilchendurchmesser, die kristalline Lactose und die mikrokristalline Cellulose werden homogen miteinander vermischt, gesiebt und danach werden Talk und Magnesiumstearat zugemischt. Das Endgemisch wird in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe gefüllt.

Claims

1. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel

in der

R¹ ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, ein Halogenatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest oder eine Nitrogruppe darstellt;

R² ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest oder eine Trifluormethylgruppe darstellt; und

R³ ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, eine Trifluormethyl-, Benzyl-, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylcarbonylamino-, Carbonyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-, Benzyl-, Di-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylaminocarbonyl-, Carbonylamino- oder Aminocarbonylaminogruppe darstellt; oder

R² und R³ zusammen gegebenfalls einen kondensierten Benzolring darstellen und

R&sup4; ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom darstellt,

und von pharmazeutisch verträglichen Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I für die Herstellung von Medikamenten zur Behandlung oder Prophylaxe von psychischen Krankheiten, die durch Störungen des Dopaminsystems hervorgerufen werden.

2. Verwendung nach Anspruch 1 von Verbindungen der allgemeinen Formel I wie in Anspruch 1 definiert, in der R¹ ein Wasserstoffatom, R² ein Wasserstoffatom oder eine Trifluormethylgruppe, R³ ein Wasserstoffatom, eine Carbonylamino- oder Acetylaminogruppe und R&sup4; ein Fluor- oder Chloratom darstellt.

3. Verwendung von 1-[4-(4-Fluorphenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]-3-(3-trifluormethylphenoxy)-propan-2-ol nach Anspruch 1.

4. Verwendung von N-[2-[3-[4-(4-Chlorphenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]-2- hydroxypropoxy]-phenyl]-acetamid nach Anspruch 1.

5. Verwendung von 2-[3-[4-(4-Fluorphenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]-2- hydroxypropoxy]-benzamid nach Anspruch 1.

6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 bei Schizophrenie.

7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, basierend auf einer Dosis von l mg bis 1000 mg pro Tag.