PT837680E - Utilizacao de derivados de fenoxi-piridina para o tratamento de patologias induzidas por perturbacoes do sistema dopaminergico - Google Patents

Description

Descrição “Utilização de derivados de fenóxi-piridina para o tratamento de patologias induzidas por perturbações do sistema dopaminérgico” A presente invenção diz respeito a éteres aromáticos, especialmente derivados dc fenoxi piridina de fórmula geral

o símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior ou nitro; o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior ou trifluorometilo; e o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, trifluorometilo, benzilo, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior, alquil (mferior)-carbonil-amino, carbonil-alquilo inferior, benzilo, di-alquil (inferior)-amino-carbonilo, carbonil-amino ou amino-carbonil-amino; ou os símbolos R2e R3 considerados conjuntamente significam opcionalmente um anel benzeno fundido e o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo bem como os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos de fórmula geral I.

Estes compostos e os seus sais são conhecidos. A preparação dos compostos citados anteriormente e a sua utilização como agentes anti-inflamatórios, anti-alérgicos, antitússicos e analgésicos encontra-se descrita na patente de invenção DE-OS 1964421.

Tal como utilizada na presente memória descritiva, a expressão “alquilo inferior” significa um grupo alquilo inferior de cadeia linear ou ramificada com um a seis átomos de carbono, por exemplo, metilo, etilo, isopropilo, butilo, pentilo e similares. A expressão “alcoxi inferior” significa grupos alquilo inferior-éter nos quais o grupo alquilo tem os significados definidos antes, por exemplo metoxi, etoxi, isopropoxi e similares. O termo “halogéneo” significa átomos de cloro, bromo, flúor e iodo. Dos átomos de halogéneo, prefere-se os átomos de flúor e de cloro.

Descobriu-se agora com surpresa que estes compostos podem ser utilizados no controlo ou prevenção de patologias que são induzidas por perturbações do sistema dopaminérgico. A estas pertencem as patologias psicóticas tais como, por exemplo, a esquizofrenia. O objecto da presente invenção é, por consequência, a utilização dos compostos de fórmula geral I para a preparação de um medicamento apropriado para o tratamento ou a prevenção de patologias psicóticas que são induzidas por perturbações do sistema dopaminérgico e a utilização desses compostos como ingredientes activos na preparação de medicamentos para a referida finalidade.

As novas propriedades farmacológicas destes compostos resultam de uma afinidade altamente selectiva para um neurorreceptor, e especialmente para o receptor da dopamina-D4. Deste modo, é de esperar que quando se utiliza esses compostos ocorrerão efeitos secundários significativamente menores do que no caso de agentes neurolépticos clássicos conhecidos, por exemplo o haloperidol, que, como se sabe, se liga ao receptor D2 ou D3. Descobriu-se que no caso da esquizofrenia a densidade do receptor D2 e D3 aumenta de cerca de 10%, enquanto que pode aumentar no caso do receptor D4 cerca de 600% (TIPS, Julho de 1994, vol. 15, p. 264-270).

Descrição do ensaio

Os compostos foram caracterizados pelo seu comportamento de ligação ao receptor D4.

Os compostos, que, além disso, se espera que tenham uma boa selectividade, foram comparados relativamente à sua actividade para o receptor D2.

Utilizaram-se no ensaio células CHO (Ovário de Criceto Chinês).

Isolaram-se membranas brutas mediante ultracentrifugação a partir de células D4-CHO e D2-CHO e guardaram-se à temperatura de -80°C. Após descongelação e homogeneização numa solução tampão (50 mM de Tris, 1 mM de EDTA, 5 mM de KC1, 1,5 mM de CaCl2, 4 mM de MgCl2, pH 7,4) incubaram-se à temperatura ambiente durante 90 minutos com 200 pM de [3H]-espiperona e uma concentração crescente (1 x 10'11 Ma 1 x IO-4 M) do composto em estudo. Estabeleceu-se uma ligação não específica mediante incubação na presença de 1 x 10'5 M de (+)--butaclamol. Removeu-se o radioligando não ligado mediante filtração através de um filtro de vidro GF/C e determinou-se a radioactividade ligada mediante cintilação num Packard TopCount. O quadro seguinte mostra o comportamento de ligação de alguns compostos seleccionados no receptor D4. O valor de Ki é uma constante de ligação que mostra a afinidade dos 4 4

compostos para o receptor D4. Foi determinado utilizando 3H-espiperona. Realizou--se o cálculo do valor com ligando.

Quadro 1

Comp. N°. R1 R2 R3 R4 Ki para D4 [nM] 1 H ch3 H H <100 2 H H ch3 H <100 3 H H cf3 H <100 4 H H -ch2oh H <100 5 H H -och3 H <100 6 H H -nhcoch3 H < 100 7 H H -coch3 H <100 8 CH3 ch3 H H <100 9 Cl H -nhcoch3 H <100 10 H R2 e R3 em conjunto anel benzeno H <100 11 H cf3 H F <100 12 H H -conh2 F <100 13 H H -NHCONHj F <100 14 H H -nhcoch3 Cl < 100

Indicam-se no Quadro 1 os compostos particularmente activos. Estes são os compostos seguintes: 1 1 -(4-Fenil-3,6-di-hidro-2H-piridin-l -il)-3-m-toliloxi-propan-2-ol 2 1 -(4-Fenil-3,6-di-hidro-2H-piridin-l -il)-3-o-toliloxi-propan-2-ol 3 1 -(4-Fenil-3,6-di-hidro-2H-piridin-l -il)-3-(3-trifluorometilfenoxi)-propan-2--ol 4 1 -(2-Hidroximetil-fenoxi)-3 -(4-fenil-3,6-di-hidro-2H-piridin-1 -il)-propan-2--ol 5 1 -(2-Metoxi-fenoxi)-3-(4-fenil-3,6-di-hidro-2H-piridm-l -il)-propan-2-ol 6 N-[2-[2-Hidroxi-3-(4-fenil-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il-propoxi]-fenil]-aceta- mida 7 1 -[2-[2-Hidroxi-3-(4-feml-3,6-di-hidro-2H-piridin-1 -il)-propoxi]-fenil]-eta-nona 8 l-(3,4-Dimetil-fenoxi)-3-(4-fenil-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il)-propan-2-ol 9 N-[5-Cloro-2-[2-hidroxi-3-(4-fenil-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il)-propoxi]-fe-nil]-acetamida 10 1 -(Naftalen-1 -iloci)-3-(4-fenil-3,6-di-hidro-2H-piridm-l-il)-propan-2-ol 11 1 -[4-(4-Fluoro-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il)-3-(3-trifluorometil-feno-xi)-propan-2-ol 12 2-[3-[4-(4-Fluoro-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l -il]-2-hidroxi-propoxi]--benzamida 13 [2-[3 -[4-(4-Fluoro-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-1 -il-]-2-hidroxi-propoxi]--fenil]-ureia 14 N-[2-[3-[4-(4-Cloro-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il]-2-hidroxi-propoxi]--fenilj-acetamida.

Os compostos de fórmula geral I e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem ser utilizados como medicamentos, por exemplo sob a forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas por via oral, por exemplo sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões. A administração pode, no entanto, ser igualmente realizada por via rectal, por exemplo sob a forma de supositórios, ou pela via parentérica, por exemplo sob a forma de soluções injectáveis.

Os compostos de fórmula geral I e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem ser processados com veículos farmaceuticamente inertes, inorgânicos ou orgânicos, para a produção de preparações farmacêuticas. A lactose, o amido de milho e os seus derivados, talco, ácido esteárico e os seus sais e similares podem ser utilizados, por exemplo, como tais veículos para comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura Os veículos apropriados para cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos e similares; dependendo da natureza do ingrediente activo não são, no entanto, habitualmente necessários quaisquer veículos no caso de cápsulas de gelatina mole. Veículos apropriados para a produção das soluções e dos xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose e similares. Pode utilizar-se adjuvantes tais como álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais e similares para soluções injectáveis aquosas ou sais solúveis em água dos compostos de fórmula geral I, mas como regra não são necessários. Os veículos apropriados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semi-líquidos ou líquidos e similares.

As preparações farmacêuticas podem, além disso, conter conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes molhantes, emulsionantes, edulcorantes, corantes, aromatizantes, sais para variar a pressão osmótica, tampões, agentes de revestimento ou antioxidantes. Elas podem conter igualmente ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas.

Tal como se mencionou anteriormente, o uso de um composto de fórmula geral I na preparação de medicamentos que contêm o composto de fórmula geral I ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e um excipiente terapeuticamente inerte para o tratamento de patologias psicóticas induzidas por perturbações do sistema dopaminérgico constituem igualmente um objecto da presente invenção, tal como o é um processo para a preparação de tais medicamentos para a referida finalidade que compreende transformar um ou mais compostos de fórmula geral I ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e, se assim se desejar, um ou mais outras substâncias terapeuticamente valiosas numa forma de administração galénica em conjunto com um ou mais veículos terapeuticamente inertes. A dosagem pode variar entre limites afastados e será, como é evidente, ajustada aos requisitos individuais em cada caso particular. De uma maneira geral, deverá ser apropriada uma dosagem diária compreendida entre 1 mg e 1000 mg.

Finalmente, conforme mencionado antes, a utilização dos compostos de fórmula geral I e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico para a preparação de medicamentos, especialmente para o controlo ou a prevenção de patologias psicóticas que são induzidas por perturbações do sistema dopaminérgico, constitui o objecto da presente invenção.

Exemplo A

Preparam-se comprimidos com a seguinte composição pela maneira habitual:

Me/comprimido

Ingrediente activo Lactose em pó Amido de milho branco Polivinilpirrolidona Carboximetilamido e Na Estearato de magnésio 100 95 35 8 10 2

Peso do comprimido 250

Exemplo B

Preparam-se comprimidos com a seguinte composição pela maneira habitual: 8 me/comprimido

Ingrediente activo Lactose em pó Amido de milho branco Polivinilpirrolidona Carboximetilamido e Na Estearato de magnésio 200 100 64 12 20 4

Peso do comprimido 400

Exemplo C

Preparam-se cápsulas com a seguinte composição:

50 60 34 5 1

Peso do enchimento da cápsula 150

Ingrediente activo Lactose cristalina Celulose microcristalina Talco

Estearato de magnésio

Misturaram-se homogeneamente uns com os outros o ingrediente activo com um tamanho de partícula apropriado, a lactose cristalina e a celulose microcristalina, peneirou-se e em seguida misturou-se o talco e o estearato de magnésio. Com a mistura final encheram-se cápsulas de gelatina dura com o tamanho apropriado. Lisboa, 20 de Abril de 2001 /

Claims (2)

1. Reivindicações 1. Utilização dos compostos de fórmula geral I

   na qual o símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6 ou nitro; o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-C6 ou trifluorometilo; e o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-C6, trifluorometilo, benzilo, hidroxi-alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, alquilo CrC6--carbonil-amino, carbonil-alquilo C{-Ce, benzilo, di-alquilo CrCe-amino--carbonilo, carbonil-amino ou amino-carbonil-amino; ou os símbolos R2e R3 considerados conjuntamente significam opcionalmente um anel benzeno fundido e o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo e dos sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos de fórmula geral I para a preparação de medicamentos apropriados para o tratamento ou a prevenção de patologias psicóticas que são induzidas por perturbações do sistema dopaminérgico.
2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1 dos compostos de fórmula