DE69519368T2

DE69519368T2 - Neue antiandrogenen mitteln pharmazeutische präparate und verwendungen davon

Info

Publication number: DE69519368T2
Application number: DE69519368T
Authority: DE
Inventors: Wan-Ru Chao; Wesley K. M. Chong; David F. Crowe; Masato Tanabe
Original assignee: SRI International Inc; Stanford Research Institute
Current assignee: SRI International Inc
Priority date: 1994-01-06
Filing date: 1995-01-05
Publication date: 2001-03-08
Anticipated expiration: 2015-01-06
Also published as: WO1995018821A3; DE69519368D1; US6083940A; EP0738275B1; KR970700199A; WO1995018821A2; CA2180548A1; EP0738275B9; US5723455A; US5854230A; EP0738275A1

Description

Anerkennung für staatliche Unterstützung

Die vorliegende Erfindung wurde teilweise durch die National Institutes of Health unter der Nummer AM 33 747-03 gefördert, so daß die Regierung der Vereinigten Staaten bestimmte Rechte an der Erfindung haben kann.

Technisches Gebiet

Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein Steroidhormone und spezieller neue Verbindungen, die als antiandrogene Mittel brauchbar sind, und außerdem Verfahren zur Behandlung klinischer Zustände, die entweder androgen reaktiv oder mit Androgenüberschuß verbunden sind, sowie pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung solcher klinischer Zustände. Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der neuen Verbindungen als männliche empfängnisverhütende Mittel.

Hintergrund

Antiandrogene Mittel sind bei der Behandlung klinischer Zustände, die entweder androgen reaktiv oder mit Androgenüberschuß verbunden sind, wie Prostatakarzinon, gutartige Prostatahpyerplasie (BPH), Akne, Seborrhoe, Alopezie, Hirsutismus, polyzystischer Eierstockerkrankung und männliche Kahlheit, brauchbar. Antiandrogentherapie kann auf irgendeine der regulierenden Stufen bei der Androgenproduktion oder -wirkung gerichtet werden. Die Steuerung der Androgenproduktion im Hoden wird direkt durch Hypothalamus-Hypophysenpeptidhormone vermittelt. Neurone des Hypothalamus sondern Gonadotropin abgebendes Hormon (LHRH) ab, ein Decapeptid, welches anschließend mit Zelloberflächenrezeptorstellen hoher Affinität an der Plasmamembran von Hypophysenzellen in Wechselwirkung tritt. LHRH stimuliert die Abgabe sowohl von luteinisierendem Hormon (LH) als auch von follikelstimulierendem Hormon (FSH) durch einen calciumabhängigen Mechanismus.
LH-Sekretion wird durch die Wirkung von Androgenen und Östrogenen auf den Hypothalamus und die Hypophyse gesteuert. Die Steuerung von LH bei Männern erfolgt primär durch negative Rückkopplung, da Hodensteroide die LH-Absonderung hemmen. Sowohl Testosteron als auch Östradiol können die LH-Absonderung hemmen. Obwohl Testosteron in Östradiol im Gehirn und in der Hypophyse umgewandelt werden kann, wirken die beiden Hormone wahrscheinlich unabhängig voneinander. Testosteron wirkt auf das Zentralnervensystem (CNS), um den Hypothalamus-Pulserzeuger zu verlangsamen und folglich die Häufigkeit der LH- Pulsierabscheidung zu vermindern. Außerdem scheint Testosteron eine negative Rückkopplung auf die LH-Absonderung in der Hypophyse zu haben. LH erreicht den Hoden über die periphere Zirkulation, wo sie eine Wechselwirkung mit spezifischen Zelloberflächenrezeptoren hoher Affinität auf den Plasmamembranen der Leydig-Zellen hat. Die Bindung von LH an seine Rezeptoren stimuliert Biosynthese von Testosteron.
Obwohl Testosteron das Hauptabsonderungsprodukt ist, werden durch den Hoden auch Dihydrotestosteron (DHT), Androsteron, Androstendion, Progesteron und 17-Hydroxyprogesteron abgesondert.
In peripheren Geweben kann Testosteron direkt wirken (z. B. in dem CNS, der Skelettmuskulator und dem Seminiferepithel) oder als ein zirkulierendes Prohormon für die Bildung von DHT (z. B. Prostata) und Östrogen dienen. In der Prostata diffundiert Testosteron in die Zelle, wo es durch 5-alpha-Reduktase zu DHT reduziert wird. 90% des gesamten Prostataandrogens liegen der Form von DHT vor, welches sich hauptsächlich aus Hodenandrogenen herleitet. Die restlichen 10% der Prostataandrogene werden in den Nebennierendrüsen erzeugt. Im Inneren der Zellen der Prostata binden sowohl Testosteron als auch DHT an das gleiche Androgenrezeptorprotein hoher Affinität. Der Hormonrezeptorkomplex bindet dann an spezifische DAN- Bindungsstellen im Kern von Prostatazellen. Dies führt zu erhöhter Transkription androgenabhängiger Gene und letztlich zu einer Stimulierung der Proteinsynthese. Umgekehrt führt Androgenabzug aus androgenempfindlichen Geweben zu einer Abnahme der Proteinsynthese, einer Geweberückbildung und in einigen Fällen zu Zellabsterben.
Wie oben festgestellt, ist eine Reihe von physiologischen Problemen mit der Androgenproduktion verbunden. Das drückendste derselben ist derzeit Prostatakrebs, welcher eine führende Ursache von Krebs beim Mann ist, wobei jährlich eine Größenordnung von 100 000 Fällen diagnostiziert wird und 26 000 Todesfälle auftreten. Die Androgenabhängigkeit einiger Prostatakrebsarten wurde bestätigt, und die primäre Therapie von Prostatakrebsmetastasen schließt Androgenunterdrückung ein. Androgenunterdrückung kann durch die Entfernung des Hodens, die primäre Quelle für Androgene, durch Orchiektomie, Hemmung der Hodensteroidbildung in der Hypophysenhöhe entweder durch luteinisierende hormonabgebende Hormonanaloge oder Östrogene, Hemmung der Hodensteroidbildung in der Höhe des Hodens unter Verwendung von Enzyminhibitoren oder Hemmung der Androgenwirkung durch Androgenrezeptorantagonisten erreicht werden.
Ein anderes wichtiges therapeutisches Gebiet der Verbindung mit Androgenproduktion und -wirkung ist die Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie, eines Hauptproblemes bei der Alterung von Männern (und eines Vorläufers für Prostatakrebs etwa bei der Hälfte der diagnostizierten Fälle) mit etwa 400 000 Prostatektomien, die jährlich allein in den USA durchgeführt werden. Obwohl die Chirurgie derzeit die am meisten akzeptierte Behandlung von BPH ist, wurden auch mehrere pharmakologische Lösungswege getestet. Es erwies sich aber noch keine Arzneimitteltherapie als zufriedenstellend.
Bekannte antiandrogene Mittel arbeiten mit mehreren Mechanismen. Es gibt jene Arzneimittel, die die LH-Absonderung der Hypophyse hemmen und die Testosteron- und DHT- Produktion vermindern. Diese werden als "LHRH-Agonisten" bezeichnet und schließen beispielsweise Nafarelin, Leuprolid, Goserelin und Buserelin ein. Es gibt weitere Arzneimittel, die ähnlich die LH-Absonderung der Hypophyse hemmen und die Testosteron- und DHT-Produktion vermindern, aber auch Androgenrezeptoren hemmen. Dies sind Arzneimittel, wie Cyproteron acetat, Zanoteron ("WIN®49, 596", bei der Sterling Winthrop erhältlich) und die Progestine, wie Megestrolacetat, Hydroxyprogesteroncaproat und Medrogeston, welche ihre antiandrogene Wirkung durch ein negatives Rückkopplungsverfahren ausüben. Andere andiandrogene Arzneimittel schließen die Nichtsteroidmittel Hydroxyflutamid, Casodex® und Nilutamid, welche Androgenrezeptorinhibitoren sind, und 5-alpha-Reduktaseinhibitoren (z. B. Finasterid) ein, welche die DHT- Selektivität herabsetzen. Strukturen der repräsentativen antiandrogenen Mittel Cyproteronacetat, Casodex®, Hydroxyflutamid (eines Flutamidmetaboliten) und WIN® 49, 596 sind folgende:
Die derzeit verfügbaren antiandrogenen Mittel sind jedoch mit einem großen Bereich von Problemen verbunden. Beispielsweise haben bekannten Antiandrogene eine Anzahl von Nebenwirkungen einschließlich unter anderem Impotenz, Libidoverlust, Gynäkomastie, Unverträglichkeit von Hitze und Hitzewallungen. Einige Arzneimittel waren mit tödlicher Hepatotoxizität verbunden (siehe z. B. D.K. Wysowski et al., Ann. Int. Med. 118 [11], Seiten 860 bis 864 [1993]). Außerdem neigen die bekannten Arzneimittel dazu, eine sehr kurze Halbwertszeit zu haben, was häufigere und/oder höhere Dosierungen erfordert.
Die vorliegende Erfindung ist auf den obenerwähnten Bedarf in der Technik gerichtet und befaßt sich mit der Feststellung, daß bestimmte neue 17-substituierte Steroide als antiandrogene Mittel mit relativ niedrigen Dosierungen brauchbar sind, ohne daß sie die Probleme verursachen, die mit den antiandrogenen Verbindungen nach dem Stand der Technik verbunden sind. Die neuen Verbindungen sind somit zur Behandlung klinischer Zustände, die androgen reaktiv und/oder mit Androgenproduktion verbunden sind, ohne unerwünschte Nebenwirkungen, wie oben beschrieben, zu ergeben, brauchbar. Die Verbunden sind somit für die Behandlung von Prostatakarzinom, gutartiger Prostatahyperplasie, Akne, Seborrhoe, Alupezie, Hirsutismus, polyzystischer Eierstockerkrankung und männlicher Kahlheit brauchbar. Die Verbindungen sind außerdem als männliche empfängnisverhütende Mittel brauchbar. Obwohl nicht erwünscht ist, sich durch eine Theorie zu binden, postulieren die Erfinder hier, daß der Hauptteil dieser neuen Mittel als kompetitive Androgenrezeptorantagonisten durch Hemmung des Prostatawachstums, welches durch exogenes Testosteron stimuliert wird, zu wirken scheint und im wesentlichen frei von Schwangerschaftsaktivität wie auch von Agonistenandrogenaktivität ist.

Hintergrundstechnik

Die folgenden Literaturstellen betreffen bekannte antiandrogene Verbindungen und/oder Molekülstrukturen, die in irgendeiner Weise mit den hier beschriebenen neuen Arzneimitteln verwandt sind: US-Patentschrift Nr. 4 150 127 von Anner et al., welche Steroide vom 19- oxygenierten Spiroxantyp beschreibt, die als diuretische Mittel brauchbar sein sollen; US- Patentschrift Nr. 4 412 993 von Sokolowski, welche 7α-Methyltestosterone beschreibt, die bei der Behandlung von Scheinschwangerschaft, Galactorrhoe und Mastitis bei Säugetieren brauchbar sein sollen; die US-Patentschrift Nr. 4 673 673 von Laurent et al., die 17α-Alkyl-17β-hydroxy-1α- methyl-4-androsten-3-one als antiandrogene Mittel beschreibt; die US-Patentschrift Nr. 4 874 754 von Nique et al., welche bestimmte 19-Norsteroide als empfängnisverhütende Mittel oder zur Behandlung bestimmter gynäkologischer Erkrankungen beschreibt; und die US-Patentschrift Nr. 4 891 365 von Wiechert et al., die bestimmte 17-substituierte Östradiene und Östratriene für die Behandlung gynäkologischer Erkrankungen beschreibt. Die US-Patentschriften Nr. 4 456 600, 4 558 041 und 4 892 867, alle von Wiechert et al., beschreiben 17α-substituierte Steroide, die alle antiandrogene Mittel sein sollen, die für die Behandlung von Akne, Seborrhoe, Alpezie und Hirsutismus brauchbar sein sollen. Außerdem sind von Interesse, da auf verwandte Steroidstrukturen gerichtet G. Ohta et al. "Investigations on Steroids. IV, Synthesen von Androstano[2,3-c]- furazane und verwandte Verbindungen", Chem. Pharm. Bull. 13, Seiten 1445 bis 1459 (1965) und Ferrari et al. "Endocrine Profile of Topteron, a Topical Andiandrogen, in Three Species of Laboratory Animals", Meth and Find Exptl. Clin. Pharmacol. 2 (2), Seiten 65 bis 69 (1980).
Das Journal of Steroid Biochemistry, Band 27, Nr. 1 bis 3, 1987, Seiten 65 bis 83, und Texas Reports on Biology and Medicine, Band 24, Nr. 4, 1966, Seiten 674 bis 692 beschreiben Verbindungen, die antiandrogene Aktivität haben, die sich von den derzeitigen in der n- Propylgruppe in der 17-Position unterscheidet.

Zusammenfassung der Erfindung

Demnach ist es ein Hauptziel der Erfindung, den obenerwähnten Bedarf nach dem Stand der Technik zu decken, indem man neue Verbindungen liefert, die als antiandrogene Mittel brauchbar sind.
Es ist ein anderes Ziel der Erfindung, pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung klinischer Bedingungen zu erhalten, die entweder auf Androgen reagieren oder mit Androgenüberschuß verbunden sind.
Es ist noch ein anderes Ziel der Erfindung, pharmazeutische Zusammensetzungen für die Verwendung als männliche empfängnisverhütende Mittel zu benutzen.
Es ist noch ein weiteres Ziel der Erfindung, ein Verfahren zur Behandlung klinischer Bedingungen zu bekommen, die entweder androgen reaktiv oder mit Androgenüberschuß verbunden sind.
Es ist ein weiteres Ziel der Erfindung, ein solches Verfahren zu liefern, welches orale Verabreichung einer Verbindung, wie hier beschrieben, bei einer antiandrogen wirksamen Dosis einschließt.
Es ist noch ein weiteres Ziel der Erfindung, ein empfängnisverhütendes Verfahren zu bekommen, welches orale Verabreichung einer Verbindung, wie hier beschrieben, an einen fruchtbaren Säugetiermann innerhalb des Kontextes einer vorbestimmten Dosiervorschrift einschließt.
Weitere Ziele, Vorteile und neue Merkmale der Erfindung werden teilweise in der Beschreibung, die folgt, ausgeführt und teilweise dem Fachmann bei Prüfung des folgenden offenbar oder können durch das Praktizieren der Erfindung gelernt werden.
Bei einer Ausführungsform betrifft die Erfindung Verfahren zur Verwendung von Verbindungen der Strukturformel (I)
als antiandrogene und/oder empfängnisverhütende Mittel in Verbindung mit einer Dosierungsvorschrift, die wirksam ist, das erwünschte beabsichtigte Ergebnis zu erzielen. In der Formel (I)
sind R³ und R&sup4; unabhängig voneinander jeweils unter Wasserstoff, Hydroxyl und C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy ausgewählt oder können zusammen eine einzelne Carbonylgruppe bedeuten, wobei, wenn eine der Gruppen R³ oder R&sup4; Hydroxyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy ist, die andere Wasserstoff bedeutet,
ist R&sup5; Wasserstoff oder C&sub1;C&sub6;-Alkyl, es sei denn, daß "a" eine Doppelbindung bedeutet, in welchem Fall es nichts ist,
ist eine der Gruppen R&sup6; und R&sup7; Hydroxyl und die andere n-Propyl,
sind R&sup8; und R&sup9; unabhängig voneinander unter Wasserstoff und C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ausgewählt,
ist R¹&sup0; Wasserstoff, es sei denn, daß "b" eine Doppelbindung bedeutet, in welchem Fall es nichts ist, und
a und b gegebenenfalls Doppelbindungen bedeuten.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere Verbindungen der Strukturformel (I) enthalten, und außerdem bestimmte neue Verbindungen der Formel (I) wie nachfolgend im einzelnen erklärt werden wird.

Kurze Beschreibung der Figur

Fig. 1 ist eine graphische Darstellung, die die Wirkung der Arzneimitteldosierung auf das Prostatagewicht erläutert, wie in Beispiel 3 erklärt ist.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Definitionen und Nomenklatur

Bevor die vorliegenden Erfindungen, Zusammensetzungen und Verfahren offenbart und beschrieben werden, muß verstanden werden, daß diese Erfindung nicht auf spezielle Reagenzien oder Reaktionsbedingungen, spezielle pharmazeutische Trägermaterialien oder spezielle Verabreichungsvorschriften beschränkt ist, da diese natürlich variieren können. Es ist auch verständlich, daß die hier verwendete Terminologie nur der Beschreibung spezieller Ausführungsformen dienen und nicht beschränken soll.
Es muß festgestellt werden, daß, wenn in der Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen verwendet, die Einzahlformen "ein", "eine" und "der, die, das" Pluralbedeutungen einschließen, wenn nicht der Kontext anderes klar vorschreibt. So schließt beispielsweise die Bezugnahme auf "ein antiandrogenes Mittel" Gemische antiandrogener Mittel ein, und die Bezugnahme auf "einen pharmazeutischen Täger" schließt Gemische zweier oder mehrerer solcher Träger und dergleichen ein.
In dieser Beschreibung und in den Ansprüchen, die folgen, wird auf eine Anzahl von Begriffen Bezug genommen, die in der folgenden Bedeutung definiert werden sollen:
Der Begriff "Alkyl", wie er hier verwendet wird, bedeutet eine verzweigte oder unverzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 24 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Octyl, Decyl, Tetradecyl, Hexadecyl, Eicosyl, Tetracosyl usw. Bevorzugte Alkylgruppen enthalten hier 1 bis 12 Kohlenstoffatome. Der Begriff "niedermolekulares Alkyl" bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Der Begriff "Cycloalkyl" bedeutet eine zyklische Alkylgruppe mit typischerweise 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt 4 bis 5 Kohlenstoffatomen. Der Begriff "Cyclooxyalkyl" bedeutet eine zyklische Alkylgruppe, die eine einzelne Etherbindung und typischerweise wiederum 3 bis 6 Kohlentoffatome, stärker bevorzugt 4 bis 5 Kohlenstoffatome enthält.
Der Begriff "Alkylen" bedeutet eine difunktionelle verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffkette, die 2 bis 24 Kohlentoffatome und wenigstens eine Doppelbindung enthält. "Niedermolekulares Alkenylen" bedeutet eine Alkenylengruppe mit 2 bis 6, stärker bevorzugt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen.
Der Begriff "Aryl", wie er hier verwendet wird, bedeutet eine monozyklische aromatische Gruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen und ist typischerweise Phenyl. Gegebenenfalls sind diese Gruppen mit 1 bis 4, stärker bevorzugt 1 bis 2 niedermolekularen Alkyl-, niedermolakularen Alkoxy-, Hydroxy- und/oder Nitrosubstituenten substituiert.
"Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod und betrifft gewöhnlich eine Halogensubstitution für ein Wassertoffatom in der organischen Verbindung. Von den Halogenen sind Chlor und Fluor allgemein bevorzugt.
"Gegebenenfalls" bedeutet, daß der anschließend beschriebene Fall oder Umstand auftreten kann, aber nicht muß, und daß die Beschreibung Fälle einschließt, in denen dieser Fall oder Umstand auftritt, und Fälle, in denen er nicht auftritt. Beispielsweise bedeutet der Begriff "gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung", daß eine Doppelbindung vorhanden sein kann, aber nicht muß, und daß die Beschreibung beide Fälle einschließt, in denen eine Doppelbindung vorliegt oder nicht. Eine gestrichelte Linie in Nachbarschaft zu einer durchgehenden Linie, was "gegebenenfalls eine Doppelbindung" angeben soll, bedeutet somit, daß eine Doppelbindung vorliegen kann, aber nicht muß (und wenn nicht vorhanden, daß die benachbarten Atome kovalent über eine Einfachbindung gebunden sind).
Unter dem Begriff "wirksame Menge" oder "antiandrogen wirksame Menge" eines Mittels, wie hier vorgesehen, versteht man eine nichtgiftige, aber ausreichende Menge des Mittels, um die erwünschte antiandrogene Wirkung zu erzielen. Wie unten ausgeführt wird, wird die genaue erforderliche Menge von Patient zu Patient je nach den Arten, dem Alter und den allgemeinen Bedingungen des Patienten, der Härte der zu behandelnden Bedingungen und dem speziellen antiandrogenen Mittel und seiner Verabreichungsweise und dergleichen variieren. So ist es nicht möglich, eine genaue "wirksame Menge" zu spezifizieren. Eine geeignete wirksame Menge kann jedoch durch einen Fachmann unter Verwendung von Routineexperimenten bestimmt werden.
Unter "pharmazeutisch verträglich" versteht man ein Material, welches nicht biologisch oder anderweitig unerwünscht ist, d. h. das Material kann dem Patienten zusammen mit dem ausgewählten antiandrogenen Mittel verabreicht werden, ohne unerwünschte biologische Wirkungen zu verursachen oder eine Wechselwirkung in schädlicher Weise mit irgendeiner der anderen Komponenten der pharmazeutischen Zusammensetzung zu ergeben, worin es enthalten ist.
Bei der Beschreibung der Stellung der Gruppen und Substituenten wird das folgende Numeriersystem verwendet.
Dieses System soll in Übereinstimmung mit der Numerierung des Cyclopentanophenanthrenkernes nach der von der JUPAC der Chemical Abstracts Service stehen. Der Begriff "Steroid", wie hier verwendet, soll Verbindungen mit dem obenerwähnten Cyclopentanophenanthrenkern bedeuten.
In diesen Strukturen folgt die Verwendung kräftiger und gestrichelter Linien, um spezielle Konformation von Gruppen zu bezeichnen, wiederum der Steroid bezeichnenden JUPAC- Festlegung. Die Symbole "α" und "β" zeigen sie spezielle stereochemische Konfiguration eines Substituenten an einem asymmetrischen Kohlenstoffatom in einer chemischen Struktur, wie gezeichnet, an. So bezeichnet α durch eine durchbrochene Linie, daß die fragliche Gruppe unter der allgemeinen Ebene des gezeichneten Moleküls liegt, und "β" bezeichnet durch eine kräftige Linie, daß die Gruppe in der fraglichen Stellung oberhalb der allgemeinen Ebene des Moleküls, wie gezeichnet, liegt.
Außerdem sind die 5- und 6gliedrigen Ringe des Steroidmoleküls oftmals, wie gezeigt, mit A, B, C und D bezeichnet.

Die neuen Verbindungen

Die hier vorgesehenen neuen Verbindungen sind jene, die durch die Strukturformel (I) oben definiert sind, worin R³ bis R¹&sup0;, a und b wie oben definiert sind. Bevorzugte Verbindungen gemäß der Formel (I) fallen folgendermaßen in zwei Gruppen:
Die erste Gruppe von Verbindungen kann durch die Strukturformel (11) wiedergegeben werden.
In dieser Untergruppe von Verbindungen sind R&sup6;, R&sup7;, R&sup8; und R&sup9; wie oben unter Bezugnahme auf Formel (I) definiert. Ein Beispiel einer besonders bevorzugten Verbindung in dieser Untergruppe hat die Strukturformel (II-1):
Ein anderes Beispiel einer Verbindung mit der Strukturformel (I) ist folgendes:

Brauchbarkeit und Verabreichung

Die durch die Strukturformel (I) definierten Verbindungen sind als antiandrogene Mittel brauchbar und daher für die Behandlung klinischer Bedingungen, die androgen reaktiv sind und/oder mit Androgenüberschuß verbunden sind, wie Prostatakarzinom, gutartiger Prostatahyperplasie, Akne, Seborrhoe, Alopezie, Hirsutismus, polyzystischer Eierstockerkrankung und männliche Kahlheit, verwendbar. Die Verbindungen können bequemerweise zu pharmazeutischen Zusammensetzungen formuliert werden, die aus einer oder mehreren der Verbindungen in Verbindung mit pharmazeutisch verträglichem Träger aufgebaut sind. Remingtons Pharmaceutical Sciences, letzte Auflage, von E. W. Martin (Mack Publ. Co., Easton PA) beschreibt typische Träger und herkömmliche Methoden zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, die verwendet werden können, um Formulierungen unter Verwendung von antiandrogenen Verbindungen nach der Erfindung herzustellen. Die Verbindungen können auch in der Form pharmakologisch verträglicher Salze oder Ester verabreicht werden. Salze oder Ester der Verbindungen können unter Verwendung von Standardverfahren hergestellt werden, die dem Fachmann für synthetische organische Chemie bekannt sind und beispielsweise von J. March in Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms and Structure, 4. Auflage (New York, Wiley-Interscience, 1992) beschrieben sind, auf deren Beschreibung hier Bezug genommen wird. Die Herstellung von Estern würde normalerweise eine Funktionalisierung des Steroidmoleküls an der C-17-Hydroxylgruppe einschließen, beispielsweise um eine Succinat-, Malonat-, Glutaratgruppe oder dergleichen einzuarbeiten.
Die Verbindungen können oral, parenteral (z. B. intravenös), örtlich, transdermal, durch intramuskuläre oder intraperitoneale Injektion oder dergleichen verabreicht werden, obwohl orale Verabreichung bevorzugt ist. Die verabreichte Menge an aktiver Verbindung wird natürlich von dem zu behandelnden Patienten, dem Gewicht desselben, der Verabreichungsweise und der Beurteilung des verschreibenden Arztes abhängen. Allgemein wird jedoch die Dosis im Bereich von etwa 0,5 bis 20 mg/kg/Tag, typischer im Bereich von 1,0 bis 10 mg/kg/Tag liegen.
Je nach der beabsichtigten Verabreichungsweise können die pharmazeutischen Zusammensetzungen in fester, halbfester oder flüssiger Dosierungsform vorliegen, wie beispielsweise als Tabletten, Suppositorien, Pillen, Kapseln, Pulver, Flüssigkeiten, Suspensionen oder dergleichen, vorzugsweise in Form von Dosierungseinheiten, die für eine einzelne Verabreichung einer genauen Dosis geeignet sind. Die Zusammensetzungen werden, wie oben angegeben, eine wirksame Menge des ausgewählten Arzneimittels in Kombination mit einem pharmazeutisch ver träglichen Träger einschließen und können außerdem andere medizinische Mittel, pharmazeutische Mittel, Träger, Hilfsstoffe, Verdünnungsmittel usw. enthalten.
Für feste Zusammensetzungen enthalten herkömmliche nichtgiftige feste Trägersubstanzen beispielsweise pharmazeutische Qualitäten von Mannitol, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talkum, Cellulose, Glucose, Rohrzucker, Magnesiumcarbonat und dergleichen. Flüssige pharmazeutisch verabreichbare Zusammensetzungen können beispielsweise durch Auflösen, Dispergieren usw. einer aktiven Verbindung, wie hier beschrieben, und gegebenenfalls pharmazeutischer Hilfsstoffe in einem Trägermaterial, wie beispielsweise Wasser, Kochsalzlösung, wäßriger Dextroselösung, Glycerin, Ethanol und dergleichen, hergestellt werden, um dabei eine Lösung oder Suspension zu bilden. Wenn erwünscht, kann die zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzung auch kleinere Mengen nichtgiftiger Hilfssubstanzen enthalten, wie Ätzmittel oder Emulgiermittel, pH-Pufferungsmittel und dergleichen, z. B. Natriumacetat, Sorbitanmonolaurat, Triethanolaminnatriumacetat, Triethanolaminoleat usw. Tatsächliche Methoden zur Herstellung solcher Dosierungsformen sind bekannt oder werden für den Fachmann auf der Hand liegen, siehe beispielsweise Remingtons Pharmaceutical Sciences, auf das oben Bezug genommen wurde.
Für orale Verabreichung können feine Pulver oder Granalien Verdünnungsmittel, Dispergiermitel und/oder oberflächenaktive Mittel enthalten und in Wasser oder in einem Sirup, in Kapseln oder Sachets im trockenen Zustand oder in einer nichtwäßrigen Lösung oder Suspension, worin Suspendiermittel enthalten sein können, in Tabletten, worin Bindemittel und Schmiermittel enthalten sein können, oder in einer Suspension in Wasser oder in einem Sirup dargereicht werden. Wenn erwünscht oder erforderlich, können Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel, Suspendiermittel, Verdickungsmittel oder Emulgiermittel enthalten sein. Tabletten und Granalien sind bevorzugte Formen für orale Verabreichung, und diese können überzogen werden.
Parenterale Verabreichung ist, wenn angewendet, allgemein durch Injektion gekennzeichnet. Injizierbare Mittel können in herkömmlichen Formen entweder als flüssige Lösungen oder Suspensionen, als feste Formen, die für Lösung oder Suspension in Flüssigkeit vor der Injektion geeignet sind, oder als Emulsionen hergestellt werden. Ein in jüngerer Zeit überarbeiteter Weg für parenterale Verabreichung schließt eine Verwendung eines Systems mit langsamer oder verzögerter Wirkstoffabgabe ein, so daß ein konstanter Dosierungsgehalt aufrechterhalten wird. Siehe z. B. die US-Patentschrift Nr. 3 710 795, auf die hier Bezug genommen wird.

Verfahren zur Herstellung

Die Verbindungen nach der Erfindung können in hoher Ausbeute unter Verwendung relativ einfacher geradliniger Methoden hergestellt werden, wie beispielsweise in dem experimentellen Teil hier dargestellt ist.
Synthesen repräsentativer Verbindungen sind in den Beispielen wie folgt detailliert dargestellt. Die Synthese der Verbindung II-1 ist im einzelnen in Beispiel 1 beschrieben, während die Synthese der Verbindung III-1 im einzelnen in Beispiel 2 beschrieben ist.
Biologische Testverfahren und Testergebnisse finden sich im Beispiel 3.

Experimentelles

Die Praxis der vorliegenden Erfindung wird, wenn nichts anderes angegeben ist, herkömmliche Techniken der synthetischen organischen Chemie, biologische Tests und dergleichen verwenden, die innerhalb des Fachwissens des Fachmannes liegen. Solche Techniken werden in der Literatur vollständig erklärt Siehe z. B. Fieser et al., Steroids (New York, Reinhold, 1959) und Djerassi, Steroid Reactions, An Outline for Organic Chemists (San Francisco, Holden-Day, 1963), für detaillierte Information betreffend steroidbezogene Syntheseverfahren, und J. Steroid Biochem., 12, Seiten 143 bis 157 (1980) für eine Beschreibung von kompetitiven Steroid-Hormon- Rezeptorversuchen, die brauchbar sind, Verbindungen wie jene, die hier beschrieben und beansprucht sind, zu bewerten. Alle Patente, Patentanmeldungen und Veröffentlichungen, die hier erwähnt sind, und zwar vorausgehend wie auch nachfolgend, sind hier unter Bezugnahme einbezogen.
Es ist zu verstehen, daß, obwohl die Erfindung in Verbindung mit den bevorzugten speziellen Ausführungsformen derselben beschrieben wurde, die obige Beschreibung wie auch die Beispiele, die folgen, nur dazu bestimmt sind, den Erfindungsgedanken zu erläutern, nicht aber ihn einzuschränken. Andere Aspekte, Vorteile und Abwandlungen innerhalb des Gedankens der Erfindung werden für den Fachmann, den die Erfindung betrifft, offenbar.
In den folgenden Beispielen wurden Bemühungen unternommen, Genauigkeit in bezug auf die verwendeten zahlenmäßigen Angaben (z. B. Mengen, Temperatur usw.) zu gewährleisten, doch sollten einige experimentelle Fehler und Abweichungen in Rechnung gestellt werden. Wenn nichts anderes angegeben ist, ist die Temperatur in Celsiusgraden und der Druck bei oder nahe Atmosphärendruck. Alle Lösungsmittel wurden als HPLC-Qualität gekauft, und alle Reaktionen wurden routinemäßig unter einer inerten Argonatmosphäre durchgeführt, wenn nichts anderes angegeben ist. NMR-Analysen wurden entweder auf einem Varian XL-400 oder einem JEOL FX 90 Q durchgeführt, und als Standard wurde Chloroform bei δ 7,27 verwendet. Die FTIR- Spektren wurden auf einem Perkin-Elmer-Gerät 1610 aufgezeichnet. Beispiel 1 Schema 1
Dieses Beispiel beschreibt die Synthese von 17α-Propylöstra-4,9-dien-17β-ol-3-on (II-1), wie in Schema 1 erläutert.
a) -ol-3-on (II-1), wie in Schema 1 erläutert.

a) 3-Methoxy-17α-propinylöstra-1,3,5-trien-17β-ol (2)

Zu einer Lösung von 3-Methoxyöstron (1, 9,02 g, 31,8 mmol) in THF (250 ml) wurde eine Lösung von Propinylmagnesiumbromid (120 ml, 0,56 M in THF) zugegeben. Die resultierende gelbe Lösung wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt, dann ließ man auf Umgebungstemperatur abkühlen, rührte mit gesättigter wäßriger NH&sub4;Cl-Lösung (100 ml) und extrahierte mit Ethylacetat (3 · 100 ml). Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (2 · 100 ml) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft, um einen gelben Feststoff zu ergeben, der aus einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan umkristallisiert wurde, um weiße Mikrokristalle zu ergeben, 8,77 g (85%), F. 199 bis 200 ºC.
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;): δ 0,94 (s, 3H, CH&sub3;), 1,10-2,54 (m, 16H), 2,72-3,08 (bm, 3H), 3,84 (S, 3H, OCH&sub3;), 6,70 - 6,85 (M, 2H, ArH), 7,05 (d, 1H, J = 3,6 Hz, ArH). IR (Nujol): 3500, 1610 cm&supmin;¹ MS: m/q (rel int) 324 (100), 243 (40), 227 (47), 174 (42).
HRMS für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;O&sub2;: berechnet: 324,209
Gefunden: 324 210

b) 3-Methoxy-17α-propylöstra-1,3,5-trien-17β-ol (3)

Eine Suspension von Alkin 2 (4,00 g, 12,3 mmol), 5%igem Pd/C (100 mg) und Ethylacetat (400 ml) wurde unter einer Atmosphäre von H&sub2; während 14 h gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um einen weißen Schaum zu ergeben, der aus Methanol in aufeinanderfolgenden Ausbeuten kristallisiert wurde, um 3,70 g (92%) weiße Nadeln zu ergeben, F. 96 bis 97ºC.
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;): 0,95 (s, 3H, CH&sub3;), 0,99-2,45 (m, 19H), 2,70-3,05 (m, 3H), 3,82 (s, 3H, OCH&sub3;), 6,60 - 6,84 (m, 2H, ArH). 7,20 (d, 1H, J + 3,8 Hz, ArH). IR (Nujol): 3520, 1610 cm&supmin;¹&supmin;. MS: m/q (rel int) 328 (100, 247 (35), 227 (48),
HRMS für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub2;O&sub2;: berechnet: 328,240
gefunden: 328,240

c) 3-Methoxy-17α-propylöstra-2,5(10)-dien-17β-ol (4)

Zu flüssigem Ammoniak (350 ml) bei -78ºC wurde Lithiumschrot (0,63 g) zugegeben. Nachdem das Metall aufgelöst war, wurden trockenes Isopropanol (30 ml) und eine Aromatenlösung 3 (4,70 g, 14,3 mmol) in THF (100 ml) nacheinander zugesetzt. Nach 30 min bei -78ºC ließ man sich die resultierende blaue Lösung über Nacht auf Umgebungstemperatur erwärmen. Die resultierende trübe Lösung wurde mit gesättigtem wäßrigem Ammoniumchlorid (200 ml) und Diethylether (200 ml) gerührt. Die Etherschicht wurde abgetrennt, mit gesättigtem wäßrigem Ammoniumchlorid (100 ml) und Salzlösung (2 · 100 ml) gewaschen, über K&sub2;CO&sub3; getrocknet und eingedampft, um einen weißen amorphen Feststoff, 4,90 g (100%), zu ergeben, welcher routinemäßig ohne weitere Reinigung verwendet wurde und aus einem Gemisch von Diethylether und Hexan kristallisiert wurde, um analytisch reine Kristalle zu ergeben, F. 148 bis 149ºC.
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;): δ 0,78-2,60 (m, 27H), 2,50 - 2,80 (m, 3H), 3,55 (s, 3H, OCH&sub3;), 4,68 (m, 1H). IR (Nujol): 3500 cm&supmin;¹, MS: m/q (rel int) 330 (100), 122 (97).
HRMS für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub4;O: berechnet: 330,256
Gefunden: 330,256

d) 17α-Propylöstra-5(10)-en-17β-ol-3-on (5)

Zu einer Lösung von Enolether 4 (3,00 g, 9,10 mmol) in THF (100 ml) und Methanol (100 ml) wurde eine Lösung von Oxalsäure (4,0 g) in H&sub2;O (40 ml) zugesetzt. Nach 60 min bei Umgebungstemperatur wurde eine kleine Menge K&sub2;CO&sub3; zugegeben, und die resultierenden Feststoffe wurden mit einer Mindestmenge von H&sub2;O gelöst. Das Gemisch wurde mit Diethylether (3 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherschichten wurden mit H&sub2;O (50 ml) und Salzlösung (2 · 50 ml) gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zu einem weißen amorphen Feststoff eingedampft, der aus Diethylether/Ethylacetat/Hexan in aufeinanderfolgenden Ausbeuten umkristallisiert wurde, um weiße Kristalle zu ergeben, 2,76 g (96%), F. 148 bis 149,5ºC.
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;): δ 0,94 (2, 3H, CH&sub3;), 0,95-2,20 (m, 23H), 2,45 (bs, 4H), 2,75 (bs, 2H). IR (Nujol): 3440, 1705 cm&supmin;¹. MS: m/q (rel int) 316 (100), 298 (47), 230 (100).
HRMS für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub4;O&sub2;: berechnet: 316,240
gefunden: 316,240

e) 17α-Propylöstra-4,9-dien-17β-ol-3-on (II-1)

Zu einer Lösung von γ-Enon 5 (398 mg, 1,26 mmol) in Pyridin (30 ml) wurde Pyridinhydrobromidperbromid (0,60 g, 1,6 Äquivalente) zugegeben. Nach 2 h bei Umgebungstemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 10%igem wäßrigem HCl (150 ml) gerührt und mit Diethylether (3 · 25 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherschichten wurden mit 10 %igem wäßrigem HCl (10 ml), Kochsalzlösung (2 · 10 ml), gesättigtem wäßrigem NaH- CO&sub3; (2 · 25 ml), gesättigtem wäßrigem CuSO&sub4; (15 ml) und Kochsalzlösung (2 · 15 ml) gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingedampft, um ein gelbes Öl zu ergeben, welches über Säulenschnellchromatographie mit Kieselgel weiter gereinigt wurde. Eluieren mit einem Gemisch von Ethylacetat und Hexan führte zur Isolierung von Dien II-1 als farbloser Schaum, 249 mg (63%).
NMR (90 MHz, CDCl&sub3;): δ 0,75-3,20 (m, 29H), 5,65 (s, 1H), IR 3450, 2960, 2880, 1670, 1600, 1370, 1280, 1250, 1210, 1010, 740 cm&supmin;¹. MS: m/q (rel int) 314 (82), 228 (100), 215 (97).
HRMS für C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub0;O&sub2;: berechnet: 314,225
Gefunden: 314,225
UV (Ethanol): λmax 306 nm (&epsi; = 20, 740)

Beispiel 3

Biologische Bewertung

Herstellung von Cytosol

Männliche Ratten wurden 20 bis 22 h vor dem Abtöten gonadektomiert. Die Tiere wurden durch Enthaupten getötet und ausgeblutet. Die Prostatas wurden unmittelbar nach Entfernung aus den Tieren auf Eis gehalten. Nach dem Wegschneiden der Fette wurden die Prostatas zerkleinert und in drei Volumenteilen Tris-HCl-Puffer (0,02 M, pH 7,4 mit einem Gehalt von 1,5 mmol EDTA und 10% Glycerin) zerkleinert. Das Homogenat wurde mit 10 000 · G während 10 min zentrifugiert, und das resultierende Obenschwimmende wurde erneut bei 100 000 · G während 60 min zentrifugiert. Das am Ende Obenschwimmende enthielt den androgenbindenden Rezeptor.

Markierung von Rezeptorproteinen

Für den Bindungsassay wurden 0,75 ml Prostatacytosol mit 50 ul DMSO mit einem Gehalt von 0,09 ng, 27 500 dpm ³H-Dihydrotestosteron und 1 ul DMSO allein oder DMSO plus Konkurrent vermischt. Das Gemisch wurde auf 1,5 ml mit Tris-HCl-Puffer gebracht, der zum Homogenisieren des Gewebes verwendet wurde. Das Gemisch wurde dann bei 4ºC 4 h mit gelegentlichem Schütteln inkubiert. Am Ende der Inkubation wurde das rezeptorgebundene Androgen durch Ausfällung mit Ammoniumsulfat isoliert.

Ausfällung von rezeptorgebundenem Androgen

Eine 70%ige gesättigte Ammoniumsulfatlösung wurde hergestellt und ihr pH-Wert mit wäßrigem NH&sub3; auf 7,4 eingestellt. Zu 1,0 ml des markierten Cytosols wurde 1,0 ml der 70%igen gesättigten Ammoniumsulfatlösung tropfenweise unter vorsichtigem Mischen zugegeben. Man ließ die Probe bei 0 bis 4ºC 35 min stehen und zentrifugierte dann bei 10 000 · G während 20 min. Die Ausfällung wurde erneut in 1,0 ml des obenerwähnten Tris-HCl-Puffers mit einem Gehalt von 2 mg Rinderalbumin suspendiert. Der Androgenrezeptorkomplex wurde unmittelbar durch Zugabe gleicher Volumenteile von 70%iger gesättigter Ammoniumsulfatlösung ausgefällt. Man ließ die Probe bei 0 bis 4ºC weitere 45 min stehen und zentrifugierte dann erneut, wie oben ausgeführt. Das Obenschwimmende wurde dekantiert, und die Wände der Röhren wurden sorgfältig mit Filterpapier getrocknet. Das schließlich ausgefällte Protein wurde erneut in 1,0 ml des gleichen Puffers suspendiert und dann quantitativ in einen Zählkolben, der 10 ml Scintisol enthielt, für eine Auszählung überführt. Der Androgenrezeptorkomplex wurde bei 35%igem Ammoniumsulfat ausgefällt, wobei er nicht nur von freiem ³H-Dihydrotestosteron, sondern auch von andro genbindendem Protein, welches bei 50% Ammoniumsulfat ausgefällt wurde, und Rinderalbumin, welches bei 60 bis 80% ohne Sulfat ausgefällt wurde, getrennt wurde.

Vergleich der relativen Bindungsaffinitäten

Um die relativen Bindungsaffinitäten verschiedener Antiandrogene, über die in der Literatur berichtet ist, zu vergleichen, extrapolierten wir aus berichteten IC&sub5;&sub0;-Werten verschiedener Antiandrogene unter Verwendung von Dihydrotestosteronen (DHT) als der Standard und übertrugen den Wert auf 100. Dieser Vergleich ist in Tabelle 1 erläutert. Wie die Tabelle zeigt, hat die Verbindung II-1 eine höhere Affinität für den Androgen-Rattenprostata-Rezeptor als alle anderen bekannten Antiandrogene ausgenommen Cyproteronacetat.

Tabelle 1

Kompetitiver Rattenprostata-Androgenrezeptorassay

Konkurrent Relative Bindungsaffinitäta

5α-Dihydrotestosteronb 100
Cyproteronacetat 17,7
Verbindung II-1 5,7
Hydroxyflutamid 2,6
Win 49 596 2,2
ICI-176 334-Casodex® 2,0
a RBA = Konzentration von 5α-DHT bei 50%iger Bindungshemmung/Konzentration des Konkurrenten bei 50%iger Bindungshemmung · 100
b Relative Bindungsaffinität 100
Es ist auch ersichtlich, daß die Verbindung II-1 eine höhere Affinität für den Rattenunterleib-Prostataandrogenrezeptor zeigt als das Steroidantiandrogen Zanoteron (WIN® 49 596). Die Verbindung II-1 bindet mit höherer Affinität an den Androgenrezeptor als drei andere Nichtsteroid-Antiandrogenrezeptorantagonisten Flutamid, welches in den USA als ein Antiandrogen erhältlich ist, Nilutamid, das in Frankreich von Roussel entwickelt wurde, und Casodex® (ICI 176 334). Es ist interessant festzustellen, daß, wie oben mit anderen Antiandrogenen demonstriert, die Androgenrezeptor-Bindungsstärke eine gute Korrelation mit antiandrogener Stärke in vivo, gemessen durch ihre Hemmung für Prostatawachstum in intakten männlichen Ratten zeigt.
Bei den nachfolgend zusammengestellten Studien in vivo war bei Bewertung der Verbindung II-1 bezüglich der Hemmung des Prostatawachstums in kastrierten männlichen Ratten, die das Ersatztestosteron erhielten, eine ähnlich Korrelation zwischen der Stärke in vivo und der Androgenrezeptorbindungsaffinität ersichtlich, wie in Tabelle 3 angegeben ist.

Hemmung von Prostatawachstum bei kastrierten männlichen Ratten durch Verbindung II-1

Männliche Ratten mit einem Gewicht von 36 bis 38 g wurden im Alter von 22 Tagen kastriert. Am Kastrationstag wurden die Tiere mit dem Antagonisten Testosteron, 0,6 mg, und dem Antagonisten II-1, 30,0 mg, behandelt, und 30,0 mg Cyproteronacetat wurden als der Antiadrogen-Bezugsstandard verwendet. Die kastrierten Ratten wurden einmal täglich während zehn aufeinanderfolgenden Tagen mit den Steroiden behandelt. Am zehnten Tag der Behandlung wurden die Ratten getötet und der Autopsie unterzogen, und die Gewichte der Samenblasen am Ende und der Prostata wurden bestimmt. Die Ergebnisse der Hemmung von Prostatawachstum durch die Verbindung II-1 und den Antiandrogen-Bezugsstandard Cyproteronacetat sind nachfolgend in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2 Wirkung von Antiandrogen auf Geschlechtsdrüsen und Hoden von 22 Tage alten kastrierten männlichen Ratten
Diese Ergebnisse zeigen klar Verbindung II-1 als eine neue chemische Klasse von Steroidantiandrogen. In vivo wirken sie als kompetitive Androgenrezeptorantagonisten und hemmen Prostatawachstum, das durch exogenes Testosteron bei männlichen kastrierten Ratten stimuliert wird. Die Stärke der Prostatawachstumshemmung ist offensichtlich auch dosisabhängig, wie in Tabelle 4 gezeigt, doch muß diese vorläufige Schlußfolgerung weitere experimentelle Dosis/Ansprechuntersuchungen für eine endgültige Bestätigung abwarten.
Relative antiandrogene Stärken in vivo sind folgende: Tabelle 3
Das Fehlen von Agonist-Androgenaktivität in dem kompetitiven Rezeptorbindungsantagonisten II-1 wurde in vivo durch den Hershberger-Standardandrogenassay demonstriert, der mit 22 Tage alten kastrierten männlichen Ratten durchgeführt wurde. Die Samenblasen- und Prostatagewichte der mit II-1 in Dosierungen von 0,8, 1,6 und 3,2 mg behandelten Tiere waren gleich wie die Kontrollproben mit Trägermaterial allein. Sehr flache Dosisansprechkurven für die Androgenaktivität wurden erhalten, was durch Extrapolation anzeigt, daß bei der therapeutisch wirksamen Antiandrogendosis bei der kastrierten männlichen Ratte (30,0 mg) II-1 im wesentlichen keine Agonisten-Androgenaktivität hat.
Fig. 1 demonstriert klar, daß die Verbindung II-1 selbst bei höheren Dosierungen ein ziemlich konstantes Prostatagewicht ergibt. Durch Vergleich kann man sehen, daß Testosteron selbst ein proportionales Ansteigen des Prostatagewichtes mit steigender Dosis verursacht.

Zusätzliche Studien in vivo

Ein zusätzliches Protokoll in vivo, welches befolgt werden kann, um die Wirksamkeit der neuen Verbindungen zu bewerten, schließt die androgenempfindliche PAP-Variante des Prostatakarzinoms Dunning R-3327 bei männlichen Kopenhagen X Fischer, F&sub1;-Ratten ein. Flutamid, Nilutamid oder dergleichen kann als eine positive Kontrollprobe verwendet werden, wobei es wie die neuen Verbindungen oral und in SC-Sesamölsuspension verabreicht wird. Ratten mit Tumor können getestet werden, wenn die Tumore meßbar wurden, allgemein 7 bis 20 Wochen nach der Implantation. Drei Behandlungsgruppen erhalten 20, 60 und 200 mg (sc)/kg/Tag, eine vierte Behandlungsgruppe erhält 100 mg p. o./kg/Tag, und eine fünfte Kontrollgruppe erhält 30 mg (sc)/kg/Tag Flutamid oder eine ähnliche Dosis Nilutamid oder dergleichen. Ratten erhalten eine einzelne Tagesdosis entweder sc oder oral während 28 Tagen und werden wöchentlich gewogen. Tumore werden in drei Ebenen zweimal pro Woche gemessen. Die Zeit und Prostatagewichte bei einer Verdoppelung des Tumorvolumens werden bewertet. Es wird erwartet, daß die Verbindungen nach der Erfindung die Zeit für die Tumorvolumenverdoppelung signifikant vermindern und das Prostatagewicht relativ gering halten.

Claims

1. Verbindung der Strukturformel

worin

R³ und R&sup4; jeweils unabhängig unter Wasserstoff, Hydroxyl und C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy ausgewählt sind oder R³ und R&sup4; zusammen eine einzelne Carbonylgruppe bedeuten, wobei, wenn eine der Gruppen R³ und R&sup4; Hydroxyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy ist, die andere Wasserstoff bedeutet,

R&sup5; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, es sei denn, daß "a" eine Doppelbindung bedeutet, in welchem Fall es nichts ist,

eine der Gruppen R&sup6; und R&sup7; Hydroxyl und die andere n-Propyl ist,

R&sup8; und R&sup9; jeweils unabhängig unter Wasserstoff und C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ausgewählt sind,

R¹&sup0; Wasserstoff ist, es sei denn, daß "b" eine Doppelbindung bedeutet, in welchem Fall es nichts ist, und

a und b gegebenenfalls Doppelbindungen bedeuten.

2. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Strukturformel (II)

3. Verbindung nach Anspruch 2 mit der Strukturformel (II-1)

4. Antiandrogene pharmazeutische Zusammensetzung, die in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger eine wirksame antiandrogene Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 umfaßt.

5. Empfängnisverhütende pharmazeutische Zusammensetzung, die in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger eine wirksame empfängnisverhütende Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 umfaßt.

6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder Zusammensetzung nach Anspruch 4 oder 5 für eine Verwendung in medizinischer Therapie.

7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder einer Zusammensetzung nach Anspruch 4 bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Verwendung in antiandrogener Therapie.

8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder einer Zusammensetzung nach Anspruch 4 bei der Herstellung eines Arzneimittels für Empfängnisverhütung.