DE69407057T2 - 1,3.5 (10) - estratriene derivate mit oraler wirkung - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Estradiolester, die starke orale oder parenterale Östrogenaktivität zeigen. Die Erfindung liefert pharmazeutische Zusammensetzungen, die Verbindungen und Verfahren zu ihrer Verwendung umfassen.
- Die Nützlichkeit von östrogenen Substanzen in der medizinischen Praxis ist gut dokumentiert. Östrogene können als Ersatz für das natürliche Hormon Estradiol bei Hypogonadismus und in der Folge der Entfernung der Ovarien oder Einstellung der Ovaraktivität während der Menopause verwendet werden. Sie finden ebenfalls breite Anwendung als Bestandteil von oralen Verhütungsmitteln. Die natürlichen Hormone Estradiol und Estron sind bei oraler Verabreichung nur schwach aktiv, und deshalb müssen relativ große Dosen angewendet werden. Die am häufigsten eingesetzten oralen Zubereitungen, 17'-Ethinylestradiol und seine 3-Methylester, sind synthetische Derivate der natürlichen Hormone. Die orale Aktivität scheint durch die Anwesenheit der 17-Ethinyl-Gruppe verursacht zu werden, die das Molekül vor dem Abbau in der Leber, gefolgt von der Absorption im Darm und Durchgang durch das Leber-Pfortadersystem (sog. "first-pass"-Effekt), schützt.
- Die Vorteile von Estradiol und Ethinylestradiol sind zwar beträchtlich, wie durch ihre breite kommerzielle Annahme bewiesen, diese Produkte sind jedoch nicht ohne Nachteile. Diese "ethinylierten" Östrogene wurden mit einer Reihe von Nebenwirkungen in Zusammenhang gebracht, von denen einige schwerwiegender Natur sind (Smith, R.L. in: Briggs, M.H. und Diczfalusy, E. (Hrsg.) : Pharmaceutical Models in Contraceptive Development, Copenhagen, Bogtrykkeriet Forum, 1974). Diese Probleme sind außerordentlich schwerwiegend, wenn man die große Zahl von Frauen in Betracht zieht, die Zubereitungen wie die oben aufgelisteten auf einer langfristigen und regelmäßigen Basis einnehmen. Diese Probleme umfassen die Erhöhung des Risikos für ein Endometriumkarzinom; Auslösung eines bösartigen Karzinoms besonders in Gebärmutterhals, Brust, Vagina und Leber; die Forderung von Gallenblasenerkrankungen, Thromboembolie- und thrombotischen Erkrankungen, Bildung von Myocardialinfarkt, Leberadenom, erhöhtem Blutdruck und Hyperkalzämie und eine Verschlechterung der Glucosetoleranzwerte. Diese Probleme manifestieren sich bei den Dosierungshöhen, die benotigt werden, um in erster Linie die gewünschten östrogenen und empfängsnisverhütenden Effekte zu erreichen. Viele dieser Nebenwirkungen werden als dosisabhängig angesehen. Wenn wirksamere orale Östrogene verfügbar wären, insbesondere jene ohne Ethinylgruppe, könnten sie in geringeren Dosierungen eingesetzt werden, und die Nebenwirkungen könnten zumindest teilweise reduziert oder eliminiert werden.
- Die FR-M-5241 und Medical Abstracts Bd. 85, Nr. 1, 1975, Zusammenfassung Nr. 1164-g (ebenfalls aus Rev. Med., Ed. 20, Nr. 2, 1974, ROM) offenbaren Verbindungen, die einen östrogenen Effekt zeigen, die Derivate von 17β-nitrat-l,3,5(10)- estratrienen sind.
- Demgemäß ist es wünschenswert, oral wirksame Östrogene ohne Ethinylgruppe zu haben, die den derzeit erhältlichen klinisch überlegen sind. Es ist ebenfalls wünschenswert, parenteral stark wirksame Östrogene unter den Umständen zu haben, wo unter medizinischer Vorsicht diese Verabreichungswege bevorzugt sind. Die vorliegende Erfindung richtet sich auf diese und andere Bedürfnisse.
- Die Veresterung von natürlich auftretenden Ostrogenen ist in "Östrogene" von Emmens, C.W. und Martin L. (in: Dorfman, R. I. (Hrsg.): Methods in Hormone Research, Bd. III, Teil A, New York, Academic Press, 1964) beschrieben. In jüngster Zeit wurde von Baldratti et al. in Experientia 25:1018-1019 (1969) über die Synthese und östrogene Wirksamkeit einer Reihe von 3- und/oder 17-modifizierten Analogen des 9α-Hydroxyestron-11-nitrat-ester berichtet. Später berichteten Sykes et al. in Tetrahedron Letters 37:3393-3396 (1971) über die Synthese und die Konfiguration von 9α,11β-Diol- und 9β,11β-Diol-estron-11- nitrat und ihren 3-Acetaten. Das US-Patent 4,705,783 (wieder erteilt als R34,136) beschreibt die Synthese und biologische Aktivität von 9α,11β-substituierten und 11β-substituierten Estranen, einschließlich verschiedener 7α-Methylanaloga. Über den Gegenstand dieses Patents wird auch in Peters et al., J. Med. Chem., 32:2306-2310, (1989) berichtet. Ein weiteres verwandtes Patent ist das Patent Nr. 4,859,370.
- Die vorliegende Erfindung liefert eine Familie von neuen, aktiven Östrogenen. Die Verbindungen der Erfindung können überall eingesetzt werden, wo die Verordnung von Östrogenen erforderlich ist. Solche Verwendungen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf die der chirurgischen Entfernung der Eierstöcke folgende Substitutionstherapie und während der Menopause, als Östrogenbestandteil in oralen Verhütungsmitteln und für die Behandlung von atropischer oder Alters-Vaginitis, funktionaler Uterusblutung, Fehlentwicklung der Eierstöcke, Akne, Hirsutismus und Osteoporose.
- Die Erfindung schafft Estradiolester in geeigneten pharmazeutischen Formulierungen, die bei oraler oder parenteraler Verabreichung erhöhte Östrogenaktivität besitzen. Die Verbindungen sind insbesondere geeignet für die Verwendung als Östrogenkomponente kombinierter oraler Verhütungsmittel. Bevorzugte Verbindungen umfassen 11β,17β-Dinitrat-ester von Estradiol und Estradiol-3-acetat und die entsprechenden 7α-Methylderivate.
- Die Erfindung schließt ebenfalls zur Erzeugung von Östrogeneffekten in weiblichen Säugetieren verwendbare pharmazeutische Zusammensetzungen ein, die eine wirksame Menge der Verbindungen der Erfindung in einer Mischung mit einem pharmazeutisch geeigneten Arzneimittelträger für sowohl orale als auch parenterale Verabreichung umfassen, wie sie im Stand der Technik wohlbekannt sind. Sie umfaßt ebenfalls Behandlungsverfahren für ein weibliches Säugetier mit wirksamen Mengen pharmazeutischer Zusammensetzungen, die Verbindungen enthalten, um Östrogen- und empfängnisverhütende Effekte zu erreichen.
- Fig. 1 Orale Östrogenaktivität nach der Verabreichung an nicht geschlechtsreife weibliche Ratten.
- Fig. 2 Orale Östrogenaktivität nach der Verabreichung an nicht geschlechtsreife weibliche Ratten.
- Fig. 3 Subkutane Östrogenaktivität nach der Verabreichung an nicht geschlechtsreife weibliche Ratten.
- Fig. 4. Perkutane Östrogenaktivität nach der Verabreichung an nicht geschlechtsreife weibliche Ratten.
- Zur Beschreibung der Stellung von Gruppen und Substituenten an den Estradiolringen wird das nachfolgende Numerierungssystem verwendet.
- In diesen Strukturen folgt die Verwendung von durchgezogenen und gestrichelten Linien zum Bezeichnen einer speziellen Konformation von Gruppen der IUPAC-Konvention zur Benennung von Steroiden.
- Die Verbindungen nach der Erfindung können in Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern für alle medizinischen Bedingungen, bei denen die Verwendung von Östrogen angezeigt ist, eingesetzt werden. Beispielhafte verwendungen schließen die Verwendung als Östrogenkomponente in kombinierten oralen Verhütungsmitteln in weiblichen Tieren ein und wo immer Östrogenaktivität erforderlich ist, um ein klinisch akzeptables Verhütungsmittel zu erzielen.
- Die vorliegende Erfindung liefert neue Estradiolester wie die Verbindungen der Formel:
- in der
- R&sub1; Wasserstoff, Niederalkyl, Cycloalkyl oder Niederacyl ist. Bevorzugte Substituenten umfassen Acyl-, insbesondere Acetylgruppen.
- R&sub2; Wasserstoff oder Niederalkyl ist. Bevorzugte Substituenten umfassen Wasserstoff und Methyl.
- R&sub3; Wasserstoff, Hydroxy oder Niederalkoxy ist. Bevorzugte Substituenten umfassen Wasserstoff.
- R&sub4; Wasserstoff und Niederalkyl ist. Bevorzugte Substituenten umfassen Wasserstoff.
- R&sub5; Wasserstoff und Nitrat ist. Bevorzugte Substituenten umfassen Nitrat.
- Der hier verwendete Begriff "Alkyl" bedeutet eine verzweigte oder unverzweigte gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe von 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, einschließlich Niederalkyle mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Ethyl, i-Propyl und n-Butyl und dergleichen.
- Der hier verwendete Begriff "Cycloalkyl" bedeutet eine cyclische gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe von 4 bis 7 Kohlenstoffatomen wie Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl und dergleichen.
- Der hier verwendete Begriff "Acyl" bedeutet eine R-CO-Gruppe, in der R ein Alkyl (typischerweise Niederalkyl) ist. Beispielhafte Acyle umfassen CH&sub3;-CO- (Acetyl).
- Der hier verwendete Begriff "Alkoxy" bedeutet eine R-O-Gruppe, in der R ein Alkyl einschließlich Niederalkylen ist. Alkoxyreste umfassen Methoxy, Ethoxy und dergleichen.
- Als eine allgemeine Klasse werden die Verbindungen mit 11β,17β-Dinitrat-estern bevorzugt. Die Verbindungen besitzen vorzugsweise eine 9α,11β-Konfiguration und rechtsdrehende (+) optische Aktivität. Die bevorzugten Verbindungen der Erfindung umfassen (+)-3, 11β,17β-Trihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-3- acetat-11,17-dinitrat-ester [Beispiel 3], (+)-3,11β,17β- Trihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-11,17-dinitrat-ester [Beispiel 4], (+)-3,11β,178-Trihydroxy-7α-methylestra-1,3,5(10)-trien-3- acetat-11,17-dinitrat-ester [Beispiel 5], (+)-3,11β,17β- Trihydroxy-7α-methylestra-1,3,5 (10)-trien-11,17-dinitrat-ester [Beispiel 6], (+)-Estradiol-3-acetat-17β-nitrat-ester [Beispiel 7] und (+)-7α-Methylestradiol-17β-nitrat-ester [Beispiel 8]. Die bevorzugten Träger sind diejenigen für herkömmlich zur Formulierung von Tabletten, Kapseln und anderen oralen, im Stand der Technik wohlbekannten Dosierungsformen verwendeten pharmazeutischen Zubereitungen.
- Syntheseschemata zur Herstellung der 11,17-Dinitrat- und 17- Nitrat-ester von Estradiol sind unten in den Schemata 1-3 gezeigt. Detaillierte Verfahren zur Herstellung besonders bevorzugter Verbindungen sind in den Beispielen 1-8 angegeben. Die Herstellung der R&sub3; und R&sub5; nitrat-, halogen-, hydroxy- und alkoxysubstituierten Derivate wird ebenfalls im US-Patent 4,859,370 und im US-Patent Re. 34,136 beschrieben, die hiermit durch Bezugnahme miteinbezogen werden.
- Schema 1: Synthese der 11-Nitrat-ester
- Schema 2: Synthese der 11,17-Dinitrat-ester
- Schema 3: Synthese der 17-Nitrat-ester
- Der oral aktive (+)Estradiol-11β,17β-dinitrat-ester und seine Analoga wurden aus dem entsprechenden (+)-11β-Nitrat-ester und seinen Analoga hergestellt. Es war wesentlich, den 3-Alkohol (4) vor der Nitrierung am C-17 durch Phasentransferkatalyse selektiv zu acylieren, wie von Baldratti et al., Experientia 25:1018-1019 (1969) beschrieben, was hiermit durch Bezugnahme miteinbezogen wird. Die Umwandlung des phenolischen OH am C-3 zum entsprechenden Acetat stabilisierte das sowohl 11β-Nitrat- als auch die 11β,17β-Dinitrat-estergruppen enthaltende Steroidmolekül. Um die biologische Aktivität aller Nitrate zu vergleichen, wurden auch der (+)-17β-Nitrat-ester und seine Analoga hergestellt. Diese Nitrat-ester wurden wie folgt hergestellt:
- Die Reaktion von (+)-Estronacetat (1a) und (+ )-7α-Methylestronacetat (1b) (Herstellung beschrieben in Peters et al., J. Med. Chem. 32:2306-2310 (1989), was hiermit durch Bezugnahme miteinbezogen wird) mit Ammoniumhexanitratocerat(IV) (CAN = ceric ammonium nitrate) in 90-%iger Essigsäure lieferte überwiegend die 9α-Hydroxy-11β-nitrat-Isomeren (2a,b) mit jeweils 46 und 40% Ausbeute. Wie in der Literatur beschrieben (Sykes et al., Tetrahedron Lett. 37:3393-3396 (1971), was hiermit durch Bezugnahme miteinbezogen wird) wurde während der Oxidation von (+)-Estronacetat (1a) mit CAN eine C-9-isomere Verbindung (11β-ONO&sub2;, 9β-OH) in 15-20% nach TLC und NMR gebildet. Das überwiegende 9α,11β-Isomer wurde ohne weiteres nach Umkristallisieren oder Flash-Chromatographie erhalten. Die nachfolgende Entfernung der benzylischen C-9-Hydroxylgruppe unter Verwendung von Triethylsilan in Gegenwart von BF&sub3;.Et&sub2;O ergab überwiegend die 9α-H,11β-Nitrat-ester (3a,b) in 50- 63% Ausbeute, zusammen mit einer 19:5 Mischung der unerwünschten 9β- H,11β-ONO&sub2; und 9 -H,11β-ONO&sub2; und 17- -OH Diastereomeren, wie durch TLC, IR und NMR gezeigt. Die Reduktion des 17-Ketons mit Natriumborhydrid in Ethanol, gefolgt durch eine milde Hydrolyse führte zu den gewünschten Nitrat-estern (4a,b). Die Routine-¹H-NMR-Untersuchung der 9-Hydroxy-11-nitrat-ester (2) bestätigte die äquatoriale Stellung des 11α-Wasserstoffs, und die axiale 9α-Hydroxy-Orientierung wurde durch Analogie früheren von Sykes et al., Peters et al. und Baldratti et al., siehe oben, hergestellten chemischen Korrelationen zugeordnet.
- Wenn die Verbindung 4a bei Raumtemperatur ohne Schutz gegen Licht stehengelassen wurde, zersetzte sich dieses 11β- Nitratestradiol langsam in viele unbekannte polare Produkte, wie durch Reverse-Phase-HPLC-Analyse nachgewiesen wurde, was auf die Gegenwart der freien phenolischen OH-Gruppe zurückgeführt werden könnte. Die Acetylierung der phenolischen OH- Gruppe am C-3 verlieh jedoch einem derartigen Steroidmolekül wie der in Schema 2 gezeigten Verbindung 5a Stabilität.
- Die selektive Acylierung des 3-Alkohols (4) in Gegenwart von 17-OH war vor der nachfolgenden Nitrierung am C-17 erforderlich und wurde in geeigneter Weise unter Phasentransferkatalyse-Bedingungen ausgeführt unter Verwendung von Acetylchlorid in wasserfreiem Dioxan in Gegenwart von pulverisiertem NaOH und katalytischen Mengen Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, nach Illi, Tetrahedron Lett., 26:2431-2432 (1979), was hiermit durch Bezugnahme miteinbezogen wird. Es ergab das 3-Acetat (5a) mit 91% Ausbeute. Die selektive O-Nitrierung des 17-Alkohols (5a) ohne begleitende Nitrierung des aromatischen Rings A an C-2 und C-4 wurde erreicht durch vorherige Bildung von Acetylnitrat und Zugabe dieses Reagens zu Estradiol-3-acetat (9a) enthaltendem Acetanhydrid. Dies ergab ausschließlich den 17- Nitrat-ester mit 76% Ausbeute. Tatsächlich ergab die Behandlung von 5a, wie oben beschrieben, ausschließlich den 17-O-nitrat-ester (6a) mit 83% Ausbeute ohne jegliche Spurenmengen von am aromatischen Ring nitrierten Produkten wie einer Mischung von 2-Nitro- und 4-Nitro-17-nitrat-estern, die durch TLC und ¹H-NMR nachweisbar sind. Milde Hydrolyse von 6a durch K&sub2;CO&sub3; lieferte den 11β,17β-Dinitrat-ester (7a) in nahezu quantitativer Ausbeute wie in Schema 2 gezeigt. Der Dinitrat-ester (7a) wurde durch halbpräparative HPLC bis zu einer Endreinheit von 99,2% gereinigt. Die spektralen Daten von ¹H-NMR, IR und MS-Spektren stimmen vollständig mit der zugeordneten Struktur überein. Leider wurde gefunden, daß der Dinitrat-ester (7a) bei Zimmertemperatur extrem instabil ist. Sofort nach dem Umkristallisieren begann er sich zu zersetzen. Diese Instabilität des Dinitrat-esters (7a) wurde durch Acetylierung von C-3- OH in einer ähnlichen Art und Weise wie beim 11-Nitrat-ester (4a) überwunden.
- Die Nitrierung von 9a,b unter Verwendung von Acetylnitrat, wie vorhergehend bei der Herstellung von 6a,b verwendet, lieferte die 3-Acetoxy-17-nitrat-ester (10a,b) ohne irgendwelche nachweisbaren Mengen von am aromatischen Ring A nitrierten Produkten, wie durch NMR und MS nachgewiesen wurde. Milde Hydrolyse von 10a,b mit K&sub2;CO&sub3; in 10%igem wässerigem MeOH verlief langsam und lieferte die gewünschten Verbindungen (11a,b) wie in Schema 3 gezeigt. Im Gegensatz zu den Verbindungen 4a und 7a zeigten die 17-Nitrat-ester keine Zersetzung bei Raumtemperatur über eine Zeitdauer von 6 Monaten, wie durch HPLC überprüft wurde.
- Die folgenden Beispiele sollen dazu dienen, die Synthese der Verbindungen und die praktische Umsetzung dieser Erfindung zu beschreiben, sind aber nicht als beschränkend aufzufassen.
- Anschließend an die von Sykes et al. oben beschriebene Prozedur ergab die Behandlung von (+)-Estronacetat (1a, 5,5 g, 17,6 mmol) (die Herstellung wurde in Pellicciari et al., Steroids, 49:433-441 (1987) beschrieben, die hiermit durch Bezugnahme miteinbezogen wird) in 90%iger Essigsäure (115 ml) unter Stickstoff und Ammoniumhexanitratocerat(IV) (40,53 g, 73,9 mmol) 5,28 g Rohmaterial, das aus einer 85:15 (oder 80:20) Mischung von 9α,11β- und 9β,11β-Diol-11-nitraten bestand, wie durch TLC und NMR gezeigt wurde. Der Feststoff wurde mit Ether zermahlen und schließlich aus Aceton/Hexan umkristallisiert, um 2,16 g überwiegend 9α,11β-Diol-11-nitrat-ester (2a), Schmp. = 179-180ºC (Lit. 183-184ºC) zu ergeben. Flash-Chromatographie mit Elution der Mutterlauge durch 3% Aceton/CH&sub2;Cl&sub2; lieferte zusätzlich 0,8 g Material zu einer Gesamtausbeute von 46% (3,16 g); IR (KBr) Vmax 3452, 1756, 1709, 1635, 1280 cm&supmin;¹; ¹H- NMR (CDCl&sub3;) δ 1.0 (3H, s, 18-CH&sub3;), 2,25 (3H, s, 3-OCOCH&sub3;), 5,83 (1H, t, J=3 Hz, 11α-H), 6,80-7,05 (2H, m, C-2&C-4 H), 7,32 (1H, d, J=9 Hz, C-1 H).
- Unter Verwendung desselben Verfahrens, wie in Sykes et al. oben beschrieben, lieferte die Umsetzung des 9α-Alkohols (2a, 2,36 g, 6,06 mmol) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) unter Stickstoffatmosphäre bei Eis-Salz-Badtemperatur mit Triethylsilan (3,4 ml, 21,2 mmol) und Bortrifluoridetherat (6,5 ml, 52,7 mmol) 2,3 g eines stabilen Schaums, der aus einer 63:19:5 Mischung von 9α-H,11β-ONO&sub2;-, 9β-H,11β-ONO&sub2;- und 9α-H,11β-ONO&sub2;,17ε- OH-Diastereomeren besteht. Flash-Chromatographie des Rohmaterials mit Elution durch 3% EtOAc/Hexan ergab 1,2 g (53%) 3a, des vorherrschenden 9α-H,11β-ONO&sub2;-Isomers; Schmp. = 187-189ºC (Lit. 190-192ºC); IR (KBr) vmax 2957, 1765, 1744, 1637, 1274 cm 1; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,05 (3H, s, 18-CH&sub3;), 2,25 (3H, s, 3- OCOCH&sub3;), 6,10 (1H, q, J=3 Hz, 11α-H), 6,87 (m, C-2&C-4 H), 7,15 (d, J=9 Hz, C-1 H)
- Der 3-Acetoxy-17-keto-11β-nitrat-ester (3a, 0,537 g, 1,61 mmol) wurde in 20 ml absolutem Ethanol und THF (1:1) gelöst und mit Natriumborhydrid (0,244 g, 6,44 mmol) behandelt und 3 Stunden unter Stickstoff gerührt. Essigsäure wurde zugetropft, bis die Blasenentwicklung aufhörte. Die Mischung wurde mit Eis-Wasser verdünnt und der pH-Wert wurde mit wässeriger HCl auf 2-3 eingestellt. Die wässerige Mischung wurde mit EtOAc extrahiert (3x). Die EtOAc-Schichten wurden vereinigt, mit H&sub2;O und Lauge gewaschen und über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Abdampfen des Lösungsmittels ergab 610 mg des rohen Alkohols. Umkristallisieren des Rohmaterials aus Aceton/Hexan lieferte 0,43 g (84%) 4a als einen weißen, flockigen Feststoff; Schmp. 146-148ºC; [α]D²&sup5; = +60,80 (c=0,72, Dioxan); IR (KBr): vmax 3581, 3347, 2981, 1703, 1279 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (d&sub6;-Aceton) δ 0,90 (3H, s, 18-CH&sub3;), 2,42 (1H, d von d, J=15 Hz, J'=3 Hz, 9α- H), 3,75 (1H, m, 17α-H), 6,10 (1H, q, J=3 Hz, 11α-H), 6,65 (2H, m, C-2&C-4 H), 7,05 (1H, d, J=9 Hz, C-1 H). MS(EI) m/z (rel. Intensität) 333 (M&spplus;, 35), 270 (M&spplus;-HNO&sub3;, 100). Berechnete Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub3;NO&sub3;.CH&sub3;OH; C, 62,43; H, 7,45; N, 3,83. Gefunden: C, 62,61; H, 7,41; N, 3,59.
- Zu einer gut gerührten Lösung von 11β-Nitrat-ester (4a, 600 mg, 1,8 mmol) in trockenem Dioxan (8,0 ml) wurden pulverisiertes NaOH (180 mg, 4,5 mmol) und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (6 mg, 0,02 mmol) zugegeben. Zu der obigen Mischung wurde langsam eine Lösung von Acetylchlorid (1,0 M) in Dioxan (2,4 ml) zugegeben. Während der Zugabe wurde die Mischung zunehmend trübe, und die gelbe Farbe des Phenolatanions verschwand gegen Ende der Zugabe. Man ließ die Mischung sich absetzen, und die überstehende Flüssigkeit wurde mit einer Spritze in ein Röhrchen überführt, und der Feststoff wurde daraus abzentrifugiert. Der Überstand wurde in einen Rundkolben überführt. Alle Feststoffe wurden mit zusätzlichem Dioxan gewaschen und zentrifugiert. Die vereinigten Dioxanüberstände wurden im Vakuum eingedampft, um 695 mg eines amorphen weißen Schaums zu ergeben, der sich nicht kristallisieren ließ. Flash-Chromatographie mit Elution durch 5% Aceton und CH&sub2;Cl&sub2; lieferte 585 mg (87%) 5a. HPLC-Analyse auf einer Novapak C18-Säule und Elution mit 50% wässerigem CH&sub3;CN bei einem Durchsatz von 1,0 ml/min und einem UV-Detektor bei 276 nm zeigte, daß das Material zu 100% rein war, tR = 5,08 min.
- [α]D²&sup5; = +57,00 (c=0,82, Dioxan). FTIR (KBr, diffuse Reflexion): vmax 3405, 2949, 1757, 1619, 1498, 1211 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,93 (3H, s, 18-CH&sub3;), 2,27 (3H, s, 3-OCOCH&sub3;), 2,47 (1H, d von d, J=15 Hz, J'=3 Hz, 9α-H), 3,75 (1H, br.m, 17α-H), 6,02 (1H, q, J=3 Hz, 11α-H), 6,78-7,00 (2H, m, C-2&C-4 H), 7,12 (1H, d, J=9 Hz, C-1 H). MS(EI) m/z (rel. Intensität) 375 (M&spplus;, 20), 333 (M&spplus;-(Ac-1), 100), 312 (M&spplus;-HNO&sub3;&sub1; 7), 269 (M&spplus;- (Ac+HNO&sub3;), 5). Berechnete Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub5;NO&sub6;; C, 63,98; H, 6,44; N, 3,73. Gefunden: C, 62,36; H, 6,59; N, 3,67; Asche
- Gereinigte rauchende HNO&sub3; (55 µl, 1,37 mmol, hergestellt durch Behandlung von roter rauchender Salpetersäure mit festem Harnstoff, während Luft hindurchgeblasen wurde, bis die Säure farblos war) wurde unter Stickstoff zu kaltem Acetanhydrid (6,0 ml) bei 0ºC zugegeben. Diese Mischung wurde 30 min. gerührt und dann zu einer kalten (-20ºC), gut gerührten Lösung von 5a (293 mg, 0,78 mmol) in Acetanhydrid (6,0 ml) zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde bei -20ºC für 1,25 Stunden gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Die wässerige Mischung wurde mit EtOAc extrahiert (3x). Die EtOAc-Schichten wurden vereinigt, mit gesattigter NaHCO&sub3; (3x), H&sub2;O (1x) und Lauge gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Abdampfen des Lösungsmittels ergab 300 mg eines weißen Pulvers. Das Umkristallisieren des Rohmaterials aus Aceton/Hexan ergab 269,4 mg (86%) 6a als farblose Kristalle in zwei Kristallanschüssen; Schmp. = 160-161ºC. Die HPLC-Analyse auf einer Novapak C18-Säule, eluiert mit 35% wässeriges CH&sub3;CN bei einem Durchsatz von 1,0 ml/min und einem UV-Detektor bei 276 nm ergab, daß 6a zu 100% rein war, tR = 5,58 min.; [α]D²&sup5; = +35,620 (c=0,73, Dioxan); IR(KBr) : vmax 2936, 1764, 1631, 1616, 1274, 1205 cm . ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,0 (3H, s, 18-CH&sub3;) , 2,25 (3H, s, 3-OCOCH&sub3;), 2,50 (1H, d von d, J=15 Hz, J=3 Hz, 9α-H), 5,95 (1H, t, J=6 Hz, 17α- H), 6,01 (1H, q, J=3 Hz, 11α-H), 6,90 (2H, m, C-2&C-4 H), 7,15 (1H, d, J=9 Hz, C-1 H); MS(EI) m/z (rel. Intensität) 420 (M&spplus;, 10), 378 (M&spplus;-(Ac-1), 60), 358 (M&spplus;-NO&sub3;, 10), 146 (100). Berechnete Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub8;; C, 57,14; H, 5,75; N, 6,66. Gefunden: C, 57,13; H, 5,72; N, 6,58.
- Zu einer Lösung von 6a (294 mg, 0,70 mmol) in 10% wass. Methanol (50 ml) und ausreichend THF (-10 ml) wurde eine 10%ige wäss. Kaliumcarbonatlösung langsam zugegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden gerührt. Die Feststoffe wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, und der pH-Wert wurde mit wässeriger HCl auf 2-3 eingestellt. Die wässerige Mischung wurde mit EtOAc extrahiert (3x). Die EtOAc-Schichten wurden vereinigt, mit H&sub2;O und Lauge gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Abdampfen des Lösungsmittels ergab 280 mg 7a als stabilen Schaum, der über halbpräparative HPLC (3 Durchläufe) auf einer Magnum ODS-3 10 µ Säule und Elution mit 30% wässeriges CH&sub3;CN bei einem Durchsatz von 9 ml/min gereinigt wurde, und lieferte einen gelben Schaum von 99,2% reinem 7a; 201,3 mg (76% Ausbeute) ; IR(KBr) vmax 3550, 3312, 2924, 1623, 1279 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1-00 (3H, s, 18-CH&sub3;), 2,50 (1H, d von d, J=15 Hz, J'=3 Hz, 9α-H), 4,90 (1H, t, J=6 Hz, 17α-H), 5,95 (1H, q, J=3 Hz, 11α-H), 6,62 (2H, m, C-2&C-4 H), 6,95 (1H, d, J=9 Hz, C-1 H). MS(EI) m/z (rel. Intensität) 378 (M&spplus;, 25), 315 (M&spplus;-HNO&sub3;, 15), 286 (20), 146 (100).
- Nach dem in Peters at al. oben beschriebenen Verfahren wurden 12,25 g (40% Ausbeute) 2b aus (+)-7α-Methylestronacetat (25,67 g, 78,64 mmol) und Ammoniumhexanitratocerat(IV) (176,6 g, 0,32 mol) in 90%iger Essigsäure (505 ml) erhalten; Schmp. = 177- 180ºC zers. (Lit. 184-186ºC); IR(KBr) vmax 3500, 2760, 1730, 1632, 1208 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,00 (3H, s, 18-CH&sub3;), 1,07 (3H, d, 7α-CH&sub3;), 2,27 (3H, a, 3-OCOCH&sub3;), 5,70 (1H, t, J=3 Hz, 11α-H), 6,95 (1H, s, C-4 H), 7,00 (1H, m, C-2 H), 7,40 (1H, d, J=9 Hz, C-1 H)
- Unter Verwendung desselben, in Peters et al. oben beschriebenen Verfahrens ergab die Umsetzung des 9α-Alkohols (2b, 25,75 g, 63,83 mmol) in trockenem CH&sub2;Cl&sub2; (990 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre bei Eis-Salz-Badtemperatur mit Triethylsilan (35,2 ml, 219,48 mmol) und Bortrifluoridetherat (68,2 ml, 552,94 mmol) nach Umkristallisieren aus CH&sub2;Cl&sub2;-Ether 11,62 g (47% Ausbeute) des reinen desoxidierten Produkts 3b; Schmp. = 189-191ºC zers. (Lit. 195-196ºC); IR(KBr) vmax 1770, 1748, 1637, 1204 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,88 (3H, d, J=7 Hz, 7α- CH&sub3;), 1,07 (3H, s, 18-CH&sub3;), 2,27 (3H, s, 3-OCOCH&sub3;), 6,12 (1H, m, 11α-H), 7,05 (3H, br. m, aromatisches H).
- Nach dem in Peters at al. oben beschriebenen Verfahren ergab die Reduktion von 3b (14,80 g, 42,60 mmol) in 720 ml THF-EtOH (1:1) mit NaBH&sub4; (7,10 g, 189,68 mmol) in 144 ml EtOH-H&sub2;O (1:1) 15,69 g des Rohprodukts als Schaum. Die Umkristallisation des rohen Schaums aus CH&sub2;Cl&sub2; ergab 10,05 g (68%) des reinen 4b als weiße Plättchen; Schmp. = 179-180ºC zers. (Lit. 179-182ºC); [α]D27 = +41,940 (c=0,76, Dioxan); IR(KBr) vmax 3375, 1675 cm&supmin; ¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;:CD&sub3;OD 1:1) δ 0,83 (3H, d, J=7 Hz, 7α-CH&sub3;), 0,90 (3H, s, C-18 CH&sub3;), 3,75 (1H, m, C-17α-H), 6,07 (1H, m, 11α-H), 6,60 (1H, s, C-4 H), 6,65 (1H, m, C-2 H), 7,03 (d, J=8 Hz, C-1 H); MS(EI) m/z (rel. Intensität) 347 (M&spplus;, 9,0), 284 (M&spplus;-HNO&sub3;, 100), 251 (20), 225 (19).
- Gepulvertes NaOH (144,09 mg, 3,6 mmol) und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (5,0 mg, 1 mol%) wurden zu einer Lösung von 4b (500 mg, 1,44 mmol) in Dioxan zugegeben. Unter heftigem Mischen wurde Acetylchlorid (1,9 ml, 1,0 M) in Dioxan zur obigen Mischung langsam zugegeben. Während der Zugabe wurde die Mischung zunehmend trübe, und die anfängliche gelbe Farbe begann zu verblassen. Die Reaktionsmischung wurde zentrifugiert, und der klare Überstand wurde in einen Rundkolben überführt. Die Festkörper wurden mit Dioxan ausgewaschen und nochmals zentrifugiert. Die vereinigten Dioxanüberstände wurden im Vakuum eingedampft, um 623 mg 5b zu lieferen. Flash-Chromatographie dieses Schaums ergab beim Eluieren durch 4% Aceton/CH&sub2;Cl&sub2; 547 mg (97%) 5b als stabilen Schaum. IR(KBr) : vmax 3590, 2960, 1752, 1614, 1207, 1190 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,83 (3H, d, J=6 Hz, 7α-CH&sub3;), 0,93 (3H, s, 18-CH&sub3;), 2,23 (3H, s, OCOCH&sub3;), 2,4 (1H, d von d, J=15 Hz, J'=3 Hz, 9α-H), 3,72 (1H, br. t, J=6 Hz, 17α-H), 6,00 (1H, q, J=3 Hz, 11α-H), 6,72-6,92 (2H, m, C- 2&C-4 H), 7,15 (1H, d, J=9 Hz, C-1 H) . MS(EI) m/z (rel. Intensität) 389 (M&spplus;), 347 (M&spplus;- (Ac-1)) , 283, 147 (100).
- Gereinigte rauchende Salpetersäure (107 µl, 2.37 mmol) wurde zu kaltem Acetanhydrid (2,0 ml) bei 0ºC zugegeben, und die Lösung wurde bei 0ºC 15 Minuten gerührt. Die obige Lösung wurde dann langsam mit einer Spritze zu einer Lösung von 5b (526 mg, 1,35 mmol) in Acetanhydrid (8 ml) bei -20ºC zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei -20ºC für weitere 1,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann in Eiswasser gegossen. Die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Extrakte wurden vereinigt, mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung (3x), Wasser und Lauge gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Abdampfen des Lösungsmittels ergab 582 mg eines weißen Feststoffs. Das Umkristallisieren dieses Feststoffs aus Aceton/Hexan ergab 429,5 mg (73%) 6b; Schmp. = 186-187ºC; FTIR(KBr) : vmax 2903, 1762, 1616, 1211 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) ö 0,83 (3H, d, J=6 Hz), 1,00 (3H, s, 18-CH&sub3;), 2,23 (3H, s, 3-OCOCH&sub3;), 2,40 (1H, d von d, J=15 Hz, J'=3 Hz, 9α-H), 4,93 (1H, t, J=6 Hz, 17α-H), 6,03 (1H, q, J=3 Hz, 11α-H), 6,72-6,92 (2H, m, C-2&C-4 H); MS(EI) m/z (rel. Intensität) 434 (M&spplus;), 392 (M&spplus;-(Ac-H)), 300, 160 (100).
- Eine wässerige NaOH-Lösung (0,5 N, 1,8 ml, 0,91 mmol) wurde zu einer Methanolsuspension des 3-Acetats (Gb, 316 mg, 0,73 mmol) zugegeben. Innerhalb von 15 Minuten wurde die Mischung homogen, und durch TLC konnte kein Ausgangsmaterial mehr nachgewiesen werden. Die Reaktionsmischung wurde mit HCl auf einen pH = 3-4 angesäuert, und das Methanol wurde abgedampft. Der Niederschlag wurde in H&sub2;O aufgenommen, und die wässerige Mischung wurde mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Extrakte wurden vereinigt, mit H&sub2;O und Lauge gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Abdampfen des Lösungsmittels ergab 311 mg eines Feststoffs. Die Umkristallisation dieses Feststoffs aus Aceton/Hexan ergab 219 mg (76%) eines weißen Feststoffs, Schmp. 172-173ºC zers. Die Rekristallisation der Mutterlauge ergab weitere 65 mg (23%). [α]D²&sup7; = +21,99 (c=0,68, Dioxan) : Berechnete Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub7;, C, 58,15; H, 6,17; N, 7,14. Gefunden: C, 57,77; H, 6,06; N, 6,83.
- Acetylchlorid (6,2 ml einer 1,0 M Lösung in Dioxan) wurde über 45 Ninuten zu einer gerührten Mischung von (+)-Estradiol (8a, 1 g, 3,67 mmol), gepulvertem NaOH (0,367 g, 9,18 mmol) und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (12 mg, 3,5 mmol%) in trockenem Dioxan (20 ml) zugetropft. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde die Reaktionsmischung durch einen gesinterten Glastrichter mit Celit gefiltert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in CHCl&sub3; aufgenommen und mit H&sub2;O (1x) und Lauge (1x) gewaschen. Die CHCl&sub3;-Schicht wurde über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, gefiltert und abgedampft, um eine Ausbeute von 1,19 g Schaum zu ergeben. Das Material wurde über Flash-Chromatographie durch Eluieren mit Aceton:CH&sub2;Cl&sub2; (5:95) gereinigt und lieferte 920 mg (92% Ausbeute) des 3-Acetats (9a); Schmp. = 138-139ºC; IR(KBr) vmax 3492, 3053, 2922, 1736, 1464, 1372, 1242 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,90 (3H, s, 18-CH&sub3;), 2,25 (3H, s, 3-OAc), 3,75 (1H, t, J=6 Hz, 17α-H) 1 6,85-7,30 (3H, m, C-1,C-2&C-4 H).
- Gereinigte rauchende Salpetersäure (204,5 µl, 4.45 mmol) wurden zu kaltem Acetanhydrid (10 ml) bei 0ºC unter Stickstoff zugegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten gerührt und dann zu einer kalten (-20ºC) gerührten Lösung von 9a (800 mg, 2,54 mmol) in Acetanhydrid (10 ml) zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde bei -20ºC für 1 Stunde gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Die wässerige Mischung wurde mit EtOAc extrahiert (3x). Die EtOAc-Schichten wurden vereinigt, mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung (3x), Wasser (1x) und Lauge gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Abdampfen des Lösungsmittels ergab 0,96 g Rohprodukt. Es wurde über Nacht getrocknet, um restliches Acetanhydrid zu entfernen, was 900 mg (99% Ausbeute) 10a ergab. Dieses wurde ohne weitere Reinigung für den nachfolgenden Schritt verwendet; Schmp. = 102-103ºC; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,9 (3H, s, 3H, C-18 CH&sub3;), 2,27 (3H, s, 3-OCOCH&sub3;), 4193 (1H, t, J=6 Hz, 17α-H), 6,85-7,30 (3H, m, C-1,C-2&C-4 H).
- Um eine Suspension von 10a (820 mg, 2,28 mmol) in 10% wässeriges MeOH (100 ml) zu lösen, wurde ausreichend THF (25 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde mit K&sub2;CO&sub3; (0,5 g, 3,62 mmol) behandelt und 2 Stunden gerührt. Die Feststoffe wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in H&sub2;O aufgenommen und mit EtOAc extrahiert (3x). Die EtOAc-Schichten wurden vereinigt, mit Wasser und Lauge gewaschen und über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Abdampfen des Lösungsmittels lieferte 725 mg Rohprodukt 11a. Das Umkristallisieren des Rohmaterials aus Aceton/Hexan ergab 480 mg (54% Ausbeute); Schmp. = 182-183ºC; HPLC-Analyse auf einer Waters' Novapak C&sub1;&sub8;-Säule unter Verwendung von 35% wässeriges CH&sub3;CN als Elutionsmittel bei einem Durchsatz von 1 ml/min mit λmax = 280 zeigte die 98%ige Reinheit. [α]D²&sup5; = +71,00 (c=1,01, 95% EtOH); IR(KBr) vmax 3553, 2932, 1610, 1501, 1441, 1272 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 0,9 (3H, s, 18-CH&sub3;), 4,93 (1H, t, 17-H), 6,57 (3H, m, aromatisch); MS(EI) m/z (rel. Intensität) 317 (M&spplus;, 70), 253 (11), 159 (100). Berechnete Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub3;NO&sub4;; C, 68,10; H, 7,31; N, 4,42. Gefunden: C, 68,30; H, 7,32; N, 4,42.
- Gepulvertes NaOH (150 mg, 3,75 mmol) und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (5 mg, 0,02 mmol) wurden zu einer gut gerührten Lösung von (+)-7α-Methylestradiol (8b, 430 mg, 1,5 mmol) in Dioxan zugegeben. Die Herstellung von (+)-7α-Methylestradiol ist in Kalvoda et al., Helv. Chim. Acta 50:281-288 (1967) beschrieben, was hiermit durch Bezugnahme miteinbezogen wird. Acetylchlorid (1,0 M) (1,95 ml, 1,95 mmol) in Dioxan wurde langsam zur obigen Mischung zugegeben. Während der Zugabe wurde die Reaktionsmischung zunehmend trübe, und die anfängliche gelbe Farbe verschwand gegen Ende der Zugabe. Die Reaktionsmischung wurde zentrifugiert, und der Dioxanüberstand wurde in einen Rundkolben überführt. Die Feststoffe wurden mit zusätzlichem Dioxan ausgewaschen und zentrifugiert (2x). Die vereinigten Dioxanüberstände wurden im Vakuum eingedampft, um 470 mg eines stabilen Schaums zu erhalten. Flash-Chromatographie mit Elution durch 3% Aceton/CH&sub2;Cl&sub2; ergab 400 mg (81%) 9b als stabilen Schaum; FTIR(KBr, diffuse Reflexion): vmax 3475, 2879, 1753, 1200 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 8 0,73 (3H, s, 18-CH&sub3;), 0,80 (3H, d, J=6 Hz, 7α-CH&sub3;), 2,23 (3H, s, 3-OCOCH&sub3;), 3,10 (1H, d von d, J=15 Hz, J'=6 Hz, 7β-H), 3,73 (1H, t, J=6 Hz, 17α-H), 6,70-6,95 (2H, m, C-2&C-4 H), 7,30 (1H, d, J=9 Hz, C-1 H); MS (EI) (rel. Intensität) 328 (M&spplus;), 286 (M&spplus;- (Ac-1)), 100).
- Gereinigte rauchende Salpetersäure (51 µl, 1.28 mmol) wurde zu Acetanhydrid (2,0 ml) bei 0ºC zugegeben, und die Lösung wurde bei 0ºC weitere 15 Minuten gerührt. Die obige Acetylnitratlösung wurde langsam mit einer Spritze zu einer Lösung von 9b (239 mg, 0,73 mmol) bei -20ºC zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei -20ºC für 1,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen, und die wässerige Mischung wurde mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Extrakte wurden vereinigt, mit gesattigter NaHCO&sub3;-Lösung (3x), H&sub2;O (1x) und Lauge gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Abdampfen des Lösungsmittels ergab 277 mg eines Schaums. Flash-Chromatographie dieses Materials mit Elution durch 1% Aceton/CH&sub2;Cl&sub2; ergab 236,2 mg (87%) 10b als Schaum; FTIR(KBr, diffuse Reflexion) : vmax 2932, 1767, 1622, 1279, 1207 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,83 (3H, d, J=6 Hz, 7α-CH&sub3;), 0,88 (3H, s, 18-CH&sub3;), 2,27 (3H, s, 3-OCOCH&sub3;), 3,13 (1H, d von d, J=15 Hz, J'=6 Hz, 7β-H), 4,95 (1H, t, J=6 Hz, 17α-H), 6,75-7,00 (2H, m, C-2&C-4 H), 7,33 (1H, d, J=9 Hz, C-1 H); MS(EI) m/z (rel. Intensität) 373 (M&spplus;), 331 (M&spplus;-(Ac-1), 100).
- Eine Lösung von 10b (236 mg, 0,63 mmol) in THF/MeOH (1:1, 20 ml) wurde mit wässerigem NaOH (0,5 N) (1,6 ml, 0,79 mmol) behandelt, und die Mischung wurde 15 min. gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit HCl angesäuert (pH=3,4), und THF/MeOH wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde in H&sub2;O aufgenommen, und die wässerige Mischung wurde mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Extrakte wurden vereinigt, mit H&sub2;O und Lauge gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Abdampfen des Lösungsmittels ergab 220 mg eines stabilen Schaums. Flash-Chromatographie dieses Materials mit Elution durch 1% Aceton/CH&sub2;Cl&sub2; ergab 208 mg (100%) 11b als stabilen amorphen Schaum. [α]D²&sup5;= +62,7º (c=0,89, Dioxan); FTIR (KBr, diffuse Reflexion): vmax 3300, 2930, 1620, 1501, 1278 cm&supmin;¹; ¹H-NMR (CDCl&sub3;) 8 0,83 (3H, d, J=6 Hz, 7α-CH&sub3;), 0,88 (3H, s, 18-CH&sub3;), 3,13 (1H, d von d, J=15 Hz, J'=6 Hz, 7β-H), 4,95 (1H, t, J=6 Hz, 17α-H), 6,50- 6,78 (2H, m, C-2&C-4 H), 7,20 (1H, d, J=9 Hz, C-1 H); MS(EI) m/z (rel. Intensität): 331 (M&spplus;, 90) , 267 (M&spplus;- (HNO&sub3;+H), 14), 173 (96), 159 (64), 147 (100). Berechnete Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub5;NO&sub4;; C, 68,85; H, 7,61; N, 4,23. Gefunden: C, 68,69; H, 7,47; N, 4,23.
- Die Östrogenaktivität der Verbindungen nach der Erfindung können mit einer Vielzahl von dem Durchschnittsfachmann im Stand der Technik wohlbekannten Assays getestet werden (siehe z.B. Re. 34,136). Wie unten beschrieben, wurden die Verbindungen mit dem Rattenuterus-Gewichtsverfahren auf Östrogenaktivität getestet. Ausgewählte Verbindungen wurden auch auf postkoitale Aktivität in Ratten und Blutungen bei Östrogenentzug bei ovarektomierten Rhesusaffen untersucht. Einzelheiten dieser Untersuchungen und die hierbei erhaltenen Ergebnisse werden unten beschrieben.
- Nicht geschlechtsreife (ungefähr 21 Tage alte) weibliche Ratten der Sprague-Dawley-Rasse wurden unter Standardhaltungsbedingungen gehalten und ihnen wurde freier Zugang zu Futter und Wasser gewährt. Das Licht wurde so gesteuert, daß in jeder 24- Stunden-Periode 12 Stunden Beleuchtung und 12 Stunden Dunkelheit waren. Die Testverbindungen wurden zubereitet, indem sie in absolutem Ethanol aufgelöst wurden und dann ausreichend Sesamöl zugegeben wurde, so daß die Endkonzentration an Ethanol 10% war. Die Tiere wurden zufällig in Gruppen zu jeweils zehn Ratten eingeteilt, und es wurde eine von drei Dosierungen Standard-, Testmaterial oder Trägermittelkontrolle verabreicht. Die Testverbindungen wurden durch künstliche Ernährung (oral), durch subkutane Injektion oder durch direkte Applikation auf die Haut in einer alkoholischen Lösung täglich an drei aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Estradiol-17β wurde als subkutaner Standard eingesetzt, und Ethinylestradiol wurde als oraler Standard verwendet. Sowohl Estradiol als auch Ethinylestradiol wurden als Standards für den transdermalen Verabreichungsweg eingesetzt. Die Ratten wurden 24 Stunden nach der letzten Dosis getötet und die Uten entfernt, von Fett und Bindegewebe befreit, auffeuchtes Filterpapier übertragen und auf 0,1 mg genau gewogen. Mittelwerte und Standardabweichungen der Mittelwerte wurden berechnet und die Mittelwerte in halblogarithmischen Schaubildern aufgetragen. Die Kurvenanpassung, Wirksamkeitsverhältnisse und üblichen Statistiken wurden unter Verwendung des PROPHET Data Management Systems (Holford, N. "Drug model in Prophet Public Procedures" BBN System and Technologies, MA, 1990) durchgeführt.
- Ausgewachsene weibliche Ratten der Sprague-Dawley-Rasse wurden unter Standardhaltungsbedingungen gehalten einschließlich freiem Zugang zu Futter und Wasser und Zyklen von 12 Stunden Licht und 12 Stunden Dunkelheit. Dem Einsetzen des normalen Vier-Tages-Östrogenzyklus folgend wurden bewährte männliche Zuchttiere über Nacht mit paarungsbereiten Weibchen zusammengebracht. Am folgenden Morgen wurden die Männchen entfernt und Vaginalabstriche genommen, um durch die Anwesenheit von Sperma die erfolgte Paarung zu überprüfen. Weibchen, bei denen die Paarung nachgewiesen werden konnte, wurden zufällig Dosierungsgruppen für das Testmaterial, Standard oder Kontrolle von jeweils zehn Tieren zugeteilt. Die Testverbindungen und Standards wurden in 10% Ethanol/Sesamöl gelöst und an fünf aufeinanderfolgenden Tagen, beginnend mit dem Tag, an dem das Sperma in den Vaginalauswaschungen beobachtet wurde, täglich verabreicht. Kontrolltiere erhielten nur den Trägerstoff. Die Tiere wurden am 10. Tag der vermuteten Schwangerschaft getötet und die Zahl und der Zustand der Befruchtungen erfaßt. Die Wirksamkeit wurde durch ED&sub1;&sub0;&sub0;-Werte ausgedrückt.
- Unter akzeptablen Haltungsbedingungen und Betreuung gehaltene ovarektomierte Rhesusaffen wurden zufällig Gruppen von ungefähr fünf Tieren zugeordnet. Die Tiere erhielten das Testmaterial oder Standard in mit einer Sesamöllösung getränktem Brot täglich an zehn aufeinanderfolgenden Tagen. Kontrolltiere erhielten nur den Trägerstoff. Standardöstrogene verursachen Uterusblutungen bei der Unterbrechung der Behandlung, in der Regel innerhalb von 14 Tagen. Das Einsetzen, die Dauer und Intensität dieser Entzugsblutung wurde als Meßparameter für die Östrogenwirksamkeit bei dieser Rasse verwendet.
- Die Ergebnisse der biologischen Tests sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. Die 11-Nitrat-ester zeigten eine 10-fache Steigerung der oralen Östrogenaktivität und eine 4- bis 7-fache Steigerung der subkutanen Aktivität von Estradiol. Die 11,17- Dinitrat-ester zeigten eine 56-fache Steigerung der oralen Östrogenaktivität, aber nur eine schwache Steigerung in der subkutanen Aktivität des freien Alkohols. Seltsamerweise war der 17-Mononitrat-ester bei jedem Verabreichungsweg praktisch ohne Östrogenaktivität. Dies war vollkommen unerwartet, da die Veresterung an Position 17 in der Regel die Aktivität oder zumindest die auf die parenterale Verabreichung folgende Wirkungsdauer vergrößert, aber nur geringe Auswirkung auf die orale Aktivität hat und sie sicherlich nicht reduziert (Fig. 1). Im Hinblick darauf war der Befund, daß die orale Aktivität des 11,17-Dinitrat-esters wesentlich größer war als die des 11-Nitrat-esters, in keiner Weise vorherzusehen. Diese Beobachtungen sind in den Fig. 2 und 3 graphisch dargestellt. Subkutan zeigte der 11-Nitrat-ester ungefähr die 5-fache Aktivität von Estradiol, wogegen der 11,17-Dinitrat-ester etwa dieselbe Aktivität zeigte wie der freie Alkohol auf diesem Weg. Der 17-Mononitrat-ester war bei subkutaner Injektion ebenfalls inaktiv.
- Die 7α-Methylierung des 11-Mononitrat-esters resultierte in einer weiteren Erhöhung der oralen Östrogenwirksamkeit um mehr als das 10-fache, während die 7α-Methylierung des 11,17-Dinitrat-esters nur eine geringe Erhöhung der Aktivität erzeugte. Zudem lieferte die 7α-Methylierung des 17-Mononitrat-esters eine Verbindung mit bescheidener oraler Aktivität, etwas weniger wirksam als Estradiol selbst. Dem subkutanen Verabreichungsweg folgend erzeugte die 7α-Methylierung eine weitere Erhöhung der östrogenen Wirkung sowohl der 11-Mono- als auch der 11,17-Dinitrat-ester von Estradiol um ungefähr das 2-fache. In der Folge der 7α-Methylierung erschien der 17-Mononitrat-ester ungefähr 10% so aktiv wie Estradiol.
- Die Acetylierung in 3-Stellung hatte nur einen bescheidenen Effekt auf die orale und parenterale Östrogenaktivität der 11- Nitrat- und 11,17-Dinitrat-ester von Estradiol.
- Dem perkutanen (transdermalen) Verabreichungsweg folgend zeigten die 11-Nitrat- und die 11,17-Dinitrat-ester genauso wie ihre jeweiligen 7α-Methylanaloga eine Aktivität ähnlich der von Estradiol (Fig. 4).
- Die 11-Nitrat- und 11,17-Dinitrat-ester zeigten jeweils 5-fache und 100-fache Erhöhung der oralen, postkoitalen Aktivität von Estradiol in der Ratte. Diese Ergebnisse entsprechen den Befunden für die gesteigerte Östrogenaktivität.
- Die 11-Nitrat- und 11,17-Dinitrat-ester zeigten ungefähr die gleiche Wirksamkeit wie Estradiol bei oraler Verabreichung an Rhesusaffen mit Uterusblutung nach endgültigem Entzug der hormonellen Unterstützung. Dies könnte die Folge geringer oraler Absorption oder rascher Metabolisierung und Ausscheidung in dieser nichtmenschlichen Primatenspezies sein. Es ist auch interessant zu erwähnen, daß Estradiol, das etwa um das 10-fache weniger wirksam ist als 17α-Ethinylestradiol beim oralen uterotropischen Test an der Ratte, gleich aktiv ist bei der Auslösung von Entzugsblutungen nach oraler Verabreichung an Rhesusaffen.
- Basierend auf diesen Versuchen liefern Verbindungen nach der Erfindung gleiche oder größere Östrogenaktivität auf oralem Verabreichungsweg als Ethinylestradiol oder sein 3-Methylether. Diese Verbindungen sind auch von Nutzen, wenn sie über parenterale Wege oder durch intravenöse Injektion oder transdermale Applikation verabreicht werden.
- Die Verbindungen nach der Erfindung können Menschen oder anderen Säugetieren auf jeder der akzeptablen Verabreichungsweisen für steroide Mittel verabreicht werden. Diese Wege umfassen oral, parenteral, über Zäpfchen, lokal und dergleichen. Die Verbindungen können einzeln oder als Teil eines Kombinations produkts eingesetzt werden - wie mit einem Progestin oder dergleichen.
- In Abhängigkeit von der beabsichtigten Verabreichungsweise können die Zusammensetzungen in Form fester, halbfester oder flüssiger Dosierungsformen eingesetzt werden, wie zum Beispiel Injektionen, Zäpfchen, Pillen, Kapseln, Pulver, Flüssigkeiten, Suspensionen oder dergleichen, vorzugsweise in für die einzelne Verabreichung exakter Dosen geeigneten Einheiten von Dosierungsformen. Die Zusammensetzungen umfassen einen herkömmlichen pharmazeutischen Träger oder Arzneimittelträger und eine aktive Verbindung der Erfindung und können zusätzlich andere medizinische Agentien, pharmazeutische Agentien, Träger, Hilfsstoffe, etc. enthalten. Zur oralen Verabreichung wird eine pharmazeutisch verträgliche, nichttoxische Zusammensetzung gebildet durch Zudosierung irgendeines normalerweise eingesetzten Arzneimittelträgers, wie zum Beispiel pharmazeutischen Klassen von Manitol, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talkum, Cellulose, Saccharose, Magnesiumcarbonat und dergleichen. Solche Zusammensetzungen haben die Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Formulierungen für verzögerte Freigabe und dergleichen.
- Die oben definierten Verbindungen nach der Erfindung können als Zäpfchen formuliert werden unter Verwendung zum Beispiel von Polyalkylenglykolen, zum Beispiel Propylenglykol, als Träger.
- Flüssige pharmazeutisch verabreichbare Zusammensetzungen, insbesondere für parenterale Verabreichung (im allgemeinen durchgeführt mit Injektion - subkutan, intramuskulär oder intravenös), können durch Auflösen, Dispergieren etc. einer Verbindung nach der Erfindung und gegebenenfalls pharmazeutischer Zusatzstoffe in einem Träger, wie zum Beispiel Wasser, Salzlösung, wasserige Dextrose, Glycerin, Ethanol und dergleichen, um dadurch eine Lösung oder Suspension zu bilden, hergestellt werden. Wenn gewünscht kann die zu verabreichende Zusammensetzung ebenfalls kleine Mengen nichttoxischer Hilfsstoffe wie Benetzern oder Emulgierhilfsstoffen, pH-Puffersubstanzen und dergleichen, zum Beispiel Natriumacetat, Sorbitanmonolaurat, Triethanolamin-Natriumacetat, Triethanolaminoleat, etc. enthalten. Die eigentlichen Verfahren zur Herstellung solcher Dosierungsformen sind bekannt oder für den Fachmann im Stand der Technik offensichtlich; siehe zum Beispiel Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15. Ausgabe, 1975. Die zu verabreichenden Zusammensetzungen oder Formulierungen enthalten in jedem Fall eine Menge der aktiven Verbindung(en), die ausreicht, um die gewünschte östrogene oder empfängnisverhütende Wirkung im behandelten Patienten zu erreichen.
- Die therapeutischen Zusammensetzungen werden einem Patienten, der bereits an einer Krankheit leidet, wie oben beschrieben, in einer ausreichenden Menge verabreicht, um zu heilen oder zumindest die Symptome der Krankheit und ihre Begleiterscheinungen teilweise aufzuhalten. Alternativ können die Verbindungen eingesetzt werden bei der Substitutionstherapie nach der chirurgischen Entfernung der Eierstöcke oder während der Menopause als Östrogenkomponente in oralen Verhütungsmitteln. Eine adäquate Menge, um die gewünschte Wirkung zu erreichen, ist definiert als "wirksame Dosis". Wirksame Mengen für diese Verwendung sind abhängig vom Gewicht und dem Allgemeinzustand des Patienten und der Beurteilung des verordnenden Arztes. Pillen und Tabletten für orale Verwendung können von 0,01 mg bis ungefähr 1,0 mg aktiven Stoff enthalten, wogegen eine Dosis der injizierbaren Zusammensetzung ungefähr 0,01 mg bis ungefähr 10 mg des aktiven Stoffs umfassen kann.
- Die Erfindung wurde in den obigen Beispielen und der Beschreibung in einigen Einzelheiten aus Gründen der Klarheit und des besseren Verständnisses beschrieben. Es ist jedoch offensichtlich, daß bestimmte Veränderungen und Modifikationen innerhalb des Schutzbereichs der beigefügten Ansprüche durchgeführt werden können. Tabelle 1 DER EINFLUSS DER VERANDERUNG VON BESTIMMTEN 1,3,5(10)- ESTRATRIENEN AUF DIE BIOLOGISCHE AKTIVITÄT
- * Östrogenaktivität
- Oral, Ratte Rattengebärmutter-Gewichtsverfahren, CDB- 104
- (EE) = 100% (festgesetzt)
- Subkutan, Ratte Rattengebärmutter-Gewichtsverfahren, CDB- 104
- (E&sub2;) = 100% (festgesetzt)
- EWB Oral ED&sub1;&sub0;&sub0; (µg/Tag x 10 Tage) für Entzugsblutung in ovarektomierten Rhesusaffen
- ** Postkoital Oral ED&sub1;&sub0;&sub0; (µg/Tag x 5 Tage) für postkoitale Aktivität in der Ratte
Claims (10)
1. Verbindung der Formel
worin
R&sub1; aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff,
Niederalkyl, Cycloalkyl und Niederacyl besteht;
R&sub2; aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff und
Niederalkyl besteht;
R&sub3; aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, Hydroxy
und Niederalkoxy besteht;
R&sub4; aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff und
Niederalkyl besteht; und
R&sub5; Nitrat ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub3; und R&sub4; Wasserstoff sind.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1; H ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub1; Acetyl ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub2; Methyl ist.
6. Verbindung nach Anspruch 1, die aus der Gruppe ausgewählt
ist, die aus
(+
)-3,11β,17β-Trihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-3-acetat-11,17-dinitrat-ester,
(+
)-3,11β,17β-Trihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-11,17-dinitratester,
(+
)-3,11β,17β-Trihydroxy-7α-methylestra-1,3,5(10)-trien-3-acetat-11,17-dinitrat-ester,
(+)-3,11β,17β-Trihydroxy-7c-methylestra-1,3,5(10)-trien und
11,17-Dinitrat-ester besteht.
7. Verbindung der Formel
worin R&sub1; aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff,
Niederalkyl&sub1; Cycloalkyl und Niederacyl besteht;
R&sub2; Methyl ist;
R&sub3; aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff, Hydroxy
und Niederalkoxy besteht;
R&sub4; aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff und
Niederalkyl besteht; und
R&sub5; aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Wasserstoff und Nitrat
besteht.
8. Verbindung nach Anspruch 7, wobei es sich um (+
)-7α-Methylestradiol-17α-nitrat-ester handelt.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die sich für die Erzeugung
eines östrogenen Effekts bei einem weiblichen Säuger eignet und
die eine wirksame Menge einer Verbindung der Ansprüche 1 oder 7
im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger ent-
10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei die
Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus (+)-3,11α,17β-
Trihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-3-acetat-11,17-dinitrat-ester,
(+
)-3,11β,17β-Trihydroxyestra-1,3,5(10)-trien-11,17-dinitratester,
(+)-3,11β,17β-Trihydroxy-7α-methylestra-1,3,5(10-trien-3-acetat-
11,17-dinitrat-ester,
(+
)-3,11β,17β-Trihydroxy-7α-methylestra-1,3,5(10)-trien-11,17-dinitrat-ester und
(+)-7α-Methylestradiol-17α-nitrat-ester besteht.
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