DE69425358T2 - Verwendung eines porösen materials aus kalziumcarbonat als träger für einen wachstumsfaktor in der herstellung eines resorbierbaren implantates - Google Patents

Verwendung eines porösen materials aus kalziumcarbonat als träger für einen wachstumsfaktor in der herstellung eines resorbierbaren implantates

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Description

  • Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Materials auf der Basis von Calciumcarbonat als Träger für einen Wachstumsfaktor bei der Herstellung eines biologisch resorbierbaren Implantats, das vorgesehen ist, in einen lebenden Organismus eingepflanzt zu werden.
  • Ein solches Material kann insbesondere als knochenbildendes Implantat verwendet werden.
  • Es ist bekannt, dass in der Knochenchirurgie oftmals die Einpflanzung von Knochentransplantaten oder Implantaten, die aus künstlichen Ersatzstoffen für solche Transplantate bestehen, erforderlich ist.
  • Gegen die Durchführung von Allotransplantationen bestehen Einwände aus offensichtlichen Gründen der Volksgesundheit unter Berücksichtigung der Gefahr der Übertragung bestimmter schwerer Viruskrankheiten oder von Krankheiten, die von nicht-konventionellen übertragbaren Stoffen oder Prionen verursacht werden.
  • Unter diesem Gesichtspunkt ist die Durchführung von Autotransplantationen eher zufriedenstellend, wobei aber mit der Entnahme des Transplantats ein beträchtliches Erkrankungsrisiko einhergeht, siehe beispielsweise Christopher J. Damien und J. Russell Parsons, Journal of Applied Biomaterials, 2, 187-208 (1991).
  • Aus diesen Gründen ist die Verwendung von Implantaten auf der Grundlage biologisch verträglicher Materialien wie Tricalciumphosphat, Hydroxylapatit, Gips, Korallen und Polymeren auf der Basis von Polymilchsäure und/oder Polyglykolsäure vorgeschlagen worden.
  • Einige dieser Materialien, darunter Calciumcarbonat, sind biologisch resorbierbar und erlauben die fortschreitende Entstehung von neugebildetem Knochengewebe via Resorption auf Kosten des implantierten Materials, siehe dazu insbesondere das europäische Patent 0 022 724.
  • Weiterhin ist bekannt, dass durch die Anwesenheit bestimmter osteoinduzierender Faktoren in den Implantaten die Knochenbildung gefördert wird. Jedoch waren die Fachleute bisher der Meinung, dass es erforderlich wäre, dem Implantat Collagen zuzusetzen, das als Träger für die osteoinduzierenden Faktoren dient, siehe dazu den bereits zitierten Aufsatz von Damien und Russell Parsons und die Patentanmeldung FR 2 637 502.
  • Nun ist festgestellt worden, dass ein Material auf der Basis von porösem Calciumcarbonat wie Korallen bei der Herstellung biologisch resorbierbarer Implantate als Träger für osteoinduzierende Faktoren und allgemeiner Wachstumsfaktoren dienen kann und die Anwesenheit von Collagen dann, wenn das Implantat als ein knochenbildendes verwendet werden soll, weder erforderlich noch wünschenswert ist.
  • Die Erfindung hat deshalb die Verwendung eines porösen Materials, das im Wesentlichen aus Calciumcarbonat besteht, wobei die Oberfläche eingeschlossen ist, als Träger für mindestens einen Wachstumsfaktor, wobei dieser Träger dann, wenn der Wachstumsfaktor ein osteoinduzierender Faktor ist, collagen frei ist, für die Herstellung eines biologisch resorbierbaren Implantats, das vorgesehen ist, in einen lebenden tierischen Organismus, insbesondere in ein Wirbeltier, den Menschen eingeschlossen, eingepflanzt zu werden, zum Gegenstand.
  • Wenn die Wachstumsfaktoren osteoinduzierende Faktoren sind, sind die Implantate als knochenbildende verwendbar. Selbstverständlich können diese Implantate außer den osteoinduzierenden Faktoren andere Wachstumsfaktoren enthalten. Die so erhaltenen Implantate können entweder als Knochenverschlussstücke, die zugunsten eines neu gebildeten Gewebes fortschreitend resorbierbar sind, eingepflanzt oder in eine Stelle, die kein Knochen ist, beispielsweise ein Bindegewebe, implantiert werden, wo sie ein Knochengewebe entstehen lassen, das später als Autotransplantationsknochenmaterial verwendbar ist. Wenn der Calciumcarbonatträger mit einem nicht osteoinduzierenden Wachstumsfaktor beladen ist, kann er insbesondere als Träger für die In-vivo-Kultur lebender Zellen eingesetzt werden. Entsprechend den verwendeten Zellen und Wachstumsfaktoren kann das Implantat nach dem Einpflanzen insbesondere als Träger für die Entstehung eines neu gebildeten Gewebes an der Implantationsstelle dienen. Das neu gebildete Gewebe kann als Ersatzelement für nicht mehr funktionsfähige Teile eines Organs (beispielsweise Bauchspeicheldrüse-Darm-Verbindung, Harnröhre, Harnblase und Herzbeutel) verwendet werden.
  • Das erfindungsgemäße Implantat kann auch verwendet werden als Träger einer In-vivo-Kultur für Zellen, die, insbesondere durch Insertion eines geeigneten Gens, auf an sich bekannte Weise gentechnisch modifiziert worden sind, um einen genetischen Defekt zu beseitigen. Die modifizierten Zellen können gegebenenfalls aus einer autologen Entnahme stammen. Die so erhaltenen Implantate bilden ein "Organoid", das als thera peutische Behandlungsvorrichtung dient, deren Einpflanzung es erlaubt, ein nicht funktionsfähiges Organ zu ergänzen und insbesondere bestimmte Funktionsstörungen genetischen Ursprungs zu beseitigen. Es handelt sich somit um eine neue Art der Durchführung einer Gentherapie.
  • So kann beispielsweise ein hohles Korallenteil hergestellt werden, das mit einer Öffnung versehen ist, die durch einen ebenfalls aus einer Koralle hergestellten Stopfen, der eingeschraubt oder eingepasst wird, verschließbar ist. So kann es sich beispielsweise bei einer Implantation am Menschen um einen Hohlzylinder mit einer Höhe von 2 bis 10 cm, einem Außendurchmesser von 1 bis 3 cm und einem Innendurchmesser von 0,5 bis 2 cm handeln. Dabei kann die Innenwand mit Collagen imprägniert sein, das mit Wachstumsfaktoren wie TGF-β beladen ist. Die Außenwand kann mit einer Lösung eines gefäßbildenden Faktors (FGF) imprägniert sein. Die modifizierten autologen Zellen (beispielsweise Fibroblasten) werden zuvor in vitro auf einem festen Träger wie einem Collagenfasernetzwerk oder Korallengranulat kultiviert. Dabei wird die modifizierte Zellkultur mit dem festen Träger in den höhlen Teil des Implantats gefüllt. Anschließend erfolgt der Verschluss mit dem Stopfen, danach wird die Implantation, beispielsweise intraabdominal, durchgeführt. Die implantierten Zellen organisieren sich zu einem von Bindegewebe umgebenen vaskularisierten Gewebe, das die Koralle mit deren fortschreitender Resorption ersetzt.
  • Die in das Implantat gefüllten Zellen können undifferenzierte Zellen sein, deren Differenzierung durch endogene oder exogene Zytokine erfolgt.
  • Das als Träger für die Wachstumsfaktoren verwendbare Material auf der Basis von Calciumcarbonat ist vorzugsweise Aragonit. Insbesondere kann ein Korallenskelett verwendet werden. Ein Vorteil der Verwendung eines Korallenskeletts besteht darin, dass es miteinander verbundene Poren enthält, was die Gefäßneubildung sowie die Durchdringung des Materials mit Knochenzellen oder anderen Zellen, die zuvor eingefüllt worden sind oder in situ aufgenommen werden, begünstigt.
  • Als Trägermaterial wird vorzugsweise ein Material mit Porendurchmessern von 50 bis 500 Mikrometern und insbesondere 200 bis 400 Mikrometern verwendet. Die Porosität, d. h. das gesamte Porenvolumen zum Gesamtvolumen des Materials, beträgt im Allgemeinen 20 bis 80%, beispielsweise 40 bis 60%.
  • Materialien dieses Typs kann man erhalten, indem insbesondere Korallen der Gattungen Porites, Acropora, Goniopora, Lobophyllia, Simphyllia und Millipora verwendet werden.
  • Es ist bekannt, dass Wachstumsfaktoren Polypeptide sind, die lokal auf bestimmte Zellen einwirken, indem sie deren Vermehrung, Migration und/oder Differenzierung beeinflussen, oder welche die Produktion anderer Wachstumsfaktoren stimulieren.
    • Gegenwärtig sind zahlreiche Wachstumsfaktoren bekannt.
  • So sind beispielsweise Wachstumsfaktoren bekannt, die eine osteoinduzierende Wirkung haben und deren Effekte insbesondere in vitro an verschiedenen Knochenzellkulturen untersucht worden sind.
  • Von den Wachstumsfaktoren mit im Knochenmilieu spezifischer Aktivität sind bestimmte Proteine des demineralisierten Knochens bzw. DBM (Demineralized Bone Matrix, demineralisierte Knochenmatrix) und insbesondere die Proteine BP (Bone Protein, Knochenprotein) oder BMB (Bone Morphogenetic Protein, Knochenmorphogenese-Protein) zu nennen, die in Wirklichkeit mehrere Bestandteile enthalten; so sind beispielsweise beim Menschen insbesondere die als Osteonectin und Osteocalcin bezeichneten Bestandteile isoliert worden. Ein weiteres aktives Protein ist das Osteogenin.
  • Von den Wachstumsfaktoren, die das Zellwachstum im Allgemeinen, das Knochenzellwachstum eingeschlossen, beeinflussen, sind insbesondere beispielsweise die Somatomedine bzw. IGF (Insulin-like Growth Factors, Insulin-artige Wachstumsfaktoren), PDGF (Platelet-Derived Growth Factor, Plättchen-entstammender Wachstumsfaktor), FGF (Fibroblast Growth Factor, Fibroblasten-Wachstumsfaktor), BDGF II (β2-Mikroglobulin) und die TGF (Transforming Growth Factors, transformierende Wachstumsfaktoren), insbesondere TGF-β, zu nennen.
  • Die anwendbaren Dosen von Wachstumsfaktoren sind bekannt oder können durch Routineversuche an Versuchstieren ermittelt werden. Im Allgemeinen werden Wachstumsfaktoren mit lokaler Wirkung und einer Dosis von einigen Mikrogramm oder einigen zehn Mikrogramm verwendet.
  • Die Erfindung betrifft auch die Herstellung von Trägern aus porösem Calciumcarbonat, die mit Wachstumsfaktoren beladen sind. Diese können eingebaut werden durch
  • - Imprägnieren mit einer Lösung oder einem Gel, die/das den Wachstumsfaktor enthält, gegebenenfalls mit anschließender Trocknung, und
  • - Aufbringen von Filmen durch Kapillarwirkung mittels einer Lösung des Wachstumsfaktors durch Bindung an das Calciumcarbonat vermittels einer Beschichtung mit elektronegativem Oberflächenpotential (beispielsweise Heparin, Heparansulfat, Dextransulfat, Dermatansulfat und Xylansulfat).
  • Es ist möglich, Fixierung und Retention der Wachstumsfaktoren auf dem Calciumcarbonatträger zu erleichtern, indem sie in Form einer Assoziation mit einem Bindemittel, insbesondere einem Bindemittel, das in der Lage ist, ein Gel zu bilden, aufgebracht werden. Solche Bindemittel sind bekannt. Dabei handelt es sich beispielsweise um Collagen oder Cellulosederivate wie Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Carboxymethylcellulose. Diese Produkte sind biologisch verträglich und kommerziell erhältlich. Als Bindemittel kann auch ein Fibrinvorläufer, beispielsweise Fibrinogen, oder ein (cryopräzipitierter) biologischer Klebstoff verwendet werden.
  • Das Bindemittel hat insbesondere den Effekt, die Fixierung des Wachstumsfaktors und gegebenenfalls dessen fortschreitende Abgabe zu begünstigen.
  • Im Allgemeinen wird das Bindemittel im Laufe des Ersatzes des Implantats durch das neu gebildete Gewebe fortschreitend resorbiert.
  • Es ist jedoch festgestellt worden, dass die Anwesenheit von Collagen als Bindemittel bei einem knochenbildenden Implantat die Entstehung eines neuen Knochengewebes nicht fördert, sondern im Gegenteil die Neigung hat, diese zu verzögern:
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
    • Beispiel 1
  • Als Ausgangsmaterial wurden Korallenscheiben mit einem Durchmesser von 6 mm und einer Dicke von 2 mm (Herkunft: INOTEB) eingesetzt.
  • Als osteoinduzierender Faktor wurde ein Rinds-BP mit einer Proteinkonzentration von 1,52 mg/ml verwendet.
  • Das BP wurde derart verdünnt, dass Dosen von 10, 35 und 100 Mikrogramm Wirkstoff in einem Volumen von 20 Mikrolitern erhalten wurden. Die Korallenscheiben wurden jeweils mit 20 Mikrolitern einer der erhaltenen Lösungen imprägniert.
  • Nach dem Eindringen der Lösung in die Poren wurden die Scheiben schnell eingefroren und anschließend gefriergetrocknet. Mit den so behandelten Scheiben wurden im Bauchbereich von Ratten subkutane Implantate hergestellt. Es wurden drei Gruppen zu fünf Tieren verwendet, die jeweils ein mit. 10, 35 bzw. 100 Mikrogramm BP imprägniertes Korallenimplantat erhielten.
  • Am Ende des 27. Tages wurde den Tieren subkutan eine Dosis von 20 mg/kg eines aus Calcein bestehenden Markers verabreicht. Am achtundzwanzigsten Tag wurden die Implantate entnommen, gewogen, photographiert und in Methanol fixiert. Die Probekörper wurden für eine Gewebeuntersuchung in Polymethylmethacrylat eingebettet. Sie wurden zerschnitten und mit dem Reagenz Rapid Bone Stain und mit Picrofuchsin Van Gieson gefärbt. Die Schnitte wurden unter dem Mikroskop untersucht. Das Gewicht der Korallenscheiben vor der Implantation und nach der Explantation ist in Tabelle 1 angegeben, in welcher die Ergebnisse als Mittelwert ± Standardabweichung aufgeführt sind. Tabelle 1
  • In Gruppe I zeigt die Untersuchung unter dem Mikroskop die Bildung von noch nicht lebensfähigem Knochen und von blutbildendem Mark durch das gesamte Implantat hindurch sowie die Knochenbildung an der Oberfläche. Der Knochen bildet sich, und die Leitung durch das Material erlaubt das Knochenwachstum. Es besteht Übereinstimmung zwischen Osteoinduktion und Osteokonduktion.
  • In Gruppe II ist die Mineralisierung im gesamten Implantat gut, der neu gebildete Knochen ist reif und überzieht die Koralle. Die Osteoinduktion dominiert vor der Osteokonduktion, und der Knochen ist über dem Umfang des Implantats stärker. In Gruppe III haben die Probekörper einen dicken Außenrand aus reifem Knochen mit blutbildendem Mark in der Mitte. Nach einigen Wochen wird in mehreren Fällen Knorpel und Knorpel auf dem Weg der Mineralisierung beobachtet.
    • Beispiel 2
  • Bei Ratten wird durch Herauslösung eines kreisförmigen Deckels mit 8 mm Durchmesser aus der Schädeldecke eine Trepana tion durchgeführt. In die so geschaffene Öffnung wird eine Korallenscheibe mit einem Durchmesser von 8 mm eingepasst. Die Korallenscheiben sind wie im vorhergehenden Beispiel beschrieben mit dem osteoinduzierenden Faktor (rekombinanten menschlichen BMP-2) mit einem Anteil von 0,5 Mikrogramm BMP-2 auf 1 mg Koralle imprägniert. Am Tag der Operation wurden 20 mg/kg Calcein intramuskulär gespritzt. Am siebenundzwanzigsten Tag wurden 90 mg/kg Xylenolorange intramuskulär gespritzt.
  • Diese Farbstoffe ergeben eine gelbe und orange Fluoreszenz, welche die Knochenbildungen abgrenzt.
  • Am achtundzwanzigsten Tag wurde ein Teil der Schädeldecke, einschließlich des Implantats, entnommen und in neutralem 10%igem Formaldehyd für Gewebeuntersuchungen, nach Einbettung in Methylmethacrylat, an nicht demineralisierten Schnitten, die mit dem Farbstoff Giemsa-Paragon gefärbt wurden, fixiert. Die Mineralisation wurde durch Mikroröntgenaufnahmen nachgewiesen.
  • Die Schnitte zeigten eine Knochenbildung, die an den Rändern der Knochenschädigung begann und sich über die Ränder der Korallenscheibe erstreckte.·
  • Bei der mit BMP-2 imprägnierten Koralle ist der Knochen auf der gesamten Scheibe vorhanden. Die Resorption der Koralle verläuft schneller als ohne BMP-2.
    • Beispiel 3
  • Durch Herauslösung von zwei kreisförmigen Deckeln mit einem Durchmesser von 10 mm wurde an Kaninchen eine zweiseitige symmetrische Trepanation der Schädeldecke am Scheitelbein durchgeführt.
  • Es wurden fünf Kaninchengruppen gebildet: vier Versuchsgruppen und eine Kontrollgruppe. Bei den Tieren der Versuchsgruppen wurde nur eine einzige Seite behandelt.
  • Gruppe 1 (Symbol MF): Es wurden in eine Öffnung 50 Mikroliter 1 ug TGF-β enthaltendes Methylcellulosegel gefüllt.
  • Gruppe 2 (Symbol BF): Es wurden in eine der Öffnungen 100 ul biologischer Klebstoff gefüllt, dem 1 ug TGF-β zugesetzt worden war.
  • Gruppe 3 (Symbol BCF): Es wurden 50 Mikroliter eines Gemischs eingefüllt, das analog dem der Gruppe BF verabreichten Gemisch war, das aber zusätzlich 70 mg Körnchen der Koralle Porites enthielt, die unter der Bezeichnung BIOCORAL 450 von der Gesellschaft INOTEB vertrieben wird.
  • Gruppe 4 (Symbol BC): Es wurde dasselbe Gemisch wie bei Gruppe 3, aber ohne Wachstumsfaktor, ein- gefüllt.
  • Die Entwicklung des Knochenaufbaus wurde durch tomographische Dichtemessung des Schädels verfolgt. Durchmesser und Oberfläche der Trepanationen wurden mit einem Bildanalysator gemessen. Nach Tötung der Versuchstiere am Ende eines Monats wurde die Schädeldecke entnommen und anschließend für die Gewebeanalyse durch Histomorphometrie und Fluoreszenzmikroskopie mit einem Mikrotom präpariert. Zur Markierung der Ober flächen der Knochenbildung wurden am zehnten und dritten Tag vor der Tötung 2 ml Oxytetrachinol injiziert.
  • Folgende Beobachtungen wurden getroffen:
  • Nach 30 Tagen war in den Gruppen BC und BCF die Narbe vollständig mit Knochengewebe bedeckt.
  • Bei den anderen Gruppen war der Verschluss nicht vollständig. Der Durchmesser der behandelten Seite war kleiner als der Durchmesser der Kontrollseite. Der Durchmesser der Kontrollseite war kleiner als die Durchmesser, die bei der Kontrollgruppe beobachtet wurden.
  • Das Volumen der Knochenfüllung wurde durch Histomorphometrie bestimmt.
  • Das Knochenfüllvolumen war bei der Gruppe BCF am größten, gefolgt von der Gruppe BC.
  • Die Untersuchung der Versuchstiere der mit der Koralle behandelten Gruppen zeigte, dass die Körnchen fortschreitend resorbiert worden waren. Die Koralle hat die schnelle Bildung von Knochenfüllungen zwischen den Körnchen erlaubt.
  • Generell wird die Remineralisationsgeschwindigkeit durch die Zugabe des Wachstumsfaktors erhöht.
    • Beispiel 4
  • Ein Korallenstück (Porosität 50%) wurde mit einem Wandcollagengel des Typs I, das einen gefäßbildenden Wachstumsfaktor (bFGF) enthielt, überzogen.
  • Durch Verwendung eines mit radioaktivem Iod markierten bFGF konnte durch Freisetzungsversuche gezeigt werden, dass die Bindung des bFGF an den Korallenträger sehr stark ist. Diese Bindung ist in Gegenwart von Heparanen oder Heparinen noch größer.
  • Die so behandelten Korallenstücke wurden subkutan bei Mäusen implantiert. Die Implantate wurden ein Jahr lang makroskopisch und histologisch beobachtet.
  • Nach einigen Monaten war die Koralle resorbiert. Sie hinterließ ein Bindegewebe von gleicher Größe und Form wie das Implantat. Nach drei Monaten wurde eine starke Gefäßneubildung und das Fehlen entzündeter Zellen gegenüber den Korallenresten festgestellt. Das Bindegewebe wurde von Mesenchymzellen niedriger Dichte gebildet.
  • In weiteren Versuchen wurde das Collagen durch Carboxymethylcellulose oder Fibrinogen ersetzt.
    • Beispiel 5
  • Es wurde ein Hohlzylinder aus Koralle hergestellt.
  • In den hohlen Teil wurde ein Collagenfasernetz gefüllt, das autologe Fibroblasten enthielt, die durch Insertion eines Gens mittels eines Retrovirenvektors gentechnisch verändert worden waren.
  • Zuvor war die Außenwand des Zylinders mit einem Collagengel des Typs I, das an Heparin angelagert war, imprägniert worden. Die so vorbehandelte Koralle wurde bei Anwesenheit eines gefäßbildenden Wachstumsfaktors (bFGF) bebrütet. Schließlich wurde der Zylinder mit einem Korallenstopfen verschlossen, danach wurde an einem 25 kg schweren Hund eine intraperitoneale Implantation durchgeführt.
  • Nach 45 Tagen wurde das Implantat entfernt. Seine Gefäßneubildung war beträchtlich und enthielt Gefäße mit großem Durchmesser. Die Resorption der Koralle begann. Die gentechnisch veränderten Zellen waren lebensfähig und exprimierten das eingespleißte Gen.
  • Sie waren zu einem Gefäßgewebe organisiert.
  • Ein analoger Versuch wurde mit Mäusen durchgeführt, die einen β-Glucuronidase-Defekt hatten und an einer lysosomalen Speicherkrankheit litten. Es wurde ein menschliches cDNA-Codon für die β-Glucuronidase in einen Retrovirenvektor insertiert, der anschließend für die Modifizierung der (autologen) Zellen der Mäuse verwendet wurde. Die gentechnisch veränderten Zellen wurden in ein Collagenfasernetz eingebracht, und das Ganze wurde in einen Korallenzylinder gefüllt, der wie der zuvor beschriebene behandelt worden war. Die so hergestellten Implantate wurden in das Mesenterium der mit dem Defekt behafteten Mäuse eingepflanzt.
  • Die implantierten modifizierten Zellen waren in der Lage, das fehlende Enzym zu sezernieren, das in den allgemeinen Kreislauf überging, was somit zum Rückgang der physiologischen Folgen des genetischen Defekts, insbesondere zur Korrektur der Leber- und Milzstörungen, führte.

Claims (12)

1. Verwendung eines porösen Materials, das im Wesentlichen aus Calciumcarbonat besteht, wobei die Oberfläche eingeschlossen ist, als Träger für mindestens einen Wachstumsfaktor, wobei dieser Träger dann, wenn der Wachstumsfaktor ein osteoinduzierender Faktor ist, collagenfrei ist, für die Herstellung eines biologisch resorbierbaren Implantats, das vorgesehen ist, in einen lebenden tierischen Organismus, insbesondere in ein Wirbeltier, eingepflanzt zu werden.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Calciumcarbonat in Form von Aragonit und insbesondere eines Korallenskeletts vorliegt.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Wachstumsfaktor ein osteoinduzierender Faktor ist.
4. Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Implantat vorgesehen ist, als Knochenverschlussstück eingepflanzt zu werden.
5. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Implantat vorgesehen ist, an einer Stelle eingepflanzt zu werden, die kein Knochen ist.
6. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Wachstumsfaktor ein nicht osteoinduzierender Faktor ist.
7. Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Implantat für eine In-vivo- Zellkultur vorgesehen ist.
8. Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Zellen genetisch modifizierte Zellen, insbesondere autologe Zellen, sind.
9. Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Zellen durch Insertion eines Gens modifiziert sind, das vorgesehen ist, einen genetischen Defekt zu beseitigen.
10. Verwendung nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Implantat in Form eines Hohlkörpers vorliegt, der mit einer durch einen Stopfen verschließbaren Öffnung versehen ist.
11. Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Wachstumsfaktor durch Imprägnieren auf die Innenwand des Hohlkörpers aufgebracht wird.
12. Verwendung nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass in den hohlen Teil des Implantats eine Kultur aus zu kultivierenden Zellen eingebracht und dieser hohle Teil anschließend vor der Implantation mittels des Stopfens verschlossen wird.
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8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: BOCKHORNI & KOLLEGEN, 80687 MUENCHEN