DE69403534T2 - Iodierte aromatische Propanedicarboxylate und deren Verwendung als Röntgen-kontrast Mittel - Google Patents

Iodierte aromatische Propanedicarboxylate und deren Verwendung als Röntgen-kontrast Mittel

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft iodierte aromatische Propandicarboxylate, die speziell als Kontrastmittel für die Röntgenbilddarstellung verwendbar sind.
  • Die Röntgenbilddarstellung ist ein bekanntes und äußerst wichtiges Mittel für die Früherkennung und Diagnose verschiedener Erkrankungszustände im menschlichen Körper. Die Verwendung von Kontrastmitteln zur Bildverstärkung in medizinischen Verfahren zur Röntgenbilddarstellung ist weit verbreitet. Eine hervorragende Hintergrundinformation über iodierte und andere Kontrastmittel für die medizinische Bildgebung findet sich bei D.P. Swanson et al., Pharmaceuticals in Medical Tmaging 1990, MacMillan Publishing Company.
  • Die folgenden Fundstellen beschreiben verschiedene Iodenthaltende Verbindungen, die zur Darstellung von Röntgenkontrast-Zusammensetzungen verwendbar sind.
  • Die US-P-3 097 228 beschreibt Derivate von 2,4,6-Triiodbenzoyloxyalkansäuren mit der Struktur
  • worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl, R Wasserstoff oder niederes Alkanoyl und R³ Wasserstoff oder niederes Alkanoylamino und R&sup4; niederes Alkyl sind.
  • Die US-P-3 144 479 beschreibt iodierte Benzoesäureester mit der Formel:
  • worin X ein Iodatom oder eine Amino-Gruppe ist und R ausgewählt wird aus Wasserstoff, Alkyl, Alkoxyalkyl, d.h. (CH)m-O-R", worin R" Alkyl ist und m 1 oder 2, Phenyl und eine teilweise iodierte aromatische Gruppe.
  • In diesen Fundstellen werden jedoch keine Verbindungen offenbart oder vorgeschlagen, die über das Merkmal einer aromatischen Gruppe verfügen, welche über eine Alkylen- Gruppe mit einer Ester-Gruppe an einem iodierten aromatischen Ring verknüpft ist.
  • Die US-P-3 377 376 beschreibt Röntgenkontrastmittel, bei denen Benzylester von Diatrizomsäure als Ausgangsstoffe verwendet werden können. Allerdings werden derartige Verbindungen nicht selbst als Kontrastmittel beschrieben.
  • Die EP-A-0 498 482 beschreibt nanopartikuläre Röntgenkontrast-Zusammensetzungen, die sich in medizinischen Bildgebungsverfahren als außerordentlich nützlich erwiesen haben. Allerdings partikuläre Kontrastmittel bei bestimmten in vivo-Anwendungen eine nicht ganz zufriedenstellende enzymatische Abbaufähigkeit haben, z.B. in Lymphe, Plasma oder Blut.
  • Es wäre jedoch erstrebenswert, Verbindungen für die Verwendung als Röntgenkontrastmittel zu schaffen, die über eine verbesserte enzymatische Abbaufähigkeit und geeignete Löslichkeitsprofile verfügen.
  • Es wurden jetzt neuartige iodierte, aromatische Propandicarboxylate entdeckt und dargestellt, die als Kontrastmittel in Zusammensetzungen und Verfahren für die Röntgenbilddarstellung verwendbar sind.
  • Spezieller gewährt die vorliegende Erfindung Verbindungen mit der Struktur:
  • worin sind:
  • (Z)COO der Rest einer iodierten, aromatischen Säure;
  • R und R unabhängig Alkyl, Fluoralkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl;
  • R³ Wasserstoff, Alkyl, Fluoralkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Alkoxy, Aryloxy, Cyano, Sulfonat, Carboxamido, Sulfonamido, COO-Alkyl, COO-Aryl oder COO-Aralkyl.
  • Die vorliegende Erfindung gewährt ferner eine Röntgenkontrast-Zusammensetzung, umfassend die vorgenannte Verbindung und ein Verfahren zur medizinischen, röntgendiagnostischen Bilddarstellung, umfassend die Verabreichung einer wirksamen, kontrasterzeugenden Menge der vorgenannten Röntgenkonstrast-Zusammensetzung an den Körper einer Testperson.
  • Eines der vorteilhaften Merkmale der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung neuartiger Verbindungen, die besondere Anwendung als Röntgenkontrastmittel finden.
  • Ein weiteres vorteilhaftes Merkmal der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung von Verbindungen mit verbesserter enzymatischer Abbaufähigkeit und geeigneten Löslichkeitsprofilen.
  • In der Strukturformel I ist (Z)COO der Rest einer iodierten aromatischen Säure. Die iodierte Säure kann pro Molekül ein, zwei, drei oder mehrere Iodatome aufweisen. Bevorzugte Vertreter enthalten mindestens 2 und mehr bevorzugt mindestens 3 iodatome pro Molekül. Die iodierten Verbindungen können Substituenten enthalten, welche die Fähigkeit der Verbindung zum Kontrastverstärken nicht nachteilig beeinflußt.
  • Veranschaulichende Beispiele geeigneter, aromatischer Säuren schließen ein:
  • Diatrizomsäure,
  • Metrizomsäure,
  • Urokonsäure,
  • Iothalaminsäure,
  • Ioxaglinsäure (Hexabrix),
  • Ioxitalaminsäsure,
  • Tetraiodterephthalsäure,
  • Iodipamid, u.dgl.
  • In bevorzugten Ausführungsformen ist (Z)COO der Rest einer substituierten Triiodbenzoesäure, wie beispielsweise eine mit Acyl, Carbamyl und/oder Acylamino substituierte Triiodbenzoesäure.
  • R und R sind unabhängig lineares oder verzweigtes Alkyl, vorzugsweise mit 1 ... 20 und mehr bevorzugt 1 ... 8 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl u.dgl.; Fluoralkyl mit dem Alkyl-Teil, wie vorstehend beschrieben wurde und enthaltend 1 ... (2m + 1) Fluoratome (worin n die Zahl der Kohlenstoffatome in der Alkyl-Gruppe ist), wie beispielsweise Trifluormethyl; Cycloalkyl, vorzugsweise mit 3 ... 8 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl; Aryl mit vorzugsweise 6 ... 10 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Phenyl und Naphthyl; oder Aralkyl, mit vorzugsweise 7 ... 12 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Benzyl; oder Halogen, wie beispielsweise Chlor;
  • R³ ist Wasserstoff; Alkyl wie vorstehend festgelegt; Fluoralkyl mit dem Alkyl-Teil, wie vorstehend beschrieben und enthaltend .... (2m + 1) Fluoratome (worin n die Zahl der Kohlenstoffatome in der Alkyl-Gruppe ist), wie beispielsweise Trifluormethyl; Cycloalkyl wie vorstehend festgelegt; Aryl wie vorstehend festgelegt; Aralkyl wie vorstehend festgelegt; Alkoxy, dessen Alkyl-Teil wie vorstehend beschrieben 1 ... 20 Kohlenstoffatome enthält; Aryloxy, dessen Aryl-Teil wie vorstehend beschrieben vorzugsweise 6 ... 10 Kohlenstoffatome enthält; Cyano; Sulfonat; Carboxamido; Sulfonamido; COO-Alkyl mit dem Alkyl-Teil, wie vorstehend festgelegt; COO-Aryl mit dem Aryl-Teil, wie vorstehend festgelegt; COO-Aralkyl mit dem Aralkyl-Teil, wie vorstehend festgelegt u.dgl.
  • Die Gruppen Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl und Alkoxy in der vorstehenden Formel (I) können nichtsubstituiert sein oder mit verschiedenen Substituenten substituiert sein, welche die Stabilität oder Wirksamkeit der Verbindungen als Röntgenkontrastmittel nicht nachteilig beeinflussen, wie beispielsweise Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Alkoxy, Hydroxy, Acyloxy, Halogen, wie beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Iod, Acylamino, Carboalkoxy, Carbamyl u.dgl. Reaktionsfähige Substituenten, wie beispielsweise Halogen, werden jedoch an den Kohlenstoffatomen nicht bevorzugt, sofern sie sich in aktivierten Stellungen in dem Molekül befinden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Kontaktieren des Carboxylats einer iodierten, aromatischen Säure mit einem funktionalisierten Propandicarboxylat der Formel
  • dargestellt werden, worin X eine Abgangsgruppe ist und R ... R³ wie vorstehend festgelegt, und zwar in einem geeigneten Lösemittel. Geeignete Abgangsgruppen umfassen Halogen, wie beispielsweise Brom, Iod und Chlor, sowie Sulfonyloxy, wie beispielsweise Methansulfonyloxy und Toluolsulfonyloxy. Die Carboxylate iodierter, aromatischer Säuren und funktionalisierter Propandicarboxylate, die als Ausgangssubstanzen bei der Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendbar sind, sind bekannte Verbindungen und/oder können vom Fachmann nach bekannten Verfahren dargestellt werden. Beispielsweise umfassen geeignete Propandicarboxylate kommerziell verfügbare Brompropandicarboxylat-Derivate, wie sie nachfolgend exemplifiziert werden.
  • Ein allgemeines Reaktionsschema ist das folgende:
  • Die Reaktion kann bei verschiedenen Temperaturen im Bereich zwischen -78 ºC und 100 ºC und vorzugsweise bei -40 ºC und 50 ºC stattfinden. Der Einfachheit halber erfolgt die Reaktion bei Außendruck, wobei jedoch auch höhere und niedrigere Drücke in Betracht gezogen werden.
  • Die Reaktion kann in jedem beliebigen Lösemittel stattfinden. Geeignete Lösemittel umfassen N,N-Dimethylformamid (DMF).
  • Die folgenden Verbindungen sind spezielle, veranschaulichende Beispiele für bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die dargestellt worden sind:
  • (1) 1,3-Bis(ethoxy)-1,3-bis(oxo)-2-propyl-3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-triiodobenzoat;
  • (2) 1,3-Bis(ethoxy)-1,3-bis(oxo)-2-methylpropyl-3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-triiodobenzoat;
  • (3) 1,3-Bis(2-propoxy)-1,3-bis(oxo)-2-propyl-3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-triiodobenzoat;
  • (4) 1,3-Bis(ethoxy)-1,3-bis(oxo)-2-propyl-3-acetylamino-5- acetyl(methyl)amino-2,4-6-triiodobenzoat;
  • (5) 1,3-Bis(ethoxy)-1,3-bis(oxo)-2-methylpropyl-3-acetylamino-5-N-methylacetylamino-2,4,6-triiodobenzoat;
  • (6) 1,3-Bis(2-propoxy)-1,3-bis(oxo)-2-propyl-3-acetylamino-5-N-methylacetalamino-2,4,6-triiodobenzoat;
  • (7) Bis-[(1,3-bis(ethoxy)-1,3-bis(oxo)-2-propyl)-2,4,6-triiod-5-acetylaminoisophthalat;
  • (8) 1,3-Bis(ethoxy)-1,3-bis(oxo)-2-propyl-3-acetylamino-2,4,6- triiodobenzoat und
  • (9) 1,3-Bis(ethoxy)-1,3-bis(oxo)-2-methylpropyl-3-acetyl amino-2,4,6-triiodobenzoat.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung entsprechend der vorgenannten Formel I und werden nachfolgend angegeben:
  • Bei Verwendung als ein Röntgenkontrastmittel umfaßt die erfindungsgemäße Verbindung vorzugsweise mindestens etwa 35 % und mehr bevorzugt 40 Gewichtsprozent Iod.
  • In bevorzugten Ausführungsformen können die erfindungsgemäßen Verbindungen in partikulären Röntgenkontrast- Zusammensetzungen eingearbeitet werden, vorzugsweise nanopartikuläre Röntgenkontrast-Zusammensetzungen entsprechend der Beschreibung der EP-A-0 498 482. Derartige nanopartikuläre Zusammensetzungen lassen sich durch Dispergieren der erfindungsgemäßen Verbindungen in einem flüssigen Dispersionsmittel und Naßmahlen der Verbindung in Gegenwart fester Mahlmittel und einem Oberflächenmodifikator zur Erzeugung der Nanopartikel darstellen. Wahlweise läßt sich der Oberflächenmodifikator nach dem Anreiben mit der Verbindung kontaktieren.
  • Die Röntgenkontrast-Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen die vorstehend beschriebenen Verbindungen vorzugsweise in Form von Partikeln und einen physiologisch zulässigen Träger dafür. Beispielsweise können die Partikel in einer w.ßrigen Flüssigkeit dispergiert werden, die als der Träger für das Röntgenkontrastmittel dient. Andere geeignete Träger umfassen flüssige Träger, wie beispielsweise gemischte wäßrige und nichtwäßrige Lösemittel, wie beispielsweise Alkohol; Gele; Gase, wie beispielsweise Luft, sowie Pulver.
  • Die Röntgenkontrast-Zusammensetzung kann etwa 1%... 99,9 Gewichtsprozent, vorzugsweise 2 % ... 45 Gewichtsprozent und mehr bevorzugt 10 % ... 25 Gewichtsprozent, der vorstehend beschriebenen Partikel umfassen, wobei der Rest der Zusammensetzung der Träger, Additive u.dgl. sind. Zusammensetzungen mit bis zu etwa 100 Gewichtsprozent der Partikel werden in Betracht gezogen, wenn die Zusammensetzungen in einer lyophilisierten Form vorliegen.
  • Die Dosis des zu verabreichenden Kontrastmittels kann nach den für den Fachmann bekannten Methoden gewählt werden, so daß eine ausreichend verstärkende Wirkung erzielt wird. Eine typische Dosis liegt im Bereich von 50 ... 350 mg Iod/kg Körpergewicht des Patienten für viele bildgebende Anwendungen. Bei einigen Anwendungen, z.B. bei der Lymphographie, können geringere Dosen wirksam sein, z.B. 0,5... 20 mg 1/kg.
  • Die Röntgenkontrast-Zusammensetzung kann ein oder mehrere konventionelle Additive enthalten, wie sie zur Kontrolle und/oder Verstärkung der Eigenschaften des Röntgenkontrastmittels verwendet werden. Beispielsweise können zugesetzt werden: Verdickungsmittel, wie beispielsweise Dextran oder Humanserumalbumin, Puffer, Visikositätsregler, Suspendiermittel, Peptisiermittel, Antikoagulazien, Hilfsmittel zum Mischen und andere Arzneimittel u.dgl. Eine teilweise Auflistung bestimmter spezieller Additive umfaßt Gummistoffe, Zucker, wie beispielsweise Dextran, Humanserumalbumin, Gelatine, Natriumalginat, Agar-Agar, Dextrin, Pektin und Natriumcarboxymethylcellulose. Derartige Additive, oberflächenaktive Mittel, Konservierungsmittel u.dgl. lassen sich in die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen einarbeiten.
  • Eine Methode der diagnostischen Bildgebung zur Anwendung in medizinischen Verfahren nach der vorliegenden Erfindung umfaßt die Verabreichung einer für die Röntgenuntersuchung wirksamen, kontrasterzeugenden Menge der vorstehend beschriebenen Röntgenkontrast-Zusammensetzung an den Körper einer Testperson, der einer Röntgenuntersuchung bedarf. Zusätzlich zu den Human-Patienten können als Testobjekte Vertreter der Säugetiere in Frage kommen wie beispielsweise Kaninchen, Hunde, Katzen, Affen, Schafe, Schweine, Pferde, Rinder u.dgl. Danach wird mindestens ein Teil des Körpers, der das verabreichte Kontrastmittel enthält, an Röntgenstrahlen exponiert, um ein Röntgenbildmuster entsprechend dem vorhandenen Kontrastmittel zu erzeugen. Das Bildmuster läßt sich sodann sichtbar machen. Beispielsweise läßt sich die Methode der Röntgen-Visualisierung und vorzugsweise als eine Hochkontrast-Methode, wie beispielsweise die Computertomographie, in konventioneller Weise anwenden. Wahlweise läßt sich das Bildraster direkt auf einer Kombination eines für Röntgenstrahlen empfindlichen Bildschirms und photographischen Silberhalogenid-Films betrachten.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in Abhängigkeit von der Art des Verfahrens und der anatomischen Orientierung des zu untersuchenden Gewebes auf unterschiedlichen Wegen verabreichen. Geeignete Verabreichungswege umfassen die intravaskuläre (arterielle oder venöse) Verabreichung mit Hilfe des Katheters, die intravenöse Injektion, die rektale Verabreichung, die subkutane Verabreichung, die intramuskuläre Verabreichung, die Verabreichung in eine Läsion, intrathekale Verabreichung, intracisternale Verabreichung, orale Verabreichung, Verabreichung über Inhalation, direkte Verabreichung in einen Körperhohlraum, z.B. Arthrographie, u.dgl.
  • Zusätzlich zu den bevorzugten Anwendungen, d.h. für die Bilddarstellung in Blutspeicher, Leber, Milz und Lymphknoten, sind die erfindungsgemäßen Röntgenkontrast-Zusammensetzungen auch als Kontrastmittel für jedes beliebige Organ oder jeden beliebigen Körperhohlraum verwendbar. Beispielsweise wird davon ausgegangen, daß die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen als Kontrastmittel in der Angiographie, Urographie, Myelographie, gastromtestinal, Cholezystographie und Cholangiographie, Arthrographie, Hysterosalpingographie, für orale Kontrastmittel und bronchographische Kontrastmittel verwendbar sind.
  • Die vorliegende Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele veranschaulicht.
    • Beispiel 1 Darstellung von 1,3-Bis(ethoxy)-1,3-bis(oxo)-2-propyl-3,5- bis (acetylamino)-2,4,6-triiodobenzoat - Verbindung 1
  • Zu einer Lösung des Natriumsalzes der Diatrizomsäure (Natrium-Hypoaqua) (98,8 g, 155,3 mMol) in trockenem DMF (600 ml) wurde in mehreren Portionen eine Lösung von Diethyl-2- brommalonat in 50 ml DMF zugegeben und das Reaktionsgemisch für 12 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Sodann wurde die Lösung tropfenweise rasch zu 5 Liter Eiswasser gegeben und der resultierende weiße Niederschlag aufgenommen und gewaschen mit Wasser, gefolgt von Ether. Der Feststoff wurde bei 110 ºC im Vakuum getrocknet, um 110,6 g (92 %) des analysenreinen Produktes zu ergeben, Fp 258 ºC ... 265 ºC (Zers. 279 ºC); CI-MS: MH&spplus; 773.
  • Die Daten für das H-MMR-Spektrum (300 MHz) standen in Ubereinstimmung mit dem angestrebten Material.
  • Errechnet für C&sub8;H&sub9;I&sub3;NO&sub8;: C 28,00, H 2,48, 1 49,31, N 3,63;
  • Gefunden: C 27,80, H 2,25, 1 49,55, N 3, 53.
    • Beispiel 2 Darstellung von 1,3-Bis(ethoxy)-1,3-bis(oxo)-2-methylpropyl- 3,5-bis (acetylamino)-2,4,6-triiodobenzoat - Verbindung 2
  • Es wurde eine Lösung von Natrium-Hypoaqua (50 g, 79 mMol) in 150 ml trockenem DMF mit 16,6 ml (87 mmol) Diethyl-2- brom-2-methylmalonat behandelt und das Reaktionsgemisch für 12 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Lösung in Eiswasser gegeben und der resultierende Niederschlag durch Filtration aufgenommen, mit Wasser und Ethylacetat gespült und unter Vakuum getrocknet. Das Produkt wurde aus DMF/Wasser umkristallisiert, um 48,4 g (69 %) reines Material zu ergeben, Fp 268 ºC ... 269 ºC (Zers.); CI-MS: MH&spplus; 787. Die Daten für das H-NMR-Spektrum (300 MHz) standen in Übereinstimmung mit dem angestrebten Material.
  • Errechnet für C&sub9;H&sub1;I&sub3;NO&sub8;: C 29,03, H 2,69, N 3,56, 1 48,43;
  • Gefunden: C 28,82, H 2,56, N 3,57, I 48,83.
    • Beispiel 3 Darstellung von 1,3-Bis(ethoxy)-1,3-bis(oxo)-2-prodyl-3-acetylamino-5-acetyl(methyl)amino-2,4,6-triiodobenzoat-Verbindung 4
  • Zur einer Lösung des Natriumsalzes der Metrizomsäure (68,7 g, 92 mMol) in 175 ml trockenem DMF wurden 17,3 ml (100 ml) Diehtyl-2-brommalonat zugegeben und das Gemisch für 72 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wurde sodann in 2,5 l Wasser gegossen und das rohe weiße Produkt aufgenommen und mit Ether gewaschen und bei 110 ºC unter Vakuum getrocknet, um 72,8 g (99 %) analysenreinen Feststoff zu ergeben, Fp 200 ºC ... 203 ºC; CI-MS: MH&spplus; 787. Die Daten für das H-NMR-Spektrum (300 MHz) standen in Übereinstimmung mit der vorgeschlagenen Struktur.
  • Errechnet für C&sub9;H&sub1;I&sub3;NO&sub8;: C 29,03, H 2,69, N 3,56, I 48,43;
  • Gefunden: C 28,88, H 2,47, N 3,50, 1 48,11.
    • Beispiele 4 bis 9
  • In ähnlicher Weise wie die vorstehend in den Beispielen 1 bis 3 beschriebenen Prozeduren wurden weitere, in der vorstehenden Tabelle angegebene Verbindungen dargestellt. In jedem Fall standen die MS und die spektralen Daten (300 MHz) in Übereinstimmung mit dem angestrebten Produkt.

Claims (9)

1. Verbindung mit der Struktur:
worin sind:
(Z)COO der Rest einer iodierten, aromatischen Säure;
R und R unabhängig Alkyl, Fluoralkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl;
R³ Wasserstoff, Alkyl, Fluoralkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Alkoxy, Aryloxy, Cyano, Sulfonat, Carboxamido, Sulfonamido, COO-Alkyl, COO-Aryl oder COO-Aralkyl.
2. Verbindung nach Anspruch 1, bei welcher (Z+COO der Rest einer iodierten, aromatischen Säure ist, ausgewählt aus:
Diatrizomsäure,
Metrizomsäure,
Urokonsäure,
Iothalaminsäure,
Ioxaglinsäure (Hexabrix),
Ioxitalaminsäsure,
Tetraiodterephthalsäure,
Iodipamid.
3. Verbindung nach Anspruch 1, bei welcher (Z)COO der Rest der Diatrizomsäure ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, bei welcher R und R Ethyl oder Propyl sind.
5. Verbindung nach Anspruch 1, bei welcher R³ Wasserstoff oder Methyl ist.
6. Verbindung nach Anspruch 1, welche ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus:
1,3-Bis(ethoxy)-1,3-bis(oxo)-2-propyl-3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-triiodobenzoat;
1,3-Bis(ethoxy)-1,3-bis(oxo)-2-methylpropyl-3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-triiodobenzoat;
1,3-Bis(2-propoxy)-1,3-bis(oxo)-2-propyl-3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-triiodobenzoat;
1,3-Bis(ethoxy)-1,3-bis(oxo)-2-propyl-3-acetylamino-5- acetyl(methyl)amino-2,4-6-triiodobenzoat;
1,3-Bis(ethoxy)-1,3-bis(oxo)-2-methylpropyl-3-acetylamino-5-N-methylacetylamino-2,4,6-triiodobenzoat;
1,3-Bis(2-propoxy)-1,3-bis(oxo)-2-propyl-3-acetylamino-5-N-methylacetalamino-2,4,6-triiodobenzoat;
Bis-[(1,3-bis(ethoxy)-1,3-bis(oxo)-2-propyl)-2,4,6-triiod-5-acetylaminoisophthalat;
1,3-Bis(ethoxy)-1,3-bis(oxo)-2-propyl-3-acetylamino-2,4,6- triiodobenzoat und
1,3-Bis(ethoxy)-1,3-bis(oxo)-2-methylpropyl-3-acetyl amino-2,4,6-triiodobenzoat.
7. Röntgenkontrast-Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der vorgenannten Ansprüche.
8. Röntgenkontrast-Zusammensetzung nach Anspruch 7, ferner umfassend einen pharmazeutisch zulässigen Träger.
9. Verwendung der Verbindung oder Röntgenkontrast- Zusammensetzung nach einem der vorgenannten Ansprüche in der röntgendiagnostischen Bildgebung.
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