JPH06321868A - ヨウ素化された芳香族プロパン二酸エステル - Google Patents
ヨウ素化された芳香族プロパン二酸エステルInfo
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- JPH06321868A JPH06321868A JP6057309A JP5730994A JPH06321868A JP H06321868 A JPH06321868 A JP H06321868A JP 6057309 A JP6057309 A JP 6057309A JP 5730994 A JP5730994 A JP 5730994A JP H06321868 A JPH06321868 A JP H06321868A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/54—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
-
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
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- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Apparatus For Radiation Diagnosis (AREA)
- Biological Depolymerization Polymers (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 Ｘ線画像を形成するための組成物及びＸ線画
像形成方法において、造影剤として有用な化合物並びに
その組成物及び方法を提供する。 【構成】 前記化合物は、下記構造を有する。 【化１】 上式中、（Ｚ）−ＣＯＯは、ヨウ素化された芳香族酸の
残基であり、Ｒ1 及びＲ 2 は、独立して、アルキル、フ
ルオロアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはア
ラルキルであり、そしてＲ3 は、Ｈ、アルキル、フルオ
ロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、
アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、スルホネート、
カルボキサミド、スルホナミド、ＣＯ2 −アルキル、Ｃ
Ｏ2 −アリールもしくはＣＯ2 −アラルキルである。
像形成方法において、造影剤として有用な化合物並びに
その組成物及び方法を提供する。 【構成】 前記化合物は、下記構造を有する。 【化１】 上式中、（Ｚ）−ＣＯＯは、ヨウ素化された芳香族酸の
残基であり、Ｒ1 及びＲ 2 は、独立して、アルキル、フ
ルオロアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはア
ラルキルであり、そしてＲ3 は、Ｈ、アルキル、フルオ
ロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、
アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、スルホネート、
カルボキサミド、スルホナミド、ＣＯ2 −アルキル、Ｃ
Ｏ2 −アリールもしくはＣＯ2 −アラルキルである。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、Ｘ線画像形成用の造影
剤として特に有用であるヨウ素化された芳香族プロパン
二酸エステルに関する。
剤として特に有用であるヨウ素化された芳香族プロパン
二酸エステルに関する。
【０００２】
【従来の技術】Ｘ線イメージングは、人体の様々な病状
を早期検出及び診断するための周知且つ極めて価値のあ
る手段である。医療用Ｘ線画像形成方法において、画像
を強調するために造影剤を使用することが広まってい
る。D.P. Swanson他, Pharmaceuticals in Medical Ima
ging, 1990, MacMillan Publishing Company，による
と、医療用イメージングのためのヨウ素化された造影剤
及び別の造影剤は優れたバックグラウンドを提供する。
を早期検出及び診断するための周知且つ極めて価値のあ
る手段である。医療用Ｘ線画像形成方法において、画像
を強調するために造影剤を使用することが広まってい
る。D.P. Swanson他, Pharmaceuticals in Medical Ima
ging, 1990, MacMillan Publishing Company，による
と、医療用イメージングのためのヨウ素化された造影剤
及び別の造影剤は優れたバックグラウンドを提供する。
【０００３】以下の参考文献は、Ｘ線造影組成物を調製
する際に有用な種々のヨウ素含有化合物を記載する。米
国特許第 3,097,228号明細書は、下記構造を有する２，
４，６−トリヨードベンゾイルオキシアルカン酸の誘導
体類を記載する。
する際に有用な種々のヨウ素含有化合物を記載する。米
国特許第 3,097,228号明細書は、下記構造を有する２，
４，６−トリヨードベンゾイルオキシアルカン酸の誘導
体類を記載する。
【０００４】
【化２】
【０００５】上式中、Ｒ1 は、Ｈもしくは低級アルキル
であり、Ｒ2 は、Ｈもしくは低級アルカノイルであり、
Ｒ3 は、Ｈもしくは低級アルカノイルアミノであり、そ
してＲ 4 は、低級アルキルである。しかしながら、ベン
ゾイルアセタールもしくはケタールについての示唆は全
く存在しない。米国特許第 3,144,479号明細書は、下記
構造を有するヨウ素化された安息香酸エステル類を記載
する。
であり、Ｒ2 は、Ｈもしくは低級アルカノイルであり、
Ｒ3 は、Ｈもしくは低級アルカノイルアミノであり、そ
してＲ 4 は、低級アルキルである。しかしながら、ベン
ゾイルアセタールもしくはケタールについての示唆は全
く存在しない。米国特許第 3,144,479号明細書は、下記
構造を有するヨウ素化された安息香酸エステル類を記載
する。
【０００６】
【化３】
【０００７】上式中、Ｘは、ヨウ素原子もしくはアミノ
基であり、そしてＲは、Ｈ、アルキル、アルコキシアル
キル、即ち、−（ＣＨ2)m −Ｏ−Ｒ″（式中、Ｒ″はア
ルキルであり、そしてｍは１もしくは２である）、フェ
ニル及び特定のヨウ素化された芳香族基より選ばれる。
しかしながら、これらの文献には、ヨウ素化された芳香
環上のアルカノエート基に連結したエステル基を特徴と
する化合物は全く開示又は示唆されていない。
基であり、そしてＲは、Ｈ、アルキル、アルコキシアル
キル、即ち、−（ＣＨ2)m −Ｏ−Ｒ″（式中、Ｒ″はア
ルキルであり、そしてｍは１もしくは２である）、フェ
ニル及び特定のヨウ素化された芳香族基より選ばれる。
しかしながら、これらの文献には、ヨウ素化された芳香
環上のアルカノエート基に連結したエステル基を特徴と
する化合物は全く開示又は示唆されていない。
【０００８】EP-A 498,482は、医療用イメージングに極
めて有用であることが証明されたナノ粒子状Ｘ線造影組
成物を記載する。しかしながらある種の生体内適用で
は、粒子状造影剤は、決して十分に満足のいく溶解性プ
ロフィール及び／又は酵素分解性、例えば、血漿及び血
液中でそれらを示すことができない。
めて有用であることが証明されたナノ粒子状Ｘ線造影組
成物を記載する。しかしながらある種の生体内適用で
は、粒子状造影剤は、決して十分に満足のいく溶解性プ
ロフィール及び／又は酵素分解性、例えば、血漿及び血
液中でそれらを示すことができない。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】改良された酵素分解性
及び適当な溶解性プロフィールを有するＸ線造影剤とし
て使用するための化合物を提供することが望まれてい
る。
及び適当な溶解性プロフィールを有するＸ線造影剤とし
て使用するための化合物を提供することが望まれてい
る。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、Ｘ線造影
組成物及び方法において造影剤として有用である新規の
ヨウ素化された芳香族プロパン二酸エステルを発見し且
つ製造した。より詳細には、本発明に従って、下記構造
（Ｉ）を有する化合物を提供する。
組成物及び方法において造影剤として有用である新規の
ヨウ素化された芳香族プロパン二酸エステルを発見し且
つ製造した。より詳細には、本発明に従って、下記構造
（Ｉ）を有する化合物を提供する。
【００１１】
【化４】
【００１２】上式中、（Ｚ）−ＣＯＯは、ヨウ素化され
た芳香族酸の残基であり、Ｒ1 及びＲ2 は、独立して、
アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリー
ルもしくはアラルキルであり、Ｒ3 は、Ｈ、アルキル、
フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラル
キル、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、スルホネ
ート、カルボキサミド、スルホナミド、ＣＯ2 −アルキ
ル、ＣＯ2 −アリールもしくはＣＯ2 −アラルキルであ
る。
た芳香族酸の残基であり、Ｒ1 及びＲ2 は、独立して、
アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、アリー
ルもしくはアラルキルであり、Ｒ3 は、Ｈ、アルキル、
フルオロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラル
キル、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、スルホネ
ート、カルボキサミド、スルホナミド、ＣＯ2 −アルキ
ル、ＣＯ2 −アリールもしくはＣＯ2 −アラルキルであ
る。
【００１３】更に、本発明は、上記化合物を含むＸ線造
影組成物、及び試験被検体の体に有効コントラスト生成
量の上記Ｘ線造影組成物を投与することを含んでなる医
療用Ｘ線診断画像の形成方法を提供する。Ｘ線造影剤と
しての特定の用途を見出された新規化合物を提供するこ
とが本発明の有利な特徴である。改良された酵素分解性
及び適当な溶解性プロフィールを有する化合物を提供す
ることが、本発明の別の有利な特徴である。
影組成物、及び試験被検体の体に有効コントラスト生成
量の上記Ｘ線造影組成物を投与することを含んでなる医
療用Ｘ線診断画像の形成方法を提供する。Ｘ線造影剤と
しての特定の用途を見出された新規化合物を提供するこ
とが本発明の有利な特徴である。改良された酵素分解性
及び適当な溶解性プロフィールを有する化合物を提供す
ることが、本発明の別の有利な特徴である。
【００１４】
【具体的な態様】上記構造式Ｉでは、（Ｚ）−ＣＯＯは
ヨウ素化された酸の残基である。ヨウ素化された芳香族
酸は、１分子当たり１つ、２つ、３つ、もしくはそれ以
上のヨウ素原子を含むことができる。好ましい種は、１
分子当たり少なくとも２つのヨウ素原子を含み、そして
より好ましくは、１分子当たり少なくとも３つのヨウ素
原子を含む。ヨウ素化された化合物は、化合物のコント
ラスト強調能力に悪影響を及ぼすことのない置換基を含
有できる。
ヨウ素化された酸の残基である。ヨウ素化された芳香族
酸は、１分子当たり１つ、２つ、３つ、もしくはそれ以
上のヨウ素原子を含むことができる。好ましい種は、１
分子当たり少なくとも２つのヨウ素原子を含み、そして
より好ましくは、１分子当たり少なくとも３つのヨウ素
原子を含む。ヨウ素化された化合物は、化合物のコント
ラスト強調能力に悪影響を及ぼすことのない置換基を含
有できる。
【００１５】適当な芳香族酸の具体例としては、ジアト
リゾ酸、メトリゾ酸、ウロコン酸、イオタラム酸、トリ
メシン酸、イオキサグル酸（ヘキサブリックス）、イオ
キシタラム酸、テトラヨードテレフタル酸及びイオジパ
ミドなどが挙げられる。好ましい態様では、（Ｚ）−Ｃ
ＯＯが、置換トリヨード安息香酸、例えば、アシル、カ
ルバミル及び／又はアシルアミノ置換トリヨード安息香
酸の残基である。
リゾ酸、メトリゾ酸、ウロコン酸、イオタラム酸、トリ
メシン酸、イオキサグル酸（ヘキサブリックス）、イオ
キシタラム酸、テトラヨードテレフタル酸及びイオジパ
ミドなどが挙げられる。好ましい態様では、（Ｚ）−Ｃ
ＯＯが、置換トリヨード安息香酸、例えば、アシル、カ
ルバミル及び／又はアシルアミノ置換トリヨード安息香
酸の残基である。
【００１６】Ｒ1 及びＲ2 は、好ましくは１〜20個の炭
素原子を、より好ましくは１〜８個の炭素原子を含有す
る直鎖又は分枝鎖アルキル、例えば、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシ
ルなど；フルオロアルキル〔そのアルキル部分は上記の
とおりであり、そして１〜（２ｍ＋１）個のフッ素原子
を含有する（ここで、ｍ＝アルキル基中の炭素原子
数）〕、例えば、トリフルオロメチル；好ましくは３〜
８個の炭素原子を含有するシクロアルキル、例えば、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシク
ロヘキシル；好ましくは６〜10個の炭素原子を含有する
アリール、例えば、フェニル及びナフチル；好ましくは
７〜12個の炭素原子を含有するアラルキル、例えば、ベ
ンジル；先にＲ1 について定義したもの；ハロゲン、例
えば、塩素を表す。
素原子を、より好ましくは１〜８個の炭素原子を含有す
る直鎖又は分枝鎖アルキル、例えば、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシ
ルなど；フルオロアルキル〔そのアルキル部分は上記の
とおりであり、そして１〜（２ｍ＋１）個のフッ素原子
を含有する（ここで、ｍ＝アルキル基中の炭素原子
数）〕、例えば、トリフルオロメチル；好ましくは３〜
８個の炭素原子を含有するシクロアルキル、例えば、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシク
ロヘキシル；好ましくは６〜10個の炭素原子を含有する
アリール、例えば、フェニル及びナフチル；好ましくは
７〜12個の炭素原子を含有するアラルキル、例えば、ベ
ンジル；先にＲ1 について定義したもの；ハロゲン、例
えば、塩素を表す。
【００１７】Ｒ3 は、Ｈ；先に定義されたアルキル；フ
ルオロアルキル〔そのアルキル部分は上記のとおりであ
り、そして１〜（２ｍ＋１）個のフッ素原子を含有する
（ここで、ｍ＝アルキル基中の炭素原子数）〕、例え
ば、トリフルオロメチル；先に定義されたシクロアルキ
ル；先に定義されたアリール；先に定義されたアラルキ
ル；アルコキシ（そのアルキル部分は上記のとおり１〜
20個の炭素原子を含有する）；アリールオキシ（そのア
リール部分は好ましくは上記のとおり６〜10個の炭素原
子を含有する）；シアノ；スルホネート；カルボキサミ
ド；スルホナミド；ＣＯ2 −アルキル（そのアルキル部
分は上記のとおりである）；ＣＯ2 −アリール（そのア
リール部分は上記のとおりである）；ＣＯ2 −アラルキ
ル（そのアラルキル部分は上記のとおりである）などを
表す。
ルオロアルキル〔そのアルキル部分は上記のとおりであ
り、そして１〜（２ｍ＋１）個のフッ素原子を含有する
（ここで、ｍ＝アルキル基中の炭素原子数）〕、例え
ば、トリフルオロメチル；先に定義されたシクロアルキ
ル；先に定義されたアリール；先に定義されたアラルキ
ル；アルコキシ（そのアルキル部分は上記のとおり１〜
20個の炭素原子を含有する）；アリールオキシ（そのア
リール部分は好ましくは上記のとおり６〜10個の炭素原
子を含有する）；シアノ；スルホネート；カルボキサミ
ド；スルホナミド；ＣＯ2 −アルキル（そのアルキル部
分は上記のとおりである）；ＣＯ2 −アリール（そのア
リール部分は上記のとおりである）；ＣＯ2 −アラルキ
ル（そのアラルキル部分は上記のとおりである）などを
表す。
【００１８】上記構造式Ｉにおけるアルキル、シクロア
ルキル、アリール、アラルキル及びアルコキシ基は、非
置換であるか、又はＸ線造影剤としての化合物の安定性
もしくは効力に悪影響を及ぼさない種々置換基、例え
ば、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキ
ル、アルコキシ、ヒドロキシ、アシルオキシ、ハロゲ
ン、例えば、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素、アシルア
ミノ、カルボアルコキシ並びにカルバミルなどで置換さ
れていてもよい。しかしながら、反応性置換基、例え
ば、ハロゲンは、それが分子の活性化位置に存在する場
合には、炭素原子上には好ましくない。本発明の化合物
は、適当な溶剤中で、ヨウ素化された芳香族酸のカルボ
キシレートを、次式で示される機能化されたプロパン二
酸と接触させることにより製造できる。
ルキル、アリール、アラルキル及びアルコキシ基は、非
置換であるか、又はＸ線造影剤としての化合物の安定性
もしくは効力に悪影響を及ぼさない種々置換基、例え
ば、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキ
ル、アルコキシ、ヒドロキシ、アシルオキシ、ハロゲ
ン、例えば、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素、アシルア
ミノ、カルボアルコキシ並びにカルバミルなどで置換さ
れていてもよい。しかしながら、反応性置換基、例え
ば、ハロゲンは、それが分子の活性化位置に存在する場
合には、炭素原子上には好ましくない。本発明の化合物
は、適当な溶剤中で、ヨウ素化された芳香族酸のカルボ
キシレートを、次式で示される機能化されたプロパン二
酸と接触させることにより製造できる。
【００１９】
【化５】
【００２０】上式中、Ｘは脱離基であり、そしてＲ1 〜
Ｒ3 は上記定義の通りである。適する脱離基としては、
ハロゲン、例えば、Ｂｒ、Ｉ及びＣｌ、並びにスルホニ
ルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ及びトルエ
ンスルホニルオキシが挙げられる。本発明の化合物の製
造に際して出発物質として有用なヨウ素化された芳香族
酸のカルボキシレート及び機能化されたプロパン二酸エ
ステルは、既知化合物であるか、及び／又は当該技術分
野で周知である技法により製造できる。例えば、適当な
プロパン二酸エステルには、以下に例示されるような市
販のブロモプロパン二酸エステルを包含する。一般的な
反応スキームは以下の通りである。
Ｒ3 は上記定義の通りである。適する脱離基としては、
ハロゲン、例えば、Ｂｒ、Ｉ及びＣｌ、並びにスルホニ
ルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ及びトルエ
ンスルホニルオキシが挙げられる。本発明の化合物の製
造に際して出発物質として有用なヨウ素化された芳香族
酸のカルボキシレート及び機能化されたプロパン二酸エ
ステルは、既知化合物であるか、及び／又は当該技術分
野で周知である技法により製造できる。例えば、適当な
プロパン二酸エステルには、以下に例示されるような市
販のブロモプロパン二酸エステルを包含する。一般的な
反応スキームは以下の通りである。
【００２１】
【化６】
【００２２】反応は、−78℃〜 100℃、より好ましくは
−40℃〜50℃の範囲内の温度で実施できる。便宜上、反
応は大気圧で実施できるが、しかしながらより高圧及び
低圧が考えられる。反応は、いずれかの適当な溶剤中で
実施できる。適する溶剤としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）が挙げられる。
−40℃〜50℃の範囲内の温度で実施できる。便宜上、反
応は大気圧で実施できるが、しかしながらより高圧及び
低圧が考えられる。反応は、いずれかの適当な溶剤中で
実施できる。適する溶剤としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）が挙げられる。
【００２３】以下は、調製した本発明の好ましい化合物
の特定の具体例である：１，３−ビス（エトキシ）−
１，３−ビス（オキソ）−２−プロピル＝３，５−ビス
（アセチルアミノ）−２，４，６−トリヨードベンゾエ
ート（WIN 67721） １，３−ビス（エトキシ）−１，３−ビス（オキソ）−
２−メチルプロピル＝３，５−ビス（アセチルアミノ）
−２，４，６−トリヨードベンゾエート（WIN67975 ） １，３−ビス（２−プロポキシ）−１，３−ビス（オキ
ソ）−２−プロピル＝３，５−ビス（アセチルアミノ）
−２，４，６−トリヨードベンゾエート（WIN68165 ） １，３−ビス（エトキシ）−１，３−ビス（オキソ）−
２−プロピル＝３−アセチルアミノ−５−アセチル（メ
チル）アミノ−２，４，６−トリヨードベンゾエート
（WIN 68747 ） １，３−ビス（エトキシ）−１，３−ビス（オキソ）−
２−メチルプロピル＝３−アセチルアミノ−５−Ｎ−メ
チルアセチルアミノ−２，４，６−トリヨードベンゾエ
ート（WIN 68841 ） １，３−ビス（２−プロポキシ）−１，３−ビス（オキ
ソ）−２−プロピル＝３−アセチルアミノ−５−Ｎ−メ
チルアセチルアミノ−２，４，６−トリヨードベンゾエ
ート（WIN 68941 ） ビス（１，３−ビス（エトキシ）−１，３−ビス（オキ
ソ）−２−プロピル）＝２，４，６−トリヨード−５−
アセチルアミノイソフタレート（WIN 68886 ） １，３−ビス（エトキシ）−１，３−ビス（オキソ）−
２−プロピル＝３−アセチルアミノ−２，４，６−トリ
ヨードベンゾエート（WIN 68299 ）及び１，３−ビス
（エトキシ）−１，３−ビス（オキソ）−２−メチルプ
ロピル＝３−アセチルアミノ−２，４，６−トリヨード
ベンゾエート（WIN 68694 ）。本発明の好ましい化合物
は、上記構造Ｉに下記のものを適合させたものである。
の特定の具体例である：１，３−ビス（エトキシ）−
１，３−ビス（オキソ）−２−プロピル＝３，５−ビス
（アセチルアミノ）−２，４，６−トリヨードベンゾエ
ート（WIN 67721） １，３−ビス（エトキシ）−１，３−ビス（オキソ）−
２−メチルプロピル＝３，５−ビス（アセチルアミノ）
−２，４，６−トリヨードベンゾエート（WIN67975 ） １，３−ビス（２−プロポキシ）−１，３−ビス（オキ
ソ）−２−プロピル＝３，５−ビス（アセチルアミノ）
−２，４，６−トリヨードベンゾエート（WIN68165 ） １，３−ビス（エトキシ）−１，３−ビス（オキソ）−
２−プロピル＝３−アセチルアミノ−５−アセチル（メ
チル）アミノ−２，４，６−トリヨードベンゾエート
（WIN 68747 ） １，３−ビス（エトキシ）−１，３−ビス（オキソ）−
２−メチルプロピル＝３−アセチルアミノ−５−Ｎ−メ
チルアセチルアミノ−２，４，６−トリヨードベンゾエ
ート（WIN 68841 ） １，３−ビス（２−プロポキシ）−１，３−ビス（オキ
ソ）−２−プロピル＝３−アセチルアミノ−５−Ｎ−メ
チルアセチルアミノ−２，４，６−トリヨードベンゾエ
ート（WIN 68941 ） ビス（１，３−ビス（エトキシ）−１，３−ビス（オキ
ソ）−２−プロピル）＝２，４，６−トリヨード−５−
アセチルアミノイソフタレート（WIN 68886 ） １，３−ビス（エトキシ）−１，３−ビス（オキソ）−
２−プロピル＝３−アセチルアミノ−２，４，６−トリ
ヨードベンゾエート（WIN 68299 ）及び１，３−ビス
（エトキシ）−１，３−ビス（オキソ）−２−メチルプ
ロピル＝３−アセチルアミノ−２，４，６−トリヨード
ベンゾエート（WIN 68694 ）。本発明の好ましい化合物
は、上記構造Ｉに下記のものを適合させたものである。
【００２４】
【化７】
【００２５】Ｘ線造影剤として使用される場合には、好
ましくは本発明の化合物が、少なくとも約35重量％、よ
り好ましくは40重量％のヨウ素を含む。好ましい態様で
は、本発明の化合物を、粒子状Ｘ線造影組成物、好まし
くは EPO 498,482に記載されるようなナノ粒子状Ｘ線造
影組成物として処方できる。その開示は、引用すること
によりすべて本明細書に組み入れられる。そのようなナ
ノ粒子状組成物は、本発明の化合物を液状分散媒に分散
せしめ、そして硬質粉砕媒体及び表面修飾剤の存在下で
化合物を湿式粉砕してナノ粒子を形成することにより製
造できる。あるいは、磨砕の後に表面修飾剤を化合物と
接触せしめることができる。
ましくは本発明の化合物が、少なくとも約35重量％、よ
り好ましくは40重量％のヨウ素を含む。好ましい態様で
は、本発明の化合物を、粒子状Ｘ線造影組成物、好まし
くは EPO 498,482に記載されるようなナノ粒子状Ｘ線造
影組成物として処方できる。その開示は、引用すること
によりすべて本明細書に組み入れられる。そのようなナ
ノ粒子状組成物は、本発明の化合物を液状分散媒に分散
せしめ、そして硬質粉砕媒体及び表面修飾剤の存在下で
化合物を湿式粉砕してナノ粒子を形成することにより製
造できる。あるいは、磨砕の後に表面修飾剤を化合物と
接触せしめることができる。
【００２６】本発明のＸ線造影組成物は、好ましくは粒
子状の上記化合物及びそのための担体を含む。例えば、
粒子は、Ｘ線造影剤用の担体として役立つ水性液体に分
散せしめることができる。別の適当な担体としては、液
状担体、例えば、混合された水性及び非水性溶剤、例え
ば、水及びアルコール、並びに適当な非水性溶剤、例え
ば、アルコール、ゲル、ガス、例えば、空気、そして粉
末が挙げられる。
子状の上記化合物及びそのための担体を含む。例えば、
粒子は、Ｘ線造影剤用の担体として役立つ水性液体に分
散せしめることができる。別の適当な担体としては、液
状担体、例えば、混合された水性及び非水性溶剤、例え
ば、水及びアルコール、並びに適当な非水性溶剤、例え
ば、アルコール、ゲル、ガス、例えば、空気、そして粉
末が挙げられる。
【００２７】Ｘ線造影組成物は、約１〜99.9重量％、好
ましくは２〜45重量％そしてより好ましくは10〜25重量
％の上記粒子を含むことができ、組成物の残りは、担体
及び添加剤などである。組成物が凍結乾燥された状態で
ある場合には、約 100重量％までの粒子を含む組成物が
考えられる。投与しようとする造影剤の用量は、十分な
コントラスト強調作用が得られるように、当業者らに既
知である技術に従って選択できる。典型的な用量は、多
数のイメージング適用について、被検体の体重１キログ
ラム当たりヨウ素50〜350 mgの範囲でありうる。幾つか
の適用、例えば、リンパ管造影法では、低い用量、例え
ば、Ｉ 0.5〜20mg/kg が有効でありうる。
ましくは２〜45重量％そしてより好ましくは10〜25重量
％の上記粒子を含むことができ、組成物の残りは、担体
及び添加剤などである。組成物が凍結乾燥された状態で
ある場合には、約 100重量％までの粒子を含む組成物が
考えられる。投与しようとする造影剤の用量は、十分な
コントラスト強調作用が得られるように、当業者らに既
知である技術に従って選択できる。典型的な用量は、多
数のイメージング適用について、被検体の体重１キログ
ラム当たりヨウ素50〜350 mgの範囲でありうる。幾つか
の適用、例えば、リンパ管造影法では、低い用量、例え
ば、Ｉ 0.5〜20mg/kg が有効でありうる。
【００２８】Ｘ線造影組成物は、Ｘ線造影剤の性質を調
節及び／又は増強するために使用される１つ以上の従来
の添加剤を含有できる。例えば、増粘剤（例えば、デキ
ストランもしくはヒト血清アルブミン）、緩衝剤、粘度
調整剤、懸濁化剤、解膠剤、抗凝固剤、混合剤及び別の
薬剤などを添加できる。ある種の特異的な添加剤を部分
的に列挙すると、ゴム類、糖類、例えば、デキストラ
ン、ヒト血清アルブミン、ゼラチン、アルギン酸ナトリ
ウム、寒天、デキストリン、ペクチン及びカルボキシメ
チルセルロースナトリウムが挙げられる。このような添
加剤、界面活性剤及び保存剤などは、本発明の組成物に
組み入れることができる。
節及び／又は増強するために使用される１つ以上の従来
の添加剤を含有できる。例えば、増粘剤（例えば、デキ
ストランもしくはヒト血清アルブミン）、緩衝剤、粘度
調整剤、懸濁化剤、解膠剤、抗凝固剤、混合剤及び別の
薬剤などを添加できる。ある種の特異的な添加剤を部分
的に列挙すると、ゴム類、糖類、例えば、デキストラ
ン、ヒト血清アルブミン、ゼラチン、アルギン酸ナトリ
ウム、寒天、デキストリン、ペクチン及びカルボキシメ
チルセルロースナトリウムが挙げられる。このような添
加剤、界面活性剤及び保存剤などは、本発明の組成物に
組み入れることができる。
【００２９】本発明に従う医療処置の際に使用するため
の診断画像の形成方法は、Ｘ線検査の必要な試験被検体
の体に、有効コントラスト生成量の上記Ｘ線造影組成物
を投与することを含んでなる。ヒトの患者に加えて、試
験被検体としては、哺乳類種、例えば、ウサギ、イヌ、
ネコ、サル、ヒツジ、ブタ、ウマ及びウシなどの動物が
挙げられる。従って、少なくとも投与された造影剤を含
んでいる体の部分をＸ線に暴露して、造影剤の存在に対
応するＸ線画像パターンを形成する。次いで画像パター
ンを映像化できる。例えば、いずれかのＸ線可視化技
術、好ましくは硬調技術、例えば、コンピュータ断層撮
影法（ＣＴ）が従来のように適用できる。あるいは、Ｘ
線感受性リン光スクリーン−ハロゲン化銀写真フィルム
を併用することにより画像パターンを直接観察できる。
の診断画像の形成方法は、Ｘ線検査の必要な試験被検体
の体に、有効コントラスト生成量の上記Ｘ線造影組成物
を投与することを含んでなる。ヒトの患者に加えて、試
験被検体としては、哺乳類種、例えば、ウサギ、イヌ、
ネコ、サル、ヒツジ、ブタ、ウマ及びウシなどの動物が
挙げられる。従って、少なくとも投与された造影剤を含
んでいる体の部分をＸ線に暴露して、造影剤の存在に対
応するＸ線画像パターンを形成する。次いで画像パター
ンを映像化できる。例えば、いずれかのＸ線可視化技
術、好ましくは硬調技術、例えば、コンピュータ断層撮
影法（ＣＴ）が従来のように適用できる。あるいは、Ｘ
線感受性リン光スクリーン−ハロゲン化銀写真フィルム
を併用することにより画像パターンを直接観察できる。
【００３０】本発明の組成物は、方法のタイプ及び検査
される組織の解剖学的方向定位（orientation)によって
種々の経路で投与できる。適当な投与経路としては、カ
テーテルによる脈管内（動脈内もしくは静脈内）投与、
静脈内注射、直腸投与、皮下投与、筋肉内投与、病巣内
投与、髄腔内投与、槽内投与、経口投与、吸入による投
与並びに体腔への直接投与、例えば、関節造影法などが
挙げられる。
される組織の解剖学的方向定位（orientation)によって
種々の経路で投与できる。適当な投与経路としては、カ
テーテルによる脈管内（動脈内もしくは静脈内）投与、
静脈内注射、直腸投与、皮下投与、筋肉内投与、病巣内
投与、髄腔内投与、槽内投与、経口投与、吸入による投
与並びに体腔への直接投与、例えば、関節造影法などが
挙げられる。
【００３１】好ましい適用、即ち、血液貯留、肝臓、膵
臓及びリンパ節のイメージングに加えて、本発明のＸ線
造影組成物は、いかなる器官もしくは体腔に対しても造
影剤として有用であると予想される。例えば、本発明の
組成物が、血管造影剤、尿路造影剤、脊髄造影剤、胃腸
造影剤、胆嚢及び胆管造影剤、関節造影剤、子宮卵管造
影剤、経口造影剤及び気管支造影剤として有用であると
予想される。
臓及びリンパ節のイメージングに加えて、本発明のＸ線
造影組成物は、いかなる器官もしくは体腔に対しても造
影剤として有用であると予想される。例えば、本発明の
組成物が、血管造影剤、尿路造影剤、脊髄造影剤、胃腸
造影剤、胆嚢及び胆管造影剤、関節造影剤、子宮卵管造
影剤、経口造影剤及び気管支造影剤として有用であると
予想される。
【００３２】
【実施例】以下の例は、本発明を更に具体的に説明する
ものである。 実施例１ WIN 67721 の調製 乾燥ＤＭＦ（ 600mL）にハイパック・ナトリウム（sodi
um hypaque）（98.8ｇ， 155.3ミリモル）を含む溶液
に、数回に渡ってＤＭＦ（50mL）に２−ブロモマロン酸
ジエチルを含む溶液を添加し、そして反応混合物を周囲
温度で12時間攪拌した。次いで溶液を氷水に迅速に滴下
し、そして得られた白色沈殿を採取し、水で洗浄し、続
いてエーテルで洗浄した。固体を真空下 110℃で乾燥す
ると、分析的に純粋な生成物（ 110.6ｇ，92％），mp 2
58-265℃（分解 279℃）；ＣＩ−ＭＳ：ＭＨ＋ 773，が
得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ 300 MHz）スペクトルデータ
は、所望の物質と一致した。C18H19I3N2O8についての計
算値：Ｃ 28.00，Ｈ 2.48，Ｉ 49.31，Ｎ 3.63；実験
値：Ｃ 27.80，Ｈ 2.25，Ｉ 49.55，Ｎ 3.53。
ものである。 実施例１ WIN 67721 の調製 乾燥ＤＭＦ（ 600mL）にハイパック・ナトリウム（sodi
um hypaque）（98.8ｇ， 155.3ミリモル）を含む溶液
に、数回に渡ってＤＭＦ（50mL）に２−ブロモマロン酸
ジエチルを含む溶液を添加し、そして反応混合物を周囲
温度で12時間攪拌した。次いで溶液を氷水に迅速に滴下
し、そして得られた白色沈殿を採取し、水で洗浄し、続
いてエーテルで洗浄した。固体を真空下 110℃で乾燥す
ると、分析的に純粋な生成物（ 110.6ｇ，92％），mp 2
58-265℃（分解 279℃）；ＣＩ−ＭＳ：ＭＨ＋ 773，が
得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ 300 MHz）スペクトルデータ
は、所望の物質と一致した。C18H19I3N2O8についての計
算値：Ｃ 28.00，Ｈ 2.48，Ｉ 49.31，Ｎ 3.63；実験
値：Ｃ 27.80，Ｈ 2.25，Ｉ 49.55，Ｎ 3.53。
【００３３】実施例２ WIN 67975 の調製 乾燥ＤＭＦ（ 150mL）にハイパック・ナトリウム（sodi
um hypaque）（50ｇ，79ミリモル）を含む溶液を、２−
ブロモ−２−メチルマロン酸ジエチル（16.6mL，87ミリ
モル）で処理し、そして反応混合物を蒸気浴で12時間加
熱した。冷却した後、溶液を氷水に添加し、そして得ら
れた沈殿を濾取し、水及び酢酸エチルですすぎ、そして
真空下で乾燥させた。生成物をＤＭＦ−水から再結晶す
ると、純粋な物質（48.4ｇ，69％），mp 268-269℃（分
解）；ＣＩ−ＭＳ：ＭＨ＋ 787，が得られた。１Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ 300 MHz）スペクトルデータは、所望の物質と一
致した。C19H21I3N2O8についての計算値：Ｃ 29.03，Ｈ
2.69，Ｎ 3.56，Ｉ 48.43；実験値：Ｃ 28.82，Ｈ
2.56，Ｎ 3.57，Ｉ 48.83。
um hypaque）（50ｇ，79ミリモル）を含む溶液を、２−
ブロモ−２−メチルマロン酸ジエチル（16.6mL，87ミリ
モル）で処理し、そして反応混合物を蒸気浴で12時間加
熱した。冷却した後、溶液を氷水に添加し、そして得ら
れた沈殿を濾取し、水及び酢酸エチルですすぎ、そして
真空下で乾燥させた。生成物をＤＭＦ−水から再結晶す
ると、純粋な物質（48.4ｇ，69％），mp 268-269℃（分
解）；ＣＩ−ＭＳ：ＭＨ＋ 787，が得られた。１Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ 300 MHz）スペクトルデータは、所望の物質と一
致した。C19H21I3N2O8についての計算値：Ｃ 29.03，Ｈ
2.69，Ｎ 3.56，Ｉ 48.43；実験値：Ｃ 28.82，Ｈ
2.56，Ｎ 3.57，Ｉ 48.83。
【００３４】実施例３ WIN 68747 の調製 乾燥ＤＭＦ（ 175mL）にメトリゾ酸のナトリウム塩（6
8.7ｇ，92ミリモル）を含む溶液に、２−ブロモマロン
酸ジエチル（17.3mL， 100ミリモル）を添加し、そして
反応混合物を周囲温度で72時間攪拌した。次いで溶液を
水（ 2.5 L）に注ぎ入れ、そして白色の粗生成物を採取
し、エーテルで洗浄し、そして真空下 110℃で乾燥する
と、分析的に純粋な固体（72.8ｇ，99％），mp 200-203
℃；ＣＩ−ＭＳ：ＭＨ＋ 787，が得られた。１Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ 300 MHz）スペクトルデータは、提案した構造と一
致した。C19H21I3N2O8についての計算値：Ｃ 29.03，Ｈ
2.69，Ｎ 3.56，Ｉ 48.43；実験値：Ｃ 28.88，Ｈ
2.47，Ｎ 3.50，Ｉ 48.11。
8.7ｇ，92ミリモル）を含む溶液に、２−ブロモマロン
酸ジエチル（17.3mL， 100ミリモル）を添加し、そして
反応混合物を周囲温度で72時間攪拌した。次いで溶液を
水（ 2.5 L）に注ぎ入れ、そして白色の粗生成物を採取
し、エーテルで洗浄し、そして真空下 110℃で乾燥する
と、分析的に純粋な固体（72.8ｇ，99％），mp 200-203
℃；ＣＩ−ＭＳ：ＭＨ＋ 787，が得られた。１Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ 300 MHz）スペクトルデータは、提案した構造と一
致した。C19H21I3N2O8についての計算値：Ｃ 29.03，Ｈ
2.69，Ｎ 3.56，Ｉ 48.43；実験値：Ｃ 28.88，Ｈ
2.47，Ｎ 3.50，Ｉ 48.11。
【００３５】実施例４〜９ 先に実施例１〜３に記載した方法と同様の方法で、上記
表に列挙した別の化合物を調製した。各々の場合で、Ｍ
Ｓ及びスペクトルデータ（ 300 MHz）は、所望の生成物
と一致した。本発明を、それらの特定の好ましい態様を
特に引用して詳細に記載してきたが、変更及び修正が、
本発明の精神及び範囲内で可能であることは理解される
であろう。
表に列挙した別の化合物を調製した。各々の場合で、Ｍ
Ｓ及びスペクトルデータ（ 300 MHz）は、所望の生成物
と一致した。本発明を、それらの特定の好ましい態様を
特に引用して詳細に記載してきたが、変更及び修正が、
本発明の精神及び範囲内で可能であることは理解される
であろう。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 255/20 9357−4Ｈ 309/70 7419−4Ｈ 311/24 7419−4Ｈ
Claims (8)
- 【請求項１】 下記構造 【化１】 （上式中、 （Ｚ）−ＣＯＯは、ヨウ素化された芳香族酸の残基であ
り、 Ｒ1 及びＲ2 は、独立して、アルキル、フルオロアルキ
ル、シクロアルキル、アリールもしくはアラルキルであ
り、そしてＲ3 は、Ｈ、アルキル、フルオロアルキル、
シクロアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、
アリールオキシ、シアノ、スルホネート、カルボキサミ
ド、スルホナミド、ＣＯ2 −アルキル、ＣＯ2 −アリー
ルもしくはＣＯ2 −アラルキルである）を有する化合
物。 - 【請求項２】 （Ｚ）−ＣＯＯが、ジアトリゾ酸、メト
リゾ酸、ウロコン酸、イオタラム酸、トリメシン酸、イ
オキサグル酸、イオキシタラム酸、テトラヨードテレフ
タル酸及びイオジパミドより選ばれるヨウ素化された芳
香族酸の残基である請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 （Ｚ）−ＣＯＯがジアトリゾ酸の残基で
ある請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ1 及びＲ2 がトリフルオロメチルであ
る請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 Ｒ3 が、Ｈ、メチルもしくはトリフルオ
ロメチルである請求項１記載の化合物。 - 【請求項６】 前記化合物が、WIN 67721 、WIN 67975
、WIN 68165 、WIN68747 、WIN 68841 、WIN 68941 、
WIN 68886 、WIN 68299 及びWIN 68694 からなる群より
選ばれる請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】 請求項１記載の化合物を含むＸ線造影組
成物。 - 【請求項８】 更に医薬的に許容される担体を含む請求
項７記載のＸ線造影組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US038371 | 1993-03-29 | ||
| US08/038,371 US5264610A (en) | 1993-03-29 | 1993-03-29 | Iodinated aromatic propanedioates |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06321868A true JPH06321868A (ja) | 1994-11-22 |
Family
ID=21899562
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6057309A Pending JPH06321868A (ja) | 1993-03-29 | 1994-03-28 | ヨウ素化された芳香族プロパン二酸エステル |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5264610A (ja) |
| EP (1) | EP0618189B1 (ja) |
| JP (1) | JPH06321868A (ja) |
| AT (1) | ATE153998T1 (ja) |
| AU (1) | AU670357B2 (ja) |
| CA (1) | CA2119968A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ68894A3 (ja) |
| DE (1) | DE69403534T2 (ja) |
| ES (1) | ES2102761T3 (ja) |
| FI (1) | FI941458A (ja) |
| HU (1) | HUT66945A (ja) |
| IL (1) | IL109138A0 (ja) |
| NO (1) | NO941162L (ja) |
| NZ (1) | NZ260194A (ja) |
| PH (1) | PH30892A (ja) |
| SK (1) | SK36094A3 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2018517779A (ja) * | 2015-06-16 | 2018-07-05 | ナノファギックス エルエルシー | 薬物送達及びイメージング化学コンジュゲート、製剤及びその使用方法 |
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| US5716642A (en) * | 1995-01-10 | 1998-02-10 | Nano Systems L.L.C. | Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents using surface active material derived from similar pharmaceutical agents |
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