CZ68894A3

CZ68894A3 - Iodized aromatic propanedioates

Info

Publication number: CZ68894A3
Application number: CZ94688A
Authority: CZ
Inventors: Edward R Bacon
Original assignee: Sterling Winthorp
Priority date: 1993-03-29
Filing date: 1994-03-24
Publication date: 1994-11-16
Also published as: EP0618189B1; HU9400894D0; JPH06321868A; FI941458A; NZ260194A; CA2119968A1; ATE153998T1; DE69403534T2; HUT66945A; NO941162D0; IL109138A0; NO941162L; PH30892A; US5328404A; SK36094A3; FI941458A0; ES2102761T3; DE69403534D1; AU5906594A; EP0618189A1

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká jodovaných aromatických | propandioátů, které jsou zvláště vhodné jako kontrastní i| ς ζ t I θ činidla pro zobrazování způsobené rentgenovým zářením.|

Dosavadní stav techniky

Zobrazování pomocí rentgenového záření je dobře známo a jde o mimořádně hodnotné opatření pro včasnou detekci a diagnózu různých chorobných stavů v lidském těle. Použití kontrastních činidel pro zlepšení obrazu při lékařských procedurách zobrazování rentgenovým zářením je široce rozšířeno. Vynikající souhrn jodovaných a jiných kontrastních činidel pro vytvoření obrazu v medicíně uvádí D. P. Swanson a kol. v Pharmaceuticals in Medical Imaging, MacMillan Publishing Company /1990/.

V dále uvedených literárních odkazech jsou popsány různé sloučeniny obsahující jod, které jsou vhodné pro výrobu kontrastních prostředků pro zobrazení pomocí rentgenového záření.

US patent č. 3 097 228 popisuje deriváty 2,4,6-trijodbenzoyloxyalkanových kyselin, které mají strukturu vyjádřenou obecným vzorcem

COOR⁴

ve kterém znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,

R znamená atom vodíku nebo nižší alkanoylovou skupinu, znamená atom vodíku nebo nižší alkanoylaminoskupinu a představuje nižší alkylovou skupinu.

US patent č. 3 144 479 popisuje estery jodované kyseliny benzoové obecného vzorce

ve kterém

X znamená atom jodu nebo aminoskupinu a

R je zvolén ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylo vou skupinu, alkoxyalkylovou skupinu, to znamená skupinu vzorce -(CH₂)m-O-R, kde R znamená alkylovou skupinu a m představuje číslo 1 nebo 2, fenyl a zvláště jodovanou aromatickou skupinu.

Avšak v těchto odkazech nejsou uvedeny nebo navrženy sloučeniny, které se vyznačují esterovou skupinou vázanou k alkanoátové skupině na jodovaném aromatickém kruhu.

Publikovaná evropská patentová přihláška č.

498 482A popisuje nanopartikulární kontrastní prostředky pro zobrazování způsobené rentgenovým zářením, u kterých bylo vyzkoušeno, že jsou mimořádně výhodná pro lékařské zobrazování. Avšak kontrastní činidla ve formě částic v určitých případech při aplikacích in vivo mohou projevovat méně než zcela uspokojující profily rozpustnosti a/nebo enzymatické degradace, například v plasmě a v krvi.

Bylo by žádoucí získat sloučeniny použitelné jako kontrastní činidla pro zobrazování způsobené rentgenovým zářením, která mají zlepšenou enzymatickou degradovatelnost a vhodné profily rozpustnosti.

Podstata vynálezu

Byly nalezeny a vyrobeny nové jodované aromatické propandioáty, které jsou vhodné jako kontrastní činidla v prostředcích pro zobrazování způsobené rentgenovým zářením a způsoby k tomu použitelné.

Podle tohoto vynálezu se zejména získávají sloučeniny, jejichž struktura odpovídá obecnému vzorci I ο ί⁰*' ^{11 1}

Z—C 0 C R³

I ₂

CO2R (i) ve kterém (Z)-COO znamená zbytek jodované aromatické kyseliny,

R¹a R² představuji nezávisle na sobě alkylovou, fluoralkylovou, cykloalkylovou, arylovou nebo aralkylovou skupinu a

R³ znamená atom vodíku, alkylovou, fluoralkylovou, cykloalkylovou, arylovou, aralkylovou skupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, kyanoskupinu, sulfonátový zbytek, karboxamidoskupinu, sulfonamidoskupinu, C0₂-alkylovou, C0₂-arylovou nebo CO₂-aralkylovou skupinu.

Tento vynález se dále týká kontrastního prostředku pro zobrazování způsobené rentgenovým zářením, které obsahuje svrchu popsanou sloučeninu, a způsobu lékařského diagnostického zobrazování způsobeného- rentgenovým zářením, který spočívá v podání svrchu popsaného kontrastního prostředku pro zobrazování způsobené rentgenovým zářením v množství vytvářejícím účinný kontrast do těla testovaného jedince.

Výhodným znakem tohoto vynálezu je, že poskytuje nové sloučeniny, které jsou zvláště užitečné jako kontrastní činidla pro zobrazování způsobené rentgenovým zářením.

Jiným výhodným znakem tohoto vynálezu je, že skýtá sloučeniny, které mají zlepšenou enzymatickou degradovatelnost a vhodné profily rozpustnosti.

Ve struktuře obecného vzorce I uvedeného výše, (Z)-COO znamená zbytek jodované aromatické kyseliny. Jodovaná kyselina může obsahovat jeden, dva, tři nebo větší počet atomů jodu na molekulu. Výhodné druhy obsahují alespoň dva a výhodněji nejméně tři atomy jodu na molekulu. Jodované sloučeniny mohou obsahovat substituenty, které nemají škodlivý účinek na schopnost sloučeniny zvýšit kontrast.

Ilustrativní příklady vhodných aromatických kyselin zahrnují:

kyselinu diatrizoovou, kyselinu metrizoovou, kyselinu urokonovou, kyselinu iothalamovou, kyselinu trimesovou, kyselinu ioxaglovou (hexabrix), kyselinu ioxitalamovou, kyselinu tetrajodtereftalovou, jodipamid a podobné sloučeniny.

Při výhodných provedeních (Z)-COO znamená zbytek substituované kyseliny trijodbenzoové, jako kyseliny trijodbenzoové, která je substituována acylovou skupinou, karbamoylovou skupinou á/nebo acylaminoskupinou.

R¹ a R² představují nezávisle na sobě přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, obsahující výhodně od 1 do 20 atomů uhlíku, obzvláště výhodně od 1 do 8 atomů uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexýl a podobně, fluoralkylovou skupinu, jejíž alkylová část je obdobná jako je popsáno výše a obsahuje od 1 do (2m + 1) atomů fluoru (kde m představuje počet atomů uhlíku v alkylové skupině), jako je trifluormethyl, cykloalkylovou skupinu, výhodně obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl, aryiovou skupinu, výhodně obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku, jako je fenyi a naftyl, nebo aralkylovou skupinu, výhodně obsahující od 7 do 12 atomů uhlíku, jako je benzyl, nebo atom halogenu, jako je atom chloru.

R³ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu jako je popsána výše, fluoralkylovou skupinu, jejíž alkylová část je obdobná jako je popsáno výše a obsahuje od 1 do (2m + 1) atomů fluoru (kde m představuje počet atomů uhlíku v alkylové skupině), jako je trifluormethyl, cykloalkylovou skupinu jako je popsána výše, aryiovou skupinu jako je popsána výše, aralkylovou skupinu jako je popsána výše, alkoxyskupinu, jejíž alkylová část obsahuje od 1 do 20 atomů uhlíku, jako je popsána výše, aryloxyskupinu, jejíž arylová část výhodně obsahuje od 6 do 10 atomů uhlíku, jako je popsána výše, kyanoskupinu, sulfonátový zbytek, karboxamidoskupinu, sulfonamidoskupinu, C0₂~alkylovou skupinu, jejíž alkylová část je obdobná jako je popsáno výše, C0₂-arylovou skupinu, jejíž arylová část je obdobná jako je popsáno výše nebo C0₂-aralkylovou skupinu, jejíž aralkylová část je obdobná jako je popsáno výše, a podobně.

Alkylové, cykloalkylové, arylové, aralkylové skupiny a alkoxyskupiny v obecném vzorci I uvedeném výše mohou být nesubstituované nebo mohou být substituovány různými substituenty, které nemají nepříznivý účinek na stabilitu nebo účinnost sloučenin jako kontrastních činidel pro zobrazování způsobené rentgenovým zářením, jako je alkylová, cykloalkylová, arylová, aralkylová skupina, alkoxyskupina, hydroxyskupina, acyloxyskupina, atom halogenu, jako atom fluoru, chloru, bromu a jodu, acylaminoskupina, alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina a podobně. Reaktivní substituenty, jako je atom halogenu, nejsou však výhodné na atomech uhlíku, pokud jsou přítomny v aktivovaných polohách v molekule.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou vyrábět tím, že se uvede do styku karboxylát odvozený od jodované aromatické kyseliny s funkcionalizovaným propandioátem obecného vzorce

CO2R¹

X-C -R³

I

COaR² ve kterém

X znamená odštěpitelnou skupinu a

R¹ až R³ mají významy uvedené výše, ve vhodném rozpouštědle. Mezi vhodné odštěpitelné skupiny se zahrnuje atom halogenu, jako atom bromu, jodu a chloru, a sulfonyloxyskupina, jako methansulfonyloxyskupina a toluensulfonyloxyskupina. Karboxyláty odvozené od jodovaných aromatických kyselin a funkcionalizované propandioáty, vhodné jako výchozí sloučeniny při výrobě sloučenin podle tohoto vynálezu, jsou známé sloučeniny a/nebo se mohou vyrobit technickými postupy známými v oboru. •Například mezi vhodné propandioáty se zahrnují komerčně dostupné deriváty brompropandioátu, které jsou formou příkladů uvedeny dále.

Obecné reakční schéma je toto:

CO2R¹

I (Z}-COO'+X-C -R³ * 1

CO2R² ♦

Reakce může probíhat při různých teplotách v rozmezí od -78 do 100 “C, výhodně od -40 do 50 ’C. Obvykle se reakce provádí při atmosférickém tlaku, avšak může se uvažovat s vyššími nebo nižšími tlaky.

Reakce probíhá v libovolném vhodném rozpouštědle. Mezi vhodná rozpouštědla se zahrnuje Ν,Ν-dimethylformamid (DMF).

Dále se uvádějí zvláštní ilustrativní příklady výhodných sloučenin podle tohoto vynálezu, které byly vyrobeny:

1) 1,3-bis(ethoxy)-1,3-bis(oxo)-2-propyl-[3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-tri jodbenzoát], ) 1,3-bis(ethoxy)-l,3-bis(oxo)-2-methylpropyl-[3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-trijodbenzoát],

3) 1,3-bis(2-propoxy)-l,3-bis(oxo)-2-propyl-[3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-trijodbenzoát],

4) 1,3-bis(ethoxy)-1,3-bis(oxo)-2-propyl-[3-acetylamino-5-acetyl (methyl) amino-2,4,6-tri jodbenzoát ],

5) 1,3-bis(ethoxy)-1,3-bis(oxo)-2-methylpropyl-[3-acetylamino-5-N-methylacetylamino-2,4,6-tri jodbenzoát ], ) 1,3-bis(2-propoxy)-l,3-bis(oxo)-2-propyl-[3-acetylamino-5-N-methylacety lamino-2,4,6-tri jodbenzoát], ) bis-[/l, 3-bis (ethoxy)-1,3-bis (oxo)-2-propyl ]-[ 2,4,6-trijod-5-acetylaminoisoftalát],

8) 1,3-bis(ethoxy)-1,3-bis(oxo)-2-propyl-[3-acetylamino-2,4,6 -trijodbenzoát] a

9) 1,3-bis(ethoxy)-1,3-bis(oxo)-2-methylpropyl-[3-acetylamino-2,4,6-trijodbenzoát].

Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu, které vyhovují obecnému vzorci I uvedenému výše, se uvádějí dále.

Sloučenina

Z

« H

R¹ R² ^c2^h5 ^c2^h5 ^C2^h5 ^c2^h5 í-c₃h₇ í-c₃h₇ ch₃

H

C2H₅ ^C2H₅ c₂h₅ í-c₃h₇ ^C2^h5

C2H5

C2«5 ch₃

H

CH₃

Pokud se sloučenina podle tohoto vynálezu použije jako kontrastní činidlo pro zobrazování způsobené rentgenovým zářením, výhodně obsahuje nejméně okolo 35 % hmotnostních, lépe alespoň 40 % hmotnostních, jodu.

Při výhodných provedeních se sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou zpracovávat na partikulární kontrastní činidla pro zobrazování způsobené rentgenovým zářením, výhodně na nanopartikulární kontrastní činidla pro zobrazování způsobené rentgenovým zářením, jak je popsáno v publikované evropské patentové přihlášce č. 0 498 482A. Takové nanopartikulární prostředky se mohou vyrábět dispergováním sloučenin podle tohoto vynálezu v kapalném dispergačním prostředí a mletím sloučeniny na mokro v přítomnosti tuhého mlecího prostředí a povrchového modifikátoru, za vzniku nanočástic. Podle jiného provedení se povrchový modifikátor může uvést do styku se sloučeninou po rozetření.

Kontrastní prostředky pro zobrazování způsobené rentgenovým zářením podle tohoto vynálezu obsahují sloučeniny popsané výše, výhodně ve formě částic, a pro ně fyziologicky přijatelnou nosnou látku. Například se částice mohou dispergovat ve vodné kapalině, která slouží jako nosná látka kontrastního činidla pro rentgenové záření. Mezi jiné vhodné nosné látky se zahrnují kapalné nosné látky, jako smíšená vodná a nevodná rozpouštědla, jako jsou alkoholy, gely, plyny, jako vzduch, a prášky.

Kontrastní prostředky pro zobrazování způsobené rentgenovým zářením může obsahovat od přibližně 1 do 99,9 % hmotnostních, s výhodou od 2 do 45 % hmotnostních a zvláště výhodně od 10 do 25 % hmotnostních částic svrchu popsaných částic, přičemž zbytek prostředku tvoří nosná látka, přísady a podobně. Uvažuje se s prostředky obsahujícími až do přibližně 100 % hmotnostních částic, pokud prostředek je v lyofilizované formě.

Dávka kontratního činidla určeného k podávání se může zvolit podle techniky známé odborníkovi v oboru tak, že se dosáhne dostatečně zvýšeného kontrastního účinku. Obvyklé dávky mohou být v rozmezí od 50 do 350 mg jodu na kilogram tělesné hmotnosti pacienta pro řadu aplikací zobrazení. Pro určitá použití, například pro lymfografii, mohou být účinné nižší dávky, například od 0,5 do 20 mg jodu na kilogram.

Kontrastní rostředek pro zobrazování způsobené rentgenovým zářením může obsahovat jednu nebo větší počet obvyklých přísad používaných k řízení a/nebo zlepšení vlastností kontrastního činidla pro zobrazování způsobené rentgenový zářením. Například se mohou používat zahuštovací prostředky, jako je dextran nebo lidský sérový albumin, pufry, činidla regulující viskozitu, suspendační činidla, peptizační činidla, prostředky působící proti srážlivosti krve, mísící prostředky, jiné léčivé látky a podobně.

Částečný soupis určitých zvláštních přísad zahrnuje gumy, cukry, jako je dextran, lidský sérový albumin, želatinu, alginát sodný, agar, dextin, pektin a natriumkarboxymethylcelulózu. Takové přísady, povrchově aktivní látky, konzervační přísady a podobně, se mohou vpravit do prostředků podle tohoto vynálezu.

Využitelnost

Způsob diagnostického zobrazování pro použití v lékařských procedurách podle tohoto vynálezu spočívá v zavedení do těla testovaného jedince, potřebujícího takové vyšetření rentgenovým zářením, svrchu popsaného kontrastního činidla pro zobrazování způsobené rentgenovým zářením, v množství vytvářejícím účinný kontrast pro rentgenové záření. Kromě lidí jako pacientů se mezi vyšetřované jedince zahrnují jiné druhy savců, jako jsou králíci, psi, kočky, opice, ovce, prasata, koně, hovězí dobytek a podobně. Poté se alespoň část těla, obsahujícího podané kontrastní činidlo, vystaví rentgenovému záření za vzniku charakteristického obrazu způsobeného rentgenovým zářením, který odpovídá na přítomnost kontrastního činidla. Obraz se potom může vizualizovat. Například se obvyklým způsobem může použít libovolný vizualizační technický postup pro rentgenové záření, výhodně vysoce kontrastní technický postup, jako je počítačová tomografie. Podle jiného provedení se charakteris tické zobrazení může pozorovat přímo na kombinaci fosforové obrazovky sensitivní pro rentgenové záření a fotografického filmu na bázi halogenidů stříbrného.

Prostředky podle tohoto vynálezu se mohou podávat různými cestami v závislosti na typu procedury a anatomické orientaci tkáně určené k vyšetření. Vhodnými aplikačními ces tami jsou intravaskulární (arteriální nebo venózní) podání, podání sondou, intravenózní injekce, rektální podání, subkutánní podání, intramuskulární podání, podání do místa zranění, intrathekální podání, intracisternální podání, orální podání, podání cestou inhalace, podání přímo do tělesné dutiny, například arthrografie a podobně.

Kromě výhodných aplikací, například pro zobrazení krevního řečiště, jater, sleziny a lymfatických uzlin, jsou kontrastní prostředky pro zobrazování způsobené rentgenovým zářením podle tohoto vynálezu také neočekávaně vhodné jako kontrastní činidla pro libovolnou orgánovou nebo tělesnou dutinu. Například prostředky podle tohoto vynálezu jsou mimořádně vhodné jako angiografická, urografická, myelografická, gastrointestinální, cholecystografická, cholangiografická, arthrografická, hysterosalpingografická, orální a bronchografická kontrastní prostředí.

Příklady provedeni vynálezu

Vynález bude nyní ilustrován následujícími příklady, které v žádném případě nejsou zamýšleny jako omezení tohoto vynálezu.

Příklad 1

Způsob výroby 1,3-bis(ethoxy)-l,3-bis(oxo)-2-propyl-[3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-trijodbenzoátu] (sloučenina 1)

K roztoku 98,8 g (155,3 mmol) sodné soli kyseliny diatrizoové v 600 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se v několika podílech přidá roztok diethyl-[2-brommalonátu] v 50 ml N,N-dimethylformamidu a reakční směs se míchá za teploty místnosti po dobu 12 hodin. Roztok se potom rychle přikape do 5 litrů ledové vody a výsledná bílá sraženina se jímá, promyje vodou a poté etherem. Tuhá látka se vysuší za teploty 110 ^eC za sníženého tlaku. Dostane se 110,6 g analyticky čisté sloučeniny (výtěžek odpovídá 92 % teorie), která má teplotu tání 258 až 265 ’C (rozklad při 279 °C), CI-MS: MH⁺ 773. ¹H HMR spektrální údaje (300 MHz) jsou v souladu s hodnotami pro požadovanou sloučeninu.

Analýza pro ^ci8^H19^I3^N2°8^: vypočetno: 28,00 % C, 2,48 % H, 49,31 % I, 3,63 % N, nalezeno: 27,80 % C, 2,25 % H, 49,55 % I, 3,53 % N.

Přiklad 2

Způsob výroby 1,3-bis(ethoxy)-l,3-bis(oxo)-2-methylpropyl-[ 3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-trijodbenzoátu] (sloučenina 2)

Na roztok 50 g (79 mmol) sodné soli kyseliny diatrizoové ve 150 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se působí 16,6 ml (87 mmol) diethyl-[2-brom-2-methylmalonátu] a reakční směs se zahřívá na parní lázni po dobu 12 hodin. Po ochlazení se roztok vnese do ledové vody a výsledná sraženina se odfiltruje, propláchne vodou a ethylacetátem a vysuší za sníženého tlaku. Látka se rekrystaluje z vodného Ν,Ν-dimethylformamidu a dostane se 48,4 g čisté sloučeniny (výtěžek odpovídá 69 % teorie), která má teplotu tání 268 až 269 °C (rozklad), CI-MS: MH⁺ 787. ^ΣΗ HMR spektrální údaje (300 MHz) jsou v souladu s hodnotami pro požadovanou sloučeninu.

Analýza pro C₁₉H₂₁l3N₂O₈:

vypočetno: 29,03 % C, 2,69 % H, 48,43 % I, 3,56 % N, nalezeno: 28,82 % C, 2,56 % H, 48,83 % I, 3,57 % N.

Příklad 3

Způsob výroby 1,3-bis(ethoxy)-l,3-bis(oxo)-2-propyl-[3-acetylamino-5-acety 1 (methyl) amino-2,4,6-tr i jodbenzoátu ] (sloučenina 4)

K roztoku 68,7 g (92 mmol) sodné soli kyseliny metrizoové ve 175 ml suchého N,N-dimethylformamidu se přidá 17,3 ml (100 mmol) diethyl-[2-brommalonátu] a směs se míchá za teploty místnosti po dobu 72 hodin. Roztok se potom vylije na 2,5 litrů vody a surová bílá sraženina se zachytí, promyje etherem a suší za teploty 110 ’C při sníženém tlaku. Dostane se 72,8 g analyticky čisté sloučeniny (výtěžek odpovídá 99 % teorie), která má teplotu tání 200 až 203 °C (rozklad), CI-MS: MH⁺ 787. ^H HMR spektrální údaje (300 MHz) jsou v souladu s hodnotami pro požadovanou sloučeninu.

Analýza pro :

vypočetno: 29,03 % C, 2,69 % H, 48,43 % I, 3,56 % N, nalezeno: 28,88 % C, 2,47 % H_; 48,11 % I, 3,50 % N.

Příklady 4 až 9

Podobným způsobem, jako jsou způsoby popsané v příkladech 1 až 3 výše, se vyrobí ostatní sloučeniny, které jsou zahrnuty ve svrchu uvedené tabulce. V každém případě jsou hodnoty MS a spektrální parametry (300 MHz) v souladu s hodnotami pro požadovanou sloučeninu.

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY

1. Sloučenina struktury odpovídající obecnému vzorci-1 nad z— c·

COjR (I)

CO2R' ve kterém ,,'Λ L 0 I N iS VIA Ol-i^AO S ,\?J 0'dd av&o

7 5 .111 7 Z

0150a

!) c L ΐ 9 (Z)-COO znamená zbytek jodované aromatické kyseliny, 1 r-3

R-^a R² představují nezávisle na sobě alkylovou, fluoralkylovou, cykloalkylovou, arylovou nebo aralkylovou skupinu a

R³ znamená atom vodíku, alkylovou, fluoralkylovou, cykloalkylovou, arylovou, aralkylovou skupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, kyanoskupinu, sulfonátový zbytek, karboxamidoskupinu, sulfonamidoskupinu, C0₂-alkylovou, C0₂-arylovou nebo CO₂-aralkylovou skupinu.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde (Z)-COO představuje zbytek jodované aromatické kyseliny zvolené ze souboru zahrnujícího kyselinu diatrizoovou, kyselinu metrizoovou, kyselinu urokonovou, kyselinu iothalamovou, kyselinu trimesovou, kyselinu ioxaglovou, kyselinu ioxitalámovou, kyselinu tetrajodtereftalovou a jodipamid.
3. Sloučenina podle nároku 1, zbytek kyseliny diatrizoové.
4. Sloučenina podle nároku 1, ethyl nebo propyl.
5. Sloučenina podle nároku 1, vodíku nebo methyl.
6. Sloučenina podle nároku 1, souboru zahrnujícího kde (Z)-COO představuje kde R-^a R² znamenají kde R³ znamená atom která je zvolena ze

1.3- bis(ethoxy)-1,3-bis(oxo)-2-propyl-[3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-trijodbenzoát],

1.3- bis(ethoxy)-1,3-bis(oxo)-2-methylpropyl-[3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-trijodbenzoát],

1.3- bis (2-propoxy)-1,3-bis(oxo)-2-propyl-[3,5-bis(acetylamino)-2,4,6-trijodbenzoát],

1.3- bis (ethoxy)-l,3-bis(oxo)-2-propyl-[3-acetylamino-5-acety 1 (methyl) amino- 2,4,6-tri jodbenzoát ],

1.3- bis(ethoxy)-1,3-bis(oxo)-2-methylpropyl-[3-acetylamino-5-N-methylacetylamino-2,4,6-tri jodbenzoát ],

1.3- bis( 2-propoxy)-l, 3-bis(oxo)-2-propyl-[3-acetylamino-5-N-methylacetylamino-2,4,6-tri jodbenzoát], bis- [ /1,3-bis (ethoxy) -1,3-bis (oxo) -2-propyl ] - [ 2,4,6-trijod-5-acetylaminoisoftalát],

1.3- bis (ethoxy) -1,3-bis (oxo)-2-propyl-[ 3-acetylamino-2,4,6-trijodbenzoát] a

1,3-bis (ethoxy) -1,3-bis (oxo) -2-methylpropyl-[ 3-acetylamino-2,4,6-trijodbenzoát].
7. Kontrastní prostředek pro zobrazení způsobené rent genovým zářením, vyznačuj*ící se tím, že obsahuje sloučeninu podle některého z předcházejících nároků
8. Kontrastní prostředek pro zobrazení způsobené rentgenovým zářením podle nároku 7,vyznačující se tím, že dále obsahuje farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.