DE69327829T2 - Stabilisierte Zusammensetzung von Senna Extrakt - Google Patents

Stabilisierte Zusammensetzung von Senna Extrakt

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Description

  • Pflanzenextrakte basierend auf Verbindungen mit phenolischen oder polyphenolischen funktionellen Gruppen, wie Sennoside, sind in wässrigen Lösungen in Gegenwart von Sauerstoff nicht stabil. Die Polymere, die gebildet werden, verursachen Trübungen und Ausfällungen.[0001]
  • Dies führt zu einem Verlust an pharmazeutisch aktiven Bestandteilen. Um diese chemische Instabilität zu vermeiden, haben verschiedene pharmazeutische Unternehmen pharmazeutische Produkte auf den Markt gebracht, welche Sennoside als aktive Substanz in fester Form [Beispiel: Pursennid (zuckerbeschichtete Tabletten) von Sandoz oder Agiolax (Granulat) von Madaus (in Deutschland)] oder in halbfester Form [Beispiel: Tamarine (Marmelade) von Seronol] enthalten. In der halbfesten Form (Marmelade) liegen die Sennoside in saurer Form und nicht als Kalzium-Salze vor. In der sauren Form sind Sennoside in Wasser nicht löslich und daher vor dem Abbauprozess geschützt. Der Abbauprozess von Sennosiden in wässriger Lösung ist langsam und mit der Zeit zunehmend; der Abbau nimmt mit zunehmender Lagertemperatur zu.
  • Der Abbauweg von Sennosiden umfasst einen anfänglichen Bruch der glucosidischen Bindungen und bald darauf die Oxidation und Polymerisation von Dianthron- oder Anthronderivaten welche aus einer Hydrolyse resultieren. Basierend auf pharmakologischen Untersuchungen von Senna-Extrakten wurde es bestätigt, dass der spezifische Einfluss auf die Darmmotilität (laxativer Effekt) von Sennosiden den Anthronen oder Dianthronen und nicht deren Abbauprodukten (oxidierte oder polymerisierte Produkte) zugeschrieben werden muss.
  • [0002] Eine Verringerung der pharmakologischen Aktivität muss nur erwartet werden, wenn der Abbauprozess fortschreitet.
  • [0003] Der Hauptnachteil der "ready to use" Formulierung (tatsächlich auf dem Markt) ist die geringe Stabilität und daher die geringe Lagerstabilität (18 Monate).
  • Stabilitätsdaten der auf dem Markt befindlichen Lösung (alte Form)
  • [0004] Die Stabilitätsdaten einer repräsentativen Charge von X-Prep sind in Tabelle 1 dargestellt (Lot 220)
  • [0005] Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein stabile Zubereitung von Sennosiden mit verlängerter Lagerstabilität und höherem Gehalt an aktivem Prinzip bereitzustellen. Darüber hinaus soll sie einen guten Geschmack aufweisen und leicht zu handhaben sein. Tabelle 1 Tabelle 2 Stabilitätsdaten einer extemporierten, vor der Analyse frisch zubereiteten Lösung
  • Stabilitätsdaten der neuen Zubereitung
  • [0006] Die Stabilitätsdaten der nun zugänglichen neuen X-Prep Zubereitung sind in Tabelle 2 dargestellt. Aus den in den Stabilitätsstudien erhaltenen Daten kann man ersehen, dass das aktive Prinzip (Sennoside) in dem Granulat für mindestens 3 Jahre stabil ist. Dies ist signifikant länger als die Stabilität der Formen gemäß dem Stand der Technik.
  • Eine zufrieden stellende Stabilität von Sennosiden in der extemporierten hergestellten Lösung von mindestens 3 Monaten (vorgeschlagene Lagerzeitperiode) wurde für Raumtemperatur (II Klimazone) - Lagerbedingungen und von mindestens 6 Monaten für eine im Kühlschrank gelagerte Lösung gefunden. Die Klimazonen sind gemäß "Pharmazeutische Technologie", Herausgeber Sucker, Fuchs, Speiser, Thieme, 1991, Seite 704, definiert.
  • Während der Lagerzeit der extemporierten hergestellten Lösung kann man eine engere Variation des Gehalts an aktiver Substanz veranschlagen: ± 5% anstelle von ± 10% (tatsächlicher Bereich für 18 Monate Lagerung von "ready to use" X-Prep Sirup).
  • Experimentelle Daten zu Lösungsgeschwindigkeit der neuen Zubereitung
  • [0007] Der erste Schritt, der in den durchgeführten galenischen Versuchen zur Realisierung der extemporierten Lösung untersucht wurde, war die Lösungsgeschwindigkeit des Pulvers, enthaltend Sennoside in die Lösung mit Excipientien. In galenischen Voruntersuchungen wurde von den Erfindern beschlossen das Rohmaterial Senna-Trockenextrakt
  • mit 5% Sennosiden durch ein Rohmaterial mit höherem Gehalt an Sennosiden (Senna-Extrakt mit 45% an Sennosiden, geliefert von INDENA S. p. A.) aus folgenden Gründen zu ersetzen:
  • 1. die Menge an einzusetzendem Rohmaterial ist zu hoch (technisches Problem wegen der Gefäßgröße)
  • 2. Schüttelzeit: > 5' unter kräftigem Schütteln und mit verbleibenden Klumpen (unvollständige Lösung)
  • Verwendung von Senna-Extrakt (45% Sennoside) und Excipientien-Lösung mit 66% Saccharose
  • Ergebnisse:
  • [0008]
  • a) Schüttelzeit ist zu lang: 3'-5' unter kräftigem Schütteln
  • b) unvollständige Lösung des Pulvers mit Bildung von kleinen Klumpen
  • c) nach einiger Lagerzeit (6 Monate / 1 Jahr), bedingt durch Hygroskopizität, erscheint das Pulver ein wenig klebrig und es wurden einige Schwierigkeiten festgestellt, das Pulver aus dem Behälter in die Lösung fallen zu lassen (nach Durchbrechen des Bodens des Behälters).
  • [0009] Dies bedeutet, dass die anfängliche Trockenheit des Pulvers das Problem nicht löst.
  • [0010] Es wurde gefunden, dass ein stabiles, freifließendes und leicht lösliches Granulat von Senna-Glykosiden durch Erhöhung des Saccharosegehaltes bis zu einem Verhältnis von 1 : 2 (Gewichtsverhältnis), bezogen auf getrockneten Senna- Extrakt, erhalten werden kann.
  • Verwendung von Senna-Granulat (1 : 2) mit Saccharose und Excipientien-Lösung mit 66% Saccharose
  • Ergebnisse:
  • [0011]
  • a) Schüttelzeit für vollständige Lösung: 1'-2' unter kräftigem Schütteln
  • b) Lösung des Pulvers nach dem Schütteln: fast vollständig
  • c) Fliessfähigkeit des Granulats: praktisch unverändert nach einer Lagerperiode von 3 Jahren
  • [0012] Es wurde weiterhin gefunden, dass die Reduzierung der Schüttelzeit durch Verringerung des Saccharosegehaltes in der Excipientien-Lösung auf 40% (Gewichtsprozent) Saccharose erreicht werden kann.
  • [0013] Verwendung von Senna-Granulat (1 : 2) mit Saccharose und Excipientien- Lösung mit 40% Saccharose
  • Ergebnisse:
  • [0014]
  • a) Schüttelzeit für Granulat-Lösung: < 1' unter moderatem Schütteln
  • b) Lösung des Pulvers (Granulat) nach dem Schütteln: vollständig
  • c) Fliessfähigkeit des Granulats: praktisch unverändert nach einer Lagerperiode von 3 Jahren
  • [0015] Diese Daten zeigen klar, dass das Problem der Verringerung des Gehalts an aktiven Prinzip, erhöhte Stabilität und erhöhte Lagerzeit sowie leichte und vollständige Löslichkeit durch eine Zubereitung, ein Granulat, enthaltend einen getrockneten Senna-Extrakt mit Saccharose, und eine Excipientien-Lösung mit Saccharose, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung 30-66 Gew.-% Saccharose in Wasser enthält, erreicht werden kann.
  • Dies ermöglicht es das Granulat in einen mit Kammer versehenen Stopper anzuordnen, gemäß dem DE-Patent 22 40 030 oder DE 23 63 054.
  • Beispiel 1
  • X-Prep® Neue Zubereitung für extemporierte Lösung
  • A) Granulat
  • [0016] 1g enthält
  • Senna-Extrakt Konzentrat g 0,334
  • (äquivalent zu Sennosiden A + B) (g 0,15)
  • Saccharose g 0,666
  • g 1,000
  • B) Excipientien-Lösung
  • [0017] 100 ml Excipientien-Lösung enthalten
  • Saccharose g 40
  • Ethylalkohol ml 7,36
  • Schokoladenaroma V 8127 ml 0,375
  • Kakaoaroma 59297 A ml 0,0025
  • Propyl Paraben g 0,02
  • Methyl Paraben g 0,2
  • gereinigtes Wasser q. s. ad ml 100
  • [0018] Die Präsentationsform besteht aus:
  • Plastikbehälter mit g 1,0 Granulat, Braunglas (Amberglas)-Flasche enthaltend ml 75,0 Excipientien-Lösung.
  • Primärverpackung: Öffner zusammengefügt mit Plastikbehälter eintretend an der Flaschenöffnung; Verschluss mit kindersicherer Plastik-Schraubkappe.

Claims (8)

1. Granulat, enthaltend ein Gew.-Teil Senna-Extrakt-Konzentrat sowie, für jedes Gew. Teil Senna-Extrakt-Konzentrat, 1 bis 3 Gew.-Teile Saccharose.
2. Verpackung, enthaltend einen mit Kammer versehenen Stopfen mit einem Granulat nach Anspruch 1 und eine Flasche mit einer Flüssigkeit.
3. Verpackung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Flüssigkeit um eine Lösung von 30 bis 66 Gew.-% Saccharose in Wasser handelt.
4. Arzneimittel, enthaltend eine Verpackung gemäß Anspruch 2 und 3.
5. Verwendung eines Granulates gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels.
6. Verwendung eines Granulates enthaltend ein Gew.-Teil Senna-Extrakt- Konzentrat sowie, für jedes Gew.-Teil Senna-Extrakt-Konzentrat, 1 bis 3 Gew.- Teile Saccharose und einer Lösung von 30 bis 66 Gew.-% Saccharose in Wasser zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Krankheit.
7. Zusammensetzung, umfassend (a) ein Granulat enthaltend ein Gew.-Teil Senna- Extrakt-Konzentrat sowie, für jedes Gew.-Teil Senna-Extrakt-Konzentrat, 1 bis 3 Gew.-Teile Saccharose und (b) eine Lösung von 30 bis 66 Gew.-% Saccharose in Wasser.
8. Mit Kammer versehener Stopfen, umfassend ein Plastikgefäß, ein Granulat enthaltend ein Gew.-Teil Senna-Extrakt-Konzentrat sowie, für jedes Gew.-Teil Senna-Extrakt-Konzentrat, 1 bis 3 Gew.-Teile Saccharose und einen Öffner zum Aufbrechen des Gefäßes.
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