DE3837304C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Stabilisieren von flüssigem Laxans, das ein Sennosid oder mehrere Sennoside und/oder einen Sennosidextrakt und gegebenen­ falls einen Hilfs- und/oder Zusatzstoffe oder mehrere Hilfs- und/oder Zusatzstoffe enthält.

Die in Pflanzen vorkommenden Sennoside A bis F und die sie enthaltenden Drogen werden als Abführmittel in frei verkäuflichen Präparaten verwendet. Die Sennoside A bis F sind Dianthronglykoside. Sie kommen in verschiedenen Pflanzen vor, beispielsweise in den Wurzeln von Rheum palmatum Linn´ und Rheum officinale Baillon oder in Hybriden dieser beiden Rhabarberarten (vgl. Pharmazie in unserer Zeit 14, (1985), 40 bis 49, insbesondere aber in den Früchten und Blättern von Cassia angustifolia Vahl und Cassia senna Linn´. Die in den Pflanzen vorkommenden Hauptwirkstoffe sind das Sennosid A und das Sennosid B. Sennosid A ist die (+) 5,5′-Bis-(β-D-glucopyranosyl­ oxy)-4,4′-dihydroxy-(9,9′-bianthrachinon)-2,2′-dicarbon­ säure. Das Sennosid B ist die entsprechende Mesoform.

Bei Sennosid C und Sennosid D ist die in 2-Stellung ste­ hende Carboxylgruppe durch eine Hydroxymethylgruppe er­ setzt. Bei Sennosid E und Sennosid F ist an einen Zucker­ rest noch eine Oxalylgruppe gebunden.

Flüssige galenische Sennosidpräprate sind zum Einnehmen sehr bequem. Zu ihrer Herstellung werden Sennoside bzw. Sennoside enthaltende Pflanzenextrakte mit oral verträg­ lichen Lösungsmitteln, wie z.B. Ethanol-Wassermischungen, zubereitet. Nachteilig ist jedoch, daß in derartigen flüssigen Sennosidpräparaten bei der Lagerung Wirkstoff­ verluste eintreten. Die auftretenden Wirkstoffverluste sind dabei so groß, daß auch bei einem nach dem Arznei­ mittelgesetz normalerweise erlaubten Wirkstoffzuschlag von 10% der deklarierten Menge, in begründeten Fällen auch 20%, bereits nach Ablauf von ca. 6 Monaten nur noch 90% der deklarierten Wirkstoffmenge in den flüssigen Sennosidpräparaten vorhanden sind. Bei einem Unterschrei­ ten von 90% der deklarierten Wirkstoffmenge gilt das Präparat als verfallen.

Kurze Laufzeiten bei Arzneimitteln führen zwangsweise zu erhöhten Kosten, da der Vertriebsweg vom Hersteller über den Großhandel bis zur Apotheke allein etwa 1 bis 2 Mona­ te beansprucht. Die Apotheke gibt andererseits ablaufende Produkte ca. 1 Monat vor Ablauf des Verfalldatums zur Vernichtung an den Hersteller zurück. Damit verbleiben nur etwa 3 Monate für den Verkauf derartiger Zubereitun­ gen.

Aus medizinischen Gründen kann auf die Anwendung von flüssigen Sennosidpräparaten nicht verzichtet werden, da diese im Gegensatz zu festen Darreichungsformen leichter einnehmbar und schneller bioverfügbar sind. Bei Patien­ tengruppen mit verminderter oder behinderter Schluck­ fähigkeit (z.B. alte Patienten, Frischoperierte oder Kinder) ist bei flüssigen Zubereitungen die Kompliance gegenüber festen Zubereitungen wesentlich erhöht.

In der pharmazeutischen Technologie (vgl. Sucker, Fuchs, Speiser: Pharmazeutische Technologie (1978), S. 323) wird Glucose als Füllstoff, speziell in Kau-, Lutsch- und Vaginaltabletten und Sorbit als Füllstoff, vor allem als Weichmacher- und Geschmackskorrigens verwendet. Sorbit dient auch als antimikrobiell wirksame Substanz zur Kon­ servierung von Arzneimitteln, wie Injectabilia, Augen- und Nasentropfen, peroralen Liquida, Weichgelatinekapseln sowie Dermatika (vgl. Sucker et al. loc. cit. S. 315 und S. 318). D-Glucose und Sorbit werden auch als Süßstoffe verwendet (vgl. Sucker et al., S. 359). Zur Geschmacksver­ besserung in flüssigen peroralen Präparaten werden Zucker (Saccharose) bzw. Sorbit gebraucht (vgl. Sucker et al. loc. cit., S. 360).

Es sind auch sennosidhaltige Laxantia in Dragee-Form be­ kannt, die als Hilfsstoffe verdauliche Kohlenhydrate oder verdauliche Kohlenhydrate und Sorbit enthalten (vgl. Rote Liste (1988), 55097 und 55098). Aus der FR 2047M ist eine abführende Konfitüre bekannt, die neben Cassia angusti­ folia und Rheum officinale, getrocknete Feigen, Pflaumen, Honig, Orangenkonfitüre und anderen Komponenten, 1 bis 4 Gew.-% Sorbitol enthält.

Weiterhin war es bekannt (vgl. List, Schmidt: Technologie pflanzlicher Arzneimittelzubereitungen (1984), S. 390), daß bei der Herstellung flüssiger Arzneiformen aus kon­ zentrierten Extrakten, insbesondere aus Trockenextrakten, in manchen Fällen als Maßnahme gegen die Bildung von Niederschlägen, Zusätze von die Lösung stabilisierenden Cosolventien, wie Sorbitol und auch Glucose-Sirup, verwendet werden.

Der Stand der Technik enthält jedoch keine Hinweise darauf, daß bzw. wie der Wirkungsverlust vermieden bzw. verringert werden kann, der beim Lagern flüssiger wäßri­ ger Sennosidzubereitungen eintritt und der darauf beruht, daß durch die Gegenwart des Wassers die Sennoside hydro­ lytisch gespalten werden.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zum Stabilisieren von flüssigem Laxans, enthaltend ein oder mehrere Sennoside und/oder einen Sennosidextrakt und gegebenenfalls einen Hilfs- und/oder Zusatzstoff oder mehrere Hilfs- und/oder Zusatzstoffe, anzugeben, mit dem die Nachteile der bisherigen flüssigen Sennosidpräparate insbesondere ihre ungenügende Lagerfähigkeit, verbessert werden können.

Die Aufgabe wird in überraschender Weise dadurch gelöst, daß 0,1 bis 10 Gew.-Teile eines Sennosids oder mehrerer Sennoside und/oder eines sennosidhaltigen Extrakts mit 99,9 bis 90 Gew.-Teilen einer Sorbitlösung vermischt werden, die aus a Gew.-Teilen Glucose und (100-a) Gew.- Teilen wäßriger b gew.-%iger Sorbitol-Lösung besteht, wobei a eine Zahl von 1 bis 35 und b eine Lösung von 60 bis 70 bedeuten.

Zu 100 Gew.-Teilen des so erhaltenen flüssigen Präparates können noch 0 bis 10 Gew.-Teile Hilfs- und Zusatzstoffe oder Zusatzstoffe zugefügt werden.

Nachfolgend wird die zur Stabilisierung benutzte glucose­ haltige Sorbitollösung auch als Trägerlösung bezeichnet.

Die Lagerstabilität ist um so größer, je höher die Kon­ zentration der Glucose in der Trägerlösung ist, begrenzt jedoch durch die Löslichkeit der Glucose bei maximal 35 Gew.-%. Zur Herstellung der Trägerlösung wird eine wäß­ rige Lösung von Sorbitol (auch Sorbit, D-Sorbit oder D-Glucit genannt) verwendet, deren Sorbitolgehalt bei­ spielsweise 60 bis 70 Gew.-%, vorzugsweise 65 bis 70 Gew.-% und ganz besonders bevorzugt 70 Gew.-%, beträgt. Insbeson­ dere wird eine Sorbitol-Lösung verwendet, die der Mono­ graphie "Sorbitol-Lösung 70% nicht kristallisierend" im DAB 9, S. 1310, entspricht.

In der wäßrigen Sorbitol-Lösung wird wasserfreie Glucose oder Glucose in Hydratform (Traubenzucker, Glucose-Mono­ hydrat nach DAB 9, S. 840) beispielsweise zu 1 bis 35 Gew.-%, vorzugsweise zu 20 bis 30 Gew.-% und ganz besonders bevorzugt zu 20 bis 25 Gew.-% aufgelöst.

Die Trägerlösung besteht demnach aus a Gew.-Teilen Glucose und (100-a) Gew.-Teilen b-gew.-%iger Sorbitol-Lösung, wobei a eine Zahl von 1 bis 35, vorzugsweise 20 bis 30 und ganz besonders bevorzugt 20 bis 25, und b eine Zahl von 60 bis 70, vorzugsweise 65 bis 70 und ganz besonders bevorzugt 70, bedeuten.

Zur Herstellung der Trägerlösung wird zweckmäßigerweise eine wäßrige Sorbitol-Lösung, insbesondere eine 70gew.-%ige Sorbitol-Lösung, z.B. in Form einer handelsüblichen wäßrigen Lösung ®Karion F (®Karion ist ein ein­ getragenes Warenzeichen der Firma Merck, Darmstadt), mit der zur Anwendung kommenden Menge Glucose in wasserfreier oder Hydrat-Form vereinigt und zweckmäßigerweise vorsich­ tig unter Rühren zum Sieden erhitzt. Dann wird abgekühlt und gewünschtenfalls der Verdampfungsverlust ausgeglichen.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden ein oder mehrere Sennoside in reiner Form und/oder ein sennosidhaltiger Extrakt in der Trägerlösung durch Vermischen aufgelöst. Als sennosidhaltiger Extrakt kann ein handelsüblicher Pflanzenextrakt, z. B. aus Sennesblät­ tern, oder ein Gemisch verschiedener derartiger Extrakte, gegebenenfalls im Gemisch mit einem oder mehreren reinen Sennosiden verwendet werden. Die Trägerlösung wird dabei zweckmäßigerweise warm mit einer Temperatur von 25 bis 40°C, vorzugsweise 25 bis 35°C, mit einem handelsüblichen sennosidhaltigen Extrakt und/oder reinen Sennosiden so lange vermischt, bis eine klare bis fast klare braune Lösung entstanden ist, die bei Bedarf geklärt z.B. fil­ triert und danach in geeignete Behältnisse abgefüllt wird.

In der Trägerlösung werden normalerweise 0,1 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 8 Gew.-%, sennosidhaltiger Extrakt und/oder reine Sennoside aufgelöst.

Gewünschtenfalls können auch noch ein oder mehrere Hilfs- und/oder Zusatzstoffe zugefügt werden. Derartige Hilfs- und/oder Zusatzstoffe sind z.B. Konservierungs-, Färbe-, Geschmacks- und/oder Aromatisierungsmittel. Diese Stoffe können dem flüssigen Präparat in den für diese Stoffe üblichen Mengen zugeführt werden. So können z.B. zu 100 Gew.-Teilen flüssigem Präparat 0 bis 10 Gew.Teile, vor­ zugsweise 0,2 bis 5 Gew.-Teile Hilfs- und/oder Zusatz­ stoffe zugefügt werden.

Die Hilfs- und/oder Zusatzstoffe werden normalerweise nach der Auflösung der Sennoside und/oder des sennosid­ haltigen Extrakts zugefügt. Sie können jedoch auch vor den Wirkstoffen oder zusammen mit den Wirkstoffen der Trägerlösung zugemischt werden.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren stabilisierten Sennosidpräparate besitzen bereits ohne zusätzliche Geschmacks- und/oder Aromatisierungsmittel einen guten Geschmack und daher eine hohe Patientenkompliance. Über­ raschend ist, daß durchgeführte Lagertests ergeben haben, daß bei einer Lagerung im Kühlschrank bei +6°C innerhalb von 18 Monaten kein meßbarer Abfall des Sennosidgehalts eintrat und daß bei einer Lagerung bei 18 bis 20°C inner­ halb von 18 Monaten lediglich Wirkstoffverluste von z.B. 17 bis 18% eintraten. Das bedeutet, daß ein arzneimit­ telrechtlich voll abgedeckter Wirkstoffzuschlag von lediglich 10% der deklarierten Wirkstoffmenge eine Ver­ wendbarkeitsdauer von 18 Monaten ermöglicht, was einer Verdreifachung der bisher bekannten Haltbarkeitsfristen für flüssige Sennespräparate entspricht. Im Falle der Kühllagerung in einem normalen Haushaltskühlschrank las­ sen sich Haltbarkeiten von mehreren Jahren erreichen.

Die durch die Haltbarkeitsverbesserung gegebenen ökonomi­ schen Vorteile sind, auch für den Hersteller, erheblich.

Beispiel 1 a) Allgemeine Herstellungsvorschrift für bevorzugte Trägerlösungen

1 bis 35 g Traubenzucker (z.B. Glucose-Monohydrat DAB 9, S. 840), vorzugsweise 20 bis 30 g, ganz besonders bevor­ zugt 20 bis 25 g, werden in einem geeigneten Kochgefäß mit 70 gew.-%iger wäßriger Sorbitol-Lösung (z.B. ®Karion F) zu 100 g aufgefüllt und vorsichtig unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach Klärung wird die Lösung noch weitere 5 min auf Siedetemperatur gehalten und nach dem Abkühlen auf ca. 40°C mit angewärmtem gereinigten Wasser DAB 9 der Verdampfungsverlust ausgeglichen.

b) Allgemeine Vorschrift für bevorzugte Ausführungsform

1 g reine Sennoside oder eine 1 g Sennosid wirkstoffmäßig entsprechende Menge eines handelsüblichen Sennes-Trocken­ extrakts wird in einer Reibschale mit Pistill in kleinen Portionen der nach a) hergestellten, noch warmen Träger­ lösung von maximal 40°C angeteigt, bis 100 g einer klaren bis fast klaren, braunen Lösung entstanden sind. Das Prä­ parat wird bei Bedarf filtriert und kann gewünschtenfalls noch mit anderen Stoffen versetzt werden, z.B. mit Kaliumsorbat gegen mikrobiologischen Befall konserviert werden.

Nach der vorstehenden Vorschrift werden drei Präparate wie folgt hergestellt:

Präparat 1

In einem Becherglas mit Rührstab werden 24,583 g Glucose- Monohydrat mit 73,75 g ®Karion F angerührt und unter langsamem Erhitzen bis zum Sieden die klare Lösung herge­ stellt, wie oben beschrieben. Nach Ergänzung des ver­ dampften Wassers und Abkühlen auf 40°C werden in einer Reibschale mit Pistill 1,667 g Sennesglycosid-Calcium­ salz-Extraktpulver 60% in oben beschriebener Weise mit dieser Lösung angeteigt und zu 100,0 g gelöst. Die rot­ braune, klare Lösung wird in Braunglasflaschen zu 30 ml abgefüllt und mit Kunststoff-Schraubkappen verschlossen.

Präparat 2

In einem geeigneten Kochgefäß werden 23,75 g Glycose- Monohydrat in 71,25 g ®Karion F, wie oben beschrie­ ben, gelöst und das verdampfte Wasser ersetzt. In einer Reibschale mit Pistill werden sodann 5,00 g Trocken­ extraktpulver aus Sennesblättern (20% Sennoside, berech­ net als Sennosid B) mit der maximal 40°C warmen Träger- Lösung angerieben und zu 100 g klar gelöst. Die rotbraune Lösung wird in Braunglasflaschen mit Kunststoff-Schraub­ kappen zu je 30 ml abgefüllt.

Präparat 3

In einem Kochgefäß mit Rühreinrichtung werden 23,476 g Glucose-Monohydrat mit 70,426 g ®Karion F zusammen­ gebracht und, wie bereits ausgeführt, unter vorsichtigem Erhitzen klar gelöst. Das verdampfte Wasser wird ersetzt und die Lösung auf ca. 40°C abgekühlt. In einer Reib­ schale mit Pistill werden dann 6,098 g Trockenextrakt­ pulver aus Sennesfrüchten (16,4% Sennoside, berechnet als Sennosid B) in oben beschriebener Weise mit der Glucose-Lösung angeteigt und zu 100,0 g klar gelöst. Die rotbraune Lösung wird zu je 30 ml in Braunglasflaschen mit Kunststoffschraubkappen abgefüllt.

Von den hergestellten Präparaten 1 bis 3 werden jeweils zwei Versuchschargen (1, 1a; 2, 2a; 3, 3a) hergestellt, in Braunglasflaschen zu 30 ml abgefüllt, diese in Falt­ schachteln eingestellt und je zur Hälfte im Kühlschrank bei +6°C und unter Raumbedingungen im Bereich 18 bis 20°C eingelagert. Im Abstand von 6 Monaten wird in den gela­ gerten Chargen der Sennosid-Wirkstoffgehalt spektral­ photometrisch bestimmt. Die so festgestellten Wirkstoff­ verluste sind in der folgenden Übersicht in Abhängigkeit von der Lagerzeit in Prozent vom Ausgangswert darge­ stellt. Dieser beträgt bei allen Präparaten 10 mg/g, berechnet als Sennosid B nach DAB 9.

Claims (5)

1. Verfahren zum Stabilisieren von flüssigem Laxans, enthaltend ein Sennosid oder mehrere Sennoside und/oder einen Sennosidextrakt und einen Hilfs- oder Zusatzstoff oder mehrere Hilfs- und/oder Zusatzstoffe, dadurch gekennzeichnet, daß 0,1 bis 10 Gew.-Teile eines Sennosids oder mehrerer Sennoside und/oder eines sennosidhaltigen Extrakts mit 99,9 bis 90 Gew.-Teilen einer Sorbitlösung vermischt werden, die aus a Gew.-Teilen Glucose und (100-a) Gew.-Teilen wäßriger b gew.-%iger Sorbitol-Lösung besteht, wobei a eine Zahl von 1 bis 35 und b eine Zahl von 60 bis 70 bedeuten.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zu 100 Gew.-Teilen flüssigem Präparat, 0 bis 10 Gew.-Teile Hilfs- und Zusatzstoffe zugefügt werden.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekenn­ zeichnet, daß a eine Zahl von 20 bis 25 bedeutet.

4. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß b eine Zahl von 65 bis 70, vorzugsweise die Zahl 70, bedeutet.

5. Flüssiges Sennosidpräparat, erhältlich nach dem Ver­ fahren eines oder mehrerer der Ansprüche 1 bis 4.