DE69305263T2 - Carbonsäurederivate als 5-alpha-Reduktase-Inhibitor - Google Patents

Carbonsäurederivate als 5-alpha-Reduktase-Inhibitor

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Carbonsäure-Derivate. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung neue Carbonsäure-Derivate mit einer inhibitorischen Wirkung auf die 5a-Reduktase, die verwendbar sind zur Behandlung von benigner Prostatahyperplasie, Akne, Seborrhoe, übermäßigem Haarwuchs bei Frauen (Hirsutismus), Prostatacarcinomen, männlicher Alopexie oder dgl., die durch eine übermäßige Produktion von Dihydrotestosteron (nachstehend abgekürzt "DHT") verursacht werden.
  • Androgen-abhängige Krankheiten, die ungünstige physiologische Symptome wie benigne Prostatahyperplasie, Akne, Seborrhoe, übermäßigen Haarwuchs bei Frauen, männliche Alopexie oder dgl. darstellen, werden durch die übermäßige Akkumulation androgener Hormone im metabolischen System hervorgerufen.
  • Seit langem ist bekannt, daß DHT zur Differenzierung, Entwicklung und Erhaltung von Prostatagewebe essentiell ist. Es ist auch gut bekannt, daß das aktive Androgen von männlichen Zielorganen wie beispielsweise der Prostatatalgdrüse und der Harzwurzeln DHT ist.
  • DHT wird aus Testosteron durch die Einwirkung eines Testosteron-5α-hydrierenden Enzyms, "5α-Reduktase", in den obigen Zielorganen hergestellt. Daher ist Testosteron eine Art Pro-Hormon in Androgen-abhängigen Geweben, wie beispielsweise der Prostatadrüse, und die 5α-Reduktase spielt eine wichtige Rolle für die Biosynthese von DHT.
  • Die Bedeutung der DHT-Konzentration wurde vor kurzem bei Krankheiten erkannt, die anscheinend durch einen Überschuß männlicher Hormone verursacht werden, und viele 5α-Reduktase- Inhibitoren wurden vorgestellt, einschließlich Steroid- Derivaten wie beispielsweise 4-Aza-steroid-Derivaten [JMC, 27, 1690 (1984)], 3-Carbonsäuresteroid-Derivaten [Bioorganic Chem., 17, 372 (1989)], JMC, 33, 937 (1990)], 3-Phosphonsäuresteroid-Derivaten (japanische Offenlegungsschriften Nrn. Hei 2-212499; Hei 2-225496], 3-Sulfonsäuresteroid-Derivaten [japanische Offenlegungsschriften Hei-2-225494], 3-Nitrosteroid-Derivaten [japanische Offenlegungsschrift Kokai Hei 3-118325], Nicht- Steroiden wie Benzoylaminophenoxybuttersäure-Derivaten [japanische Offenlegungsschriften Kokai Hei 1-156950; Hei 1-139558], WS-9659 A und B aus Mikroorganismen [The Journal of Antibiotics, 1230, 1235, 1989] und dgl.
  • Die oben aufgelisteten 5α-Reduktase-Inhibitoren lassen sich in zwei Gruppen einteilen, nämlich Steroid-Derivate und Nicht-Steroid-Derivate. Die Steroid-Derivate haben das Problem, daß sie Nebenwirkungen induzieren, obwohl sie ausgezeichnete pharmakologische Wirkungen aufweisen. Andererseits wurden Nicht-Steroid-Derivate mit ausreichender Aktivität bisher nocht nicht entdeckt.
  • Als Ergebnis ausgedehnter Untersuchungen zur Bereitstellung von nicht-steroidalen Verbindungen mit einer hohen Aktivität als 5α-Reduktase-Inhibitoren entdeckten die Erfinder, daß spezielle Carbonsäure-Derivate eine ausgezeichnete Wirkung aufweisen. Die vorliegende Erfindung beruht auf Grundlage dieser Entdeckung.
  • Somit stellt die vorliegende Erfindung Carbonsäure-Derivate der folgenden allgemeinen Formel (I) zur Verfügung:
  • worin R¹, R², R³ und R&sup4; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom&sub1; ein Halogenatom, eine Adamantyl-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sub1;-C&sub1;&sub4;-Alkyl-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl-Gruppe, eine gegebenenfalls substituiert C&sub1;-C&sub1;&sub4;-Alkoxy-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe, -OR&sup6; (R&sup6; stellt ein Wasserstoffatom, eine Adamantyl-Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe dar), oder eine Gruppe der Formel:
  • darstellen, wobei R&sup7; und R&sup8; jeweils unabhängig Wasserstoffatome, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppen, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl- Gruppen, -CONR&sup9;R¹&sup0; (R&sup9; und R¹&sup0; bedeuten jeweils unabhängig Wasserstoffatome oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppen) darstellen, oder wenn R&sup7; und R&sup8; benachbart sind, sie eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylen-Gruppe bilden können, und m 0 oder 1 darstellt oder wobei benachbarte zwei Substituenten aus R¹, R², R³ und R&sup4; eine Gruppe der Formel:
  • bilden können, worin R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig Wasserstoffatome, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppen oder C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl- Gruppen darstellen oder zusammengenommen eine C&sub2;-C&sub8;-Alkylen- Gruppe, eine Gruppe mit der Formel -OCH&sub2;CH&sub2;O- oder eine gegebenenfalls substituierte C&sub3;-C&sub4;-Alkylen-Gruppe bilden können,
  • R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub5;-Alkyl-Gruppe darstellt,
  • X -CONR¹³- oder -SO&sub2;NR¹³- darstellt (R¹³ stellt ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe dar),
  • Y eine Einfachbindung, -OCH&sub2;- oder -CH=CH- darstellt,
  • der Ring A einen Benzol-Ring, Cyclohexen-Ring oder Cyclohexadien-Ring bilden kann,
  • die gepunktete Linie eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeutet und
  • n 1 oder 2 darstellt, mit der Maßgabe, daß wenn das Kohlenstoffatom, an das R&sup5; gebunden ist, eine Doppelbindung aufweist, dann R&sup5; nicht vorliegt,
  • oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  • Die vorliegende Erfindung wird im Detail nachstehend erläutert.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Carbonsäure-Derivate mit der folgenden allgemeinen Formel (I):
  • worin R¹, R², R³ und R&sup4; jeweils unabhängig darstellen: Wasserstoffatome, Halogenatome (Jodatome, Fluoratome, Chloratome, Bromatome), Adamantyl-Gruppen, C&sub1;-C&sub1;&sub4;-Alkyl- Gruppen (Methyl-Gruppen, Pentyl-Gruppen, Nonyl-Gruppen, Tetradecyl-Gruppen etc.) mit gegebenenfalls einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus 5- oder 6gliedrigen Ringen mit 1 oder 2 Heteroatomen ausgewählt aus Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und Stickstoffatomen, wie beispielsweise Tetrahydrofuran-Ringen, Imidazolin-Ringen, Piperidin-Ringen, Dithian-Ringen, Thiomorpholin-Ringen etc., C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl-Gruppen (Cyclopropyl-Gruppen, Cyclohexyl- Gruppen, Cyclodecyl-Gruppen etc.) und Adamantyl-Gruppen; C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl-Gruppen (Cyclopropyl-Gruppen, Cyclohexyl- Gruppen, Cyclodecyl-Gruppen etc.) mit gegebenenfalls einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- Gruppen (Methyl-Gruppen, Butyl-Gruppen, Hexyl-Gruppen etc.), C&sub1;-C&sub1;&sub4;-Alkoxy-Gruppen (Methoxy-Gruppen, Pentyloxy-Gruppen, Nonyloxy-Gruppen, Tetradecyloxy-Gruppen etc.) mit gegebenenfalls einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ringen mit 1 oder 2 Heteroatomen ausgewählt aus Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und Stickstoffatomen, (wie z .B. Tetrahydrofuran-Ringen, Imidazolin-Ringen, Piperidin-Ringen, Dithian-Ringen, Thiomorpholin-Ringen etc.), C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl-Gruppen (z.B. Cyclopropyl-Gruppen, Cyclohexyl-Gruppen, Cyclodecyl-Gruppen etc.) und Adamantyl-Gruppen; 5- oder 6gliedrige heterocyclische Ringe mit 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und Stickstoffatomen wie beispielsweise Tetrahydrofuran-Ringe, Imidazolin-Ringe, Piperidin-Ringe, Dithian-Ringe, Thiomorpholin-Ringe etc. mit gegebenenfalls einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppen (Methyl-Gruppen, Butyl-Gruppen, Hexyl-Gruppen etc.); -OR&sup6;-Gruppen {R&sup6; bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Adamantyl-Gruppe, eine C&sub3;-C&sub1;&sub0;- Cycloalkyl-Gruppe (Cyclopropyl-Gruppe, Cyclohexyl-Gruppe, Cyclodecyl-Gruppe, etc.) mit gegebenenfalls einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppen (Methyl-Gruppen, Butyl-Gruppen, Hexyl-Gruppen etc.), oder einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 oder 2 Heteroatomen ausgewählt aus Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und Stickstoffatomen (Tetrahydrofuran-Ring, Imidazolin-Ring, Piperidin-Ring, Thiomorpholin-Ring etc.) mit gegebenenfalls einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- Gruppen (Methyl-Gruppen, Butyl-Gruppen, Hexyl-Gruppen etc.) und C&sub2;&submin;&sub6;-Acyl-Gruppen (Acetyl-Gruppen, Isobutyryl-Gruppen, Isovaleryl-Gruppen etc.)} oder eine Gruppe:
  • worin R&sup7; und R&sup8; jeweils unabhängig Wasserstoffatome, C&sub1;-C&sub6;- Alkyl -Gruppen (Methyl -Gruppen, Butyl-Gruppen, Hexyl-Gruppen etc.), C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl-Gruppen (Cyclopropyl-Gruppen, Cyclohexyl-Gruppen, Cyclooctyl-Gruppen etc.), -CONR&sup9;R¹&sup0; [R&sup9; und R¹&sup0; stellen jeweils unabhängig Wasserstoffatome oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppen (Methyl-Gruppen, Butyl-Gruppen, Hexyl- Gruppen etc.) dar, oder wenn R&sup7; und R&sup8; benachbart sind, können sie eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylen-Gruppe (Methylen-Gruppe, Trimethylen-Gruppe, Hexamethylen-Gruppe etc.) bilden, und m stellt 0 oder 1 dar}, oder zwei benachbarte Substituenten ausgewählt aus R¹, R², R³ und R&sup4; können eine Gruppe der Formel:
  • bilden, worin R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig Wasserstoffatome, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppen (Methyl-Gruppen, Butyl- Gruppen, Hexyl-Gruppen etc.) oder C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl-Gruppen (Cyclopropyl-Gruppen, Cyclopentyl-Gruppen, Cyclooctyl-Gruppen etc.) darstellen oder eine C&sub2;-C&sub8;-Alkylen-Gruppe (Ethylen- Gruppe, Pentamethylen-Gruppe, Octamethylen-Gruppe etc.), eine Gruppe: -OCH&sub2;CH&sub2;O- oder eine C&sub3;-C&sub4;-Alkylen-Gruppe (Trimethylen-Gruppe, Tetramethylen-Gruppe) mit gegebenenfalls einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- Gruppen (Methyl-Gruppen, Butyl-Gruppen, Hexyl-Gruppen etc.) und C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl-Gruppen (Cyclopropyl-Gruppen, Cyclohexyl-Gruppen, Cyclooctyl-Gruppen etc.) bilden können;
  • R&sup5; stellt ein Wasserstoffatom dar oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- Gruppe (Methyl-Gruppe, Butyl-Gruppe, Hexyl-Gruppe etc.), X bedeutet -CONR¹³- oder -SO&sub2;NR¹³- [R¹³ stellt ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe (Methyl-Gruppe, Butyl-Gruppe, Hexyl-Gruppe etc.)] dar;
  • Y stellt eine Einf achbindung, -OCH&sub2;- oder -CH=CH- dar;
  • der Ring A kann einen Benzol-Ring oder Cyclohexadien- Ring bilden;
  • die gepunktete Linie stellt eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung dar; und
  • n stellt 1 oder 2 dar mit der Maßgabe, daß, wenn das Kohlenstoffatom, an das R&sup5; gebunden ist, eine Doppelbindung aufweist, dann R&sup5; nicht vorliegt, oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  • Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in denen R¹, R², R³ und R&sup4; jeweils unabhängig bedeuten: Wasserstoffatome, Halogenatome, C&sub1;-C&sub1;&sub4;-Alkyl-Gruppen mit gegebenenfalls einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Gruppen mit 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und Stickstoffatomen, und C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl-Gruppen; -C&sub1;-C&sub1;&sub4;- Alkoxy-Gruppen mit gegebenenfalls einer oder mehreren C&sub3;-C&sub1;&sub0;- Cycloalkyl-Gruppen; -OR&sup6; [R&sup6; bedeutet eine C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl- Gruppe mit gegebenenfalls einer oder mehreren C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- Gruppen; oder eine 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe mit 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und Stickstoffatomen und gegebenenfalls mit einer oder mehreren C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppen] oder eine Gruppe der Formel:
  • worin R&sup7; und R&sup8; jeweils unabhängig Wasserstoffatome, C&sub1;-C&sub6;- Alkyl-Gruppen, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl-Gruppen, -CONR&sup9;R¹&sup0;- (R&sup9; und R¹&sup0; stellen jeweils unabhängig Wasserstoffatome oder C&sub1;-C&sub6;- Alkyl-Gruppen dar) oder, wenn R&sup7; oder R&sup8; benachbart sind, können sie eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylen-Gruppe bilden, und m stellt 0 oder 1 dar), R&sup5; stellt eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe dar, X stellt -CONR¹³- oder -SO&sub2;NR¹³- dar (R¹³ bedeutet Wasserstoff oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe), Y bedeutet eine Einfachbindung, -OCH&sub2;- oder -CH=CH-, der Ring A kann einen Benzol- oder Cyclohexen-Ring bilden, die gepunktete Linie stellt eine Einfachbindung oder Doppelbindung dar und n stellt 1 oder 2 dar.
  • Besonders bevorzugt ist eine Verbindung der Formel (I), in der R¹, R², R³ und R&sup4; jeweils unabhängig Wasserstoffatome; Halogenatome; C&sub1;&submin;&sub1;&sub4;-Alkyl-Gruppen mit gegebenenfalls einer oder mehreren C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl-Gruppen; C&sub1;-C&sub1;&sub4;-Alkoxy- Gruppen mit gegebenenfalls einer oder mehreren C&sub3;-C&sub1;&sub0;- Cycloalkyl-Gruppen; oder -OR&sup6; (R&sup6; stellt eine C&sub3;-C&sub1;&sub0;- Cycloalkyl-Gruppe mit gegebenenfalls einer oder mehreren C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppen dar) bedeuten; R&sup5; bedeutet eine C&sub1;-C&sub6;- Alkyl-Gruppe, X stellt eine -CONR¹³-Gruppe dar (R¹³ bedeutet Wasserstoff oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe); Y stellt eine Einfachbindung dar; der Ring A stellt einen Cyclohexen-Ring dar; die gepunktete Linie stellt eine Einfachbindung dar und n stellt 1 oder 2 dar.
  • Ganz besonders bevorzugt ist eine Verbindung mit der Formel (I), in der R¹, R²&sub1; R³ und R&sup4; jeweils unabhängig Wasserstoffatome oder C&sub1;-C&sub1;&sub4;-Alkoxy-Gruppen darstellen; R&sup5; bedeutet eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe; x bedeutet -CONR¹³- (R¹³ bedeutet ein Wasserstoffatom); Y stellt eine Einfachbindung dar; der Ring A stellt einen Cyclohexen-Ring dar; die gepunktete Linie stellt eine Doppelbindung dar und n ist 2.
  • Die Verbindungen mit der obigen allgemeinen Formel (I) können ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten und die racemische Mischung und optischen Isomere sind in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in den nachstehenden Tabellen 1 bis 4 erläutert. Tabelle 1 Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 2 Tabelle 2 (Fortsetzung) Tabelle 3 Tabelle 3 (Fortsetzung) Tabelle 4 Tabelle 4 (Fortsetzung)
  • In Tabellen 1 bis 4 bedeutet Me eine Methyl-Gruppe, Et bedeutet eine Ethyl-Gruppe, Pr bedeutet eine Propyl-Gruppe, iPr bedeutet eine Isopropyl-Gruppe, Bu bedeutet eine Butyl- Gruppe und Ac bedeutet eine Acetyl-Gruppe.
  • Die Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) können mit einer Base Salze bilden. Die Base kann ausgewählt werden aus solchen, die ein Salz mit der Verbindung der allgemeinen Formel (I) bilden können. Beispiele von Salzen sind Metallsalze (z.B Natriumsalze, Magnesiumsalze, Aluminiumsalze etc.), Ammoniumsalze und Aminsalze (z.B. Methylamin, Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Pyridin, Anilin etc.).
  • Die Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) können beispielsweise auf dem folgenden Syntheseweg hergestellt werden:
  • (1) Von den Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) werden Verbindungen, in denen X -CONR¹³- ist, wie folgt hergestellt: 1) Kondensierung 2) Entschützung
  • In den obigen Formeln haben R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, n, Y und A dieselbe Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (I) oben und R¹&sup4; stellt eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen dar.
  • Beispielsweise läßt man die Benzoesäure-Derivate mit der allgemeinen Formel (III) mit den Aminosäure-Derivaten der allgemeinen Formel (IV) in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Benzol der dgl. oder ohne Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kondensierungsmittels und einer organischen Base oder in Gegenwart eines Kondensierungsmittels ohne Base kondensieren. Das Kondensierungsmittel schließt anorganische Kondensierungsmittel wie Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid oder dgl. und organische Kondensierungsmittel wie Dicyclohexylcarbodiimid, Carbodiimidazol, Oxalylchlorid, Tosylchlorid oder dgl. ein. Das kondensierte Produkt wird mit einer Alkalie einer Hydrolyse unterworfen, so daß sich die Zielverbindung (Ia) ergibt. Die Hydrolyse wird in einer Mischung aus Wasser und Methanol, enthaltend ein Alkalimetallhydroxid wie Natriumhydroxid oder dgl., oder in einer Mischung aus Wasser, Methanol und Tetrahydrofuran ausgeführt.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen Y eine Einfachbindung bedeutet, können beispielsweise durch Kondensierung der Verbindung mit der allgemeinen Formel (III) mit dem Amin-Derivat der nachstehenden allgemeinen Formel (V) unter Verwendung der oben erwähnten Methodik hergestellt werden, wodurch die Verbindung mit der nachstehenden allgemeinen Formel (VI) entsteht, und diese Verbindung läßt man dann mit Kohlenmonoxid in Gegenwart einer organischen Base, Phosphin und Palladium(II) in einem alkoholischen Lösungsmittel (ROH) oder in einer Mischung eines Alkanols mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen (ROH) mit Tetrahydrofuran, Ether, Methylenchlorid oder dgl. reagieren, so daß die Alkoxycarbonyl-Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel (VII) entsteht, die dann mit einer Alkalie der Hydrolyse unterworfen wird, so daß die Zielverbindung entsteht. (Die alkalische Hydrolyse wird wie oben beschrieben ausgeführt.) alkalische Hydrolyse
  • In den obigen Formeln haben R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, n und A dieselbe Bedeutung wie oben, R stellt eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen dar und Tf stellt eine Trifluormethansulfonyl-Gruppe dar.
  • (2) Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I), in denen X -SO&sub2;NR¹³- ist
  • In den obigen Formeln haben R¹, R², R³ und R&sup4; dieselbe Bedeutung wie oben.
  • Beispielsweise wird das obige Anilin-Derivat mit der allgemeinen Formel (IX) mit Natriumnitrit oder Kaliumnitrit in einem geeigneten Lösungsmittel wie wäßriger Essigsäure, verdünnter Salzsäure oder dgl. umgesetzt, so daß ein Diazoniumsalz entsteht, das man dann mit Kupferchlorid und Schwefeldioxid reagieren läßt, so daß ein Sulfonylchlorid- Derivat mit der obigen allgemeinen Formel (X) entsteht.
  • Die Verbindung mit der nachstehenden allgemeinen Formel (XI) kann durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (X) mit einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel (IV) in Gegenwart oder Abwesenheit einer organischen Base wie Triethylamin, Pyridin oder dgl. in einem halogenierten Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder dgl. und alkalischer Hydrolyse des resultierenden Produkts nach der oben angegebenen Methode hergestellt werden.
  • In der obigen Formel (XI) haben R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, n, Y und A dieselbe Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (I).
  • (3) Herstellung von Aminosäure-Derivaten mit der allgemeinen Formel (IV):
  • i) Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), in denen Y eine Einfachbindung oder -CH=CH- ist:
  • Die Ausgangsverbindungen 8a-Methyl-3,4,8,8a-tetrahydro- 1,6(2H, 7H)-naphthalindion und 7a-Methyl-7,7a-tetrahydro- 1,5(6H)-indadion sind bekannte Verbindungen und ihre optische Aktivität ist ebenfalls bekannt. Außerdem sind die Ausgangsverbindungen 6-Hydrotetralon und 5-Hydroxyindanon bekannte Verbindungen.
  • Die Ausgangsverbindungen werden bei Temperaturen von -40ºC bis Raumtemperatur in Gegenwart von 1 Moläquivalent wasserfreier Trifluormethansulfonsäure und einem tertiären Amin wie Triethylamin, Pyridin oder dgl. in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder dgl. behandelt (Stufe a) und das resultierende Produkt läßt man dann mit Kohlenmonoxid oder dgl. in Gegenwart einer organischen Base, von Phosphin und Palladium(II) in einer Mischung aus Alkohol (1 bis 5 Kohlenstoffatome) mit Tetrahydrofuran oder Ether zur Bildung einer Alkoxy- Verbindung reagieren (Stufe b). Diese Produkt wird mit einem Reduktionsmittel wie Natriumcyanoborhydrid oder dgl. in Gegenwart eines Ammoniumsalzes wie Ammoniumacetat, Ammoniumchlorid oder dgl. in einem alkoholischen Lösungsmittel (1 bis 5 Kohlenstoffatome) oder in einer Mischung eines Alkanols (1 bis 5 Kohlenstoffatome) mit Tetrahydrofuran oder Ether behandelt, um so nur die Keton- Gruppe einer reduktiven Aminierung zu unterziehen (Stufe c).
  • Die Verbindung, in der Y -CH=CH- ist, kann unter Verwendung eines Alkylacrylats oder dgl. anstelle von Kohlenmonoxid in Stufe b hergestellt werden. Stufe
  • In den obigen Formeln haben R&sup5;, X, n und A dieselbe Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (I) und R stellt eine Alkyl- Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen dar.
  • ii) Herstellung von Verbindungen mit der allgemeinen Formel (IV), in denen Y -OCH&sub2;- ist:
  • Beispielsweise werden 6-Hydroxytetralon oder 5-Hydroxyindanon mit einem α-Haloessigsäureester in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Triethylamin oder dgl. in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, DMF oder dgl. umgesetzt und das resultierende Produkt einer reduktiven Aminierung unterworfen, so daß das Produkt entsteht.
  • Das Benzoesäure-Derivat mit der Formel (III) und das Anilin- Derivat mit der Formel (IX) sind im Handel erhältlich oder können auf herkömmliche Weise aus im Handel erhältlichen Stoffen hergestellt werden.
  • Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als Medikamente verwendet werden, können sie zusammen mit einem oder mehreren herkömmlichen Trägern formuliert werden, die für den gewünschten Verabreichungsweg geeignet sind. Beispielsweise werden Formulierungen wie Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver, Lösungen oder dgl. für den oralen Weg hergestellt. Tablettenhilfsstoffe, Bindemittel, Gleitmittel, Farbstoffe, Tablettensprengmittel oder dgl., die gewöhnlich zur Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen eingesetzt werden, können zur Herstellung von festen Formulierungen für den oralen Weg verwendet werden. Beispiele von Tablettenhilfsstoffen sind Lactose, Stärke, Talk, Magnesiumstearat, kristalline Cellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Glycerin, Natriumalginat, Gummi arabicum und dgl.. Beispiele von Bindemitteln sind Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Ethylcellulose, Gummi arabicum, Schelack, raffinierter Zucker und dgl. Beispiele von Gleitmitteln sind Magnesiumstearat, Talk und dgl. Darüber hinaus können Farbstoffe und Tablettensprengmittel verwendet werden. Ferner können die Tabletten auf herkömmliche Weise beschichtet werden. Flüssige Formulierungen schließen wäßrige oder ölige Suspensionen, Lösungen, Sirupe, Elixiere und dgl. ein und können auf herkömmliche Weise hergestellt werden. Injektionen können hergestellt werden, indem man zu den erfindungsgemäßen Verbindungen pH-einstellende Mittel, Puffer, Stabilisatoren, isotonische Mittel, topische Anästhetika oder dgl. zugibt. Subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Injektionen können auf herkömmliche Weise hergestellt werden. Zur Herstellung von Suppositorien können ölige Basen wie Kakaoöl, Polyethylenglykol, Witepsol (Warenzeichen von Dynamite Nobel Company) oder dgl. verwendet werden.
  • Die geeignete Dosierung der so erhaltenen Formulierung variiert in Abhängigkeit von den Symptomen, dem Körpergewicht, dem Alter oder dgl. der jeweils behandelten Patienten. Im allgemeinen liegt eine geeignete Tagesdosis bei Erwachsenen im Bereich von etwa 0,01 bis 2000 mg und die Tagesdosis wird vorzugsweise in Mehrfachdosen 1 bis 4mal täglich verabreicht.
  • Geeignete Salze von Verbindungen der Formel (I) können unter Herstellung von nicht-toxischen Basen hergestellt werden. Solche geeigneten Salze schließen Salze ein, die mit anorganischen Basen gebildet werden (z.B. Natriumsalze, Kaliumsalze etc.), solche, die mit organischen Basen (z.B. Triethylamin etc.) gebildet werden, und Ammoniumsalze.
    • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird nachstehend in größerer Ausführlichkeit durch Beispiel und Referenzbeispiele erläutert. Die Beispiele sind nur repräsentativ und sollten nicht als in irgendeiner Hinsicht beschränkend konstruiert werden.
    • Beispiel 1
  • Herstellung von 5-(4'-Phenoxybenzoylamino)-10-methyl- Δ1(2),8(9)-octalin-2-carbonsäure (Verbindung Nr. 1 in Tabelle 1):
  • Zu einer Lösung von 4-Phenoxybenzoesäure (410 mg, 1,91 mmol) in Methylenchlorid (4,0 ml) wurde Thionylchlorid (0,8 ml) gegeben, und die resultierende Mischung 1 h refluxiert. Die Mischung wurde konzentriert und der Rückstand in Methylenchlorid (4,0 ml) gelöst und die resultierende Lösung zu einer Lösung von 5-Amino-10-methyl-Δ1(2),8(9)-octalin-2- carbonsäuremethylester (420 mg, 1,92 mmol), Triethylamin (0,84 ml) und Methylenchlorid (4,2 ml) unter Eiskühlung zugetropft. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt, in gekühltes Wasser (50 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand in 10 % methanolischem Wasser (23 ml), gemischt mit Kaliumhydroxid (1,09 g, 16,5 mmol), gelöst und 4 h refluxiert. Das Produkt wurde mit saurem Chloroform extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelsäule chromatographiert und mit Chloroform-Methanol eluiert, so daß die Titelverbindung (464 mg, Ausbeute 60 %) als weiße Kristalle erhalten wurde.
  • Schmelzpunkt: 96 - 101ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ ppm = 7,73 (d, 2H, 8,7Hz), 7,36 (t- artig, 2H, 7,4Hz), 7,1 - 7,2 (m, 2H), 6,9 - 7,1 (m, 4H), 5,96 (br-d, 1H, 8,7Hz), 5,90 (br-s, 1H), 4,10 - 4,25 (m, 1H), 4,10 - 4,25 (m, 1H), 2,10 - 2,60 (m, 4H), 1,75 - 1,95 (m, 3H), 1,40 - 1,55 (m, 1H), 1,01 (s, 1H).
  • IR (KBr): ν (cm&supmin;¹) = 3296, 2938, 1674, 1634, 1588, 1543, 1489, 1244, 1169.
    • Beispiel 2
  • Herstellung von 5-(3'-Phenoxybenzoylamino)-10-methyl- Δ1(2),8(9)-octalin-2-carbonsäure (Verbindung Nr. 10 in Tabelle 1):
  • Die Reaktion wurde mit 3-Phenoxybenzoesäure (542 mg, 2,53 mmol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 ausgeführt, so daß die Titelverbindung entstand (412 mg, Ausbeute 40 %).
  • Schmelzpunkt: 181 - 186ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ (ppm) = 7,33 - 7,49 (m, 5H), 7,10 - 7,20 (m, 5H), 5,98 (d, 1H, J = 9,7Hz), 5,91 (t, 1H, J = 3,7Hz), 4,13 - 4,26 (m, 1H), 2,14 - 2,59 (m, 3H), 1,82 - 1,92 (m, 4H), 1,40 - 1,53 (m, 1H), 1,02 (s, 3H).
  • IR (KBr): ν (cm&supmin;¹) = 3285, 3069, 2940, 1672, 1634, 1580, 1555, 1483, 1427, 1306, 1275, 1233.
    • Beispiel 3
  • Herstellung von 5-(2'-Phenoxybenzoylamino)-10-methyl- Δ1(2),8(9)-octalin-2-carbonsäure (Verbindung Nr. 12 in Tabelle 1):
  • Die Reaktion wurde mit 2-Phenoxybenzoesäure (488 mg, 2,28 mmol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 ausgeführt, so daß die Titelverbindung entstand (330 mg, Ausbeute 36 %).
  • Schmelzpunkt 75 - 77ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 8,23 (dd, 1H, 1,8Hz, 7,9Hz), 7,73 (br-d, 1H, 8,0Hz), 7,3 - 7,42 (m, 3H), 7,1 - 7,3 (m, 3H), 7,00 (d, 2H, 7,9Hz), 6,87 (d, 1H, 8,2Hz), 5,85 (br-s, 1H), 4,1 - 4,2 (m, 1H), 2,2 - 2,5 (m, 3H), 2,0 - 2,2 (m, 1H), 1,8 - 1,9 (m, 1H), 1,6 - 1,8 (m, 2H), 1,2 - 1,4 (m, 1H), 0,84 (s, 3H).
  • IR (KBr): ν (cm&supmin;¹) = 3403, 3069, 2932, 1640, 1601, 1534, 1478, 1449, 1223, 753.
    • Beispiel 4
  • Herstellung von 5-[3'-(p-Isopropylphenoxy)benzoylamino]-10- methyl-Δ1(2),8(9)-octalin-2-carbonsäure (Verbindung Nr. 16 in Tabelle 1):
  • Die Reaktion wurde mit 3-(p-Isopropylphenoxy)benzoesäure (177 mg, 0,74 mmol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 ausgeführt, so daß die Titelverbindung entstand (253 mg, Ausbeute 77 %).
  • Schmelzpunkt 146 - 149ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,3 - 7,45 (m, 3H), 7,15 - 7,23 (m, 3H), 7,10 (dd, 1,4Hz, 8,0Hz), 6,90 - 6,96 (m, 2H), 5,98 (br-d, 1H, 8,7Hz), 5,90 (br-s, 1H), 4,1 - 4,2 (m, 1H), 2,80 - 2,95 (m, 1H), 2,10 - 2,60 (m, 4H), 1,70 - 1,95 (m, 3H), 1,35 - 1,50 (m, 1H), 1,22, 1,25 (je s, je 3H), 0,99 (s, 3H).
  • IR (KBr): ν (cm&supmin;¹) = 3312, 2959, 2930, 2870, 1674, 1636, 1582, 1541, 1507, 1480, 1429, 1306, 1279, 1236.
    • Beispiel 5
  • Herstellung von 5-[3'-(in-Isopropylphenoxy)benzoylamino]-10- methyl-Δ1(2),8(9)-octalin-2-carbonsäure (Verbindung Nr. 17 in Tabelle 1):
  • Die Reaktion wurde mit 3-(m-Isopropylphenoxy)benzoesäure (704 mg, 2,75 mmol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 ausgeführt, so daß die Titelverbindung entstand (612 mg, Ausbeute 50 %).
  • Schmelzpunkt: 83 - 86ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,3 - 7,47 (m, 3H), 7,25 (dd, 1H, 7,9Hz, 7,8Hz), 7,17 (br-s, 1H), 7,10 (ddd, 1,3Hz, 2,2Hz, 7,9Hz), 7,00 (br-d, 1H, 7,8Hz), 6,90 (dd, 1H, 2,1Hz, 1,8Hz), 6,79 (ddd, 1H, 0,8Hz, 2,2Hz, 7,9Hz), 5,95 (d, 1H, 9,7Hz), 5,90 (dd, 1H, 3,8Hz, 3,7Hz), 4,11 - 4,23 (m, 1H), 2,87 (dq, 1H, je 6,9Hz), 2,52 (dd, 1H, 4,7Hz, 19Hz), 2,10 - 2,47 (m, 3H), 1,76 - 1,90 (m, 3H), 1,37 - 1,49 (m, 1H), 1,22 (d, 6H, 6,9Hz), 1,02 (s, 3H).
  • IR (KBr): ν (cm&supmin;¹) = 3285, 3071, 2961, 2870, 2822, 1672, 1634, 1576, 1555, 1481, 1427, 1308, 1273, 1244.
    • Beispiel 6
  • Herstellung von 5-[3'-(o-Isopropylphenoxy)benzoylamino]-10- methyl-Δ1(2),8(9)-octalin-2-carbonsäure (Verbindung Nr. 18 in Tabelle 1):
  • Die Reaktion wurde mit 3-(o-Isopropylphenoxy)benzoesäure (347 mg, 1,44 mmol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 ausgeführt, so daß die Titelverbindung entstand (344 mg, Ausbeute 54 %).
  • Schmelzpunkt: 192 - 194ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,3 - 7,4 (m, 4H), 7,1 - 7,2 (m, 2H), 6,98 (dd-artig, 1H, 1,4Hz, 8,0Hz), 6,80 - 6,90 (m, 1H), 5,98 (br-d, 1H, 8,7Hz), 5,90 (br-s, 1H), 4,1 - 4,25 (m, 1H), 3,1 - 3,3 (m, 1H), 2,1 - 2,6 (m, 4H), 1,7 - 1,9 (m, 3H), 1,3 - 1,5 (m, 1H), 1,21, 1,19 (je s, je 3H), 0,99 (s, 3H).
  • IR (KBr): ν (cm&supmin;¹) = 3291, 3071, 2961, 2870, 2824, 2629, 1674, 1634, 1578, 1555, 1483, 1451, 1429, 1306, 1275, 1235, 1184.
    • Beispiel 7
  • Herstellung von 5-[3'-(p-Tolyloxy)benzoylamino]-10-methyl- Δ-1(2),8(9)-octalin-2-carbonsäure (Verbindung Nr. 21 in Tabelle 1):
  • Zu einer Mischung von 3-(p-Tolyloxy)benzoesäure (414 mg, 1,81 mmol), 5-Amino-10-methyl-Δ-1(2),8(9)-octalin-2- carbonsäuremethylester (401 mg, 1,81 mmol), Triethylainin (1,26 mg, 9,05 mmol) und Methylenchlorid (4,1 ml) wurde Thionylchlorid (396 µl, 5,43 mmol) unter Eiskühlung zugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt, in gekühltes Wasser (50 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde eingeengt und der Rückstand in einer Mischung von 10 % Methanol (12 ml) und THF (3,7 ml) gelöst, mit Kaliumhydroxid (566 mg, 8,57 mmol) gemischt und 3 h refluxiert. Das Produkt wurde mit saurem Chloroform extrahiert und die organische Schicht getrocknet und konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelsäule chromatographiert und mit Chloroform-Methanol eluiert, so daß die Titelverbindung (263 mg, Ausbeute 35 %) entstand.
  • Schmelzpunkt: 168 - 172ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,3 - 7,4 (m, 3H), 7,0 - 7,2 (m, 4H), 6,90 (d, 2H, 8,5Hz), 6,00 (d, 1H, 9,6Hz), 5,89 (br-s, 1H), 4,1 - 4,2 (m, 1H), 2,1 - 2,6 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 1,7 - 1,9 (m, 3H), 1,40 (ddd, 1H, 5,7Hz, 5,7Hz, 13Hz), 0,99 (s, 3H)
  • IR (KBr): ν (cm&supmin;¹) = 3283, 2940, 1672, 1634, 1580, 1559, 1507, 1481, 1427, 1306, 1275, 1238, 1209, 1186.
    • Beispiel 8
  • Herstellung von 5-[3'-(p-t-Butylphenoxy)benzoylamino]-10- methyl-Δ-1(2),8(9)-octalin-2-carbonsäure (Verbindung Nr. 24 in Tabelle 1):
  • Die Reaktion wurde mit 3-(p-t-Butylphenoxy)benzoesäure (435 mg, 1,61 mmol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 7 ausgeführt, so daß die Titelverbindung entstand (282 mg, Ausbeute 38 %).
  • Schmelzpunkt: 233 - 238ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,3 - 7,45 (m, 5H), 7,16 (d, 1H, 1,5Hz), 7,52 (dd-artig, 1H, 1Hz, 1,5Hz, 8,0Hz), 6,94 (d, 2H, 8,9Hz), 5,96 (br-d, 1H, 8,7Hz), 5,86 (br-s, 1H), 4,05 - 4,20 (m, 1H), 2,10 - 2,60 (m, 4H), 1,75 - 1,95 (m, 3H), 1,40 - 1,55 (m, 1H), 1,30 (s, 9H), 0,99 (s, 3H).
  • IR (KBr): ν (cm&supmin;¹) = 3266, 2965, 2870, 1680, 1634, 1613, 1580, 1543, 1508, 1480, 1426, 1306, 1279, 1236.
    • Beispiel 9
  • Herstellung von 5-{3"-[p-2'-Methylpropyl]phenoxy)benzoylamino}-10-methyl-Δ1(2),8(9)-octalin-2-carbonsäure (Verbindung Nr. 30 in Tabelle 1):
  • Die Reaktion wurde mit 3-p-(2'-Methylpropyl)phenoxybenzoesäure (246 mg, 0,91 mmol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 7 ausgeführt, so daß die =Titelverbindung entstand (290 mg, Ausbeute 69 %).
  • Schmelzpunkt: 142 - 148ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,3 - 7,45 (m, 3H), 7,18 (s- artig, 1H), 7,06 - 7,13 (m, 3H), 6,92 (d, 2H, 11,3Hz), 5,95 (d, 1H, 9,7Hz), 5,90 (br-s, 1H), 4,10 - 4,22 (m, 1H), 4,52 (dd, 1H, 4,1Hz, 18,3Hz), 2,44 (d, 2H, 7,2Hz), 2,15 - 4,60 (m, 3H), 1,75 - 1,95 (m, 4H), 1,42 (ddd, 1H, 5,7Hz, 5,7Hz und 13Hz), 0,99 (s, 3H), 0,89 (d, 6H, 6,5Hz).
  • IR (KBr): ν (cm&supmin;¹) = 3289, 2959, 2870, 1672, 1638, 1609, 1584, 1545, 1505, 1481, 1431, 1308, 1279, 1235.
    • Beispiel 10
  • Herstellung von 5-[3'-p-Cyclopentylphenoxy)benzoylamino]-10- methyl-Δ1(2),8(9)-octalin-2-carbonsäure (Verbindung Nr. 33 in Tabelle 1):
  • Die Reaktion wurde mit 3-(p-Cyclopentylphenoxy)benzoesäure (488 mg, 1,73 mmol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 7 ausgeführt, so daß die Titelverbindung entstand (240 mg, Ausbeute 30 %).
  • Schmelzpunkt 229 - 231ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,3 - 7,4 (m, 3H), 7,15 - 7,25 (m, 3H), 7,09 (ddd, 1H, 1,4Hz, 0,8Hz, 9,2Hz), 6,93 (d, 2H, 8,5Hz), 5,96 (d, 1H, 9,6Hz), 5,89 (br-s, 1H), 4,05 - 4,20 (m, 1H), 2,85 - 3,05 (m, 1H), 1,95 - 2,30 (m, 6H), 1,30 - 1,90 (m, 10H), 0,99 (s, 3H).
  • IR (KBr): ν (cm&supmin;¹) = 3337, 2944, 2868, 1676, 1638, 1613, 1578, 1543, 1505, 1483, 1426, 1323, 1304, 1275, 1236.
    • Beispiel 11
  • Herstellung von 5-[3'-(p-Cyclohexylphenoxy)benzoylamino]-10- methyl-Δ1(2),8(9)-octalin-2-carbonsäure (Verbindung Nr. 36 in Tabelle 1):
  • Die Reaktion wurde mit 3-(p-Cyclopentylphenoxy)benzoesäure (415 mg, 1,40 mmol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 7 ausgeführt, so daß die Titelverbindung entstand (263 mg, Ausbeute 33 %).
  • Schmelzpunkt 124 - 125ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,3 - 7,45 (m, 3H), =7,1 - 7,2 (m, 3H), 7,10 (ddd, 1H, 1,3Hz, 2,4Hz, 7,9Hz), 6,92 (d, 2H, 8,5Hz), 5,97 (br-d, 1H, 9,5Hz), 5,89 (br-s, 1H), 4,10 - 4,25 (m, 1H), 2,10 - 2,60 (m, 5H), 1,65 - 1,95 (m, 8H), 1,10 - 1,50 (m, 6H), 0,99 (s, 3H).
  • IR (KBr): ν (cm&supmin;¹) = 3443, 2926, 2851, 1676, 1636, 1580, 1541, 1507, 1480, 1429, 1306, 1273, 1238.
    • Beispiel 12
  • Herstellung von 5-[3'-(p-N-Methylaminocarbonylphenoxy)benzoylamino]-10-methyl-Δ1(2),8(9)-octalin-2-carbonsäure (Verbindung Nr. 38 in Tabelle 1):
  • Die Reaktion wurde mit 3-(p-N- Methylaminocarbonylphenoxy)benzoesäure (448 mg, 1,19 mmol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 7 ausgeführt,= so daß die Titelverbindung entstand (35 mg, Ausbeute 6,4 %).
  • Schmelzpunkt 123 - 127ºC.
  • ¹H-NNR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,72 (d, 2H, 8,6Hz), 7,35 - 7,55 (m, 3H), 7,10 -,7,20 (m, 2H), 6,97 (d, 2H, 8,6Hz), 6,30 (br- d-artig), 6,10 (br-d, 1H, 9,5Hz), 5,87 (br-s, 1H), 2,96, 2,98 (je s, gesamt 3H), 2,1 - 2,6 (m, 4H), 1,6 - 1,9 (m, 3H), 1,3 - 1,5 (m, 1H), 0,99 (s, 3H).
  • IR (KBr): ν (cm&supmin;¹) = 3337, 3069, 2936, 1684, 1636, 1578, 1543, 1501, 1316, 1240, 1177.
    • Beispiel 13
  • Herstellung von 5-[3'-(2,4-Dimethylphenoxy)benzoylamino]-10- methyl-Δ1(2),8(9)-octalin-2-carbcnsäure (Verbindung Nr. 42 in Tabelle 1):
  • Die Reaktion wurde mit 3-(2',4'-Dimethylphenoxy)benzoesäure (271 mg, 1,12 mmol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 7 ausgeführt, so daß die Titelverbindung entstand (135 mg, Ausbeute 28 %).
  • Schmelzpunkt 137 - 142ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,3 - 7,45 (m, 3H), 7,18 (d, 1H, 2,0Hz), 7,09 (ddd, 1H, 1,2Hz, 2,2Hz, 9,0Hz), 6,76 (d, 1H, 0,6Hz), 6,62 (d, 2H, 0,6Hz), 5,97 (br-d, 1H, 9,6Hz), 5,89 (dd, 1H, je 3,7Hz), 4,10 - 4,25 (m, 1H), 2,1 - 2,6 (m, 4H), 2,27 (s, 6H), 2,7 - 2,95 (m, 3H), 1,43 (ddd, 1H, 5,7Hz, 5,7Hz und 13Hz), 0,99 (s, 3H).
  • IR (KBr): ν (cm&supmin;¹) = 3290, 2938, 1676, 1636, 1578, 1541, 1476, 1456, 1296, 1275, 1225, 1142.
    • Beispiel 14
  • Herstellung von 5-[3'-(5",6",7",8"-Tetrahydro-2"-naphthoxy)benzoylamino]-10-methyl-Δ1(2),8(9)-octalin-2-carbonsäure (Verbindung Nr. 45 in Tabelle 1):
  • Die Reaktion wurde mit 3-(5',6',7',8'-Tetrahydro-2'- naphthoxy)benzoesäure (324 mg, 1,21 mmol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 7 ausgeführt, so daß die Titelverbindung entstand (131 mg, Ausbeute 24 %).
  • Schmelzpunkt: 141 - 151ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,30 - 7,50 (m, 3H), 7,20 (br-s, 1H), 7,11 (ddd, 1H, 1,5Hz, 2,5Hz, 7,8Hz), 7,04 (d, 1H, 8,1Hz), 6,70 - 6,80 (m, 2H), 5,97 (d, 1H, 9,7Hz), 5,92 (br-s, 1H), 4,12 - 4,25 (m, 1H), 2,7 - 2,8 (m, 4H), 2,54 (dd, 1H, 4,7Hz, 18,1Hz), 2,2 - 2,5 (m, 3H), 1,70 - 2,0 (m, 7H), 1,45 (ddd, 1H, 5,2Hz, 5,2Hz und 12,5Hz), 1,02 (s, 3H).
  • IR (KBr): ν (cm&supmin;¹) = 3287, 2934, 2859, 2633, 1674, 1636, 1580, 1557, 1497, 1481, 1427, 1306, 1275, 1248, 1188, 1146.
    • Beispiel 15
  • Herstellung von 5-(3'-Benzyloxybenzoylamino)-10-methyl- Δ1(2),8(9)-oct=alin-2-carbonsäure (Verbindung Nr. 46 in Tabelle 1):
  • Die Reaktion wurde mit 3-Benzyloxybenzoesäure (516 mg, 2,26 mmol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 ausgeführt, so daß die Titelverbindung entstand (325 mg, Ausbeute 34,5 %).
  • Schmelzpunkt 175 - 177ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,30 - 7,47 (m, 8H), 7,21 (s, 1H), 7,13 (dd, 1H, 2,5Hz, 8,0Hz), 5,99 (d, 1H, J = 9,7Hz), 5,92 (t, 1H, J = 3,7Hz), 5,13 (s, 2H), 4,16 - 4,26 (m, 1H), 2,31 - 2,60 (m, 4H), 1,80 - 1,92 (m, 3H), 1,47 (dt, 1H, J = 5,5Hz, 12,8Hz)
  • IR (KBr): ν (cm&supmin;¹) = 3291, 3065, 3036, 2942, 2910, 2870, 1680, 1640, 1611, 1580, 1549, 1483, 1454, 1426, 1304, 1285, 1235.
    • Beispiel 16
  • Herstellung von 5-(3'-Diphenylmethyloxybenzoylamino)-10- methyl-Δ1(2),8(9)-octalin-2-carbonsäure (Verbindung Nr. 50 in Tabelle 1):
  • Die Reaktion wurde mit 3-Diphenylmethyloxybenzoesäure (498 mg, 1,64 mmol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 ausgeführt, so daß die Titelverbindung entstand (204 mg, Ausbeute 25 %).
  • Schmelzpunkt: 89 - 91ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,1 - 7,5 (m, 14H), 7,0 - 7,1 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 5,8 - 5,9 (m, 2H), 4,0 - 4,2 (m, 1H), 2,1 - 2,6 (m, 4H), 2,7 - 2,9 (m, 3H), 1,35 - 1,5 (m, 1H), 0,96 (s, 3H).
  • IR (KBr): ν (cm&supmin;¹) = 3308, 3063, 3030, 2934, 1684, 1634, 1580, 1524, 1483, 1454, 1429, 1273, 1233, 1186, 1020, 748, 700.
    • Beispiel 17
  • Herstellung von 5-(3'-Cyclopentyloxybenzoylamino)-10-methyl- Δ1(2),8(9)-octalin-2-carbonsäure (Verbindung Nr. 51 in Tabelle 1):
  • Die Reaktion wurde mit 3-Cyclopentyloxybenzoesäure (413 mg, 2,0 mmol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 ausgeführt, so daß die Titelverbindung entstand (230 mg, Ausbeute 29 %).
  • Schmelzpunkt: 175 - 176ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,26 - 7,36 (m, 3H), 7,21 (s, 1H), 7,02 (dd, 1H, J = 2,5Hz, 8,0Hz), 6,01 (d, 1H, J = 9,7Hz), 5,92 (t, 1H, J = 3,7Hz), 4,80 - 4,88 (m, 1H), 4,16 - 4,26 (m, 1H), 2,22 - 2,59 (m, 3H), 1,56 - 2,00 (m, 12H), 1,46 (dt, 1H, J = 5,5Hz, 12,8Hz), 1,03 (s, 3H).
  • IR (KBr): ν (cm&supmin;¹) = 3291, 2936, 2870, 1680, 1636, 1589, 1555, 1485, 1426, 1319, 1275, 1242.
    • Beispiel 18
  • Herstellung von 5-(3'-Cyclohexyloxybenzoylamino) -10-methyl- Δ1(2),8(9)-octalin-2-carbonsäure (Verbindung Nr. 63 in Tabelle 1):
  • Die Reaktion wurde mit 3-Cyclohexyloxybenzoesäure (530 mg, 2,41 mmol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 ausgeführt, so daß die Titelverbindung entstand (292 mg, Ausbeute 29,0 %).
  • Schmelzpunkt: 192 - 194ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,21 - 7,37 (m, 4H), 7,04 (dd, 1H, 2,5Hz, 8,0Hz), 6,01 (d, 1H, J = 9,3Hz), 5,92 (t, 1H, J = 3,7Hz), 4,15 - 4,38 (m, 2H), 2,21 - 2,59 (m, 4H), 1,76 - 2,05 (m, 7H), 1,29 - 1,64 (m, 7H), 1,03 (s, 3H).
  • IR (KBr): ν (cm&supmin;¹) = 3312, 2936, 2865, 1672, 1636, 1609, 1576, 1539, 1481, 1429, 1304, 1287, 1236, 1051.
    • Beispiel 19
  • Herstellung von 5-(3'-Cycloheptyloxybenzoylamino)-10-methyl- Δ1(2),8(9)-octalin-2-carbonsäure (Verbindung Nr. 111 in Tabelle 1):
  • Die Reaktion wurde mit 3-Cycloheptyloxybenzoesäure (2,17 mg, 9,26 mmol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 7 ausgeführt, so daß die Titelverbindung entstand (2,8 mg, Ausbeute 71 %).
  • Schmelzpunkt: 224 - 226ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,1 - 7,4 (m, 4H), 6,98 - 7,02 (m, 1H), 6,01 (br-d, 1H, 9,7Hz), 5,92 (t-artig, 1H, J = 1,0Hz), 4,20 - 4,35 (m, 1H), 4,1 - 4,3 (m, 1H), 2,1 - 2,6 (m, 4H), 2,0 - 2,1 (m, 2H), 1,3 - 1,9 (m, 8H), 1,03 (s, 3H).
  • IR (KBr): ν (cm&supmin;¹) = 3304, 2932, 2863, 1674, 1638, 1609, 1576, 1545, 1483, 1456, 1427, 1323, 1306, 1277, 1236, 1188, 1022, 750.
    • Beispiel 20
  • Herstellung von 5-(3'-Cyclooctyloxybenzoylamino)-10-methyl- Δ1(2),8(9)-octalin-2-carbonsäure (Verbindung Nr. 159 in Tabelle 1):
  • Die Reaktion wurde mit 3-Cyclooctyloxybenzoesäure (268 mg, 1,08 mmol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 7 ausgeführt, so daß die Titelverbindung entstand (358 mg, Ausbeute 76 %).
  • Schmelzpunkt: 214 - 218ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,2 - 7,35 (m, 3H), 7,17 (d, 1H, 1,4Hz), 7,00 (dd, 1H, 2,4Hz, 8,0Hz), 5,98 (d, 1H, 10Hz), 5,90 (t, 1H, 3,6Hz), 4,4 - 4,5 (m, 1H), 4,18 (ddd, 1H, 5,2Hz, 10Hz und 10Hz), 2,53 (dd, 1H, 5,6 Hz, 19Hz), 2,1 - 2,4 (m, 3H), 1,4 - 2,0 (m, 18H), 1,01 (s, 3H).
  • IR (KBr): ν (cm&supmin;¹) = 3299, 2928, 1676, 1638, 1609, 1576, 1549, 1478, 1424, 1323, 1287.
    • Beispiel 21
  • Herstellung von 5-[3'-(4-Methylcyclohexyloxy)benzoylamino]- 10-methyl-Δ1(2),8(9)-octalin-2-carbonsäure (Verbindung Nr. 207 in Tabelle 1):
  • Die Reaktion wurde mit 3-(4-Methylcyclohexyloxy)benzoesäure (423 mg, 1,81 mmol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 ausgeführt, so daß die Titelverbindung entstand (375 mg, Ausbeute 49,0 %).
  • Schmelzpunkt: 194 - 199ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,21 - 7,40 (m, 4H), 7,06 (dd, 1H, J = 2,5Hz, 8,0Hz), 5,92 (t, 1H, J = 3,7Hz), 5,51 (d, 1H, J = 9,7Hz), 4,14 - 4,61 (m, 2H), 2,23 - 2,60 (m, 3H), 1,34 - 2,07 (m, 14H), 1,03 (s, 3H), 0,94 (d, 3H, J = 5,0Hz).
  • IR (KBr): ν (cm&supmin;¹) = 3293, 2932, 2870, 2633, 1674, 1637, 1578, 1545, 1481, 1427, 1277, 1236, 1124, 1036.
    • Beispiel 22
  • Herstellung von 5-[3-(4-Isopropylcyclohexyloxy)benzoylamino]- 10-methyl-Δ1(2),8(9)-octalin-2-carbonsäure (Verbindung Nr. 255 in Tabelle 1):
  • Die Reaktion wurde mit 3-(4-Isopropylcyclohexyloxy)benzoesäure (474 mg, 1,81 mmol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 ausgeführt, so daß die Titelverbindung entstand (185 mg, Ausbeute 23 %).
  • Schmelzpunkt: 128 - 129ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,20 - 7,40 (m, 4H), 7,10 (s- artig, 1H), 6,95 - 7,05 (m, 1H), 5,99 (br-d, 1H, 9,8Hz), 5,86 (t-artig, 1H, J = 1Hz), 4,1 - 4,3 (m, 2H), 2,1 - 2,6 (m, 6H), 1,8 - 2,0 (m, 5H), 1,1 - 1,6 (m, 7H), 1,02 (s, 3H), 0,88 (s, 6H).
  • IR (KBr): ν (cm&supmin;¹) = 3324, 2938, 2868, 2627, 1678, 1636, 1580, 1535, 1483, 1431, 1275, 1238, 1132, 1080, 1040, 1003.
    • Beispiel 23
  • Herstellung von 5-[3-(4-trans-t-Butylcyclohexyloxy)benzoylamino]-10-methyl-Δ1(2),8(9)-octalin-2-carbonsäure (Verbindung Nr. 303 in Tabelle 1):
  • Die Reaktion wurde mit 3- (4-trans-t-Butylcyclohexyloxy)benzoesäure (237 mg, 0,86 mmol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 ausgeführt, so daß die Titelverbindung entstand (154 mg, Ausbeute 38,5 %).
  • Schmelzpunkt: 129 - 134ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,21 - 7,39 (m, 4H), 7,04 (ddd, 1H, J = 2,5Hz, 2,5Hz, 8,0Hz), 6,03 (d, 1H, 9,7Hz), 5,92 (t, 1H, J = 3,7Hz), 4,14 - 4,29 (m, 1H), 2,15 - 2,=61 (m, 6H), 1,82 - 1,96 (m, 5H), 1,31 - 1,54 (m, 3H), 1,09 - 1,18 (m, 3H), 1,03 (s, 3H), 0,88 (s, 9H).
  • IR (KBr): ν (cm&supmin;¹) = 3439, 2946, 2866, 1678, 1638, 1582, 1528, 1481, 1275, 1236, 1049, 1030.
    • Beispiel 24
  • Herstellung von 5-[3'-(4"-cis-t-Butylcyclohexyloxy)benzoylamino]-10-methyl-Δ1(2),8(9)-octalin-2-carbonsäure (Verbindung Nr. 351 in Tabelle 1):
  • Die Reaktion wurde mit 3-(4-cis-t-Butylcyclohexyloxy)benzoesäure (320 mg, 1,16 mmol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 ausgeführt, so=daß die Titelverbindung entstand (102 mg, Ausbeute 52,6 %).
  • Schmelzpunkt: 137 - 139ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,21 - 7,37 (m, 4H), 7,06 (ddd, 1H, J = 2,5Hz, 2,5Hz, 8Hz), 5,92 (t, 1H, J = 3,7Hz), 4,61 (br s, 1H), 4,16 - 4,27 (m, 1H), 2,06 - 2,62 (m, 7Hz), 1,81 - 1,96 (m, 3H), 1,39 - 1,62 (m, 7H), 1,03 (s, 3H), 0,88 (s, 9H).
  • IR (KBr): ν (cm&supmin;¹) = 3319, 2943, 2868, 1676, 1636, 1582, 1530, 1481, 1429, 1306, 1273, 1236, 1182, 1007.
    • Beispiel 25
  • Herstellung von 5-[3'-(N-Acetyl-3'-piperidinyloxy)benzoylamino]-10-methyl-Δ1(2),8(9)-octalin-2-carbonsäure (Verbindung Nr. 299 in Tabelle 1):
  • Die Reaktion wurde mit 3-(N-Acetyl-3'-piperidinyloxy)benzoesäure (203 mg, 0,77 mmol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 7 ausgeführt, so daß die Titelverbindung entstand (303 mg, Ausbeute 87 %).
  • Schmelzpunkt 68 - 72ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,40 (d-artig, 1H), 7,35 (d, 1H, 7,9Hz), 7,25 - 7,29 (m, 1H), 7,19 (d, 1H, 1,5Hz), 7,06 (ddd, 1H, 1,6Hz, 0,8Hz, 7,1Hz), 6,02 (br-d, 1H, 9,7Hz), 5,93 (t, 1H, 3,7Hz), 4,61 - 4,67 (m, 1H), 4,14 - 4,23 (m, 1H), 3,3 - 3,9 (m, 4H), 2,1 - 2,6 (m, 4H), 2,13 (s, 1H), 1,7 - 2,0 (m, 3H), 1,4 - 1,6 (m, 1H), 1,04 (s, 3H).
  • IR (KBr): ν (cm&supmin;¹) = 3384, 2934, 1698, 1632, 1580, 1539, 1483, 1454, 1=364, 1318, 1233, 1034.
    • Beispiel 26
  • Herstellung von 5-[3'-(N-Methyl-3'-piperidinyloxy)benzoylamino]-10-methyl-Δ1(2),8(9)-octalin-2-carbonsäure (Verbindung Nr. 401 in Tabelle 1):
  • Die Reaktion wurde mit 3-(N-Methyl-3'-piperidinyloxy)benzoesäure (168 mg, 0,62 mmol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 7 ausgeführt, so daß die Titelverbindung entstand (70 mg, Ausbeute 26 %).
  • Schmelzpunkt: 63 - 65ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,35 - 7,45 (m, 3H), 7,11 (d, 1H, 1,9Hz), 7,08 (ddd, 1H, 2,7Hz, 2,5Hz, 6,5Hz), 6,84 (br-d, 1H, 9,6Hz), 5,88 (br-s, 1H), 4,75 (br-s, 1H), 4,1 - 4,3 (m, 1H), 3,2 - 3,4 (m, 4H), 2,82 (s, 3H), 1,8 - 2,6 (m, 11H), 1,4 - 1,6 (m, 1H), 1,04 (s, 3H).
  • IR (KBr): ν (cm&supmin;¹) = 3420, 2938, 2722, 1692, 1640, 1582, 1537, 1481, 1235, 1040, 754, 691.
    • Beispiel 27
  • Herstellung von 5-[3'-(3"-Tetrahydropyranyl)oxybenzoylamino]- 10-methyl-Δ1(2),8(9)-octalin-2-carbonsäure (Verbindung Nr. 403 in Tabelle 1):
  • Die Reaktion wurde mit 3-(3'-Tetrahydropyranyl)oxybenzoesäure (313 mg, 1,41 mmol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 7 ausgeführt, so daß die Titelverbindung entstand (229 mg, Ausbeute 39 %).
  • Schmelzpunkt: 83 - 85ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,39 (d, 1H, 1,4Hz), 7,34 (d, 1H, 7,8Hz), 7,20 (s-artig, 1H), 7,06 (ddd, 1H, 1,3Hz, 1,1Hz, 8,2Hz), 6,03 (d, 1H, 9,6Hz), 5,92 (s-artig, 1H), 4,5 - 4,7 (m, 1H), 4,1 - 4,3 (m, 1H), 3,9 - 4,1 (m, 2H), 3,5 - 3,7 (m, 2H), 1,7 - 2,6 (m, 11H), 1,3 - 1,5 (m, 1H), 1,03 (s, 3H).
  • IR (KBr): ν (cm&supmin;¹) = 3422, 2934, 1688, 1636, 1580, 1539, 1483, 1431, 1304, 1233, 1186.
    • Beispiel 28
  • Herstellung von 5-[3'-(4"-Heptyloxy)phenoxybenzoylamino]-10- methyl-Δ1(2),8(9)-octalin-2-carbonsäure (Verbindung Nr. 423 in Tabelle 1):
  • Die Reaktion wurde mit 3-(4'-Heptyloxy)phenoxybenzoesäure (296 mg, 1,26 mmol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 7 ausgeführt, so daß die Titelverbindung entstand (297 mg, Ausbeute 56 %).
  • Schmelzpunkt: 153 - 156ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,1 - 7,3 (m, 4H), 7,00 (dd, 1H, 1,4Hz, 8,0Hz), 5,98 (d, 1H, 10Hz), 5,90 (t, 1H, 3,4Hz), 4,31 (t, 1H, 5,7Hz), 4,18 (ddd, 1H, 5,2Hz, 10Hz und 10Hz), 2,53 (dd, 1H, 5,6Hz, 18,7Hz), 2,1 - 2,5 (m, 3H), 1,3 - 2,0 (m, 12H), 1,01 (s, 3H), 0,90 (t, 6H, 7,2Hz).
  • IR (KBr): ν (cm&supmin;¹) = 3297, 2959, 2872, 1684, 1636, 1580, 1541, 1305, 1277, 1235.
    • Beispiel 29
  • Herstellung von 5-[3'-(2",4"-Dimethyl-3"- pentyloxy)benzoylamino]-10-methyl-Δ1(2),8(9)-octalin-2- carbonsäure (Verbindung Nr. 481 in Tabelle 1):
  • Die Reaktion wurde mit 3-(2',4'-Dimethyl-3'- pentyloxy)benzoesäure (235 mg, 0,99 mmol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 7 ausgeführt, so daß die Titelverbindung entstand (203 mg, Ausbeute 51 %).
  • Schmelzpunkt: 190 - 192ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,10 - 7,40 (m, 4H), 7,04 (dd, 1H, 2,7Hz, 8,1Hz), 5,97 (d, 1H, 9,6Hz), 5,90 (dd, 1H, je 3,7Hz), 4,10 - 4,15 (m, 1H), 3,96 (t, 1H, 5,8Hz), 2,1 - 2,6 (m, 4H), 1,3 - 2,1 (m, 6H), 1,01, 0,96, 0,93, 0,90 (je s, je 3H), 0,92 (s, 6H).
  • IR (KBr): ν (cm&supmin;¹) = 3347, 2965, 1682, 1638, 1578, 1541, 1508, 1474, 1458, 1426, 1285, 1236, 1123.
    • Beispiel 30
  • Herstellung von 5-(3'-Dicyclopropylmethoxybenzoylamino)-10- methyl-Δ1(2),8(9)-octalin-2-carbonsäure (Verbindung Nr. 529 in Tabelle 1):
  • Die Reaktion wurde mit 3-Dicyclopropylinethoxybenzoesäure (307 mg, 1,32 mmol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 7 ausgeführt, so daß die Titelverbindung entstand (203 mg, Ausbeute 36 %).
  • Schmelzpunkt: 129 - 132ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,23 - 7,40 (m, 3H), 7,18 (br-s, 1H), 7,03 (ddd, 1H, 1,5Hz, 6,0Hz, 7,4Hz), 5,98 (d, 1H, 9,65Hz), 5,90 (br-s, 1H), 4,12 - 4,23 (m, 1H), 3,53 (t, 1H, 7,0Hz), 2,52 (dd, 1H, 5,2Hz, 18Hz), 2,1 - 2,5 (m, 3H), 1,7 - 1,95 (m, 3H), 1,44 (ddd, 1H, 5,5Hz, 5,5Hz und 13,1Hz), 1,0 - 1,2 (m, 2H), 1,01 (s, 3H), 0,6 - 0,8 (m, 4H), 0,4 - 0,6 (m, 4H).
  • IR (KBr): ν (cm&supmin;¹) = 3341, 3081, 3009, 2938, 1672, 1634, 1580, 1545, 1485, 1429, 1304, 1233, 1211, 1003, 982.
    • Beispiel 31
  • Herstellung von 5-(3'-Cyclohexylinethoxybenzoylamino)-10- methyl-Δ1(2),8(9)-octalin-2-carbonsäure (Verbindung Nr. 424 in Tabelle 1):
  • Die Reaktion wurde mit 3-Cyclohexylinethoxybenzoesäure (472 mg, 2,01 mmol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 7 ausgeführt, so daß die Titelverbindung entstand (406 mg, Ausbeute 48 %).
  • Schmelzpunkt: 159 - 161ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,1 - 7,4 (m, 4H), 7,01 (dd, 1H, 1,3Hz, 7,0Hz), 5,99 (d, 1H, 9,7Hz), 5,90 (dd, 1H, je 3,9Hz), 4,1 - 4,3 (m, 1H), 3,78 (d, 2H, 6,1Hz), 2,1 - 2,6 (m, 4H), 1,6 - 1,95 (m, 9H), 1,45 (ddd, 5,5Hz, 12,7Hz und 12,7Hz), 0,90 - 1,30 (m, 5H), 1,01 (s, 3H).
  • IR (KBr): ν (cm&supmin;¹) = 3275, 2930, 2853, 1680, 1636, 1611, 1582, 1543, 1449, 1429, 1319, 1277, 1240, 1038.
    • Beispiel 32
  • Herstellung von 5-[3'-Dicyclohexylinethoxybenzoylamino)-10- methyl-Δ1(2),8(9)-octalin-2-carbonsäure (Verbindung Nr. 442 in Tabelle 1):
  • Die Reaktion wurde mit 3-Dicyclohexylmethoxybenzoesäure (293 mg, 0,93 mmol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 7 ausgeführt, so daß die Titelverbindung entstand (257 mg, Ausbeute 54 %).
  • Schmelzpunkt 142 - 146ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,1 - 7,35 (m, 4H), 7,03 (dd, 1H, 1,8Hz, 8,0Hz), 5,98 (d, 1H, 9,7Hz), 5,90 (dd, 1H, je 3,6Hz), 4,1 - 4,3 (m, 1H), 3,99 (t, 1H, 5,8Hz), 2,1 - 2,6 (m, 4H), 1,5 - 1,95 (m, 15H), 1,4 - 1,5 (m, 1H), 1,0 - 1,3 (m, 10H), 1,02 (s, 3H).
  • IR (KBr): ν (cm&supmin;¹) = 3447, 2928, 2853, 1682, 1636, 1580, 1541, 1522, 1481, 1456, 1316, 1277, 1235.
    • Beispiel 33
  • Herstellung von 5-[3'-(1"-Morpholinomethyl)benzoylamino]-10- methyl-Δ1(2),8(9)-octalin-2-carbonsäure (Verbindung Nr. 577 in Tabelle 1):
  • Die Reaktion wurde mit 3-(1-Morpholinomethyl)benzoesäure (500 mg, 2,26 mmol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 ausgeführt, so daß die Titelverbindung entstand (327 mg, Ausbeute 35,1 %).
  • Schmelzpunkt: (amorph).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,76 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 7,5Hz), 7,50 (d, 1H, J = 7,5Hz), 7,40 (t, 1H, J = 7,5Hz), 7,10 (d, 1H, J = l,9Hz), 5,87 (t, 1H, J = 3,5 Hz), 3,91 - 4,25 (m, 5H), 3,70 (s, 2H), 2,85 - 3,17 (m, 4H), 2,16 - 2,54 (m, 4H), 1,81 - 1,92 (m, 3H), 1,36 - 1,51 (m, 1H), 1,12 (s, 3H).
  • IR (KBr): ν (cm&supmin;¹) = 3395, 2935, 1687, 1642, 1539, 1454, 1304, 1263, 1213, 1127, 1078.
    • Beispiel 34
  • Herstellung von 5-[3'-(1"-Piperidinomethyl)benzoylamino]-10- methyl-Δ1(2),8(9)-octalin-2-carbonsäure (Verbindung Nr. 578 in Tabelle 1):
  • Die Reaktion wurde mit 3-(1-Piperidinomethyl)benzoesäure (338 mg, 1,54 mmol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 ausgeführt, so daß die Titelverbindung entstand (328 mg, Ausbeute 52,2 %) .
  • Schmelzpunkt: (amorph).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 8,54 (s, 1H), 7,96 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,39, 7,51 (m, 3H), 7,11 (d, 1H, J = 1,9Hz), 5,82 (t, 1H, J = 3,5Hz), 4,00 - 4,28 (m, 3H), 2,84 - 3,22 (m, 4H), 1,76 - 2,53 (m, 9H), 1,54 - 1,71 (m, 2H), 1,35 - 1,50 (m, 1H), 1,12 (s, 3H).
  • IR (KBr): ν (cm&supmin;¹) = 3422, 2942, 1644, 1541, 1454, 1316, 1213, 1046.
    • Beispiel 35
  • Herstellung von 5-[3'-Cyclohexylmethylbenzoylamino)-10- methyl-Δ1(2),8(9)-octalin-2-carbonsäure (Verbindung Nr. 579 in Tabelle 1):
  • Die Reaktion wurde mit 3-Cyclohexylmethylbenzoesäure (352 mg, 1,61 mmol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 7 ausgeführt, so daß die Titelverbindung entstand (296 mg, Ausbeute 63 %).
  • Schmelzpunkt: 182 - 183ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,45 - 7,60 (m, 2H), 7,15 - 7,40 (m, 3H), 5,98 (d, 1H, 12,2Hz), 5,90 (br-s, 1H), 4,1 - 4,3 (m, 1H), 2,52 (d, 2H, 6,9Hz), 2,1 - 2,6 (m, 4H), 1,35 - 2,00 (m, 10H), 0,8 - 1,3 (m, 5H), 1,02 (s, 3H).
  • IR (KBr): ν (cm&supmin;¹) = 3277, 2924, 2851, 1674, 1634, 1541, 1451, 1426, 1306, 1275.
    • Beispiel 36
  • Herstellung von 5-[3'-Cycloheptylmethylbenzoylamino)-10- methyl-Δ1(2),8(9)-octalin-2-carbonsäure (Verbindung Nr. 581 in Tabelle 1):
  • Die Reaktion wurde mit 3-Cycloheptylmethylbenzoesäure (50,8 mg, 0,219 mmol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 7 ausgeführt, so daß die Titelverbindung entstand (45,5 mg, Ausbeute 49 %).
  • Schmelzpunkt: 171 - 173ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,59 (br-s, 1H), 7,52 (ddd, 1H, 1,2Hz, 1,2Hz und 8,0Hz), 7,1 - 7,4 (m, 3H), 5,98 (d, 1H, 8,9Hz), 5,92 (br-s, 1H), 2,57 (d, 2H, 7,2Hz), 2,1 - 2,6 (m, 4H), 1,1 - 1,95 (m, 17H), 1,02 (s, 3H).
  • IR (KBr): ν (cm&supmin;¹) = 3293, 2922, 2853, 1684, 1636, 1541, 1458, 1275, 1088.
    • Beispiel 37
  • Herstellung von 5-[3-Brom-5-(p-isopropylphenoxy)benzoylamino]-10-methyl-Δ1(2),8(9)-octalin-2-carbonsäure (Verbindung Nr. 596 in Tabelle 1):
  • Die Reaktion wurde mit 3-Brom-5-(p- isopropylphenoxy]benzoesäure (498 mg, 1,49 mmol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 ausgeführt, so daß die Titelverbindung entstand (520 mg, Ausbeute 67 %).
  • Schmelzpunkt: 62 - 65ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,51 (dd, 1H, je 1,4Hz), 7,31 (dd, 1H, je 1,4Hz), 7,15 - 7,25 (m, 4H), 6,95 (d, 2H, 8,6Hz), 5,85 - 5,95 (m, 2H), 4,05 - 4,20 (m, 1H), 2,84 - 2,97 (m, 1H), 2,1 - 2,6 (m, 4H), 2,75 - 2,90 (m, 3H), 1,35 - 2,50 (m, 1H), 1,23, 1,26 (je s, je 3H).
  • IR (KBr): ν (cm&supmin;¹) = 3308, 3079, 2961, 1682, 1638, 1570, 1541, 1426, 1305, 1277, 1238, 1206, 1171, 858.
    • Beispiel 38
  • Herstellung von 5-[3',5'-Di(p-isopropylphenoxy)benzoylamino]- 10-methyl-Δ1(2),8(9)-octalin-2-carbonsäure (Verbindung Nr. 597 in Tabelle 1):
  • Die Reaktion wurde mit 3,5-Di(p-isopropylphenoxy)benzoesäure (478 mg, 1,22 mmol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 ausgeführt, so daß die Titelverbindung entstand (340 mg, Ausbeute 48 %).
  • Schmelzpunkt 158 - 159ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,10 - 7,20 (m, 5H), 7,02 (d, 2H, 2,2Hz), 6,94 (d, 4H, 8,6Hz), 6,71 (dd, 1H, je 2,2Hz), 5,82 - 5,90 (m, 2H), 4,02 - 4,20 (m, 1H), 2,80 - 2,95 (m, 2H), 2,10 - 2,60 (m, 4H), 2,70 - 2,90 (m, 3H), 1,30 - 1,50 (m, 3H), 1,30 - 1,50 (m, 1H), 1,21, 1,24 (je s, je 3H), 0,95 (s, 3H).
  • IR (KBr): ν (cm&supmin;¹) = 3291, 2963, 2936, 2872, 1682, 1640, 1609, 1588, 1555, 1505, 1435, 1327, 1283, 1217, 1173, 1123, 1005, 835.
    • Beispiel 39
  • Herstellung von 5-[3'-Cycloheptyloxy-4'-methoxybenzoylamino)10-methyl-Δ1(2),8(9)-octalin-2-carbonsäure (Verbindung Nr. 139 in Tabelle 1):
  • Die Reaktion wurde mit 3-Cycloheptyloxy-4-methoxybenzoesäure (319 mg, 1,21 mmol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 7 ausgeführt, so daß die Titelverbindung entstand (278 mg, Ausbeute 50 %).
  • Schmelzpunkt 127 - 129ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,38 (d, 1H, 2,0Hz), 7,17 - 7,21 (m, 2H), 6,85 (d, 1H, 8,5Hz), 5,89 - 5,95 (m, 2H), 4,39 - 4,50 (m, 1H), 4,11 - 4,23 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,52 (dd, 1H, 5,0Hz, 18,1Hz), 2,01 - 2,48 (m, 5H), 1,35 - 1,95 (m, 14H), 1,01 (s, 3H).
  • IR (KBr): ν (cm&supmin;¹) = 3447, 3291, 2932, 2861, 1680, 1634, 1507, 1269.
    • Beispiel 40
  • Herstellung von 5-(3',4'-Methylendioxybenzoylamino)-10- methyl-Δ1(2),8(9)-octalin-2-carbonsäure (Verbindung Nr. 491 in Tabelle 1):
  • Die Reaktion wurde mit Piperonylsäure (217 mg, 1,31 mmol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 7 ausgeführt, so daß die Titelverbindung entstand (293 mg, Ausbeute 61 %).
  • Schmelzpunkt: (amorph).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,20 - 7,30 (m, 2H), 7,18 (d, 1H, 1,7Hz), 6,82 (d, 1H, 7,4Hz), 6,01 (s, 2H), 5,91 - 5,95 (m, 2H), 4,10 - 4,21 (m, 1H), 4,52 (dd, 1H, 4,1Hz, 18Hz), 2,1 - 2,5 (m, 3H), 1,75 - 1,95 (m, 3H), 1,42 (ddd, 1H, 5,5Hz, 12,7Hz und 12,7Hz), 1,00 (s, 3H).
  • IR (KBr): ν (cm&supmin;¹) = 3314, 2934, 1699, 1636, 1541, 1505, 1487, 1439, 1259, 1209, 1182, 1038.
    • Beispiel 41
  • Herstellung von 5-(3',4'-Ethylendioxybenzoylamino)-10-methyl- Δ1(2),8(9)-octalin-2-carbonsäure (Verbindung Nr. 493 in Tabelle 1):
  • Die Reaktion wurde mit 3,4-Ethylendioxybenzoesäure (214 mg, 1,19 mmol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 7 ausgeführt, so daß die Titelverbindung entstand (188 mg, Ausbeute 43 %).
  • Schmelzpunkt: (amorph).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,27 - 7,30 (m, 2H), 7,17 (br-s, 1H), 6,89 (d, 1H, 8,3Hz), 5,84 - 5,90 (m, 2H), 4,27 (s, 4H), 4,08 - 4,25 (m, 1H), 2,51 (dd, 1H, 4,5Hz, 18,4Hz), 2,10 - 2,47 (m, 3H), 1,75 - 1,90 (m, 3H), 1,42 (ddd, 1H, 5,7Hz, 5,7Hz, 13,1Hz), 1,00 (s, 3H).
  • IR (KBr): ν (cm&supmin;¹) = 3341, 2936, 1684, 1634, 1615, 1582, 1541, 1501, 1316, 1289, 1260, 1067.
    • Beispiel 42
  • Herstellung von 5-(3',4'-Cyclohexylidendioxybenzoylamino)-10- methyl-Δ1(2),8(9)-octalin-2-carbonsäure (Verbindung Nr. 495 in Tabelle 1):
  • Die Reaktion wurde mit 3,4-Cyclohexylidendioxybenzoesäure (303 mg, 1,29 mmol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 7 ausgeführt, so daß die Titelverbindung entstand (250 mg, Ausbeute 46 %).
  • Schmelzpunkt 104 - 105ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,24 (dd, 1H, 1,8Hz, 8,1Hz), 7,14 - 7,18 (m, 2H), 6,73 (d, 1H, 8,1Hz), 5,8 - 5,95 (m, 2H), 4,15 (ddd, 1H, 4,9Hz, 10Hz und 10Hz), 2,51 (dd, 1H, 5,3Hz, 19Hz), 2,15 - 2,45 (m, 3H), 1,82 - 1,95 (m, 7H), 1,35 - 1,60 (m, 5H), 0,99 (s, 3H).
  • IR (KBr): ν (cm&supmin;¹) = 3301, 2940, 1866, 1674, 1636, 1559, 1541, 1491, 1437, 1360, 1306, 1283, 1258.
    • Beispiel 43
  • Herstellung von 5-(3',5'-Di-t-butylbenzoylamino)-10-methyl- Δ1(2),8(9)-octalin-2-carbonsäure (Verbindung Nr. 503 in Tabelle 1):
  • Die Reaktion wurde mit 3,5-Di-t-Butylbenzoesäure (243 mg, 1,04 mmol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 7 ausgeführt, so daß die Titelverbindung entstand (143 mg, Ausbeute 32 %).
  • Schmelzpunkt 99 - 101ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,55 - 7,57 (m, 3H), 7,18 (br-s, 1H), 5,90 - 5,96 (m, 2H), 4,16 - 4,30 (m, 1H), 2,53 (dd, 1H, 5,0Hz, 19Hz), 2,10 - 2,50 (m, 3H), 1,70 - 1,90 (m, 3H), 1,46 (ddd, 1H, 5,7Hz, =5,7Hz, 13Hz), 1,34 (s, 18H), 1,02 (s, 3H).
  • IR (KBr): ν (cm&supmin;¹) = 3293, 2961, 1682, 1634, 1595, 1539, 1474, 1458, 1424, 1364, 1265, 1213, 706.
    • Beispiel 44
  • Herstellung von 5-(5',6',7',8'-Tetrahydro-5',5',8',8'- tetramethylnaphthalin-2'-carbonylamino)-10-methyl-Δ1(2),8(9)- octalin-2-carbonsäure (Verbindung Nr. 509 in Tabelle 1):
  • Die Reaktion wurde mit 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8- tetramethylnaphthalin-2-carbonsäure (207 mg, 0,89 mmol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 7 ausgeführt, so daß die Titelverbindung entstand (232 mg, Ausbeute 62 %).
  • Schmelzpunkt: 109 - 110ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,80 (d, 1H, 1,8Hz), 7,41 (dd, 1H, 1,9Hz, 8,2Hz), 7,33 (d, 1H, 8,2Hz), 7,17 (d, 1H, 1,5Hz), 5,95 (d, 1H, 9,7Hz), 5,90 (dd, 1H, je 3,7Hz), 4,10 - 4,25 (m, 1H), 2,10 - 2,60 (m, 4H), 1,78 - 1,95 (m, 3H), 1,68 (s, 4H), 1,44 (ddd, 1H, 5,5Hz, 12,7 Hz und 12,7Hz), 1,29, 1,30 (je s, je 3H), 1,27 (s, 6H), 1,01 (s, 3H).
  • IR (KBr): ν (cm&supmin;¹) = 3310, 2961, 1684, 1634, 1559, 1539, 1267.
    • Beispiel 45
  • Herstellung von (5R, 10R)-5-(3'-Cycloheptyloxybenzoylamino)- 10-methyl-Δ1(2),8(9)-octalin-2-carbonsäure (Verbindung Nr. 111 in Tabelle 1):
  • Die Reaktion wurde mit 3-Cycloheptyloxybenzoesäure (359 mg, 1,53 mmol) und (5R,10R)-5-Amino-10-methyl-Δ1(2),8(9)-octalin- 2-carbonsäuremethylester (339 mg, 1,53 mmol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 7 ausgeführt, so daß die Titelverbindung entstand (370 mg, Ausbeute 57 %).
  • [α]26D = +135º (c = 0,50, MeOH).
  • Schmelzpunkt 133 - 135ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,1 - 7,4 (m, 4H), 6,98 - 7,02 (m, 1H), 6,01 (br-d, 1H, 9,7Hz), 5,92 (t-artig, 1H, J = 1,0Hz), 4,20 - 4,35 (m, 1H), 4,1 - 4,3 (m, 1H), 2,1 - 2,6 (m, 4H), 2,0 - 2,1 (m, 2H), 1,3 - 1,9 (m, 8H), 1,03 (s, 3H).
    • Beispiel 46
  • Herstellung von (5S, 10S)-5-[3'-Cycloheptyloxybenzoylamino)- 10-methyl-Δ1(2),8(9)-octalin-2-carbonsäure (Verbindung Nr. 111 in Tabelle 1):
  • Die Reaktion wurde mit 3-Cycloheptyloxybenzoesäure (280 mg, 1,19 mmol) und (5S,10S)-5-Amino-10-methyl-Δ1(2),8(9)-octalin- 2-carbonsäuremethylester (264 mg, 1,19 mmol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 7 ausgeführt, so daß die Titelverbindung entstand (271 mg, Ausbeute 54 %).
  • [α]26D = -128º (c = 0,50, MeOH).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,1 - 7,4 (m, 4H), 6,98 - 7,02 (m, 1H), 6,01 (br-d, 1H, 9,7Hz), 5,92 (t-artig, 1H, J = 1,0Hz), 4,20 - 4,35 (m, 1H), 4,1 - 4,3 (m, 1H), 2,1 - 2,6 (m, 4H), 2,0 - 2,1 (m, 2H), 1,3 - 1,9 (m, 8H), 1,03 (s, 3H).
    • Beispiel 47
  • Herstellung von (5S,10S)-5-(3'-Dicyclopropylinethoxybenzoylamino)-10-methyl-Δ1(2),8(9)-octalin-2-carbonsäure (Verbindung Nr. 529 in Tabelle 1):
  • Die Reaktion wurde mit 3-Dicyclopropylmethoxybenzoylsäure (105 mg, 0,48 mmol) und (5S, 10S)-5-Amino-10-methyl- Δ1(2),8(9)-octalin-2-Carbonsäuremethylester (110 mg, 0,48 mmol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 7 ausgeführt, so daß die Titelverbindung entstand (56 mg, Ausbeute 27 %).
  • [α]27D = -126º (c = 0,50, MeOH).
  • Schmelzpunkt: 97 - 99ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,23 - 7,40 (m, 3H), 7,18 (br-s, 1H), 7,03 (ddd, 1H, 1,5Hz, 6,0Hz, 7,4Hz), 5,98 (d, 1H, 9,65Hz), 5,90 (br-s, 1H), 4,12 - 4,23 (m, 1H), 3,53 (t, 1H, 7,0Hz), 2,52 (dd, 1H, 5,2Hz, 18Hz), 2,1 - 2,5 (m, 3H), 1,7 - 1,95 (m, 3H), 1,44 (ddd, 1H, 5,5Hz, 5,5Hz und 13,1Hz), 1,0 - 1,2 (m, 2H), 1,01 (s, 3H), 0,6 - 0,8 (m, 4H), 0,4 - 0,6 (m, 4H).
    • Beispiel 48
  • Herstellung von (5S, 10S)-5-[3'-(2",4"-Dimethyl-3"-pentyloxy)benzoylamino]-10-methyl-Δ1(2),8(9)-octalin-2-carbonsäure (Verbindung Nr. 481 in Tabelle 1):
  • Die Reaktion wurde mit 3-(2',4'-Dimethyl-3'-pentyloxy)benzoesäure (124 mg, 0,52 mmol) und (5S,10S)-5-Amino-10- methyl-Δ1(2),8(9)-octalin-2-carbonsäuremethylester (116 mg, 0,52 mmol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 7 ausgeführt, so daß die Titelverbindung entstand (216 mg, Ausbeute 66 %).
  • [α]27D = -170º (c = 1,0, MeOH).
  • Schmelzpunkt: 116 - 118ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,10 - 7,40 (m, 4H), 7,04 (dd, 1H, 2,7Hz, 8,1Hz), 5,97 (d, 1H, 9,6Hz), 5,90 (dd, 1H, je 3,7Hz), 4,10 - 4,15 (m, 1H), 3,96 (t, 1H, 5,8Hz), 2,1 - 2,6 (m, 4H), 1,3 - 2,1 (m, 6H), 1,01, 0,96, 0,93, 0,90 (je s, je 3H), 0,92 (s, 6).
  • IR (KBr): ν (cm&supmin;¹) = 3328, 2965, 2874, 1682, 1634, 1580, 1532, 1481, 1429, 1316, 1275, 1236, 1213, 1186, 1005, 752.
    • Beispiel 49
  • Herstellung von (5S,10S)-N-Methyl-5-[3'-(2",4"-dimethyl-3"- pentyloxy)benzoylamino]-10-methyl-Δ1(2),8(9)-octalin-2- carbonsäure (Verbindung Nr. 497 in Tabelle 1):
  • Die Reaktion wurde mit 3-(2',4'-Dimethyl-3'-pentyloxy)benzoesäure (137 mg, 0,58 mmol) und (5S, 10S)-5-Amino-10- methyl-Δ1(2),8(9)-octalin-2-carbonsäuremethylester (128 mg, 0,58 mmol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 7 ausgeführt, so daß die Titelverbindung (238 mg, Ausbeute 99 %) entstand. Diese Verbindung wurde in Dimethylformamid (1 ml) gelöst und mit Natriumhydrid (27 mg, 0,66 mmol) gemischt und 0,5 h später mit Methyljodid (0,055 ml, 0,89 mmol) vermischt und die resultierende Mischung 3 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in kaltes Wasser gegossen, mit Diethylether extrahiert und der Extrakt konzentriert. Das Produkt wurde hydrolysiert und auf dieselbe Weise wie in Beispiel 7 gereinigt, so daß die Titelverbindung (170 mg, Ausbeute 70 %) entstand.
  • [α]27D = -166º (c = 0,33, MeOH).
  • Schmelzpunkt: (amorph).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, DMSO-d&sub6;, 373 K, 250 MHz) δ = 7,27 (dd, 1H, je 7,9Hz), 6,96 (dd, 1H, 1,8Hz, 7,9Hz), 6,80 - 6,90 (m, 3H), 5,76 (br-s, 1H), 5,76 (br-s, 1H), 3,99 (t, 1H, 5,6Hz), 2,90 (s, 3H), 2,1 - 2,5 (m, 5H), 1,9 - 2,1 (m, 2H), 1,65 - 1,85 (m, 2H), 1,1 - 1,3 (m, 1H), 1,05 (s, 3H), 0,9 - 1,0 (m, 12H).
  • IR (KBr): ν (cm&supmin;¹) = 2965, 2874, 1701, 1684, 1634, 1578, 1456, 1404' 1364, 1316, 1256, 1209, 1005, 980, 793( 754.
    • Beispiel 50
  • Herstellung von 5-[3'-Cycloheptyloxy-4'- isopropyloxybenzoylamino)-10-methyl-Δ1(2),8(9)-octalin-2- carbonsäure (Verbindung Nr. 117 in Tabelle 1):
  • Die Reaktion wurde mit 3-Cycloheptyloxy-4- isopropyloxybenzoesäure (157 mg, 0,54 mmol) und 5-Amino-10- methyl-Δ1(2),8(9)-octalin-2-carbonsäuremethylester (125 mg, 0,54 mmol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 7 ausgeführt, so daß die Titelverbindung entstand (118 mg, Ausbeute 48 %).
  • Schmelzpunkt: 143 - 196ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,38 (d, 1H, 2,1Hz), 7,23 (dd, 1H, 2,1Hz, 8,3Hz), 7,19 (br-s, 1H), 6,89 (d, 1H, 8,3Hz), 5,90 - 5,95 (m, 2H), 4,49 - 4,62 (m, 1H), 4,30 - 4,46 (m, 1H), 4,12 - 4,23 (m, 1H), 2,53 (dd, 1H, 5,1Hz, 19Hz), 2,15 - 2,48 (m, 3H), 1,3 - 2,1 (m, 16H), 1,32, 1,34 (je s, je 3H), 1,01 (s, 3H)
  • IR (KBr): ν (cm&supmin;¹) = 2976, 2932, 2859, 1682, 1634, 1601, 1499, 1302, 1217, 1138, 1107, 1001, 954.
    • Beispiel 51
  • Herstellung von 5-[3'-Cycloheptyloxy-2-methylbenzoylamino)- 10-methyl-Δ1(2),8(9)-octalin-2-carbonsäure (Verbindung Nr. 119 in Tabelle 1):
  • Die Reaktion wurde mit 3-Cycloheptyloxy-2-methylbenzoesäure (200 mg, 0,81 mmol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 ausgeführt, so daß die Titelverbindung entstand (297 mg, Ausbeute 84,1 %).
  • Schmelzpunkt: 237 - 239ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,20 (s, 1H), 7,16 (dd, 1H, J = 7,2Hz, 8,3Hz), 6,91 (d, 1H, J = 7,2Hz), 6,86 (d, 1H, J = 8,3Hz), 5,92 (t, 1H, J = 3,7Hz), 5,64 (d, 1H, J = 9,7Hz), 4,40 - 4,49 (m, 1H), 4,14 - 4,24 (m, 1H), 2,16 - 2,66 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,40 - 2,07 (m, 17H), 0,96 (s, 3H).
  • IR (KBr): ν (cm&supmin;¹) = 3277, 2932, 2858, 1672, 1634, 1541, 1458, 1425, 1308, 1260, 1186, 1078.
    • Beispiel 52
  • Herstellung von (1S,8S)-1-(3'-Cycloheptyloxybenzoylamino)-8a- methyl-1,2,6,7-tetrahydroinden-5-carbonsäure (Verbindung Nr. 135 in Tabelle 1):
  • Die Reaktion wurde mit 3-Cycloheptyloxy-2-methylbenzoesäure (104 mg, 0,44 mmol) und (1S, 8S) -1-Amino-8a-methyl-1,2,6,7- tetrahydroinden-5-carbonsäuremethylester (92 mg, 0,44 mmol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 7 ausgeführt, so daß die Titelverbindung entstand (18 mg, Ausbeute 9,3 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,1 - 7,3 (m, 4H), 6,89 (dd, 1H, 1,8Hz, 7,4Hz), 6,73 (br-d, 1H, 8,7Hz), 6,04 (br-s, 1H), 4,3 - 4,5 (m, 2H), 2,63 (ddd, 1H, 3Hz, 7,6Hz, 17Hz), 2,1 - 2,5 (m, 3H), 1,85 - 2,0 (m, 3H), 1,30 - 1,8 (m, 2H), 0,92 (s, 1H).
  • IR (KBr): ν (cm&supmin;¹) = 3380, 2930, 2857, 1686, 1640, 1580, 1483, 1238, 1181, 1086, 1019, 696.
    • Beispiel 53
  • Herstellung von (1S,8S)-1-[3'(2",4"-Dimethyl-3"- pentyl)oxybenzoylamino]-8a-methyl-1,2,6,7-tetrahydroinden-5- carbonsäure (Verbindung Nr. 505 in Tabelle 1):
  • Die Reaktion wurde mit 3-(2',4'-Dimethyl-3'- pentyl)oxybenzoesäure (64 mg, 0,27 mmol) und 1-Amino-8a- methyl-1,2,6,7-tetrahydroinden-5-carbonsäuremethylester (56 mg, 0,27 mmol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 7 ausgeführt, so daß die Titelverbindung entstand (25 mg, Ausbeute 22 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,1 - 7,4 (m, 4H), 7,05 (dd, 1H, 1,8Hz, 8,1Hz), 6,21 (d, 1H, 8,8Hz), 5,87 (br-s, 1H), 4,45 -4,6 (m, 1H), 3,96 (t, 1H, 5,7Hz), 2,81 (ddd, 1H, 3,0Hz, 7,6Hz, 16,8Hz), 2,3 - 2,7 (m, 3H), 1,9 - 2,1 (m, 3H), 1,59 (ddd, 5,7Hz, 5,7Hz und 12,5Hz), 0,96, 0,95, 0,93, 0,92, 0,90 (je s, je 3H).
  • IR (KBr): ν (cm&supmin;¹) = 3374, 2965, 1686, 1638, 1580, 1539, 1481, 1283, 1240, 1198, 1003, 754.
    • Beispiel 54
  • Herstellung von (1S,8S)-1-[3'-(Dicyclopropylmethyloxy)benzoylamino]-8a-methyl-1,2,6,7-tetrahydroinden-5-carbonsäure (Verbindung Nr. 553 in Tabelle 1):
  • Die Reaktion wurde mit 3-(Dicyclopropylmethyloxy)benzoesäure (72 mg, 0,31 mmol) und 1-Ainino-8a-methyl-1,2,6,7- tetrahydroinden-5-carbonsäuremethylester (64 mg, 0,31 mmol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 7 ausgeführt, so daß die Titelverbindung entstand (29 mg, Ausbeute 22 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,2 - 7,4 (m, 4H), 7,05 (ddd, 1H, 2,2Hz, 2,2Hz und 6,9Hz), 6,21 (d, 1H, 8,9Hz), 5,87 (br-s, 1H), 4,47 - 4,59 (m, 1H), 3,53 (t, 1H, 7,0Hz), 2,81 (ddd, 1H, 3Hz, 7,8Hz, l7Hz), 2,2 - 2,7 (m, 3H), 2,04 (dd, 1H, 4,2Hz, 13Hz), 1,59 (ddd, 5,7Hz, 5,7Hz und 12,5Hz), 1,0 - 1,2 (m, 2H), 1,03 (s, 3H), 0,4 - 0,6 (m, 4H), 0,2 - 0,4 (m, 4H).
  • IR (KBr): ν (cm&supmin;¹) = 3364, 3083, 3009, 2961, 2930, 1686, 1638, 1582, 1539, 1483, 1296, 1240, 1198.
    • Beispiel 55
  • Herstellung von 5-[3'-Cycloheptyloxybenzolsulfonylamino)-10- methyl-Δ1(2),8(9)-octalin-2-carbonsäure (Verbindung Nr. 620 in Tabelle 1):
  • Zu einer Mischung von 5-Amino-10-methyl-Δ1(2),8(9)-octalin-2- carbonsäuremethylester (108 mg, 0,49 mmol), Triethylamin (0,65 ml) und Methylenchlorid (2,6 ml) wurde 3- Cycloheptyloxybenz6lsulfonylchlorid (129 mg, 0,47 mmol) gegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 1h gerührt, in kaltes Wasser gegossen mit mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde konzentriert und der Rückstand auf einer Kieselgelsäule chroinatographiert, so daß das Rohprodukt (88 mg) entstand. Dieses Produkt wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 7 hydrolysiert, so daß die Titelverbindung (62 mg, Ausbeute 30 %) entstand.
  • Schmelzpunkt: 124 - 125ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,30 - 7,40 (m, 3H), 7,09 (br-s, 1H), 7,03 (ddd, 1H, 2,4Hz und 6,8Hz), 5,77 (t, 1H, 3,7Hz), 4,4 - 4,5 (m, 1H), 4,38 (br-d, 1H, 9,8Hz), 3,05 - 3,20 (m, 1H), 2,45 (dd, 1H, 5,1Hz, 18,4Hz), 2,1 - 2,3 (m, 3H), 1,3 - 2,1 (m, 15H), 0,95 - 1,10 (m, 1H), 0,87 (s, 3H).
  • IR (KBr): ν (cm&supmin;¹) = 3268, 2932, 2863, 2631, 2540, 1682, 1632, 1613, 1476, 1431, 1323, 1289, 1252, 1236, 1157, 1096, 1063.
    • Beispiel 56
  • Herstellung von (5S,10S)-5-(3'-Cycloheptyloxybenzolsulfonylamino)-10-methyl-Δ1(2),8(9)-octalin-2-carbonsäure (Verbindung Nr. 620 in Tabelle 1):
  • Die Reaktion wurde mit 3-Cycloheptyloxybenzolsulfonylchlorid (142 mg, 0,51 mmol) und (5S,10S)-5-Amino-10-methyl- Δ1(2),8(9)-octalin-2-carbonsäuremethylester (87 mg, 0,40 mmol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 55 ausgeführt, so daß die Titelverbindung entstand (82 mg, Ausbeute 46 %).
  • Schmelzpunkt: 70 - 72ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,30 - 7,40 (m, 3H), 7,09 (br-s, 1H), 7,03 (ddd, 1H, 2,4Hz und 6,8Hz), 5,77 (t, 1H, 3,7Hz), 4,4 - 4,5 (m, 1H), 4,38 (br-d, 1H, 9,8Hz), 3,05 - 3,20 (m, 1H), 2,45 (dd, 1H, 5,1Hz, 18,4Hz), 2,1 - 2,3 (m, 3H), 1,3 - 2,1 (m, 15H), 0,95 - 1,10 (m, 1H), 0,87 (s, 3H).
    • Beispiel 57
  • Herstellung von 5-(3'-Phenoxybenzoylamino)-5,6,7,8- tetrahydronaphthalin-2-carbonsäure (Verbindung Nr. 624 in Tabelle 2):
  • Die Reaktion wurde mit 3-Phenoxybenzoesäure (0,91 mg, 4,23 mmol) und 1-Amino-6-trifluormethansulfonyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin (1,5 g, 5,08 mmol) ausgeführt, so daß das Kondensationsprodukt (1,5 g, 73 %) entstand. Dieses Produkt (0,537 mg, 1,09 mmol) wurde zu einer Mischung aus Palladiumacetat (123 mg, 0,55 mmol), Triphenylphospin (286 mg, 1,1 mmol), Triethylamin (19,4 ml), Methanol (50 ml) und Tetrahydrofuran (50 ml) gegeben und die resultierende Mischung in einer Kohlenmonoxidatmosphäre 24 h umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde konzentriert und der Rückstand auf dieselbe Weise wie in Beispiel 7 hydrolysiert, so daß die Titelverbindung (88 mg, Ausbeute 21 %) entstand.
  • Schmelzpunkt: 155 - 160ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3; + catCD&sub3;OD, 250 MHz) δ = 7,81 (d-artig, 2H, 4Hz), 7,30 - 7,55 (m, 5H), 7,10 - 7,20 (m, 2H), 6,95 - 7,10 (m, 2H), 6,62 - 6,78 (m, 1H), 5,30 - 5,45 (m, 1H), 2,80 - 2,95 (m, 2H), 2,1 - 2,3 (m, 1H), 2,85 - 2,95 (m, 3H).
  • IR (KBr): ν (cm&supmin;¹) = 3274, 2936, 1694, 1632, 1578, 1534, 1481, 1429, 1269, 1233, 1200, 752, 691.
    • Beispiel 58
  • Herstellung von 5-[3'-Phenoxybenzoyl)amino-9-methyl- Δ1(2),8(9)-octalin-2-(2'-trans-propensäure) (Verbindung Nr. 640 in Tabelle 3):
  • Zu einer Mischung von 3-Phenoxybenzoesäure (93 mg, 0,44 mmol), Triethylainin (0,31 ml, 2,2 mmol) und Methylenchlorid (3 ml), die auf 0ºC gekühlt wurde, wurde allmählich Thionylchlorid (48 µl, 0,66 mmol) gegeben und die resultierende Mischung bei 0ºC 15 min gerührt. Eine Lösung von 5-Amino-9-methyl-Δ1(2),8(9)-octalin-2-(2'- propensäure)methylester (114 mg, 0,44 mmol) in Methylenchlorid (3 ml) wurde zur Mischung zugegeben, die dann bei Raumtemperatur 30 min gerührt wurde. Die Reaktionsinischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt und die organische Schicht mit gesättigter Salzlösung gewaschen und konzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol (5 ml) gelöst, mit 2 N wäßriger KOH (1 ml) gemischt und unter Erwärmen 1 h refluxiert. Die Reaktionsinischung wurde mit 2 N Salzsäure angesäuert, mit Chloroform extrahiert, getrocknet und konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde auf einer Kieselgelsäule chromatographiert und mit Chloroform-Methanol eluiert, so daß die Titelverbindung (60 mg, Ausbeute 32 %) entstand.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,34 - 7,49 (m, 6H), 7,15 (t, 2H, J = 7,5Hz), 7,03 (d, 2H, J = 7,5Hz), 6,36 (br s, 1H), 5,98 (d, 1H, J = 9,7 Hz), 5,85 (d, 1H, J = 15,7Hz), 5,77 (t, 1H, J = 3,7Hz), 4,16 - 4,31 (m, 1H), 2,15 - 2,59 (m, 3H), 1,82 - 1,92 (m, 4H), 1,41 - 1,54 (m, 1H), 1,03 (s, 3H).
  • IR (KBr): ν (cm&supmin;¹) = 3426, 3289, 3065, 2938, 1674, 1634, 1605, 1580, 1547, 1481, 1318, 1277, 1232.
    • Beispiel 59
  • Herstellung von 1-[5'-(3"-Phenoxybenzoylamino)-5',6',7',8'- tetrahydro-2'-naphthyloxy]essigsäure (Verbindung Nr. 656 in Tabelle 4):
  • Die Reaktion wurde mit 3-Phenoxybenzoesäure (436 mg, 2,04 mmol) und 1-(5-Amino-5',6',7',8'-tetrahydro-2'- naphthyloxy)essigsäuremethylester (479 mg, 2,04 mmol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 ausgeführt, so daß die Titelverbindung entstand (300 mg, Ausbeute 35 %).
  • Schmelzpunkt: 153 - 157ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3; + catDMSO-d&sub6;, 250 MHz) δ = 7,35 - 7,45 (m, 1H), 6,80 - 7,25 (m, 9H), 6,58 (dd, 1H, 2,7Hz, 8,5Hz), 5,1 - 5,2 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 2,5 - 2,7 (m, 2H), 1,5 - 2,0 (m, 4H). IR (KBr): ν (cm&supmin;¹) = 3343, 2932, 2866, 1725, 1611, 1574, 1549, 1481, 1435, 1333, 1289, 1186, 1163, 1132, 1080, 760, 694.
    • Beispiel 60
  • Herstellung von 1-[5'-(3"-Benzyloxybenzoylamino)-5',6',7',8'- tetrahydro-2'-naphthyloxy]essigsäure (Verbindung Nr. 666 in Tabelle 4):
  • Die Reaktion wurde mit 3-Benzyloxybenzoesäure (398 mg, 1,74 mmol) und 1-(5'-Amino-5',6',7',8'-tetrahydro-2'- naphthyloxy)essigsäuremethylester (410 mg, 1,74 mmol) auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 ausgeführt, so daß die Titelverbindung entstand (127 mg, Ausbeute 17 %).
  • Schmelzpunkt: (amorph).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3; + catDMSO-d&sub6;, 250 MHz) δ = 7,1 - 7,4 (m, 8H), 6,95 - 7,05 (m, 1H), 6,5 - 6,8 (m, 3H), 5,15 - 5,25 (m, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 2,6 - 2,8 (m, 2H), 1,95 - 2,10 (m, 1H), 1,7 - 1,9 (m, 3H).
  • IR (KBr): ν (cm&supmin;¹) = 3345, 2928, 2859, 1723, 1613, 1578, 1551, 1499, 1445, 1290, 1240, 1217, 1163, 1132, 1080, 1017, 756, 698.
    • Referenzbeispiel 1
  • Herstellung von 5-Amino-10-methyl-Δ1(2),8(9)-octalin-2- carbonsäuremethylester:
  • Zu einer Mischung aus Wieland Mischer's Keton (38,5 g, 216 mmol), Diisopropylethylainin (39,5 ml) und Methylenchlorid (770 ml) wurde wasserfreie Trifluormethansulfonsäure (40 ml, 238 mmol) unter Eiskühlung zugegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Hexan (120 ml) gemischt und die organische Schicht mit Wasser, 3 N Salzsäure, gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Salzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen, getrocknet und konzentriert, so daß die Monoenoltriflat-Verbindung (63 g) entstand. Dieses Produkt wurde in einer Mischung aus Methanol (630 ml) und Tetrahydrofuran (630 ml) gemischt, mit Palladiumacetat (1,14 g, 5,08 mmol), Triphenylphosphin (2,6 g, 10,1 mmol) und Triethylainin (315 ml) gelöst. Kohlenmonoxid wurde in die Lösung bei Raumtemperatur 50 h lang eingeblasen. Dann wurde die Reaktionsmischung mit Hexan verdünnt, in kaltes Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert, so daß ein hellgelber Sirup (33 g) entstand. Dieses Produkt wurde in Methanol (1,3 l) gelöst, mit Ammoniuinacetat (115 g, 1,45 mmol) und Natriumcyanoborhydrid (6,4 g, 102 mmol) gemischt und die Mischung 6 h refluxiert. Die Reaktionsinischung ließ man auf Raumtemperatur erwärmen, goß sie in kaltes Wasser und extrahierte sie mit Chloroform unter schwach basischen Bedingungen. Die organische Schicht wurde getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mit Hexan-Diethylether gewaschen, so daß die Titelverbindung (16,2 g, Ausbeute 34 %) als weißes Pulver entstand.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,05 (d, 1H), 5,78 (t, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,62 (d, 1H), 2,57 (dd, 1H), 2,2 - 2,4 (m, 3H), 1,95 (ddd-artig, 1H), 1,5 - 1,8 (m, 3H), 1,1 - 1,3 (m, 2H), 0,86 (s, 3H).
    • Referenzbeispiel 2
  • Herstellung von (5S, 10S) 5-Amino-10-methyl-Δ1(2),8(9)- octalin-2-carbonsäuremethylester:
  • Die Reaktion wurde mit (+)-Wieland-Mischer's Keton (Fa. Fluka, [α]D > + 98º (c = 1,0, Benzol) (2,0 g, 11,2 mmol) auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 1 ausgeführt, so daß die Titelverbindung entstand (0,95 g, Ausbeute 57 %).
  • [α]27D = -254º (c = 0,50, MeOH).
    • Referenzbeispiel 3
  • Herstellung von (5R,10R)-5-Amino-10-methyl-Δ1(2),8(9)- octalin-2-carbonsäuremethylester:
  • Das in Referenzbeispiel 1 erhaltene Racemat (2,27 g, 10,3 mmol) wurde dreimal zusammen mit L-Benzoylweinsäure (3,86 g, 10,3 ml) in Methanol uinkristallisiert. Die Kristalle wurden unter basischen Bedingungen gewonnen und gereinigt, so daß die Titelverbindung (339 mg, Ausbeute 15 %) entstand.
  • [α]26D = +244º (c = 0,5, MeOH).
    • Referenzbeispiel 4
  • Herstellung von (1S, 8S)-1-Amino-8a-methyl-1,2,6,7- tetrahydroindan-5-carbonsäuremethylester:
  • Die Reaktion wurde mit (+)-2,3,6,7-Tetrahydro-8a-methyl-1,5- indadion [α]29D > +358º (c = 1,0 Benzol) (2,95 g, 18,0 mmol) auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 1 ausgeführt, so daß die Titelverbindung entstand (408 g, Ausbeute 11 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,19 (d, 1H, 2,4Hz), 5,74 (br-s- artig), 3,72 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H, 7,6Hz, 10,0Hz), 1,8 - 2,7 (m, 4H), 1,2 - 1,4 (m, 2H), 0,81 (s, 3H).
    • Referenzbeispiel 5
  • Herstellung von 1-(1'-Amino-1',2',3',4'-tetrahydro-2'- naphthyloxy)essigsäuremethylester:
  • Die reduktive Aminierung wurde mit 1-(1'-Oxo-1',2',3',4'- tetrahydro-2 '-naphthyloxy) essigsäuremethylester (9,0 g, 36,2 mmol), hergestellt aus α-Broinessigsäure und 6- Hydroxytetralon, auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 1 ausgeführt, so daß die Titelverbindung (4,08 g, Ausbeute 48 %) entstand.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,13 (1H, d, 8,6Hz), 6,67 (1H, dd, 2,7Hz und 8,6Hz), 6,56 (d, 1H, 2,7Hz), 4,97 - 5,10 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,60 - 2,80 (m, 2H), 1,65 - 2,05 (m, 4H).
    • Referenzbeispiel 6
  • Herstellung von 5-Amino-9-methyl-Δ1(2),8(9)-octalin-2-(2'- propensäure)ethylester:
  • Zu einer Lösung von Palladiumacetat (126 mg, 0,56 mmol) Triphenylphosphin (292 mg, 1,12 mmol) und Tetrahydrofuran (2,9 ml), die zuvor hergestellt worden war, wurde eine Lösung des in Referenzbeispiel 1 offenbarten Enoltriflats (1,74 g, 5,61 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) eingetropft. Die Mischung wurde mit Triethylainin (10 ml) und Ethylacetat (1,22 inl, 11,2 mmol) gemischt und bei Raumtemperatur 3 Tage gerührt. Die Reaktionsinischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und die organische Schicht mit Wasser und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde auf einer Kieselgelsäule (40 g) chroinatographiert und mit Hexan-Ethylacetat eluiert, so daß 5-Oxo-9-methyl-Δ1(2),8(9)-octalin-2-(2'- propensäure)ethylester (0,69, Ausbeute 35 %) entstand. Dieses Produkt wurde geinäß Referenzbeispiel 1 einer reduktiven Aminierung unterworfen, so daß die Titelverbindung (114 mg, Ausbeute 22 %) entstand.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,33 (d, 1H, 15,7Hz), 6,31 (s, 1H), 6,86 (d, 1H, 15,7Hz), 5,70 (t, 1H, 3,8Hz), 4,21 (q, 2H, 7,1Hz), 2,83 (dd, 1H, 5,6Hz, 10,4Hz), 2,2 - 2,4 (m, 5H), 2,0 - 2,18 (m, 1H), 1,7 - 1,9 (m, 2H), 1,30 (t, 3H, 7,1Hz), 0,99 (s, 3H)
    • Referenzbeispiel 7
  • Herstellung von 3-(p-t-Butylphenoxy)benzoesäure:
  • Zu einer Lösung von 3-Bromobenzonitril (4,35 g, 23,9 mmol) und p-t-Butylphenol (4,30 g, 28,7 mmol) in Pyridin (45 ml) wurde Kaliumcarbonat (6,61 g, 47,8 mmol) und Kupferoxid (3,42 g, 43 mmol) gegeben und die resultierende Mischung 46 h refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde in eine gesättigte Kaliuinhydrogensulfat-Lösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde konzentriert und der Rückstand in Ethylenglykol (20 ml) gelöst, mit 2 N Kaliumhydroxid-Lösung (130 ml) gemischt und 20 h refluxiert. Die Reaktionsinischung wurde in kaltes Wasser eingegossen und mit Diethylether unter sauren Bedingungen extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde auf einer Kieselgelsäule chromatographiert, so daß die Titelverbindung entstand (3,46 g, Ausbeute 54 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,80 (d-artig, 1H, 7,6Hz), 7,70 (t, 1H, 1,9Hz), 7,42 (d, 1H, 7,6Hz), 7,36 (d, 2H, 8,6Hz), 7,24 (dd, 1H, 1,9Hz, 7,6Hz), 6,94 (d, 2H, 8,6Hz), 1,32 (s, 9H).
  • Die Verbindungen der folgenden Referenzbeispiele 8 bis 16 wurden wie in Referenzbeispiel 7 hergestellt.
    • Referenzbeispiel 8
  • 4-Phenoxybenzoesäure:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,98 (d, 2H, 8,8Hz), 7,34 (t, 2H, 7,7Hz), 7,14 (t, 1H, 7,7Hz), 7,02 (d, 2H, 8,8Hz), 6,93 (d, 2H, 7,7Hz) , 3,83 (br-s, 1H)
    • Referenzbeispiel 9
  • 3-(o-Isopropylphenoxy)benzoesäure:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,77 (d, 1H, 7,8Hz), 7,61 (br-s, 1H), 7,40 (d, 1H, 8,0Hz), 7,35 (t-artig, 1H, 4,9Hz), 7,1 - 7,2 (m, 3H), 6,85 - 6,90 (m, 1H), 3,15 - 3,3 (m, 1H), 1,19, 1,22 (je s, je 3H)
    • Referenzbeispiel 10
  • 3-(p-Isopropylphenoxy)benzoesäure:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,80 (ddd, 1H, 1,2Hz, 1,6Hz, 7,8Hz), 7,68 (dd, 1H, 1,6Hz, 2,4Hz), 7,39 (dd, 1H, 7,8Hz, 8,0Hz), 7,18 - 7,28 (m, 3H), 6,90 - 7,0 (m, 2H), 2,80 - 3,00 (m, 1H), 1,23, 1,26 (je s, je 3H).
    • Referenzbeispiel 11
  • 3-(m-Isopropylphenoxy)benzoesäure:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,83 (ddd, 1H, 1,2Hz, 1,5Hz, 7,7Hz), 7,72 (dd, 1H, 1,2Hz, 2,8Hz), 7,42 (dd, 1H, 7,9Hz, 8,0Hz), 7,2 - 7,3 (m, 2H), 7,02 (dd-artig, 1H, 0,7Hz, 7,2Hz), 6,92 (br-s, 1H), 6,82 (dd-artig, 1,2Hz, 8,2Hz), 2,80 - 3,00 (m, 1H), 1,23, 1,26 (je s, je 3H).
    • Referenzbeispiel 12
  • 3-[p-(2'-Methylpropyl)phenoxy]benzoesäure:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,89 (ddd, 1H, 1,2Hz, 1,7Hz, 7,7Hz), 7,67 (dd, 1H, 2,4Hz, 1,7Hz), 7,40 (t, 1H, 7,7Hz), 7,21 (ddd, 1H, 1,2Hz, 2,4Hz, 7,7Hz), 7,11 (d, 2H, 8,5Hz), 6,92 (d, 2H, 8,5Hz), 3,75 (br-s, 1h), 2,45 (d, 2H, 7,2Hz), 1,84 (dt, 1H, 6,5Hz, 7,2Hz), 0,90 (d, 6H, 6,5Hz).
    • Referenzbeispiel 13
  • 3-(p-Tolyloxy)benzoesäure:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,79 (ddd, 1H, 1,2Hz, 1,6Hz, 7,7Hz), 7,65 (dd, 1H, 1,6Hz, 2,4Hz), 7,39 (t, 1H, 7,7Hz), 7,21 (ddd, 1,2Hz, 1,8Hz, 7,7Hz), 7,15 (d, 2H, 8,6Hz), 6,92 (d, 2H, 8,6Hz), 2,34 (s, 3H).
    • Referenzbeispiel 14
  • 3-(p-Cyclohexylphenoxy)benzoesäure:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,80 (dd-artig, 1H, 1,2Hz, 8,0Hz), 7,68 (dd, 1H, 1,2Hz, 2,4Hz), 7,39 (t, 1H, 8,0 Hz), 7,10 - 7,25 (m, 3H), 6,93 (d, 2H, 8,6Hz), 2,38 - 2,58 (m, 1H), 1,68 - 1,96 (m, 5H), 1,14 - 1,52 (m, 5H).
    • Referenzbeispiel Beispiel 15
  • 3-(2',4'-Dimethylphenoxy)benzoesäure:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,81 (dd, 1H, 1,6Hz, 7,7Hz), 7,68 (dd, 1H, 1,6Hz, 2,2Hz), 7,40 (dd, 1H, 7,7Hz, 7,9Hz), 7,22 (dd-artig, 2,2Hz, 7,9Hz), 6,77 (br-s, 1H), 6,63 (br-s, 2H), 2,28 (s, 6H)
    • Referenzbeispiel 16
  • 3-(5',6',7',8'-Tetrahydro-2'-naphthyloxy)benzoesäure:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;=, 250 MHz) δ = 7,79 (br-d, 1H, 7,7Hz), 7,67 (br-s, 1H), 7,40 (t, 1H, 7,7Hz), 7,23 (dd, 1H, 2,4Hz, 7,7Hz), 7,04 (d, 1H, 8,0Hz), 6,7 - 6,8 (m, 2H), 2,7 - 2,8 (m, 4H), 1,7 - 1,9 (m, 4H)
    • Referenzbeispiel 17
  • Herstellung von 3-Brom-5-(p-isopropylphenoxy)benzoesäure (a) und 3,5-Di(p-isopropylphenoxy)benzoesäure (b):
  • Zu einer Lösung von 3,5-Dibrombenzoesäure (3,8 g, 11 mmol) und p-Isopropylphenol (3,36 g, 24,2 mmol) in Pyridin (46 ml) wurden Kupferoxid (2,19 g, 27,5 mmol) und Kaliumcarbonat (6,08 g, 44 mmol) gegeben und die resultierende Mischung 5 Tage refluxiert. Die Reaktionsinischung ließ man auf Raumtemperatur erwärmen, goß sie in kaltes Wasser und extrahierte sie mit Chloroform unter sauren Bedingungen. Die organische Schicht wurde konzentriert und der Rückstand auf einer Kieselgelsäule chromatographiert, so daß die Titelverbindungen (a) (489 mg, Ausbeute 13 %) und (b) (1,88 g, Ausbeute 44 %) entstanden.
  • (a); ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,19 (dd, 1H, je 1,7Hz), 7,60 (dd, 1H, je 1,7Hz), 7,34 (dd, 1H, je 1,7Hz), 7,23 (d, 2H, 8,2Hz), 6,95 (d, 2H, 8,2Hz), 2,8 - 3,0 (m, 1H), 1,24, 1,27 (je s, je 3H)
  • (b); ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,34 (d, 2H, 2,1Hz), 7,19 (m, 4H, 8,5Hz), 6,94 (d, 4H, 8,5Hz), 6,86 (d, 1H, 2,1Hz), 2,,80 - 2,95 (m, 2H), 1,22, 1,25 (je s, je 6H).
    • Referenzbeispiel 18
  • Herstellung von 3 -Dicyclohexylinethoxybenzoesäure:
  • Zu einer Lösung von 3-Hydroxybenzoesäure (1,61 g, 8,2 mmol), Dicyclohexylmethanol (1,61 g, 8,2 mmol), Triphenylphosphin (2,05 g, 7,82 mmol) und Dioxan (35 ml) wurde Diethylazodicarboxylat (1,41 inl, 8,94 mmol) gegeben und die resultierende Mischung 3 Tage refluxiert. Die Reaktionsinischung ließ man auf Raumtemperatur erwärmen, goß sie in kaltes Wasser und extrahierte mit Diethylether. Die organische Schicht wurde konzentriert und der Rückstand in einer Mischung aus Methanol (20 ml), Tetrahydrofuran (6,5 ml) und Wasser (2,0 ml) gelöst, mit Kaliumhydroxid (1,16 g) gemischt und 2 h gerührt. Die Mischung wurde in kaltes Wasser gegossen, angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde konzentriert und der resultierende Rückstand aus Hexan uinkristallisiert, so daß die Titelverbindung entstand (0,43 g, Ausbeute 18 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,55 - 7,65 (m, 2H), 7,30 (dd, 1H, je 8,4Hz), 7,13 (ddd, 1H, 0,9Hz, 2,5Hz, 8,4Hz), 3,98 (t, 1H, 5,6Hz), 1,50 - 1,88 (m, 12H), 0,96 - 1,34 (m, 10H).
  • Die Verbindungen der folgenden Referenzbeispiele 19 - 24 wurden gemäß Referenzbeispiel 18 hergestellt.
    • Referenzbeispiel 19
  • 3-(2',4'-Dimethyl-3'-pentoxy)benzoesäure:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,55 - 7,65 (m, 2H), 7,32 (t, 1H, 8,2 Hz), 7,15 (ddd, 1H, 1,0Hz, 2,7Hz, 8,2Hz), 3,94 (t, 1H, 5,8Hz), 2,01 (dt, 2H, 6,8Hz, 13,3Hz), 0,90 - 0,98 (m, 12H).
    • Referenzbeispiel 20
  • 3-(Dicyclopropylmethoxy)benzoesäure:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,50 - 7,61 (m, 2H), 7,28 (t, 1H, 8,2Hz), 7,10 (ddd, 1H, 1,2Hz, 2,7Hz, 8,2Hz), 3,88 (s, 3H), 3,49 (t, 1H, 6,9Hz), 1,0 - 1,2 (m, 2H), 0,4 - 0,6 (m, 4H), 0,2 - 0,4 (m, 4H).
    • Referenzbeispiel 21
  • 3-(Cyclooctyloxy)benzoesäure:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,66 (ddd, 1H, 1,2Hz, 2,3Hz und 8,0Hz), 7,57 (dd, 1H, 2,3Hz, l,7Hz), 7,34 (t, 8Hz), 7,09 (ddd, 1,2Hz, 1,7Hz, 8,0Hz), 4,47 (4,0Hz, 7,9Hz, 11,8Hz), 1,4 - 2,0 (m, 14H).
    • Referenzbeispiel 22
  • 3-(4-Heptyloxy)benzoesäure:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,64 (ddd, 1,2Hz, 2,0Hz, 8,0Hz), 7,59 (dd, 1H, 1,2Hz, 2,3Hz), 7,33 (t, 1H, 8,0Hz), 7,10 (ddd, 1,2Hz, 2,3Hz, 8,9Hz), 4,31 (dt, 1H, 5,9Hz, 11,6Hz), 1,3 - 1,8 (m, 8H), 0,91 (t, 6H, 7,0Hz).
    • Referenzbeispiel 23
  • 3-(Cyclohexylinethoxy)benzoesäure:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,68 (1H, 2,2Hz, 7,7Hz), 7,60 (d, 1H, 2,2Hz), 7,35 (t, 1H, 7,7Hz), 7,12 (dt, 1H, 2,0Hz, 7,7Hz), 3,79 (d, 2H, 6,0Hz), 1,6 - 1,9 (m, 6H), 1,0 - 1,4 (m, 5H).
    • Referenzbeispiel 24
  • 3-Cycloheptyloxy-4-methoxybenzoesäure:
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,63 (dd, 1H, 2,0Hz, 8,5Hz), 7,50 (d, 1H, 2,0Hz), 6,86 (d, 1H, 8,5Hz), 4,42 (ddd, 1H, 4,3Hz; 8,5Hz und 12,6Hz), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 1,96 - 2,05 (m, 2H), 1,62 - 1,94 (m, 4H), 1,33 - 1,62 (m, 6H).
    • Referenzbeispiel 25
  • Herstellung von 3-Isopropyl-4-cycloheptylbenzoesäure:
  • Zu einer Lösung von 3,4-Dihydroxybenzoesäureethylester (2,0 g, 11 mmol) in Aceton (450 ml) wurden Kaliuincarbonat (2,28 g, 16,5 mmol) und Isopropylamid (1,03 ml, 11 mmol) gegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in kaltes Wasser gegossen und mit Ethylacetat unter sauren Bedingungen extrahiert. Die organische Schicht wurde konzentriert und der Rückstand auf einer Kieselgelsäule chromatographiert, so daß eine Mischung (617 mg) von 3-Hydroxy-4- isopropyloxybenzosäureethyles ter und seinem Stellungsisomer 4-Hydroxy-3-isopropyloxybenzoesäureethylester (6:1) entstand. Der NOE von Protonen an der 1'-Position der Isopropyl-Gruppe und 5-Position wurde beobachtet. Die Reaktion wurde unter Verwendung dieser Mischung (617 mg) auf dieselbe Weise wie in Referenzbeispiel 18 ausgeführt und das resultierende Produkt aus Hexan umkristallisiert, so daß die Titelverbindung entstand (370 mg, Ausbeute 12 %)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,68 (dd, 1H, 2,0Hz, 8,4Hz), 7,58 (d, 1H, 2,0Hz), 6,90 (d, 1H, 8,4Hz), 4,55 - 4,70 (m, 1H), 4,35 - 4,50 (m, 1H), 1,9 - 2,1 (m, 2H), 1,3 - 1,9 (m, 10H), 1,34 - 1,37 (je s, je 3H).
    • Referenzbeispiel 26
  • Herstellung von 3-Cyclohexylmethylbenzoesäure:
  • Zu einer Lösung von 3-Carboxybenzaldehyd (2,65 g, 17,7 mmol) in Tetrahydrofuran (2,65 ml) wurde eine Lösung von Cyclohexylinagnesiumbromid in Diethylether (53 mmol, 30 ml) gegeben. Diese Mischung wurde zu 3 N Salzsäure (500 ml) gegeben und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde konzentriert und der Rückstand auf einer Kieselgelsäule chromatographiert, so daß das kondensierte Produkt (1,35 g) entstand. Das Produkt wurde in Methanol (27 ml) gelöst, mit Palladiumhydroxid (135 mg) gemischt und hydriert. Die Reaktionsmischung wurde durch Celite filtriert und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde aus Hexan umkristallisiert, so daß die Titelverbindung entstand (0,84 g, Ausbeute 22 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,85 - 8,00 (m, 2H), 7,30 - 7,40 (m, 2H), 2,54 (d, 2H, 6,9Hz), 1,5 - 1,8 (m, 6H), 1,1 - 1,3 (m, 3H), 0,80 - 1,05 (m, 2H).
    • Referenzbeispiel 27
  • Herstellung von 3-Cycloheptylmethylbenzoesäure:
  • Die Titelverbindung wurde geinäß Referenzbeispiel 26 hergestellt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, 250 MHz) δ = 7,85 - 7,95 (m, 2H), 7,30 - 7,40 (m, 2H), 2,56 (d, 2H, 7,2Hz), 1,1 - 1,9 (m, 13H).
    • Experiment
  • Der inhibierende Effekt auf humane Steroid-5α-Reduktase wurde mit den erfindungsgeinäßen Verbindungen unter Verwendung von huinanein Prostatagewebe überprüft.
  • Eingefrorene humane Prostata wurde auf Eis aufgetaut und in kleine Stücke ( 5 mm³) gehackt. Das gehackte Gewebe wurde mit einem Polytron-Hoinogenisater (Kineinatica, Schweiz) in 40 Volumen 0,1 M Phosphat-Puffer bei pH 5,5 hoinogenisiert. Die Suspension wurde als Quelle für die 5α-Reduktase verwendet.
  • Das Reaktionsgefäß enthielt 50 nM (1α,2α-³H(N))-Testosteron (2,04 TBq/mmol, New England Nuclear, MA), eine vorgegebene Menge Inhibitor, 0,5 mg NADPH und 0,5 ml Prostata-Suspension in einem Endgesaintvolumen von 1 inl. Für diesen Test wurden DMSO-Lösungen, die verschiedene Mengen Inhibitor enthielten, eingesetzt.
  • Jede Reaktionslösung wurde bei 37ºC 10 min inkubiert und eisgekültes Ethylacetat (2 ml) zum Abbruch der Reaktion zugegeben. Die organische Schicht wurde in ein anderes Teströhrchen gegeben und unter Stickstoff zur Trockene eingedampft. Jeweils 50 ug nicht-radioaktives Testosteron, DHT, Östradiol, Androstendion und Androstandiol wurden zum Rückstand zugegeben und die Wand jedes Testrohrs mit Ethylacetat (0,1 ml) gewaschen. Der Inhalt des Testrohrs wurde wieder eingedampft und der Rückstand in Chloroform (50 µl) gelöst und dann auf Whatman LK60DF Silica-Platten (Whatman, NJ) aufgebracht und in Chloroform:Methanol (50:1) entwickelt. Die Banden der Substrate und Produkte wurden durch Fluoreszenz (254 nm) und Jod identifiziert und das relevante Silicagel durch Abkratzen gewonnen, mit einem Flüssigszintilator auf Toluolgrundlage gemischt und die Radioaktivität gezählt. Die Radioaktivitäten von DHT und Androstandiol wurden zur Berechnung der 5α-Reduktase- Aktivität kombiniert. Der Umsatz von Testosteron zu DHT und Androstandiol betrug in der Kontrollgruppe, zu der nur das Lösungsmittel anstelle der Inhibitoren zugesetzt wurde, 35 bis 45 %. Die Radioaktivität für die Kontrollgruppe wurde zu 100 % angenommen.
  • IC&sub5;&sub0;-Werte wurden aus den Daten berechnet, die aus den obigen Experimenten erhalten wurden. Tabelle 5 zeigt die Testergebnisse. Tabelle 5
  • Tabelle 5 zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze als 5α-Reduktase-Inhibitoren verwendbar sind. Daher wären sie als therapeutische Mittel gegen Krankheiten, wie beispielsweise benigne Prostathyperplasie, Akne, Seborrhoe, überinäßigen Haarwuchs bei Frauen, Prostatakrebs, männliche Alopexie oder dgl., bei denen die Verringerung der DHT-Aktivität zur therapeutischen Behandlung wirksam sein sollte, verwendbar.

Claims (21)

1. Carbonsäure-Derivate mit der folgenden allgemeinen Formel (I):
worin R¹, R², R³ und R&sup4; jeweils unabhängig Wasserstoffatome, Halogenatome, Adamantyl-Gruppen, gegebenenfalls subs ti tuierte C&sub1;-C&sub1;&sub4; -Alkyl-Gruppen, gegebenenfalls substituierte C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl-Gruppen, gegebenenfalls substituierte C&sub1;-C&sub1;&sub4;-Alkoxy-Gruppen, gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppen, -OR&sup6; (R&sup6; stellt ein Wasserstoffatom, eine Adamantyl- Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sub3;-C&sub1;&sub0;- Cycloalkyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe dar), oder eine Gruppe mit der Formel:
bedeuten, worin R&sup7; und R&sup8; jeweils unabhängig Wasserstoffatome, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppen, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl- Gruppen, -CONR&sup9;R¹&sup0; (R&sup9; und R¹&sup0; bedeuten jeweils unabhängig Wasserstoffatome oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppen) darstellen oder, wenn R&sup7; und R&sup8; benachbart sind, sie eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylen-Gruppe bilden können, und in 0 oder 1 darstellt, oder wobei zwei benachbarte Substituenten aus R¹, R², R³ und R&sup4; eine Gruppe mit der Formel:
bilden können, worin R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig Wasserstoffatome, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppen oder C&sub3;-C&sub8;- Cycloalkyl-Gruppen darstellen oder zusammengenommen eine C&sub2;-C&sub8;-Alkylen-Gruppe, eine Gruppe mit der Formel -OCH&sub2;CH&sub2;O- oder eine gegebenenfalls substituierte C&sub3;-C&sub4;- Alkylen-Gruppe bilden können,
R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub5;-Alkyl-Gruppe darstellt,
X -CONR¹³- oder -SO&sub2;NR¹³- darstellt (R¹³ bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe),
Y eine Einfachbindung, -OCH&sub2;- oder -CH=CH- bedeutet;
der Ring A einen Benzol-Ring, Cyclohexen-Ring oder Cyclohexadien-Ring bilden kann,
die gepunktete Linie eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung darstellt und
n 1 oder 2 darstellt, mit der Maßgabe, daß wenn das Kohlenstoffatom, an das R&sup5; gebunden ist, eine Doppelbindung aufweist, dann R&sup5; nicht vorliegt,
oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R¹, R², R³ und R&sup4; jeweils unabhängig bedeuten: Wasserstoffatome; Halogenatome; Adamantyl-Gruppen; C&sub1;-C&sub1;&sub4;-Alkyl-Gruppen mit gegebenenfalls einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Gruppen mit 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und Stickstoffatomen, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl-Gruppen und Adainantyl-Gruppen; C&sub3;-C&sub1;&sub0;- Cycloalkyl-Gruppen mit gegebenenfalls einer oder mehreren C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppen; C&sub1;-C&sub1;&sub4;-Alkoxy-Gruppen mit gegebenenfalls zwei oder mehreren Phenyl-Gruppen oder einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Gruppen mit 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und Stickstoffatomen, C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl- Gruppen und Adamantyl-Gruppen; 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppen mit 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und Stickstoffatomen und gegebenenfalls mit einer oder mehreren C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppen; -OR&sup6; [R&sup6; stellt ein Wasserstoffatom; eine Adamantyl-Gruppe; eine C&sub3;-C&sub1;&sub0;- Cycloalkyl-Gruppe mit gegebenenfalls einer oder mehreren C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppen; oder eine 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe mit 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und Stickstoffatomen und mit gegebenenfalls einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- Gruppen und C&sub2;&submin;&sub6;-Acyl-Gruppen, dar]; oder Gruppen mit der Formel:
worin R&sup7; und R&sup8; jeweils unabhängig Wasserstoffatome, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl-Gruppen, -CONR&sup9;R¹&sup0; (R&sup9; und R¹&sup0; bedeuten jeweils unabhängig Wasserstoffatome oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- Gruppen) darstellen, oder wenn R&sup7; und R&sup8; benachbart sind, sie eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylen-Gruppe bilden können, und in 0 oder 1 darstellt, oder worin benachbarte zwei Substituenten aus R¹, R², R³ und R&sup4; eine Gruppe mit der Formel
bilden können, worin R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig Wasserstoffatome, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppen oder C&sub3;-C&sub8;- Cycloalkyl-Gruppen darstellen oder zusammengenommen eine C&sub2;-C&sub8;-Alkylen-Gruppe, eine Gruppe mit der Formel: -OCH&sub2;CH&sub2;O- oder eine C&sub3;-C&sub4;-Alkylen-Gruppe mit gegebenenfalls einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppen und C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl- Gruppen bilden können.
3. Verbindung geinäß Anspruch 2, worin R¹, R², R³ und R&sup4; jeweils unabhängig Wasserstoffatome; Halogenatome; C&sub1;-C&sub1;&sub4;-Alkyl-Gruppen mit gegebenenfalls einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Gruppen mit 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und Stickstoffatomen, und C&sub3;-C&sub1;&sub0;- Cycloalkyl-Gruppen; C&sub1;-C&sub1;&sub4;-Alkoxy-Gruppen mit gegebenenfalls zwei oder mehreren Phenyl-Gruppen oder einer oder mehreren C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl-Gruppen; -OR&sup6; [R&sup6; stellt eine C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl-Gruppe mit gegebenenfalls einer oder mehreren C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppen; oder eine 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe mit 1 oder 2 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoffatomen, Schwefelatomen und Stickstoffatomen und mit gegebenenfalls einer oder mehreren C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppen] oder eine Gruppe mit der Formel
dar, worin R&sup7; und R&sup8; jeweils unabhängig Wasserstoffatome, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl-Gruppen, -CONR&sup9;R¹&sup0; (R&sup9; und R¹&sup0; bedeuten jeweils unabhängig Wasserstoffatome oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppen) darstellen, oder wenn R&sup7; und R&sup8; benachbart sind, sie eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylen-Gruppe bilden können, und in stellt 0 oder 1 dar, R&sup5; stellt eine C&sub1;-C&sub6;- Alkyl-Gruppe dar, X stellt -CONR¹³- oder -SO&sub2;NR¹³- dar (R¹³ stellt Wasserstoff oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe dar) und der Ring A kann einen Benzol-Ring oder einen Cyclohexen-Ring bilden.
4. Verbindungen gemäß Anspruch 3, worin R¹, R², R³ und R&sup4; jeweils unabhängig darstellen: Wasserstoffatome; Halogenatome; C&sub1;-C&sub1;&sub4;-Alkyl-Gruppen mit gegebenenfalls einer oder mehreren C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl-Gruppen; C&sub1;-C&sub1;&sub4;- Alkoxy-Gruppen mit gegebenenfalls einer oder mehreren C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Alkyl-Gruppen; oder -OR&sup6; (R&sup6; stellt eine C&sub1;-C&sub6;- Cycloalkyl-Gruppe mit gegebenenfalls einer oder mehreren C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppen dar); X stellt -CONR¹³- dar (R¹³ stellt ein Wasserstoffatom dar), Y stellt eine Einfachbindung dar, der Ring A bedeutet einen Cyclohexen-Ring und die gepunktete Linie stellt eine Doppelbindung dar.
5. Verbindung gemäß Anspruch 4, worin R¹, R², R³ und R&sup4; jeweils unabhängig Wasserstoffatome oder C&sub1;-C&sub1;&sub4;-Alkoxy- Gruppen darstellen und n 2 bedeutet.
6. Pharinazeutische Zusammensetzung, umfassend ein Carbonsäure-Derivat geinäß Anspruch 1 oder eines seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger dafür.
7. Therapeutisches Arzneimittel zur Behandlung von Androgen-abhängigen Krankheiten, umfassend ein Carbonsäure-Derivat geinäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon als Wirkstoff zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger dafür.
8. Therapeutisches Mittel gemäß Anspruch 7, worin die Androgen-abhängige Krankheit benigne Prostatahyperplasie ist.
9. Therapeutisches Mittel gemäß Anspruch 7, worin die Androgen-abhängige Krankheit Akne ist.
10. Therapeutisches Mittel gemäß Anspruch 7, worin die Androgen-abhängige Krankheit Seborrhoe ist.
11. Therapeutisches Mittel gemäß Anspruch 7, worin die Androgen-abhängige Krankheit übermäßiger Haarausfall bei Frauen (weiblicher Hirsutismus) ist.
12. Therapeutisches Mittel geinäß Anspruch 7, worin die Androgen-abhängige Krankheit männliche Alopexie ist.
13. Verfahren zur Herstellung von Carbonsäure-Derivaten mit der allgemeinen Formel (I)
worin R¹, R², R³ und R&sup4; jeweils unabhängig Wasserstoffatome, Halogenatome, Adamantyl-Gruppen, gegebenenfalls substituierte C&sub1;-C&sub1;&sub4;-Alkyl-Gruppen, gegebenenfalls substituierte C&sub3;-C&sub1;&sub0;-Cycloalkyl-Gruppen, gegebenenfalls substituierte C&sub1;-C&sub1;&sub4;-Alkoxy-Gruppen, gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppen, -OR&sup6; (R&sup6; stellt ein Wasserstoffatom, eine Adamantyl- Gruppe, eine gegebenenfalls substituierte C&sub3;-C&sub1;&sub0;- Cycloalkyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe dar), oder eine Gruppe mit der Formel:
bedeuten, worin R&sup7; und R&sup8; jeweils unabhängig Wasserstoffatome, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppen, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl- Gruppen, -CONR&sup9;R¹&sup0; (R&sup9; und R¹&sup0; bedeuten jeweils unabhängig Wasserstoffatome oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppen) darstellen, oder, wenn R&sup7; und R&sup8; benachbart sind, sie eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylen-Gruppe bilden können, und in 0 oder 1 darstellt, oder wobei zwei benachbarte Substituenten aus R¹, R², R³ und R&sup4; eine Gruppe mit der Formel:
bilden können, worin R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig Wasserstoffatome, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppen oder C&sub3;-C&sub8;- Cycloalkyl-Gruppen darstellen oder zusammengenommen eine C&sub2;-C&sub8;-Alkylen-Gruppe, eine Gruppe mit der Formel -OCH&sub2;CH&sub2;O- oder eine gegebenenfalls substituierte C&sub3;-C&sub4;- Alkylen-Gruppe bilden können,
R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub5;-Alkyl-Gruppe darstellt,
X -CONR¹³- oder -SO&sub2;NR¹³- darstellt (R¹³ bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-Gruppe),
Y eine Einfachbindung, -OCH&sub2;- oder -CH= CH- bedeutet;
der Ring A einen Benzol-Ring, Cyclohexen-Ring oder Cyclohexadien-Ring bilden kann,
die gepunktete Linie eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung darstellt und
n 1 oder 2 darstellt, mit der Maßgabe, daß wenn das Kohlenstoffatom, an das R&sup5; gebunden ist, eine Doppelbindung aufweist, dann R&sup5; nicht vorliegt,
umfassend die folgenden Schritte:
Kondensierung von Benzoesäure-Derivaten der allgemeinen Formel (III):
worin R¹, R², R³ und R&sup4; wie oben definiert sind, mit Aminosäure-Derivaten der allgemeinen Formel (IV):
worin R&sup5; und R¹³ wie oben definiert sind und R¹&sup4; eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt;
Hydrolyse des resultierenden kondensierten Produkts mit einer Alkalie zur Bildung der Zielverbindung (Ia):
14. Verfahren zur Herstellung von Carbonsäure-Derivaten mit der allgemeinen Formel (I) geinäß Anspruch 13, worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, n und A dieselbe Bedeutung wie in Anspruch 13 haben, X -CONR¹³ bedeutet, wobei R¹³ wie in Anspruch 13 definiert ist, und Y eine Einfachbindung bedeutet, umfassend die folgenden Schritte:
Kondensierung von Benzoesäure-Derivaten mit der allgemeinen Formel (III):
worin R¹&sub1; R², R³ und R&sup4; wie in Anspruch 13 definiert sind,
mit Amin-Derivaten der allgemeinen Formel (V):
worin R&sup5; und R¹³ wie in Anspruch 13 definiert sind und Tf eine Trifluormethansulfonyl-Gruppe bedeutet,
zur Bildung einer Verbindung mit der allgemeinen Formel (VI):
Umsetzung der Verbindung der obigen Formel (VI) mit Kohlenmonoxid in Gegenwart einer organischen Base, Trialkylphosphin und Palladium(II) in einem Alkanol- Lösungsmittel (ROH) oder einer Mischung eines Alkanols (R¹&sup4;OH) mit Tetrahydrofuran, Ether oder Methylenchlorid, wobei R¹&sup4; eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, zur Bildung des Esters mit der allgemeinen Formel (VII):
und Hydrolyse des Esters der allgemeinen Formel (VII) mit einer Alkalie zur Bildung der Zielverbindung mit der Formel (VIII):
15. Verfahren zur Herstellung von Carbonsäure-Derivaten mit der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 13, worin R¹, R², R³, R&sup5;, n, Y und A dieselbe Bedeutung wie in Anspruch 13 haben und X -SO&sub2;NR¹³ ist, wobei R¹³ wie in Anspruch 13 definiert ist, umfassend die folgenden Schritte:
Umsetzung von Anilin-Derivaten der allgemeinen Formel (IX):
worin R¹, R², R³ und R&sup4; wie in Anspruch 13 definiert sind, mit Natriumnitrit oder Kaliumnitrit zur Bildung eines Diazoniuinsalzes, das mit Kupferchlorid und Schwefeldioxid umgesetzt wird, so daß das Sulfonylchlorid-Derivat mit der allgemeinen Formel (X) entsteht:
Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (X) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV):
worin R&sup5; und R¹³ wie in Anspruch 13 definiert sind und R¹&sup4; eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, in einem halogenierten Lösungsmittel und alkalische Hydrolyse des resultierenden Produkts, so daß die Zielverbindung der allgemeinen Formel (XI) erhalten wird:
16. Verwendung von Carbonsäure-Derivaten mit der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 13, worin R¹, R²&sub7; R³, R&sup4;, R&sup5;, n, Y und A wie in Anspruch 13 definiert sind und X -CONR¹³ ist, wobei R¹³ wie in Anspruch 13 definiert ist, oder von pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon zur Herstellung eines Medikainents, das zur Behandlung von Androgen-abhängigen Krankheiten wirksam ist.
17. Verwendung gemäß Anspruch 16, worin die Androgenabhängige Krankheit dargestellt wird durch benigne Prostatahyperplasie, Akne, Seborrhoe, übermäßigen Haarausfall bei Frauen oder männliche Alopexie.
18. Verbindung der Formel:
worin R¹&sup4; C&sub1;-C&sub5;-Alkyl ist und R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, A, X, Y und n wie in Anspruch 13 definiert sind.
19. Verfahren zur Herstellung von Carbonsäure-Derivaten mit der allgemeinen Formel (I'):
worin R¹&sup4; C&sub1;-C&sub5;-Alkyl ist und R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, A, X, Y und n wie in Anspruch 13 definiert sind, umfassend die folgenden Schritte:
Kondensierung von Benzoesäure-Derivaten mit der allgemeinen Formel (III):
mit Aminosäure-Derivaten der allgemeinen Formel (IV):
zur Bildung der Zielverbindung (I'a):
worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R¹³, R¹&sup4;, A, X, Y und n wie oben definiert sind.
20. Verfahren zur Herstellung von Carbonsäure-Derivaten mit der allgemeinen Formel (VII), umfassend die folgenden Schritte:
Kondensierung von Benzoesäure-Derivaten der allgemeinen Formel (III):
mit Amin-Derivaten der allgemeinen Formel (V):
zur Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel (VI):
Umsetzung der Verbindung der obigen Formel (VI) mit Kohlenmonoxid in Gegenwart einer organischen Base, Trialkylphosphin und Palladium(II) in einem Alkanol- Lösungsmittel (RQH) oder einer Mischung eines Alkanols (R¹&sup4;OH) mit Tetrahydrofuran, Ether oder Methylenchlorid, wobei R¹&sup4; eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, so daß der Ester der allgemeinen Formel (VII) entsteht:
worin Tf eine Trifluormethansulfonyl-Gruppe darstellt und R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R¹³, R¹&sup4;, A und n wie in Anspruch 19 definiert sind.
21. Verfahren zur Herstellung von Carbonsäure-Derivaten mit der allgemeinen Formel (XI'), umfassend die folgenden Schritte:
Umsetzung von Anilin-Derivaten der allgemeinen Formel (IX):
mit Natriumnitrit oder Kaliumnitrit zur Bildung eines Diazoniumsalzes, das mit Kupferchlorid und Schwefeldioxid zur Bildung des Sulfonylchlorid-Derivats der allgemeinen Formel (X) uingesetzt wird:
Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (X) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV):
in einem halogenierten Lösungsmittel zur Bildung der Zielverbindung der allgemeinen Formel (XI'):
worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R¹³, R¹&sup4;, A, Y und n wie in Anspruch 19 definiert sind.
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