DE69232557T2

DE69232557T2 - Aromatische oligomere verbindungen als imitatoren bioaktives makromoleküle

Info

Publication number: DE69232557T2
Application number: DE69232557T
Authority: DE
Inventors: N. Barton; Schmuel Ben-Sasson; N. Chang; G. Mcgarry; Jack Newman; R. Regan
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer International Holdings Inc
Current assignee: Rhone Poulenc Rorer International Holdings Inc
Priority date: 1991-05-20
Filing date: 1992-05-20
Publication date: 2002-10-24
Anticipated expiration: 2012-05-21
Also published as: EP0585371A4; ATE216247T1; EP0585371A1; DK0585371T3; WO1992020350A1; EP0585371B1; MX9202389A; DE69232557D1; ES2174834T3; AU2010792A

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft: (A) Behandlungsverfahren, die die Verwendung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche aromatische Oligomere enthalten, die die Wirkung von bioaktiven natürlich vorkommenden Polymeren, einschließlich Glycosaminoglycane, Peptide und Polynucleinsäuren, nachahmen, einbeziehen; (B) pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Oligomere enthalten, und (C) die Oligomere zur Verwendung in solchen Zusammensetzungen und Behandlungen.
Glycosaminoglycane (GAG) sind lineare Polysaccharide, die durch charakteristische wiederkehrende Disaccharideinheiten, die gewöhnlich aus einer Uronsäure und einem Hexosamin zusammengesetzt sind, gebildet werden. Der Begriff "saure Mucopolysaccharide" wurde ursprünglich verwendet, um Hexosamin-reiche, aus Bindegewebe extrahierte saure Polysaccharide zu bezeichnen. In den letzten Jahren hat der Begriff "Glycosaminoglycane" größere Akzeptanz erlangt und wird nun anstelle von Mucopolysacchariden verwendet. Das Hexosamin kann Glucosamin oder Galactosamin sein und die Uronsäure kann Glucuronsäure oder Iduronsäure sein. Sulfatgruppen werden an allen Glycosaminoglycanen neben Hyaluronsäure gefunden und alle sulfatierten Glycosaminoglycane sind kovalent an Protein unter Bildung verschiedener Klassen von Proteoglycanen gebunden. Jedoch wäre es eine Versimplifizierung, Glycosaminoglycane einfach als Polysaccharide mit wiederkehrenden Einheiten aufzufassen, da starke chemische und Konfigurationsvariabilität den Komponenten-Zuckern hinzugeführt werden kann.
Unter anderen Funktionen wurde gezeigt, dass die Glycosaminoglycane als Träger dienen, der verschiedene bioaktive Peptide bindet. Diese Assoziation basiert auf einer nicht kovalenten Wechselwirkung, da das gebundene Protein nach der Zugabe von freien Glycosaminoglycanen leicht freigesetzt werden kann. Gut bekannte Beispiele für solche gebundenen Proteine schließen Enzyme, wie Lipoproteinlipase (LPL), oder wachstumsregulierende Peptide, wie Fibroplastenwachstumsfaktor (FGF), ein. Ein weiteres Beispiel von GAG-Proteinwechselwirkung ist jenes des Enzyms Heparanase, das an Zell-invasiven Vorgängen teilnimmt. Es wurde auch gezeigt, dass das kommerziell erhältliche Glycosaminoglycan, Heparin, das Wachstum von vaskulären Glattmuskelzellen inhibiert, welches in Arteriosklerose und die Proliferation von Nierenmesangialzellen einbezogen ist, was eine Rolle bei Glomerulosklerose spielt. Heparin ist bekanntlich auch in die Freisetzung von Lipoproteinlipase, die Inhibierung von Heparanase und die Freisetzung von Fibroplastenwachstumsfaktor einbezogen. Die üblichste Anwendung von Heparin ist als ein Antikoagulanz, wobei Heparin mit Proteinen in Wechselwirkung tritt, die eine Schlüsselrolle bei der Hämostase spielen.
Glycosaminoglycane, wie Heparin, sind ein Hauptbestandteil, der an der Zusammensetzung von verschiedenen biologischen Strukturen, wie Basen, Membranen, Bindegewebe, Knorpel und Zelloberflächen-Glycocalyx, teilhat. Bindegewebe sind für das Bereitstellen und Beibehalten der Form im Körper verantwortlich. Als Funktion in einer mechanischen Rolle stellen sie eine Matrix bereit, die dazu dient, die Zellen und Organe zu verbinden und zu binden und schließlich einen Träger für den Körper zu ergeben. Im Gegensatz zu anderen Gewebstypen (Epithelium, Muskel und Nerven), die hauptsächlich durch Zellen gebildet werden, ist der Hauptbestandteil des Bindegewebes seine extrazelluläre Matrix, die aus Proteinfasern, einer amorphen Grundsubstanz und Gewebsflüssigkeit zusammengesetzt ist, wobei die Letztere hauptsächlich aus gebundenem Solvatationswasser besteht. Eingebettet in die extrazelluläre Matrix sind die Bindegewebszellen.
Bezüglich der Strukturzusammensetzung kann Bindegewebe in drei Klassen von Komponenten unterteilt werden: Zellen, Fasern und Grundsubstanz. Eine breite Vielzahl von Bindegewebstypen im Körper gibt Modulationen im Expressionsgrad dieser drei Komponenten wieder.
Die amorphe interzelluläre Grundsubstanz füllt den Raum zwischen den Zellen und den Fasern des Bindegewebes. Sie ist viskos und wirkt sowohl als ein Gleitmittel und auch als eine Sperre gegen das Eindringen von Fremdteilchen in das Gewebe. Glycosaminoglykane und strukturelle Glycoproteine sind zwei Hauptklassen von Komponenten, die die Grundsubstanz umfassen.
Verschiedene Erkrankungszustände sind durch die pathologische Hydrolyse von strukturellen Glycoproteinen, wie Collagen, Fibronektin und Elastin, charakterisiert. Diese Hydrolyse kann durch das Enzym Elastase vermittelt werden, was möglicherweise das am stärksten zerstörende Enzym im Körper ist. Man nimmt an, dass die durch Humanneutrophilleukozyten (anders bekannt als PMN oder HNE oder HLE) erzeugte Elastase in verschiedene Erkrankungen einbezogen ist, die durch die Zerstörung von die Grundsubstanz umfassenden Strukturproteinen charakterisiert sind, einschließlich pulmonaler Emphysemie, chronischer Bronchitis, zystischer Fibrose, Bronchiektasie, Erwachsenenatmungsbelastungssyndrom, Arteriosklerose, Arthrose, Psoriase, Vaskulitis, Glomerulonephritis und Konsumtions-Koagulopathien, verbunden mit gramnegativer Sepsis oder Leukämien.
Zellproliferation und gerichtete Zellbewegung sind Schlüsselereignisse bei verschiedenen normalen Vorgängen, die Embryogenese und Entwicklung, Reaktionen auf eine Verletzung, wie Wundheilung, einschließen und in jenen Geweben, die sich selbst durch kontinuierlichen oder schubweisen Zell-Turn-over erhalten, wie die Epithelia, die alle Körperflächen und -Hohlräume bekleiden, und die Zellen des hämatopoietischen Systems. Solche Proliferation ist verbunden mit der Reaktion von Zellen auf verschiedene Wachstumsfaktoren, die einzeln oder im Zusammenspiel wirken können, um die Zellproliferation zu stimulieren. Die meisten überall zu findenden Wachstumsfaktoren sind Thrombozyten, die vom Wachstumsfaktor (PGDF) abgeleitet sind.
Abnormale Glattmuskelzellproliferation ist mit einer Vielzahl von Zuständen, einschließlich Arteriosklerose, Lungenfibrose, Arthritis und arterieller Restenose, beispielsweise nach Gefäßplastik oder anderen Eingriffsverfahren verbunden, die die Wände von Arterien aufblähen oder verletzen. Gefäßplastik ist ein chirurgisches Verfahren, bei dem eine durch arteriosklerotische Plaque verengte, d. h. blockierte oder zusammengepresste Arterie, beispielsweise eine koronare, femurale oder karotide Arterie, durch Passage eines auftreibbaren Katheders durch das Gefäß zu dem Bereich der Erkrankung geschoben wird, wo der Katheders auseinandergepresst wird und die Plaque gegen die Gefäßwand gedrückt wird, wodurch die Verengung überwunden wird. Während dieses Verfahren anfangs erfolgreich sein kann, widerfährt 30 bis 60% der Patienten, bei denen eine Gefäßplastik vorgenommen wurde, einer Restenose der Arterie innerhalb von 6 Monaten bis einem Jahr. Diese Restenose ist vorwiegend auf die erhöhte Proliferation der Glattmuskelzellen an der Schädigungsstelle zurückzuführen.
Die vorliegende Erfindung basiert auf dem Auffinden einer Klasse von Verbindungen, die Eigenschaften zeigen, die die Wirkung von Glycosaminoglycanen nachahmen und die in der Lage sind, biologische Systeme, die Komplexe zwischen bioaktiven Peptiden und/oder Proteinen enthalten, und Glycosaminoglycane durch Konkurrieren mit den bindenden Wechselwirkungen von Glycosaminoglycanen, zu modulieren.

Mitgeteilte Entwicklungen

Heparin wurde seit Jahrzehnten als Gerinnungshemmer in Situationen verwendet, in denen die intravenöse Verabreichung davon verfolgt und gesteuert werden kann. Vor kurzem wurden gereinigte Fraktionen von Heparin als wirksameres Substitut verwendet. Trotzdem erfordert sowohl vollständiges oder fraktioniertes Heparin intravenöse Verabreichung.
Die Internationale PCT-Veröffentlichung Nr. WO 91/03226, veröffentlicht am 21. März 1991, und Internationale PCT-Veröffentlichung Nr. WO 91/07183, veröffentlicht am 30. Mai 1991, hierin durch Hinweis einbezogen, offenbaren pharmazeutische Zusammensetzungen, die in Anmischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger therapeutisch wirksame Mengen von einem aromatischen Ring enthaltenden polymeren Verbindungen umfassen, die im Wesentlichen frei von Monomer sind und Eigenschaften aufweisen, die die pharmakologische Aktivität von Glycosaminoglycanen nachahmen und die in der Lage sind, mit dem Binden davon an bioaktive Peptide und/oder Proteine in Konkurrenz zu treten. Beispiele für solche polymeren Verbindungen schließen jene mit einem Molekulargewicht von etwa 2000 bis etwa 20000 Dalton ein und in denen jede Monomereinheit der polyaromatischen Verbindung ein bis etwa 10 aromatische Ringe einschließt, die durch elektronegative Substituenten und/oder negativ geladene Reste substituiert sein können.
Die Internationale Veröffentlichung Nr. WO 91/03226 offenbart, dass die bevorzugten Verbindungen zur Verwendung in den pharmazeutischen Zusammensetzungen jene sind, worin jede Monomereinheit zwischen 3 und 10 aromatische Ringe enthält und insbesondere jene, worin die aromatischen Ringe mindestens einen Substituenten an mindestens 2 der Ringe enthalten. Das bevorzugte Molekulargewicht dieser polymeren Verbindungen wird als etwa 2000 bis etwa 20000 beschrieben, wobei das besonders bevorzugte Molekulargewicht etwa 2000 bis etwa 4000 Dalton, wie durch Gelpermeationschromatographie gemessen, ist. Aromatische Polymere, beschrieben in WO 91/03226, zeigen Antikoagulanzeigenschaften, sind in der Lage, oral verabreicht zu werden und können in den Blutstrom von dem Gas-trointestinaltrakt absorbiert werden. Ein weiterer Aspekt der Erfindung, beschrieben und beansprucht in der Internationalen Veröffentlichung Nr. WO 91/03226, schließt die Verwendung der vorstehend erwähnten pharmazeutischen Zusammensetzungen ein, um Menschen und/oder andere Lebewesen auf kardiovaskuläre Erkrankungen, metabolische Erkrankungen des Knochengewebes und neuronale Erkrankungen zu behandeln.
Die Internationale Veröffentlichung Nr. WO 91/07183 offenbart eine biologisch aktive polymere Verbindung mit einem Alkylarylgerüst, einschließlich insbesondere jene polymere Verbindungen, die etwa 5 bis etwa 50 wiederkehrende monomere oder dimere aromatische ringenthaltende Einheiten aufweisen. Insbesondere wird eine biologisch aktive polymere Verbindung mit einem Alkylarylgerüst und etwa 5 bis etwa 50 wiederkehrenden monomeren oder dimeren aromatische ringenthaltenden Einheiten offenbart und die gemäß dem Computerprogramm, vermarktet als SYBYL Version 5,2, das auf einem DEC VAX 11/750-Computer läuft, in der Lage ist, ein lineares Gerüst mit einer helicalen Sekundärstruktur zu bilden und wobei der maximale Durchmesser der helicalen Struktur, wie gemessen durch das Alkylarylgerüst, weniger als dreimal größer als der maximale Durchmesser der Arylgruppe des Alkylarylgerüsts ist. In bevorzugter Form ist die polymere Verbindung im Wesentlichen linear und schließt polymere Verbindungen ein, worin die Alkylarylgruppe polysubstituiert ist.
Die Internationale Veröffentlichung Nr. WO 91/07183 offenbart eine Klasse von polymeren Verbindungen, die als eine wiederkehrende Einheit in der Polymerkette einen einzelnen einkernigen aromatischen Ring oder einen einzelnen mehrkernigen aromatischen Ring einschließen, der durch Polymerisieren eines Monomers, umfassend einen einkernigen aromatischen Ring, beispielsweise Phenylene, wie Hydroxybenzoesäure, oder durch Polymerisieren eines Monomers, umfassend einen mehrkernigen aromatischen Ring, beispielsweise Naphthaline, wie Hydroxynaphthoesäure, hergestellt wird. Eine weitere Klasse von polymeren Verbindungen des vorstehend erwähnten Typs, d. h. jene, die die durch Computerberechnung vorhergesagte helicale sekundäre Struktur wie vorstehend angeführt aufweisen, umfasst polymere Verbindungen, die als eine wiederkehrende Einheit in der Polymerkette 2 substituierte, einen aromatischen Ring enthaltende Einheiten einschließen, wobei jede der einen aromatischen Ring enthaltenden Einheiten mit der gleichen Gruppe(n) substituiert ist und durch eine Alkylbrücke aneinander gebunden ist. Vorzugsweise haben die Positionen der entsprechenden Substituenten von jedem Ring die gleiche Orientierung (beispielsweise ortho, meta oder para) bezogen auf die Position der Alkylbrücke. Die besonders bevorzugten Verbindungen sind jene, die als wiederkehrende Einheit in der Polymerkette zwei identisch substituierte Phenylengruppen umfassen, und worin die Alkylbrückengruppen an jedem Phenylen in einer meta-Orientierung zueinander angebracht sind. Solche polymeren Verbindungen können zuerst durch Bilden des Dimers der monomeren Form der Verbindung, die den aromatischen Ring umfasst, und dann Polymerisieren des Dimers hergestellt werden.
Obwohl starke Bemühungen auf die Isolierung einer engen Bande von Molekulargewichtsfraktion des erhaltenen polymeren Materials aus den vorstehend angeführten polymeren Reaktionsgemischen gerichtet wurden, umfassen die erhaltenen fraktionierten Materialien trotzdem Gemische von mehr als einer polymeren Spezies, die sich hauptsächlich in der Anzahl von monomeren Einheiten unterscheiden, die jede polymere Komponente des fraktionierten Gemisches ausmachen. Die Gemischnatur der polymeren Produkte ist in Verbindung mit Erfordernissen verschiedener staatlicher Gesundheitsbehörden, die die Genehmigung von pharmazeutischen Produkten zur kommerziellen Verwendung regulieren, von Belang. Solche Erfordernisse schreiben die genaue Reproduzierbarkeit des verwendeten Verfahrens zur Herstellung des zur Genehmigung vorgelegten Arzneimittels vor. Da das Gemisch von hierin vorstehend erörterten bioaktiven aromatischen Polymeren aus einer Polymerisationsreaktion hergestellt wird, würde die Reproduzierbarkeit des aus dem polymeren Gemisch und anschließenden Fraktionierung erhaltenen Produkts bezüglich aller chemischer, physikalischer und biologischer Eigenschaften sicher unter strenge staatliche Überwachung fallen. Folglich wurde fortgesetzte Arbeit auf die genaue Herstellung des bioaktiven aromatischen Polymers und insbesondere auf ein Verfahren zur Herstellung von oligomeren Verbindungen gerichtet, d. h. Verbindungen mit einem genau definierten Molekulargewicht und Monomerzahlgehalt, welche die chemischen, physikalischen und biologischen Eigenschaften der vorstehend beschriebenen Polymermaterialien beibehalten.
Die Literatur offenbart oligomere Verbindungen, die durch verlängerte Tr-Ketten charakterisiert werden, wie offenbart in Schenk et al., J. Am. Chem. Soc. 113 (7), 2634-2647 (1991), Oligo(phenylenvinylene) und Oligo(hydroxyphenylmethylene), angewendet als Zwischenprodukte zur Herstellung von Calixarenen, die cyclische Oligomere darstellen, umfassend [in]-Metacyclophane, hergestellt aus parasubstituierten phenolischen Einheiten und Methylengruppen, wie offenbart beispielsweise in Gutsche, Top. Curr. Chem. 123, 1-47 (1984) Bohmer et al., J. Org. Chem. 52 (15) 3200-3205 (1987); Royer et al., Tetrahedron Lett. 28 (52), 6595-6596 (1987). Die vorstehend angeführte Literaturstelle von Gutsche offenbart, dass bestimmte der Calixarene sowie lineare Tetramere, hergestellt aus p-Halogenphenol-Einheiten, Aktivität gegen verschiedene pathogene Organismen zeigen. In ähnlicher Weise wurde mitgeteilt, dass kleinere oligomere Verbindungen, wie das Trimer 3,5-Bis-(2,4-dihydroxy-6-methoxy-5-methyl-3-propanoylbenzyl)-2,4,6-trihydroxybutyrophenon (d. h. Trisaspidinol), die als Analoges von Terramycin synthetisiert wurden, antibakterielle Aktivität besäßen, Hakimelahi et al., Heiv. Chim. Acta Band 64, Fasc. 2, 599-609 (1981).

KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG

Wie nachstehend genauer beschrieben, betrifft die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend in Anmischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger aromatische oligomere Verbindungen, umfassend eine einzelne molekulare Spezies mit einem feststellbaren Molekulargewicht und zwischen 4 und etwa 50 verbundenen Struktureinheiten und in der Lage, die Wirkung von bioaktiven natürlich vorkommenden Polymeren einschließlich Glycosaminoglycanen, Peptiden und Polynucleinsäuren nachzuahmen.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend in Anmischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger eine aromatische oligomere Verbindung, umfassend eine einzige polymere Spezies der Formel I
Mi-(Mn)n-Mt I
worin
n eine Folge ganzer Zahlen beginnend mit 2 und mit einer oberen Grenze von 50 wiedergibt;
worin
Ari, Arn, Art unabhängig voneinander Benzol oder Naphthalin bedeuten,
worin
Arn, An, Bn, und Xn gleich oder verschieden für jede der Gruppen (Mn) in der Folgen sein können; und
Aj, Bj, An, Bn, At, Bt, Tj und Tt unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Substituentengruppe darstellen, Xj und Xn unabhängig voneinander eine Bindung, Alkylen-ungesättigtes Alkylen oder Heteroatom enthaltende Bindungsgruppe darstellen, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft oligomere Verbindungen mit mindestens einer Substituentengruppe oder Prosubstituentengruppe, die an elektrostatischen Wechselwirkungen mit bioaktiven Molekülen bei einem biologischen pH-Wert gemäß der vorstehenden Formel I teilhaben können, worin n eine Folge von ganzen Zahlen, beginnend mit 3 und endend bei weniger als oder gleich 50, wiedergibt.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft außerdem pharmkologische Verfahren, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge der pharmazeutischen Zusammensetzung an Mensch oder Tier als Patienten mit Bedarf einer kardiovaskulären Therapie, wie Gerinnungshemmungs- und/oder antithrombotischer Therapie und/oder knochenmetabolischer Therapie und/oder antihypolipämischer Therapie und/oder Therapie zur Behandlung von neuronalen Erkrankungen und/oder gastrointestinalen Erkrankungen und/oder Erkrankungen, die durch Mittel, die beim Binden von DNA wirksam sind, behandelt werden können.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung basiert auf dem überraschenden und unerwarteten Auffinden, dass eine bevorzugte Klasse von Oligomeren gemäß der vorliegenden Erfindung sehr selektive und wirksame Inhibitoren des Enzyms Elastase sind, das durch Humanpolymorphonuclearneutrophile (PMN) hergestellt wird. Folglich betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Elastaseinhibierende Menge des Oligomers zur Herstellung eines Arzneimittels, das an einen Menschen oder ein anderes Lebewesen als Patienten, der an einer Elastase-vermittelten Bindegewebsabbau-Erkrankung leidet, verabreicht werden kann.
Es wurde auch gefunden, dass eine weitere Klasse von Oligomeren gemäß der vorliegenden Erfindung PDGF-stimulierte Glattmuskelzellproliferation inhibiert. Folglich betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung pharmakologische Verfahren, umfassend die Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Glattmuskelzellproliferation-inhibierende Menge eines Oligomers an einen Menschen oder ein anderes Lebewesen als Patienten mit Bedarf zur Inhibierung von abnormaler Glattmuskelzellproliferation unterliegenden Erkrankungen, einschließlich arterieller Restenose, Arteriosklerose, Lungenfibrose und Arthritis.
Vorteile, die sich aus der Praxis der vorliegenden Erfindung ergeben, schließen längere Bioaktivität in vivo, verglichen mit natürlich vorkommenden Verbindungen, wie Heparin, und die Verfügbarkeit zur oralen Verabreichung ein. Heparin kann beispielsweise nicht oral verabreicht werden, da es im Verdauungssystem abgebaut wird, bevor es vom Blutstrom absorbiert wird. In der Praxis wird jedoch erwartet, dass für einige Therapien der bevorzugte Verabreichungsweg der Zusammensetzungen und erfindungsgemäßen Verbindungen parenteral, beispielsweise intravenöse Injektion, sein wird.

BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG IM EINZELNEN

Wie vorstehend verwendet und innerhalb der gesamten Beschreibung dieser Erfindung sollen die nachstehenden Begriffe, sofern nicht anders ausgewiesen, die nachstehenden Bedeutungen aufweisen:
"Aromatischer carbocylischer Ring" bedeutet ein aromatisches Kohlenwasserstoffringsystem. Bevorzugte aromatische carbocyclische Ringe schließen Benzol und Naphthalin ein.
"Aromatischer heterocyclischer Ring" bedeutet etwa ein 5- bis etwa 15-gliedriges monocyclisches oder multicyclisches aromatisches Ringsystem, in dem ein oder mehrere der Atome in dem Ring oder den Ringen ein Element, das von Kohlenstoff verschieden ist, beispielsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, darstellt. Bevorzugte aromatische heterocyclische Ringe schließen Pyridin, Chinolin und Isochinolin ein.
"Alkyl" bedeutet eine gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die gerad- oder verzweigtkettig sein kann und etwa 1 bis etwa 20 Kohlenstoffatome in der Kette aufweist. Verzweigt bedeutet, dass eine Niederalkylgruppe, wie Methyl, Ethyl oder Propyl, an eine lineare Alkylkette gebunden ist. Bevorzugte Alkylgruppen sind die "Niederalkyl"gruppen, die jene Alkylgruppen mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen darstellen.
"Aryl" bedeutet Phenyl oder Naphthyl oder Phenyl oder Naphthyl substituiert mit einem oder mehreren Arylgruppensubstituenten, die gleich oder verschieden sein können, worin der "Arylgruppensubstituent" Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Aralkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Aralkoxy, Hydroxyalkyl, Acyl, Formyl, Carboxy, Alkenoyl, Aroyl, Halogen, Nitro, Trihalogenmethyl, Cyano, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, Amino, Alkylamino und Dialkylamino einschließt.
"Aralkyl" bedeutet eine Alkylgruppe substituiert mit einem Arylrest. Beispielhafte Aralkylgruppen schließen Benzyl und Phenethyl ein.
"Halogen (hato)" bedeutet Fluor (Fluor-), Chlor (Chlor-), Brom (Brom-) oder Jod (Jod-).
"Alkenyl" bedeutet eine Alkylgruppe, die eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält. Beispielhafte Gruppen schließen Allyl und Vinyl ein.
"Alkoxy" bedeutet eine Alkyl-O-Gruppe. Niederalkoxygruppen sind bevorzugt. Beispielhafte Gruppen schließen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy und n-Butoxy ein.
"Aralkoxy" bedeutet eine Aralkyl-O-Gruppe. Beispielhafte Gruppen schließen Benzyloxy und Phenethyloxy ein.
"Aryloxy" bedeutet eine Aryl-O-Gruppe. Beispielhafte Gruppen schließen Phenoxy und 2-Naphthyloxy ein.
"Acyl" bedeutet eine Gruppe Alkyl
Bevorzugte Acylgruppen sind jene, worin die Alkylgruppe Niederalkyl ist.
"Alkoxycarbonyl" bedeutet eine Gruppe Alkyl
Bevorzugte Gruppen schließen Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl ein.
"Aralkoxycarbonyl" bedeutet eine Gruppe Aralkyl
Eine bevorzugte Gruppe ist Benzyloxycarbonyl.
"Aryloxycarbonyl" bedeutet eine Gruppe Aryl
Eine bevorzugte Gruppe ist Phenoxycarbonyl.
"Biologischer pH-Wert" bezieht sich auf jenen pH-Wert von Blut, Plasma oder Serum im Körper zwischen etwa 7,2 und etwa 7,5 und welcher nicht mit normalem Abbau der hierin vorliegenden Materialien in Wechselwirkung tritt. Der normale pH-Wert von Blut-, Plasma- oder Serumwerten ist etwa 7,35- 7,45 und ist vorzugsweise etwa pH 7,39-7,41.
Die Oligomere der vorliegenden Erfindung werden durch Formel I beschrieben, worin die Anzahl der einzelnen Einheiten, die das Oligomer ausmachen, durch die Verwendung von Sequenzangabe bereitgestellt werden. Insbesondere ist die Formel von der Variablen "n" abhängig, die in dem vorstehenden Abschnitt Kurzdarstellung der Erfindung als eine Folge von ganzen Zahlen, beginnend mit 2 und mit einer oberen Grenze von etwa 50, definiert wird. Für n = 2 ist das Oligomer gemäß Formel I ein Tetramer der Formel Mi-M&sub1;-M&sub2;-Mt; für n = 4 ist das Oligomer ein Hexamer der Formel Mi-M&sub1;-M&sub2;-M&sub3;-M&sub4;-Mt und für n = 6 ist das Oligomer ein Octomer der Formel Mi-M&sub1;-M&sub2;-M&sub3;-M&sub4;-M&sub5;- M&sub6;-Mt. Die Variable "n" dient zum Identifizieren von nicht nur den einzelnen oligomeren Einheiten in der Folge von Einheiten, die das Oligomer ausmachen, sondern dient auch zum Unterscheiden der verschiedenen Einheiten Arn mit deren verbundenen Substituenten und Bindungsgruppen An, Bn und Xn. Beispielsweise ist M&sub4; äquivalent der Gruppe Ar&sub4; mit Substituentengruppen A&sub4; und B&sub4; und Bindungsgruppe X&sub4;.
Dieses Mittel zum Definieren der erfindungsgemäßen Oligomere hebt die Variabilität der Oligomerreihenfolge und den chemischen Aufbau hervor, der durch die hierin offenbarten Oligomer-Herstellungsverfahren ermöglicht wird. Aufgrund der hierin offenbarten Verfahren ist die Herstellung von Oligomeren, charakterisiert durch ein spezielles Molekulargewicht, das unterschiedlichen Gehalt an oligomeren Einheiten und eine spezielle Folge der oligomeren Einheiten speziell ausgewählter und lokalisierter Bindungsgruppen, möglich. Diese Fähigkeit, ein diskretes oligomeres Molekül mit spezifischer Kettenlänge und charakterisiert durch eine ausgewählte Funktionalisierung und/oder Entfernung von Substituentengruppen an spezifischen oligomeren Einheiten, zu entwickeln, ermöglicht das Feinabstimmen und das Ausrichten der Wirksamkeit, pharmakologischen Spezifität und oralen Bioverfügbarkeit der erfindungsgemäßen Oligomere. Folglich betrifft ein weiterer Aspekt dieser Erfindung Verfahren zur Herstellung von Oligomeren der vorliegenden Erfindung. Die besonderen pharmakologischen Eigenschaften und zum Bestimmen der pharmakologischen Profile der vorliegenden Oligomere verwendeten Assays werden nachstehend genauer erläutert.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung umfassen oligomere Verbindungen gemäß Formel I, worin der Substituent und die Bindungsgruppen wie nachstehend definiert sind:
Ai, Bi, An, Bn, At und Bt unabhängig voneinander Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)Alkyl, Benzyl, Phenethyl, Cyano, (C&sub1;-C&sub4;)- Alkoxy(C&sub1;-C&sub4;)alkoxy, oder -(CH&sub2;)a-W-(CH&sub2;)b-Rs darstellen, worin Rs NRR', COOR, CONRR', NR(COR'), PO(OR)&sub2;, COR, SO&sub2;OR, OSO&sub2;OR, Halogen, OR, SO&sub2;R, SOR, SR oder CHO darstellt und worin a und b unabhängig voneinander 0 bis 4 sind, (a + b) weniger als 5 sind, W -O-, -S-, -SO-, -SO&sub2;, -NR(COR')-, -NR- oder eine Bindung darstellt und R und R' unabhängig voneinander Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)Alkyl, Benzyl oder Phenethyl darstellen,
Ti und Tt unabhängig voneinander Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)Alkyl, Allyl, Vinyl, Halogen, Cyano, (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxy(C&sub1;-C&sub4;)- alkoxy, Halogen(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Hydroxy, tert-Butyldimethylsilyloxy(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Hydroxy(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)- Alkoxy, Benzyloxy, Phenethyloxy, Phenoxy, 2-Naphthyloxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Benzyloxy(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Phenethyloxy(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Phenoxy(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, 2-Naphthyloxy(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Mercapto, Mercapto(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, (C&sub1;- C&sub2;&sub0;)Alkylthio, Benzylthio, Phenethylthio, (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)Alkylthio(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Benzylthio(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Phenethylthio(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Amino, (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)Alkyl amino, Amino(C&sub1;- C&sub2;&sub0;)alkyl, (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)Alkylamino(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Acylamino, Acylamino(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Carboxy, Carboxy (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxycarbonyl, (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxycarbonyl(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Benzyloxycarbonyl, Phenethyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Phenethyloxycarbonyl(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Benzyloxycarbonyloxy, Phenethyloxycarbonyloxy, Formyl, Formyl(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Acyl, Acyloxy und Acyl(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl darstellen;
Xi und Xn unabhängig voneinander -(CR&sub1;R&sub2;)m-Y-(CR&sub3;R&sub4;)p- darstellen, worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)Alkyl darstellen, m und p unabhängig voneinander 0 bis 5 sind, mit der Maßgabe, dass (m + p) 0 bis 5 ist und Y eine Bindung, -O-, -S-, cis oder trans -CR&sub6;=CR&sub7;-, -CR&sub6;=CR&sub7;-CR&sub8;=CR&sub9;-, worin jede der Doppelbindungen unabhängig voneinander cis oder trans sein kann, -N(R&sub5;)-, -N(R&sub5;)CO-, -CONR&sub5;-, Carbonyl, Carbonyloxy oder Oxycarbonyl darstellt, wobei R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8; und R&sub9; unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C&sub1;- C&sub2;&sub0;)Alkyl darstellen,
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, mit der Maßgabe, dass wenn
n 2 ist;
Ti und Tt Wasserstoff darstellen;
Xi und Xn beide Carbonyl oder Methylen darstellen;
Ari, Arn, Art alle Phenyl darstellen;
dann Ai, An und At nicht alle OH oder OCOCH&sub3; bedeuten und Bi, Bn und Bt weder F noch Cl sind oder Ai, An und At weder F noch Cl sind und Bi, Bn und Bt nicht alle OH noch OCOCH&sub3; bedeuten;
und mit der Maßgabe, dass die oligomere Verbindung nicht bedeutet:
tetrameres (Di[5-methoxycarbonylethyl-3-(5-[2-methoxycarbonylethyl]-2-hydroxybenzyl)-2-hydroxyphenyl]methan) und (Di[5-hydroxycarbonylethyl-3-[5-(2-hydroxycarbonylethyl)-2-hydroxybenzyl]-2-hydroxyphenyl]methan) mit der weiteren Maßgabe, dass mindestens ein Rest von Ai, Bi, Bn, At, Bt, Ti und Tt eine aus der nachstehenden Liste: Amide, Carboxyl, Phosphat, Phosphonatester, Sulfat, Sulfonat, Sulfatester, Sulfonatester und Thiol ausgewählte Substituentengruppe oder eine aus der nachstehenden Liste: Amide, Ester, Alkylcarbonyl, Aldehyd und Alkylthiol ausgewählte Prosubstituentengruppe ist.
Eine besonders bevorzugte Klasse von in der vorliegenden Erfindung verwendbaren Verbindungen wird durch Formel I beschrieben, worin
Eine weiterhin bevorzugte Klasse von Verbindungen im Umfang der vorliegenden Erfindung wird durch Formel I beschrieben, worin
Eine bevorzugtere Klasse von Verbindungen wird durch Formel I beschrieben, worin n eine Folge ganzer Zahlen beginnend mit 2 und mit einer oberen Grenze von 18 wiedergibt und worin (Mn)n 2 bis 18 monomere Einheiten wiedergibt.
Eine weiterhin bevorzugte Klasse von Verbindungen wird durch Formel I beschrieben, worin n eine Folge ganzer Zahlen beginnend mit 4 und mit einer oberen Grenze von 14 wiedergibt und worin (Mn)n 4 bis 14 monomere Einheiten wiedergibt.
Eine weiterhin bevorzugte Klasse von Verbindungen wird durch Formel I beschrieben, worin n eine Folge ganzer Zahlen beginnend mit 6 und mit einer oberen Grenze von 18 wiedergibt und worin (Mn)n 6 bis 18 monomere Einheiten wiedergibt.
Der Aspekt der Verbindung der vorliegenden Erfindung, wie vorstehend definiert, umfasst Oligomere mit Substituentengruppen (oder Pro-Substituentengruppen davon), die in der Lage sind, elektrostatisch mit bioaktiven Molekülen, wie Proteinen, in Wechselwirkung zu treten. Für die erfindungsgemäßen Zwecke ist es selbstverständlich, dass Substituentengruppen, die elektrostatisch in Wechselwirkung treten können, Amine, Carboxyl, Phosphat, Phosphatester, Sulfat, Sulfonat, Sulfatester, Sulfonatester und Thiol darstellen. Es ist weiterhin selbstverständlich, dass die vorliegenden Oligomere zweckmäßiger für pharmazeutische Verabreichung in maskierter oder Prodrug-Form unter Anwendung von Pro-Substituentengruppen formuliert werden können, die in der Lage sind, im Körper zu Gruppen metabolisiert zu werden, die elektrostatisch wechselwirken können. Diese Pro-Substituentengruppen sind nicht auf Amide, Ester, Alkylcarbonyl, Aldehyde und Alkylthiol begrenzt.
Eine spezielle Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird durch nachstehende Formel II beschrieben:
worin
Ra Wasserstoff, Hydroxy oder Acyloxy ist;
Rb Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)Alkyl oder Hydroxy (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl ist;
Rc Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)Alkyl ist;
Rd Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)Alkyl ist;
r 1 bis 4 ist und
n 2 bis 30 ist;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Eine weitere spezielle Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird durch nachstehende Formel III beschrieben,
worin
Rc, Re, Rf und Rg unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)Alkyl darstellen;
r 1 bis 4 ist und
n 1 bis 30 ist;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Eine weitere spezielle Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird durch die vorangehenden Formeln beschrieben, worin n eine Folge ganzer Zahlen mit einer oberen Grenze von 4 bis 8 wiedergibt.
Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen ein:
- 2-[4-[4-[4[[5-(2-Carboxyethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-carboxyethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]- [5-(2-carboxyethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2- carboxyethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-4-methoxyhydrozimtsäure,
- 1,2-Bis[4-[4-[4[[2-(2-carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2- carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-hydroxy]phenyl]ethan,
- Bis-[5-(2-carboxyethyl)-3-[5-(2-carboxyethyl)-2-hydroxybenzyl]-2-hydroxyphenyl,
- Methyl-5-acetoxy-2-[4-[4[[5-(2-methoxycarbonylethyl)-4-hydroxymethyl-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5- (2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]- [5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-4-methoxyhydrocinnamat,
- 1,2-Bis-[2-(2-carboxyethyl)-4-[2-(2-carboxyethyl)- 5-hydroxybenzyl]-5-hydroxyphenyl],
- 5-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[[2-(2-Carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]- [2-(2-carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5- hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-4-hydroxy-2-methylhydrocinnamat,
- 2-(2-Methoxycarbonylethyl)-4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[[2- (2-methoxycarbonylethyl)-5-trimethylacetyloxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]- [2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2- (2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-5-methoxybenzyloxy-tert-butyldimethylsilan,
- 1,2-Bis-[4-[4-[4-[[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5- trimethylacetyloxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]phenyl]ethan,
- 5-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[[2-(2-Carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]- [2-(2-carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5- methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-4-methoxy-2-methylhydrozimtsäure,
- 5-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[[2-(2- Carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2- carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2- carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-4- hydroxy-2-methylhydrozimtsäure,
- 1,2-Bis-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[[2-(2-carboxyethyl)- 5-hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-methoxy]- benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2- (2-carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5- methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-methoxy]- phenyl]ethan,
- 5-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[[2-(2- Carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5- methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-methoxy]- benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2- (2-carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5- methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5- methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-4- hydroxy-2-methylhydrozimtsäure,
- Methyl-5-acetoxy-2-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[[5-(2-methoxycarbonylethyl)-4-hydroxymethyl-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]- phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)-2- methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)- 2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-4- methoxyhydrocinnamat,
- Methyl-5-acetoxy-2-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4- [4-[4-[4-[4-[[5-(2-methoxycarbonylethyl)-4-hydroxymethyl-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2- methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5- (2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]- [5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]- phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)-2- methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)- 2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-4-methoxyhydrocinnamat,
- 1,2-Bis-[4-[4-[4-[[2-(2-carboxyethyl)-5-hydroxy]- benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2- (2-carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-methoxy]phenyl]ethan,
- Methyl-5-acetoxy-2-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4- [4-[4-[4-[4-[[5-(2-methoxycarbonylethyl)-4-hydroxymethyl-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2- methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5- (2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]- [5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]- phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)-2- methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)- 2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-4-methoxyhydrocinnamat,
- 1,2-Bis-[4-[4-[4-[[2-(2-carboxyethyl)-5-hydroxy]- benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2- (2-carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- carboxyethyl)-5-methoxy]phenyl]ethan.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Elastase-vermittelten Bindegewebsabbaus und zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombose, Inhibieren der Glattmuskelzellproliferation oder der Verwendung als Gerinnungshemmer.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ist eine oligomere Verbindung, umfassend eine einzelne polymere Spezies der Formel I
Mi-(Mn)n-Mt I
worin
n eine Folge ganzer Zahlen beginnend mit 2 und mit einer oberen Grenze von 50 wiedergibt;
worin
Ari, Arn, Art unabhängig voneinander Benzol oder Naphthalin bedeuten,
worin
Arn, An, Bn, und Xn gleich oder verschieden für jede der Gruppen (Mn) in der Folgen sein können; und
Ai, Bi, An, Bn, At und Bt unabhängig voneinander Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)Alkyl, Benzyl, Phenethyl, Cyano, (C&sub1;- C&sub4;)Alkoxy (C&sub1;-C&sub4;)alkoxy, oder -(CH&sub2;)a-W-(CH&sub2;)b-Rs darstellen, worin Rs NRR', COOR, CONRR', NR(COR'), PO(OR)&sub2;, COR, SO&sub2;CR, OSO&sub2;CR, Halogen, OR, SO&sub2;R, SOR, SR oder CHO darstellt und worin a und b unabhängig voneinander 0 bis 4 sind, (a + b) weniger als 5 sind, W -O-, -S-, -SO-, -SO&sub2;, -NR(COR')-, -NR- oder eine Bindung darstellt und R und R' unabhängig voneinander Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)Alkyl, Benzyl oder Phenethyl darstellen,
Ti und Tt unabhängig voneinander Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)Alkyl, Allyl, Vinyl, Halogen, Cyano, (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxy(C&sub1;-C&sub4;)- alkoxy, Halogen(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Hydroxy, tert-Butyldimethylsilyloxy(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Hydroxy(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)- Alkoxy, Benzyloxy, Phenethyloxy, Phenoxy, 2-Naphthyloxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Benzyloxy (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Phenethyloxy-(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Phenoxy (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, 2-Naphthyloxy(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Mercapto, Mercapto(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, (C&sub1;- C&sub2;&sub0;)Alkylthio, Benzylthio, Phenethylthio, (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)Alkylthio(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Benzylthio(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Phenethylthio(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Amino, (C&sub1;-C&sub2;&sub0;) Alkylamino, Amino(C&sub1;- C&sub2;&sub0;)alkyl, (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)Alkylamino(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Acylamino, Acylamino(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Carboxy, Carboxy(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxycarbonyl, (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxycarbonyl(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Benzyloxycarbonyl, Phenethyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Phenethyloxycarbonyl(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Benzyloxycarbonyloxy, Phenethyloxycarbonyloxy, Formyl, Formyl(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Acyl, Acyloxy und Acyl(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl darstellen;
Xi und Xn unabhängig voneinander -(CR&sub1;R&sub2;)m-Y-(CR&sub3;R&sub4;)p- darstellen, worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)Alkyl darstellen, m und p unabhängig voneinander 0 bis 5 sind, mit der Maßgabe, dass (m + p) 0 bis 5 ist und Y eine Bindung, -O-, -S-, cis oder trans -CR&sub6;=CR&sub7;-, -CR&sub6;=CR&sub7;-CR&sub8;=CR&sub9;-, worin jede der Doppelbindungen unabhängig voneinander cis oder trans sein kann, -N(R&sub5;)-, -N(R&sub5;)CO-, -CONR&sub5;-, Carbonyl, Carbonyloxy oder Oxycarbonyl darstellt, wobei R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8; und R&sub9; unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C&sub1;- C&sub2;&sub0;)Alkyl darstellen,
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, mit der Maßgabe, dass wenn
n 2 ist;
Ti und Tt Wasserstoff darstellen;
Xi und Xn beide Carbonyl oder Methylen darstellen;
Ari, Arn, Art alle Phenyl darstellen;
dann Ai, An und At nicht alle OH oder OCOCH&sub3; bedeuten und Bi, Bn und Bt weder F noch Cl sind oder Ai, An und At weder F noch Cl sind und Bi, Bn und Bt nicht alle OH noch OCOCH&sub3; bedeuten;
und mit der Maßgabe, dass die oligomere Verbindung nicht bedeutet:
tetrameres(Di[5-methoxycarbonylethyl-3-(5-[2-methoxycarbonylethyl]-2-hydroxybenzyl)-2-hydroxyphenyl]methan) und (Di[5-hydroxycarbonylethyl-3-[5-(2-hydroxycarbonylethyl)-2-hydroxybenzyl]-2-hydroxyphenyl]methan) mit der weiteren Maßgabe, dass mindestens ein Rest von Ai, Bi, Bn, At, Bt, Ti und Tt eine aus der nachstehenden Liste: Amine, Carboxyl, Phosphat, Phosphonatester, Sulfat, Sulfonat, Sulfatester, Sulfonatester und Thiol ausgewählte Substituentengruppe oder eine aus der nachstehenden Liste: Amide, Ester, Alkylcarbonyl, Aldehyd und Alkylthiol ausgewählte Prosubstituentengruppe ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können asymmetrische Zentren enthalten. Diese asymmetrischen Zentren können unabhängig voneinander in entweder der R- oder S-Konfiguration vorliegen. Die vorliegende Erfindung umfasst die einzelnen Stereoisomeren und Gemische davon.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form der freien Base oder Säure oder in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon verwendbar sein. Alle Formen liegen innerhalb des Umfangs der Erfindung.
Wenn die erfindungsgemäße Verbindung mit einer oder mehreren basischen Einheiten substituiert ist, können Säureadditionssalze gebildet werden und sind einfach eine zweckmäßigere Form zur Verwendung, und in der Praxis beläuft sich die Verwendung der Salzform inhärent auf die freie Basenform. Die Säuren, die verwendet werden können, um die Säureadditionssalze herzustellen, schließen vorzugsweise jene ein, die, wenn mit der freien Base kombiniert, pharmazeutisch verträgliche Salze bilden, d. h. Salze, deren Anionen nicht für den Lebewesenorganismus in pharmazeutischen Dosen der Salze toxisch sind, sodass die vorteilhaften Eigenschaften, die der freien Base innewohnen, nicht durch Nebenwirkungen, die den Anionen zugeschrieben werden, beeinträchtigt werden. Obwohl pharmazeutisch verträgliche Salze der basischen Verbindungen bevorzugt sind, sind alle Säureadditionssalze als Quellen für die freie Basenform verwendbar, auch wenn das jeweilige Salz an sich nur als ein Zwischenprodukt erwünscht ist, wie beispielsweise wenn das Salz nur für Zwecke der Reinigung und Identifizierung gebildet wird, oder wenn es als ein Zwischenprodukt bei der Herstellung eines pharmazeutisch verträglichen Salzes durch Ionenaustauschverfahren verwendet wird. Pharmazeutisch verträgliche Salze innerhalb des Umfangs der Erfindung sind jene, abgeleitet von den nachstehenden Säuren: Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Sulfaminsäure, und organische Säuren, wie Essigsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Weinsäure, Malonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Chininsäure und dergleichen. Die entsprechenden Säureadditionssalze umfassen die nachstehenden: Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, Sulfamat, Acetat, Zitrat, Lactat, Tartrat, Malonat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, Cyclohexylsulfamat bzw. Chinat.
Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen werden entweder durch Auflösen der freien Base in einer wässrigen oder wässrig alkoholischen Lösung oder durch andere geeignete Lösungsmittel, die die geeignete Säure enthalten, und Isolieren des Salzes durch Verdampfen der Lösung oder durch Umsetzen der freien Base und Säure in einem organischen Lösungsmittel, wobei in dem Fall das Salz direkt abgetrennt wird, oder durch Aufkonzentrierung der Lösung erhalten werden kann, hergestellt.
Wenn die erfindungsgemäße Verbindung durch ein oder mehrere Säureeinheiten substituiert ist, können Basenadditionssalze gebildet werden und sie sind einfach eine geeignetere Verwendungsform, und in der Praxis beläuft sich die Verwendung der Salzform auf die Verwendung der freien Säureform. Die Basen, die verwendet werden können, um die Basenadditionssalze herzustellen, schließen vorzugsweise jene ein, die, wenn mit der freien Säure kombiniert pharmazeutisch verträgliche Salze erzeugen, d. h. Salze, deren Kationen für den Organismus eines Lebewesen in pharmazeutischen Dosen der Salze nicht toxisch sind, sodass die vorteilhaften Wirkungen, die der freien Säure innewohnen, nicht durch Nebenwirkungen, die den Kationen zugeschrieben werden, beeinträchtigt werden. Pharmazeutisch verträgliche Salze innerhalb des Umfangs der Erfindung sind jene, abgeleitet von den nachstehenden Basen: Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Aluminiumhydroxid, Lithiumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Zinkhydroxid, Ammoniak, Ethylendiamin, N-Methylglucamin, Lysin, Arginin, Ornithin, Cholin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Diethanolamin, Procain, N-Benzylphenethylamin, Diethylamin, Piperazin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Tetramethylammoniumhydroxid und dergleichen.
Die Metallsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen können durch In-Kontakt-Bringen einer Hydroxid-, Carbonat- oder ähnlichen reaktiven Verbindung des ausgewählten Metalls in einem wässrigen Lösungsmittel mit der freien Säureform der Verbindung erhalten werden. Das angewendete wässrige Lösungsmittel kann Wasser sein oder es kann ein Gemisch von Wasser mit einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, einem Keton, wie Aceton, einem aliphatischen Ether, wie Tetrahydrofuran, oder einem Ester, wie Essigsäureethylester, sein. Solche Reaktionen werden normalerweise bei Raumtemperatur durchgeführt, jedoch können sie, falls erwünscht, unter Erhitzen durchgeführt werden.
Die Aminsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen können durch In-Kontakt-Bringen eines Amins in einem wässrigen Lösungsmittel mit der freien Säureform der Verbindung erhalten werden. Geeignete wässrige Lösungsmittel schließen Wasser und Gemische von Wasser mit Alkoholen, wie Methanol oder Ethanol, Ether, wie Tetrahydrofuran, Nitrile, wie Acetonitril, oder Ketone, wie Aceton, ein. Aminosäuresalze können ähnlich hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gemäß der vorstehend beschriebenen Reaktionsfolgen hergestellt werden und bestimmte der Verbindungen können durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren hergestellt werden. Die bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendeten Ausgangsmaterialien sind bekannt oder sind kommerziell erhältlich oder können durch bekannte Verfahren oder durch spezielle hierin beschriebene Reaktionsschemata hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen oligomeren Verbindungen sind durch eine Reihe von Reaktionen allgemein erhältlich, wobei monomere oder oligomere Vorstufen nacheinander aneinander gekuppelt und/oder modifiziert werden, um die gewünschte Verbindung herzustellen.
Falls es notwendig oder erwünscht ist, Vernetzungsreaktion zwischen chemisch aktiven Substituenten an den monomeren oder oligomeren Vorstufenverbindungen zu verhindern, entweder während der Kupplungsreaktionen oder bei anderen Punkten in der Reaktionsfolge, können die Substituenten durch Standardblockierungsgruppen geschützt werden, die beibehalten werden oder anschließend, falls erforderlich, durch bekannte Verfahren entfernt werden können, unter Bereitstellung des gewünschten Produkts oder der Vorstufe (siehe beispielsweise Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York, 1981)
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird in nachstehendem Schema I gezeigt. Schema I
Ar&sub1; gibt einen aromatischen carbocyclischen oder aromatischen heterocyclischen Ring, der die Substituentengruppen, die in dem oligomeren Endprodukt erwünscht sind, oder geschützte Derivate davon oder Vorstufeneinheiten dazu enthält, wieder. Ar&sub1; enthält auch die Substituentengruppen a und b, wobei die Gruppen selektiv sein können und unabhängig zu Gruppen a' und b' umgewandelt werden, wobei Gruppen a' und b' derart sind, dass sie eine Bindungsgruppe x zwischen den aromatischen Gruppen bilden, wenn sie geeigneten Reaktionsbedingungen unterzogen werden.
In Schema I wird die monomere Vorstufe (1) zu zwei getrennten monomeren Vorstufen (2) und (3) durch chemische Modifizierung der Substituentengruppen b bzw. a umgewandelt. Vorstufe (2) hat eine Substituenteneinheit b', die gegenüber einer Substituenteneinheit a' an Vorstufe (3) chemisch reaktiv ist. (2) und (3) werden dann miteinander umgesetzt, um das Dimer (4) zu ergeben, wobei die zwei monomeren Reste durch die Bindungsgruppe x verbunden sind.
Die dimere Vorstufe (4) wird gleichfalls selektiv zu den zwei getrennten dimeren Vorstufen (5) und (6) umgewandelt, die die Substituentengruppen b' bzw. a' enthalten. (5) und (6) werden dann miteinander unter Bildung des Tetramers (7) umgesetzt. Diese Folge wird wiederholt, um das Octomer (10), Hexadecamer (11) und das 32-gliedrige Oligomer (12) herzustellen.
Dieses Herstellungsverfahren wird auch angewendet, um die erfindungsgemäßen Verbindungen, die keine identischen monomeren Reste enthalten, herzustellen. Ein Beispiel dafür wird in nachstehendem Schema II gezeigt. Schema II
In Schema II werden zwei verschiedene monomere Vorstufen wie vorstehend gekuppelt und das erhaltene Dimer wie in Schema I fortgeführt unter Gewinnung von Oligomeren mit wiederkehrenden Einheiten des Dimers.
Es sollte deutlich werden, dass verschiedene monomere oder oligomere Vorstufen (d. h. monomere oder oligomere Vorstufen, die verschiedene aromatische Ringe enthalten oder die verschiedene Substituentengruppen oder geschützte Derivate oder Vorstufeneinheiten dazu enthalten oder oligomere Vorstufen, die variierende Zahlen von Monomereinheiten enthalten) bei jeder Stufe der vorstehenden Schemata eingeführt werden können, um die Herstellung der Oligomere, die jede gewünschte Anzahl an Monomerresten enthalten, wobei jede beliebige gewünschte Substituentengruppen aufweist, zu bewirken. Es sollte auch deutlich werden, dass die Natur der Bindungsgruppe x bei einem gegebenen Punkt in dem Oligomer durch Variieren der Natur der Gruppen a' und b' variiert werden kann.
Ein beispielhaftes Herstellungsschema wird in nachstehendem Schema III gezeigt. Schema III
In Schema III wird ein monomerer Vorstufenbenzylalkohol, geschützt als der tert-Butyldimethylsilylether und substituiert mit Substituentengruppen C und D, die die gewünschten Substituentengruppen des Endprodukts sein können, oder geschützte Derivate davon oder Vorstufensubstituenten dazu sein können, mit Jod in Gegenwart einer organischen Base, beispielsweise Morpholin in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, behandelt, um das Aryljodid zu ergeben.
Der monomere Vorstufensilylether wird in einem getrennten Schritt durch Behandlung mit 48%iger Fluorwasserstoffsäure in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, beispielsweise Acetonitril, von den Schutzgruppen befreit, um den Benzylalkohol herzustellen. Das Benzylbromid wird dann durch Behandlung des Benzylalkohols mit N-Bromsuccinimid in Gegenwart von Triphenylphosphin in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, hergestellt.
Das erhaltene Aryljodid und Benzylbromid kann dann beispielsweise durch Behandlung mit Zink und 1,2-Dibromethan in Gegenwart von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, unter Bildung des dimeren Produkts gekuppelt werden. In diesem Beispiel ist die so gebildete Bindungsgruppe die Methylengruppe.
Der erhaltene dimere Silylether kann dann nacheinander zu dem analogen Aryljodid und Benzylbromid und diesen wie vorstehend gekuppelten dimeren Produkten umgewandelt werden, um das analoge Tetramer herzustellen. Diese Folge kann, falls erforderlich, wiederholt werden, um das Oligomer der gewünschten Länge herzustellen. Die Substituentengruppen C und D können dann, falls erforderlich oder erwünscht, von den Schutzgruppen befreit oder modifiziert werden, um die erfindungsgemäße Verbindung herzustellen.
Eine weitere beispielhafte Herstellung wird in nachstehendem Schema IV gezeigt. Schema IV
Der geeignet substituierte Acetoxybenzylalkohol wird durch Behandlung mit tert-Butylchlordimethylsilan in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, zu dem tert-Butyldimethylsilylether umgewandelt. Die Acetylgruppe wird dann durch Behandlung mit Kaliumcarbonat in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie Methanol, entfernt, um das entsprechende Phenol herzustellen.
Der Acetoxybenzylalkohol wird getrennt zu dem Benzylbromid durch Behandlung mit Tetrachlorkohlenstoff in Gegenwart von Triphenylphosphin in einem aprotischen organischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, umgewandelt.
Das erhaltene Benzylbromid und Phenol werden durch Behandlung mit einer starken Base, beispielsweise Natriumhydrid, in einem polaren aprotischen organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, gekuppelt, um die dimere Vorstufe herzustellen. In diesem Beispiel ist die so gebildete Bindungsgruppe die Oxymethylgruppe.
Der erhaltene dimere Silylether kann dann nacheinander zu dem analogen Phenol umgewandelt werden und Benzylbromid und diese dimeren Produkte wie vorstehend gekuppelt werden, um das analoge Tetramer herzustellen. Diese Folge kann, falls erforderlich, wiederholt werden, um das Oligomer der gewünschten Länge herzustellen. Die Substituentengruppen C und D können dann, falls erforderlich oder erwünscht, von den Schutzgruppen befreit oder modifiziert werden, um die erfindungsgemäße Verbindung herzustellen.
Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, die vorstehend erörtert wurden, erlauben in hoher Ausbeute die Bildung von im Wesentlichen reinen oligomeren Zwischenprodukten oder Endprodukten, wobei jedes eine spezielle Zusammensetzung und Länge aufweist. Eine begrenzte Anzahl von erfindungsgemäßen Verbindungen, insbesondere die Tetramere, können ebenfalls durch Behandeln von monomeren Vorstufen unter Bedingungen hergestellt werden, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, wobei die Vorstufen miteinander kondensiert oder gekuppelt werden, unter Bildung eines Gemisches von Oligomeren, die dann durch Standardverfahren getrennt werden können, um die gewünschten Produkte zu ergeben. Eine beispielhafte Herstellung dieser Art wird in nachstehendem Schema V gezeigt. Schema V
Ein geeignet substituiertes Phenol wird mit Formalin in Gegenwart einer Mineralsäure, beispielsweise Schwefelsäure, in Methanol behandelt, um ein Gemisch von Produkten zu ergeben, das Oligomere der gewünschten Zusammensetzung einschließt, wobei phenolische Monomere durch Methylengruppen gebunden sind, und die gewünschte Anzahl s + 2 monomere Einheiten enthalten. Die einzelnen Komponenten des Gemisches werden dann durch Standardverfahren, beispielsweise Flashchromatographie oder HPLC, isoliert.
Die vorliegende Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 1

Herstellung von Bis-[5-(2-carboxyethyl)-3-[5-(2- carboxyethyl)-2-hydroxybenzyl]-2-hydroxyphenyl]methan

Schritt 1: Herstellung von 3-(4- Hydroxyphenyl)propionsäuremethylester

Eine Lösung von p-Hydroxyzimtsäure (32,8 g) in Methanol (200 ml) wird über 5%igem Palladium auf Kohlenstoff (0,5 g) hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und Schwefelsäure (1 ml) zu dem Filtrat gegeben und die erhaltene Lösung etwa 18 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die Lösung wird im Vakuum aufkonzentriert, der Rückstand in Ether gelöst und die Lösung mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Die organische Lösung wird im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung des gewünschten Produkts.

Schritt 2: Herstellung von Bis-[5-(2-methoxycarbonylethyl)-3- [5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-hydroxybenzyl]-2- hydroxyphenyl]methan

Eine Lösung von 3-(4-Hydroxyphenyl)propionsäuremethylester (4,68 g) in Methanol (8 ml) wird auf 0ºC gekühlt und Schwefelsäure (16 ml) vorsichtig zugesetzt. Die Temperatur wird auf 0ºC zurückkehren lassen und eine Lösung von 37%igem wässrigem Formaldehyd (0,8 ml) in Methanol (1 ml) wird tropfenweise innerhalb etwa 4 Stunden zugesetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur etwa 18 Stunden gerührt, über Eis gegossen, dieses Gemisch wird mit Essigsäureethylester extrahiert und die Essigsäureethylesterlösung im Vakuum aufkonzentriert. Das Rohprodukt wird über Kieselgel durch Elution mit 50%igem Essigsäureethylester in Hexan flashchromatographiert. Das so erhaltene Oligomerengemisch wird durch präparative HPLC gereinigt unter Gewinnung des gewünschten Produkts.

Schritt 3: Herstellung von Bis-[5-(2-carboxyethyl)-3- [5-(2-carboxyethyl)-2-hydroxybenzyl]-2-hydroxyphenyl]methan

Eine Lösung von Bis-[5-(2-methoxycarbonylethyl)-3-[5- (2-methoxycarbonylethyl)-2-hydroxybenzyl]-2-hydroxyphenyl]methan (0,1 g) in Methanol (2 ml) wird mit 10%igem wässrigem Natriumhydroxid (NaOH) (1 ml) bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit verdünnter wässriger Salzsäure (HCl) gestoppt und das organische lösliche Material wie vorstehend beschrieben erneut behandelt. Das Gemisch wird wie vorstehend gestoppt und das organische lösliche Material durch Elution mit 10%igem Methanol in Chlorform flashchromatographiert. Das so erhaltene Produkt wird mit Ammoniumhydroxidlösung behandelt und lyophilisiert unter Gewinnung des gewünschten Produkts als das Ammoniumsalz, Fp. 150ºC (Zersetzung).

Beispiel 2

Herstellung von 5-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4- [[2-(2-Carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5- hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2- carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5- hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2- carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5- hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2- carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5- hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2- carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5- hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-4- hydroxy-2-methylhydrozimtsäure

Schritt 1: Herstellung von 2-Brom-5- trimethylacetyloxybenzaldehyd

Zu einer Suspension von 3-Hydroxybenzaldehyd (36 g) in Chloroform (800 ml) wird eine Lösung von Brom (15,8 ml) in Chloroform (60 ml) innerhalb eines Zeitraums von etwa 2,5 Minuten gegeben. Das Gemisch wird 5 Minuten gerührt, mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung, dann Wasser gewaschen und die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Trockenes Toluol wird von dem Rückstand azeotrop entfernt und dieser Rückstand wird in Methylenchlorid (700 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wird Triethylamin (55 ml), Trimethylacetanhydrid (70 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) (2 g) gegeben. Die Lösung wird 14 Stunden gerührt, mit Ether verdünnt und mit Wasser, dann Salzlösung gewaschen. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand durch Flashchromatographie durch Elution mit 5% Ether in Hexanen gereinigt unter Gewinnung des gewünschten Produkts.

Schritt 2: Herstellung von 2-tert- Butyldimethylsilyloxymethyl-4-trimethylacetyloxybrombenzol

Eine Lösung von 2-Brom-5-trimethylacetyloxybenzaldehyd (52 g) in Tetrahydrofuran (THF) (400 ml) wird auf -78ºC gekühlt und 0,5M Natriumborhydrid in Diglym (182 ml) wird zugesetzt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 20 Minuten gerührt, mit 1M HCl (200 ml) gestoppt und dann mit Ether verdünnt. Die Etherlösung wird mit sechs Portionen Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Trockenes Toluol wird vom Rückstand azeotrop entfernt und dieser Rückstand wird in wasserfreiem Dimethylformamid (DMF) (400 ml) und Imidazol (15 g) gelöst, tert-Butyldimethylchlorsilan (30 g) und DMAP (1,26 g) werden zugegeben. Die Lösung wird 30 Minuten gerührt, mit Ether verdünnt und die Etherlösung mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wird durch Flashchromatographie durch Elution mit 2% Ether in Hexanen gereinigt unter Gewinnung des gewünschten Produkts.

Schritt 3: Herstellung von 2-tert- Butyldimethylsilyloxymethyl-4-trimethylacetyloxyzimtsäuremethylester

Zu einer Lösung von 2-tert-Butyldimethylsilyloxymethyl-4-trimethylacetyloxybrombenzol (48 g) in trockenem Dimethylformamid (460 ml) wird Bis(triphenylphosphin)palladiumdichlorid (2,5 g) gegeben. Die erhaltene Lösung wird entgast und trockenes Triethylamin (67 ml) zugesetzt, gefolgt von Acrylsäuremethylester (42,6 ml). Die erhaltene Lösung wird etwa eine Stunde bei 135ºC gerührt, gekühlt, mit Ether verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, dann unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wird durch Flashchromatographie durch Elution mit 10%igem Ether in Hexanen gereinigt unter Gewinnung des gewünschten Produkts.

Schritt 4: Herstellung von 2-tert- Butyldimethylsilyloxymethyl-4-trimethylacetyloxyhydrozimtsäuremethylester

Eine Lösung von 2-tert-Butyldimethylsilyloxymethyl-4- trimethylacetyloxyzimtsäuremethylester (40,8 g) und Tris(triphenylphosphin)rhodiumchlorid (2,5 g) in trockenem Benzol (500 ml) wird entgast, dann unter einer Wasserstoffatmosphäre bei 40ºC für 48 Stunden gerührt. Die Wasserstoffatomsphäre wird durch Stickstoff ersetzt und die Lösung im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wird mit Ether verdünnt und das Gemisch filtriert und das Filtrat im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung des gewünschten Produkts.

Schritt 5: Herstellung von 2-tert-Butyldimethylsilyloxymethyl-4-hydroxy-5-jodhydrozimtsäuremethylester

Eine Lösung von 2-tert-Butyldimethylsilyloxymethyl-4- trimethylacetyloxyhydrozimtsäuremethylester (8,16 g) und 25%igem Natriummethoxid in Methanol (3,9 ml) in Methanol (40 ml) wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und mit Ether verdünnt. Die Etherlösung wird mit 1M Salzsäure, Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand in Methylenchlorid (145 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wird Morpholin (4,25 g), dann Jod (6,09 g) gegeben und die erhaltene Suspension 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit Ether verdünnt. Die Etherlösung wird mit 1M HCl (25 ml), dann Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wird durch Flashchromatographie durch Elution mit 15% Ether in Hexanen gereinigt unter Gewinnung des gewünschten Produkts.

Schritt 6: Herstellung von 2-tert-Butyldimethylsilyloxymethyl-4-methoxy-5-jodhydrozimtsäuremethylester

Eine Suspension von 60%igem Natriumhydrid in Mineralöl (1,2 g) in THF (56 ml) wird auf -20ºC gekühlt und eine Lösung von 2-tert-Butyldimethylsilyloxymethyl-4-hydroxy-5-jodhydrozimtsäuremethylester (12,6 g), Jodmethan (5 ml) und 1,3- Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon (DMPU) (8 ml) in THF (20 ml) wird zugesetzt. Das Kühlbad wird entfernt, das Gemisch etwa 2 Stunden gerührt und mit Ether verdünnt. Die Etherlösung wird mit 0,1M HCl, Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wird durch Flashchromatographie durch Elution mit 10%igem Ether in Hexanen gereinigt unter Gewinnung des gewünschten Produkts.

Schritt 7: Herstellung von 2-Hydroxymethyl-4- trimethylacetyloxyhydrozimtsäuremethylester

Zu einer Lösung von 2-tert-Butyldimethylsilyloxymethyl-4-trimethylacetyloxyhydrozimtsäuremethylester (32,6 g) in Acetonitril (350 ml) wird 48%ige Fluorwasserstoffsäure (4,6 ml) gegeben und die Lösung bei Raumtemperatur 40 Minuten gerührt, mit Ether verdünnt. Die Etherlösung wird mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung, Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Zu dem Rückstand wird Triethylamin (5 ml) gegeben und dieser durch Flashchromatographie durch Elution mit 60%igem Ether in Hexanen gereinigt unter Gewinnung des gewünschten Produkts.

Schritt 8: Herstellung von 2-Brommethyl-4- trimethylacetyloxyhydrozimtsäuremethylester

Zu einer Lösung von 2-Hydroxymethyl-4-trimethylacetyloxyhydrocinnamat (22,6 g) in THF (800 ml) wird Triphenylphosphin (31,4 g), dann umkristallisiertes N-Bromsuccinimid (20 g) gegeben. Das Gemisch wird etwa 15 Minuten gerührt, im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand durch Flashchromatographie durch Elution mit 30% Ether in Hexanen gereinigt unter Gewinnung des gewünschten Produkts.

Schritt 9: Herstellung von 2-tert-Butyldimethylsilyloxymethyl-4-methoxy-5-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5- trimethylacetyloxy]benzylhydrozimtsäuremethylester

Zu einer Suspension von Zinkstaub (3,64 g) in THF (4 ml) wird frisch destilliertes 1,2-Dibromethan gegeben und das Gemisch wird unter Rückfluss erwärmt, etwa eine Minute gerührt, dann auf -5ºC gekühlt. Eine Lösung von 2-Brommethyl-4- trimethylacetyloxyhydrocinnamat (8,28 g) in THF (20 ml) wird über etwa 1,3 Stunden zugegeben und das Gemisch wird für weitere 30 Minuten gerührt. Das Rühren wird beendet und der Feststoff absetzen lassen. Die Überstandsflüssigkeit wird über eine Kanüle zu einer Lösung von 2-tert-Butyldimethylsilyloxymethyl-4-methoxy-5-jodhydrozimtsäuremethylester (9,26 g) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (1,17 g) in THF (40 ml) überführt. Die erhaltene Lösung wird etwa 2 Stunden bei 60ºC gerührt, mit Ether verdünnt, mit 5%igem wässrigem Ammoniak, dann Salzlösung gewaschen. Die Etherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand durch Flashchromatographie durch Elution mit einem Gradienten von 20% bis 30% Ether in Hexanen gereinigt unter Gewinnung des gewünschten Produkts.

Schritt 10: Herstellung von 2-tert-Butyldimethylsilyloxymethyl-4-methoxy-5-[2-(2-methoxycarbonylethyl)- 5-hydroxy-4-jod]benzylhydrozimtsäuremethylester

Unter Verwendung von im Wesentlichen dem Verfahren von Beispiel 2, Schritt S, und Reinigen des Rohprodukts durch Flashchromatographie durch Elution mit einem Gradienten von 20% bis 25% Ether in Hexanen wird das gewünschte Produkt aus 2-tert-Butyldimethylsilyloxymethyl-4-methoxy-5-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-trimethylacetyloxy]benzylhydrozimtsäuremethylester hergestellt.

Schritt 11: Herstellung von 2-tert-Butyldimethylsilyloxymethyl-4-methoxy-5-[2-(2-methoxycarbonylethyl)- 5-methoxy-4-jod]benzylhydrozimtsäuremethylester

Unter Verwendung von im Wesentlichen dem Verfahren von Beispiel 2, Schritt 6, und Reinigen des Rohprodukts durch Flashchromatographie durch Elution mit einem Gradienten von 20% bis 25% Ether in Hexanen wird das gewünschte Produkt aus 2-tert-Butyldimethylsilyloxymethyl-4-methoxy-5-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-hydroxy-4-jod]benzylhydrozimtsäuremethylester hergestellt.

Schritt 12: Herstellung von 2-Hydroxymethyl-4-methoxy-5-[2- (2-methoxycarbonylethyl)-5-trimethylacetyloxy]- benzylhydrozimtsäuremethylester

Unter Verwendung von im Wesentlichen dem Verfahren von Beispiel 2, Schritt 7, und Reinigen des Rohprodukts durch Flashchromatographie durch Elution mit einem Gradienten von 60% bis 80% Ether in Hexanen wird das gewünschte Produkt aus 2-tert-Butyldimethylsilyloxymethyl-4-methoxy-5-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-trimethylacetyloxy]benzylhydrozimtsäuremethylester hergestellt.

Schritt 13: Herstellung von 2-Brommethyl-4-methoxy-5-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-trimethylacetyloxy]benzylhydrozimtsäuremethylester

Unter Verwendung von im Wesentlichen dem Verfahren von Beispiel 2, Schritt 8, und Reinigen des Rohprodukts durch Flashchromatographie durch Elution mit 40% Ether in Hexanen wird das gewünschte Produkt aus 2-Hydroxymethyl-4-methoxy-5- [2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-trimethylacetyloxy]benzylhydrozimtsäuremethylester hergestellt.

Schritt 14: Herstellung von 5-[4-[4-[[2-(2-Methoxycarbonylethyl)-5-trimethylacetyloxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)- 5-methoxy]benzyl]-4-methoxy-2-tert-butyldimethylsilyloxymethylhydrozimtsäuremethylester

Unter Verwendung von im Wesentlichen dem Verfahren von Beispiel 2, Schritt 9, und Reinigen des Rohprodukts durch Flashchromatographie durch Elution mit Ether/Methylenchlorid/Hexan (4 : 1 : 5) wird das gewünschte Produkt aus 2-Brommethyl-4-methoxy-5-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-trimethylacetyloxy]benzylhydrocinnamat und 2-tert-Butyldimethylsilyloxymethyl-4-methoxy-5-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy-4-jod]benzylhydrozimtsäuremethylester hergestellt.
Ein zweites Produkt, 1,2-Bis-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-4-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-trimethylacetyloxybenzyl]-5-methoxyphenyl]ethan, wird auch isoliert.

Schritt 15: 5-[4-[4-[[2-(2-Methoxycarbonylethyl)-5-trimethylacetyloxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-4-methoxy- 2-hydroxymethylhydrozimtsäuremethylester

Unter Verwendung von im Wesentlichen dem Verfahren von Beispiel 2, Schritt 7, und Reinigen des Rohprodukts durch Flashchromatographie durch Elution mit 90%igem Ether in Methylenchlorid wird das gewünschte Produkt aus 5-[4-[4-[[2-(2- Methoxycarbonylethyl)-5-trimethylacetyloxy]benzyl]-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-4-methoxy-2-tert-butyldimethylsilyloxymethylhydrozimtsäuremethylester hergestellt.

Schritt 16: Herstellung von 5-[4-[4-[[2-(2-Methoxycarbonylethyl)-5-trimethylacetyloxy]benzyl]-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-4-methoxy-2- brommethylhydrozimtsäuremethylester

Unter Verwendung von im Wesentlichen dem Verfahren von Beispiel 2, Schritt 8, und Reinigen des Rohprodukts durch Flashchromatographie durch Elution mit Ether/Methylenchlorid/Hexanen (4 : 1 : 5) wird das gewünschte Produkt aus 5-[4- [4-[[2-(2-Methoxycarbonylethyl)-5-trimethylacetyloxy]benzyl]- [2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-4-methoxy-2-hydroxymethylhydrozimtsäuremethylester hergestellt.

Schritt 17: Herstellung von 5-[4-[4-[[2-(2-Methoxycarbonylethyl)-5-hydroxy-4-jod]benzyl]-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-4-methoxy-2-tert-butyldimethylsilyloxymethylhydrozimtsäuremethylester

Unter Verwendung von im Wesentlichen dem Verfahren von Beispiel 2, Schritt 5, und Reinigen des Rohprodukts durch Flashchromatographie durch Elution mit Ether/Methylenchlorid/Hexanen (3 : 1 : 6) wird das gewünschte Produkt aus 5-[4- [4-[[2-(2-Methoxycarbonylethyl)-5-trimethylacetyloxy]benzyl]- [2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-4-methoxy-2-tert-butyldimethylsilyloxymethylhydrozimtsäuremethylester hergestellt.

Schritt 18: Herstellung von 5-[4-[4-[[2-(2-Methoxycarbonylethyl)-5-methoxy-4-jod]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)- 5-methoxy]benzyl]-4-methoxy-2-tert-butyldimethylsilyloxymethylhydrozimtsäuremethylester

Unter Verwendung von im Wesentlichen dem Verfahren von Beispiel 2, Schritt 6, und Reinigen des Rohprodukts durch Flashchromatographie durch Elution mit Ether/Methylenchlorid/Hexanen (3 : 1 : 6) wird das gewünschte Produkt aus 5-[4- [4-[[2-(2-Methoxycarbonylethyl)-5-hydroxy-4-jod]benzyl]-[2- (2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-4-methoxy-2-tert-butyldimethylsilyloxymethylhydrozimtsäuremethylester hergestellt.

Schritt 19: Herstellung von 2-(2-Methoxycarbonylethyl)-4-[4- [4-[4-[4-[4-[4-[[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-trimethylacetyl]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]- [2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5- methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-5-methoxybenzyloxy-2-tert-butyldimethylsilan

Unter Verwendung von im Wesentlichen dem gleichen Verfahren von Beispiel 2, Schritt 9, und Reinigen des Rohprodukts durch Flashchromatographie durch Elution mit Ether/Methylenchlorid/Hexanen (2 : 1 : 2) wird das gewünschte Produkt aus 5-[4-[4-[[2-(2-Methoxycarbonylethyl)-5-methoxy-4-jod]benzyl]- [2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-4-methoxy-2-tert-butyldimethylsilyloxymethylhydrocinnamat und 5-[4-[4-[[2-(2-Methoxycarbonylethyl)-5-trimethylacetyloxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5- methoxy]benzyl]-4-methoxy-2-brommethylhydrozimtsäuremethylester hergestellt.
Ein zweites Produkt 1,2-Bis-[4-[4-[4-[[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-trimethylacetyloxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)- 5-methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]phenyl]ethan wird auch isoliert.

Schritt 20: Herstellung von 5-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[[2-(2- Methoxycarbonylethyl)-5-triinethylacetyloxy]benzyl]-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-4-methoxy-2- hydroxymethylhydrozimtsäuremethylester

Unter Verwendung von im Wesentlichen dem Verfahren von Beispiel 2, Schritt 7, Reinigen des Rohprodukts durch Flashchromatographie durch Elution mit Ether/Methylenchlorid/Hexanen (3 : 1 : 1), dann 80% Ether in Methylenchlorid wird das gewünschte Produkt aus 2-(2-Methoxycarbonylethyl)-4- [4-[4-[4-[4-[4-[4-[[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-trimethylacetyl]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]- [2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)- 5-methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]- benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-5-methoxybenzyloxy-tert-butyldimethylsilan hergestellt.

Schritt 21: Herstellung von 5-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[[2-(2- Methoxycarbonylethyl)-5-trimethylacetyloxy]benzyl]-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-4-methoxy-2- brommethylhydrozimtsäuremethylester

Unter Verwendung von im Wesentlichen dem Verfahren von Beispiel 2, Schritt 8 und Reinigen des Rohprodukts durch Flashchromatographie durch Elution mit Ether, Methylenchlorid, Hexanen (5 : 2 : 3) wird das gewünschte Produkt aus 5-[-4- [4-[4-[4-[4-[4-[[2-(2-Methoxycarbonylethyl)-5-trimethylacetyloxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]- [2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)- 5-methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]- benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-4-methoxy-2-hydroxymethylhydrocinnamat hergestellt.

Schritt 22: Herstellung von 5-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[[2-(2- Methoxycarbonylethyl)-5-hydroxy-4-jod]benzyl]-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-4-methoxy-2-tert- butyldimethylsilyloxymethylhydrozimtsäuremethylester

Unter Verwendung von im Wesentlichen dem Verfahren von Beispiel 2, Schritt 5 und Reinigen des Rohprodukts durch Flashchromatographie durch Elution mit Ether/Methylenchlorid/Hexanen (6 : 1 : 3) wird das gewünschte Produkt aus 2-(2- Methoxycarbonylethyl)-4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-trimethylacetyl]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5- methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-5-methoxybenzyloxy-tert-butyldimethylsilan hergestellt.

Schritt 23: Herstellung von 5-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[[2-(2- Methoxycarbonylethyl)-5-methoxy-4-jod]benzyl]-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-4-methoxy-2-tert- butyldimethylsilyloxymethylhydrozimtsäuremethylester

Unter Verwendung von im Wesentlichen dem Verfahren von Beispiel 2, Schritt 6 und Reinigen des Rohprodukts durch Flashchromatographie durch Elution mit Ether/Methylenchlorid/Hexanen (5 : 2 : 3) wird das gewünschte Produkt aus 5-[4- [4-[4-[4-[4-[4-[[2-(2-Methoxycarbonylethyl)-5-hydroxy-4-jod]- benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5- methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-4-methoxy- 2-tert-butyldimethylsilyloxymethylhydrozimtsäuremethylester hergestellt.

Schritt 24: Herstellung von 5-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4- [4-[4-[4-[4-[[2-(2-Methoxycarbonylethyl)-5- trimethylacetyloxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5- methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5- methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5- methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5- methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5- methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5- methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5- methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5- methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5- methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5- methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5- methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5- methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5- methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5- methoxy]benzyl]-4-methoxy-2-tert- butyldimethylsilyloxymethylhydrozimtsäuremethylester

Unter Verwendung von im Wesentlichen dem Verfahren von Beispiel 2, Schritt 9 und Reinigen des Rohprodukts durch Flashchromatographie durch Elution mit Essigsäureethylester/Methylenchlorid/Hexanen (3 : 2 : 5) und weiteres Reinigen des so erhaltenen Produkts durch Flashchromatographie durch Elution mit Essigsäureethylester/Methylenchlorid/Hexanen (3 : 3 : 4) wird das gewünschte Produkt aus 5-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[[2-(2- Methoxycarbonylethyl)-5-methoxy-4-jod]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)- 5-methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]- benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-4-methoxy-2-tert-butyldimethylsilyloxymethylhydrozimtsäuremethylester und 5-[4-[4-[4- [4-[4-[4-[[2-(2-Methoxycarbonylethyl)-5-trimethylacetyloxy]- benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5- methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-4-methoxy- 2-brommethylhydrozimtsäuremethylester erhalten.
Ein zweites Produkt 1,2-Bis-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[[2- (2-methoxycarbonylethyl)-5-trimethylacetyloxy]benzyl]-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5- methoxy]phenyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]phenyl]ethan wird auch isoliert.

Schritt 25: Herstellung von 5-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4- [4-[4-[4-[4-[[2-(2-Methoxycarbonylethyl)-5- trimethylacetyloxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5- methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5- methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5- methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5- methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5- methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5- methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5- methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5- methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5- methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5- methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5- methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5- methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5- methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5- methoxy]benzyl]-4-methoxy-2-methylhydrozimtsäuremethylester

Zu einer Lösung des Silyletherprodukts von Beispiel 2, Schritt 24 (0,253 g) und Essigsäure (1 ml) in THF (4 ml) wird Palladiumhydroxid (0,15 g) gegeben und die erhaltene Suspension unter Wasserstoffatmosphäre bei 40ºC etwa 48 Stunden gerührt. Die Wasserstoffatmosphäre wird durch Stickstoff ersetzt und das Gemisch mit Methylenchlorid verdünnt. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und das Filtrat im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung des gewünschten Produkts.

Schritt 26: Herstellung von 5-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4- [4-[4-[4-[4-[[2-(2-Carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2- carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5- hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2- carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5- hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2- carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5- hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-hydroxyjbenzyl]-[2-(2- carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5- hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2- carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5- hydroxy]benzyl]-4-hydroxy-2-methylhydrozimtsäure

Zu einer Lösung des Produkts von Beispiel 2, Schritt 25 (0,236 g) in Methylenchlorid (0,5 ml) wird 1M Bortribromid in Methylenchlorid (4 ml) gegeben. Die Lösung wird etwa 60 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, Methanol (1 ml) wird tropfenweise zugegeben und die erhaltene Lösung in 10%iges Methanol in Essigsäureethylester (50 ml) gegeben. Die Lösung wird mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Toluol wird vom Rückstand azeotrop entfernt und dieser Rückstand wird in THF (1 ml) und Methanol (1 ml) aufgenommen. Zu dieser Lösung wird 30%iges wässriges Natriumhydroxid (1 ml) gegeben und die Lösung bei Raumtemperatur etwa 48 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit 2 N HCl auf pH 1 eingestellt, dann mit 10%igem Methanol in Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand in konzentrierter wässriger Ammoniaklösung gelöst. Die Lösung wird lyophilisiert unter Gewinnung des gewünschten Produkts als das Ammoniumsalz.

Beispiel 3

Herstellung von 1,2-Bis-[2-(2-carboxyethyl)-4-[2-(2- carboxyethyl)-5-hydroxybenzyl]-5-hydroxyphenyl]ethan

Unter Verwendung von im Wesentlichen dem Verfahren von Beispiel 2, Schritt 26, wird das gewünschte Produkt aus 1,2-Bis-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-4-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-trimethylacetyloxybenzyl]-5-methoxyphenyl]ethan hergestellt und als das Ainrnoniumsalz, Fp. 211-214ºC, isoliert.

Beispiel 4

Herstellung von 5-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[[2-(2-Carboxyethyl)-5- hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2- carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5- hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2- carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5- hydroxy]benzyl]-4-hydroxy-2-methylhydrozimtsäure

Unter Verwendung von im Wesentlichen den Verfahren von Beispiel 2, Schritten 25 und 26, wird das gewünschte Produkt aus 2-(2-Methoxycarbonylethyl)-4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[[2- (2-methoxycarbonylethyl)-5-trimethylacetyl]benzyl]-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5- methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-5-methoxybenzyloxytert-butyldimethylsilan hergestellt und als das Axnmoniumsalz isoliert.

Beispiel 5

Herstellung von 5-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[[2-(2-Carboxyethyl)-5- hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5- methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5- methoxy]benzyl]-4-methoxy-2-methylhydrozimtsäure

Schritt 1: Herstellung von 5-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[[2-(2- Carboxyethyl)-5-trimethylacetyloxy]benzyl]-[2-(2- carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5- methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5- methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-4- methoxy-2-methylhydrozimtsäure

Unter Verwendung von im Wesentlichen dem Verfahren von Beispiel 2, Schritt 25, wird das gewünschte Produkt aus 2-(2-Methoxycarbonylethyl)-4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-trimethylacetyl]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5- methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-5-methoxybenzyloxy-tert-butyldimethylsilan hergestellt.

Schritt 2: Herstellung von 5-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[[2-(2- Carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5- methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5- methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-4-methoxy-2- methylhydrozimtsäure

Zu einer Lösung des Produkts von Beispiel 5, Schritt 1 (0,18 g), in THF (1 ml) und Methanol (1 ml) wird 30%iges wässriges Natriumhydroxid (1 ml) gegeben und das Erhaltene wird etwa 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 2 N HCl auf pH 1 eingestellt und der durch Zentrifugierung gesammelte Feststoff dann wiederholt mit Wasser gewaschen, bis der pH-Wert größer 5,5 ist. Der Feststoff wird dann in 30%igem wässrigem Ammoniak gelöst und im Vakuum bei etwa 45ºC aufkonzentriert unter Gewinnung des gewünschten Produkts als das Ammoniumsalz.

Beispiel 6

Herstellung von 1,2-Bis-[4-[4-[4-[[2-(2-carboxyethyl)-5- hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2- carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5- hydroxy]phenyl]ethan

Unter Verwendung von im Wesentlichen dem Verfahren von Beispiel 2, Schritt 26, wird das gewünschte Produkt aus 1,2-Bis-[4-[4-[4-[[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-trimethylacetyloxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]phenyl]ethan hergestellt.

Beispiel 7

Herstellung von 1,2-Bis-[4-[4-[4-[[2-(2-carboxyethyl)-5- hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5- methoxy]phenyl]ethan

Unter Verwendung von im Wesentlichen dem Verfahren von Beispiel 5, Schritt 2, wird das gewünschte Produkt als das Ammoniumsalz aus 1,2-Bis-[4-[4-[4-[[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-trimethylacetyloxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]phenyl]- ethan hergestellt.

Beispiel 8

Herstellung von 5-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4- [[2-(2-Carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5- methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5- methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5- methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5- methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5- methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-4- hydroxy-2-methylhydrozimtsäure

Unter Verwendung vom im Wesentlichen dem Verfahren von Beispiel 5, Schritt 2, wird das gewünschte Produkt hergestellt und als das Ammoniumsalz aus dem Esterprodukt von Beispiel 2, Schritt 25, isoliert.

Beispiel 9

Herstellung von 1,2-Bis-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[[2-(2- carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5- methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5- methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5- methoxy]phenyl]ethan

Unter Verwendung von im Wesentlichen dem Verfahren von Beispiel 5, Schritt 2, wird das gewünschte Produkt hergestellt und als das Ammoniumsalz von 1,2-Bis-[4-[4-[4-[4-[4- [4-[4-[[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-trimethylacetyloxy]- benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5- methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]phenyl]ethan isoliert.

Beispiel 10

Die nachstehende Abkürzung wird in diesem Beispiel verwendet:
MMPM gibt [5-(2-Methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl] wieder.

Herstellung von 5-Acetoxy-2-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4- [4-[4-[4-[[5-(2-methoxycarbonylethyl)-4-hydroxymethyl-2- methoxy]phenoxymethyl]-MMPM-MMPM-MMPM-MMPM-MMPM-MMPM-MMPM- MMPM-MMPM-MMPM-MMPM-MMPM-MMPM-MMPM-4- methoxyhydrozimtsäuremethylester

Schritt 1: Herstellung von 4-Acetoxy-3-methoxybenzaldehyd

Eine Lösung von Vanillin (60,8 g), Triethylamin (60 ml), Acetanhydrid (44 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (1 g) in Methylenchlorid (800 ml) wird etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann das Volumen im Vakuum um 50% vermindert. Der Rückstand wird mit Ether verdünnt und die Lösung mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung des gewünschten Produkts.

Schritt 2: Herstellung von 4-Acetoxy-6-brom-3- methoxybenzaldehyd

Zu einem Gemisch von 4-Acetoxy-3-methoxybenzaldehyd (75,7 g), wasserfreiem Natriumacetat (76 g) und Jod (0,8 g) in Essigsäure (300 ml) wird Brom (21 ml) gegeben. Das Gemisch wird für etwa eine Stunde auf 45ºC erwärmt, dann 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt, in Wasser (700 ml) gegossen und filtriert. Der Feststoff wird in Toluol gelöst und die Lösung mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wird zweimal aus Hexanen umkristallisiert unter Gewinnung des gewünschten Produkts.

Schritt 3: Herstellung von 5-Acetoxy-2-formyl-4- methoxyzimtsäuremethylester

Zu einer entgasten Lösung von 4-Acetoxy-6-brom-3- methoxybenzaldehyd (15,4 g) und Bis(triphenylphosphin)- palladium (II) (1,2 g) in DMF (150 ml) wird Triethylamin (31,9 ml) und Acrylsäuremethylester (19,6 g) gegeben. Das Gemisch wird für etwa 1,5 Stunden auf 135ºC erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ether und Wasser verdünnt. Die organische Schicht wird mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wird durch HPLC durch Elution mit 33% Essigsäureethylester in Hexanen, dann Methylenchlorid gereinigt unter Gewinnung des gewünschten Produkts.

Schritt 4: Herstellung von 5-Acetoxy-2-formyl-4- methoxyhydrozimtsäuremethylester

Ein Gemisch von 5-Acetoxy-2-formyl-4-methoxyzimtsäuremethylester (10,8 g) und 10%igem Palladium auf Kohlenstoff (3 g) in Essigsäureethylester (100 ml) wird etwa 18 Stunden bei 45 psi hydriert und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand durch HPLC durch Elution von 50% Essigsäureethylester in Hexanen gereinigt unter Gewinnung des gewünschten Produkts.

Schritt 5: Herstellung von 5-Acetoxy-2-tert- butyldimethylsilyloxymethyl-4- methoxyhydrozimtsäuremethylester

Zu einer Lösung von 5-Acetoxy-2-formyl-4-methoxyhydrozimtsäuremethylester (3,31 g) und Imidazol (2,42 g) in Methylenchlorid (25 ml) wird eine Lösung von tert- Butylchlordimethylsilan (2,73 g) in Methylenchlorid (25 ml) gegeben. Das Gemisch wird etwa 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit Ether und Wasser verdünnt und die organische Schicht mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung des gewünschten Produkts.

Schritt 6: Herstellung von 5-Hydroxy-2-tert- butyldimethylsilyloxymethyl-4- methoxyhydrozimtsäuremethylester

Ein Gemisch von 5-Acetoxy-2-tert-butyldimethylsilyloxymethyl-4-methoxyhydrozimtsäuremethylester (4,64 g) und Kaliumcarbonat (0,16 g) in wasserfreiem Methanol (50 ml) wird etwa 18 Stunden bei 0-5ºC gerührt, mit Wasser verdünnt und der pH-Wert mit verdünnter HCl auf 5 eingestellt. Das Gemisch wird mit Ether extrahiert und die Etherlösung wird mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wird durch HPLC durch Elution mit 20% Essigsäureethylester in Hexanen gereinigt unter Gewinnung des gewünschten Produkts.

Schritt 7: Herstellung von 5-Acetoxy-2-brommethyl-4- methoxyhydrozimtsäuremethylester

Zu einer Lösung von 5-Hydroxy-2-tert-butyldimethylsilyloxymethyl-4-methoxyhydrozimtsäuremethylester (5,21 g) in Tetrabromkohlenstoff (12,35 g) in wasserfreiem Ether (75 ml) und wasserfreiem THF (50 ml) wird portionsweise Triphenylphosphin (9,78 g) gegeben und das Gemisch 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit Ether verdünnt, dann filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand durch Filtration durch Kieselgel in 50% Essigsäureethylester in Hexanen, gefolgt von HPLC durch Elution mit 25% Essigsäureethylester in Hexanen gereinigt unter Gewinnung des gewünschten Produkts.

Schritt 8: Herstellung von 5-Acetoxy-2-[4-tert- butyldimethylsilyloxymethyl-2-methoxy-5-(2- methoxycarbonylethyl)]phenoxymethyl-4- methoxyhydrozimtsäuremethylester

Zu einer Suspension von Pentan-gewaschenem Natriumhydrid (60% in Mineralöl, 0,575 g) in wasserfreiem DMF (5 ml) wird tropfenweise eine Lösung von 5-Hydroxy-2-tert- butyldimethylsilyloxymethyl-4-methoxyhydrozimtsäuremethylester (4,84 g) in DMF (20 ml) gegeben. Die Lösung wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und eine Lösung von 5- Acetoxy-2-brommethyl-4-methoxyhydrozimtsäuremethylester (5,20 g) in DMF (25 ml) wird zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 45 Minuten wird das Gemisch mit Wasser und Ether gestoppt. Die organische Schicht wird mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wird durch HPLC durch Elution mit 25% Essigsäureethylester in Hexanen gereinigt unter Gewinnung des gewünschten Produkts.

Schritt 9: Herstellung von 5-Acetoxy-2-[4-hydroxymethyl-2- methoxy-5-(2-methoxycarbonylethyl)]phenoxymethyl-4- methoxyhydrozimtsäuremethylester

Zu einer Lösung von 5-Acetoxy-2-[4-tert-butyldimethylsilyloxymethyl-2-methoxy-5-(2-methoxycarbonylethyl)]- phenoxymethyl-4-methoxyhydrozimtsäuremethylester (2,51 g) und Essigsäure (0,7 ml) in wasserfreiem THF (20 ml) wird Tetrabutylammoniumfluorid (6,1 ml einer 1N Lösung in THF) gegeben. Die Lösung wird etwa 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit Ether verdünnt und die organische Lösung mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wird durch HPLC durch Elution mit 40% Hexanen in Essigsäureethylester gereinigt.

Schritt 10: Herstellung von 5-Acetoxy-2-[4-brommethyl-2- methoxy-5-(2-methoxycarbonylethyl)]phenoxymethyl-4- methoxyhydrozimtsäuremethylester

Unter Verwendung von im Wesentlichen dem Verfahren von Beispiel 10, Schritt 7, und Reinigen des Rohprodukts durch Flashchromatographie durch Elution mit 33% Essigsäureethylester in Hexanen wird das Gewünschte aus 5-Acetoxy-2-[4- hydroxymethyl-2-methoxy-5-(2-methoxycarbonylethyl)]phenoxymethyl-4-methoxyhydrozimtsäuremethylester hergestellt.

Schritt 11: Herstellung von 5-Hydroxy-2-[4-tert- butyldimethylsilyloxymethyl-2-methoxy-5-(2- methoxycarbonylethyl)]phenoxymethyl-4- methoxyhydrozimtsäuremethylester

Eine Lösung von 5-Acetoxy-2-[4-tert-butyldimethylsilyloxymethyl-2-methoxy-5-(2-methoxycarbonylethyl)]phenoxymethyl-4-methoxyhydrozimtsäuremethylester (2,57 g) und Natriummethoxid (4,2 ml einer 1N-Lösung in Methanol) in THF (25 ml) wird für etwa 18 Stunden bei -78ºC gehalten, dann mit Essigsäure (0,50 ml) gestoppt und mit Essigsäureethylester verdünnt. Die Lösung wird mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wird durch Flashchromatographie durch Elution mit 30% Essigsäureethylester in Hexan gereinigt unter Gewinnung des gewünschten Produkts.

Schritt 12: Herstellung von 5-Acetoxy-2-[4-[4-[[5-(2- methoxycarbonylethyl)-4-tert-butyldimethylsilyloxymethyl-2- methoxy]phenoxymethyl]-MMPM-MMPM-4- methoxyhydrozimtsäuremethylester

Ein Gemisch von Natriumhydroxid (0,6 g einer 60%igen Suspension in Mineralöl) in DMF (2 ml) wird auf -15ºC gekühlt und eine Lösung von 5-Hydroxy-2-[4-tert-butyldimethylsilyloxymethyl-2-methoxy-5-(2-methoxycarbonylethyl)]phenoxymethyl- 4-methoxyhydrozimtsäuremethylester (0,803 g) in DMF (8 ml) wird zugegeben. Das Gemisch wird etwa 30 Minuten gerührt und eine Lösung von 5-Acetoxy-2-[4-brommethyl-2-methoxy-5-(2- methoxycarbonylethyl)]phenoxymethyl-4-methoxyhydrozimtsäuremethylester (0,79 g) in DMF (10 ml) wird zugegeben. Das Gemisch wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt, 2 Stunden gerührt und mit Ether und Wasser verdünnt. Die wässrige Schicht wird mit Ether und Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Schichten mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie durch Elution mit 40% Essigsäureethylester in Hexanen gereinigt unter Gewinnung des gewünschten Produkts.

Schritt 13: Herstellung von 5-Acetoxy-2-[4-[4-[[5-(2- methoxycarbonylethyl)-4-hydroxymethyl-2- methoxy]phenoxymethyl]-MMPM-MMPM-4- methoxyhydrozimtsäuremethylester

Unter Verwendung von im Wesentlichen dem Verfahren von Beispiel 10, Schritt 9, wird das gewünschte Produkt, Fp. 126-127ºC, aus 5-Acetoxy-2-[4-[4-[[5-(2-methoxycarbonylethyl)-4-tert-butyldimethylsilyloxymethyl-2-methoxy]phenoxymethyl]-MMPM-MMPM-4-methoxyhydrozimtsäuremethylester hergestellt.

Schritt 14: Herstellung von 5-Acetoxy-2-[4-[4-[[5-(2- methoxycarbonylethyl)-4-brommethyl-2-methoxy]phenoxymethyl]- MMPM-MMPM-4-methoxyhydrozimtsäuremethylester

Unter Verwendung von im Wesentlichen dem Verfahren von Beispiel 10, Schritt 7, wird das gewünschte Produkt aus 5-Acetoxy-2-[4-[4-[[5-(2-methoxycarbonylethyl)-4-hydroxymethyl-2-methoxy]phenoxymethyl]-MMPM-MMPM-4-methoxyhydrozimtsäuremethylester hergestellt.

Schritt 15: Herstellung von 5-Hydroxy-2-[4-[4-[[5-(2- methoxycarbonylethyl)-4-tert-butyldimethylsilyloxymethyl-2- methoxy]phenoxymethyl]-MMPM-MMPM-4- methoxyhydrozimtsäuremethylester

Unter Verwendung von im Wesentlichen dem Verfahren von Beispiel 11 wird das gewünschte Produkt aus 5-Acetoxy-2- [4-[4-[[5-(2-methoxycarbonylethyl)-4-tert-butyldimethylsilyloxymethyl-2-methoxy]phenoxymethyl]-MMPM-MMPM-4-methoxyhydrozimtsäuremethylester hergestellt.

Schritt 16: Herstellung von 5-Acetoxy-2-[4-[4-[4-[4-[4-[4- [[5-(2-methoxycarbonylethyl)-4-tert-butyldimethylsilyloxymethyl-2-methoxy]phenoxymethyl]-MMPM-MMPM-MMPM- MMPM-MMPM-MMPM-4-methoxyhydrozimtsäuremethylester

Unter Verwendung von im Wesentlichen dem Verfahren von Beispiel 10, Schritt 12, wird das Gewünschte aus 5- Hydroxy-2-[4-[4-[[5-(2-methoxycarbonylethyl)-4-tert-butyldimethylsilyloxymethyl-2-methoxy]phenoxymethyl]-MMPM-MMPM-4- methoxyhydrozimtsäuremethylester und 5-Acetoxy-2-[4-[4-[[5- (2-methoxycarbonylethyl)-4-brommethyl-2-methoxy]phenoxymethyl]-MMPM-MMPM-4-methoxyhydrozimtsäuremethylester hergestellt.

Schritt 17: Herstellung von 5-Acetoxy-2-[4-[4-[4-[4-[4-[4- [[5-(2-methoxycarbonylethyl)-4-hydroxymethyl-2- methoxy]phenoxymethyl]-MMPM-MMPM-MMPM-MMPM-MMPM-MMPM-4- methoxyhydrozimtsäuremethylester

Unter Verwendung von im Wesentlichen dem Verfahren von Beispiel 10, Schritt 9, wird das gewünschte Produkt aus 5-Acetoxy-2-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[[5-(2-methoxycarbonylethyl)-4- tert-butyldimethylsilyloxymethyl-2-methoxy]phenoxymethyl]- MMPM-MMPM-MMPM-MMPM-MMPM-MMPM-4-methoxyhydrozimtsäuremethylester hergestellt.

Schritt 18: Herstellung von 5-Acetoxy-2-[4-[4-[4-[4-[4-[4- [[5-(2-methoxycarbonylethyl)-4-brommethyl-2- methoxy]phenoxymethyl]-MMPM-MMPM-MMPM-MMPM-MMPM-MMPM-4- methoxyhydrozimtsäuremethylester

Unter Verwendung von im Wesentlichen dem Verfahren von Beispiel 10, Schritt 7, wird das gewünschte Produkt aus 5-Acetoxy-2-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[[5-(2-methoxycarbonylethyl)-4- hydroxymethyl-2-methoxy]phenoxymethyl]-MMPM-MMPM-MMPM-MMPM- MMPM-MMPM-4-methoxyhydrozimtsäuremethylester hergestellt.

Schritt 19: Herstellung von 5-Hydroxy-2-[4-[4-[4-[4-[4-[4- [[5-(2-methoxycarbonylethyl)-4-tert-butyldimethylsilyloxymethyl-2-methoxy]phenoxymethyl]-MMPM-MMPM-MMPM-MMPM- MMPM-MMPM-4-methoxyhydrozimtsäuremethylester

Unter Verwendung von im Wesentlichen dem Verfahren von Beispiel 10, Schritt 11, wird das gewünschte Produkt aus 5-Acetoxy-2-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[[5-(2-methoxycarbonylethyl)-4- tert-butyldimethylsilyloxymethyl-2-methoxy]phenoxymethyl]- MMPM-MMPM-MMPM-MMPM-MMPM-MMPM-4-methoxyhydrozimtsäuremethylester hergestellt.

Schritt 20: Herstellung von 5-Acetoxy-2-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4- [4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[[5-(2-methoxycarbonylethyl)-4-tert- butyldimethylsilyloxymethyl-2-methoxy]phenoxymethyl]-MMPM- MMPM-MMPM-MMPM-MMPM-MMPM-MMPM-MMPM-MMPM-MMPM-MMPM-MMPM-MMPM- MMPM-4-methoxyhydrozimtsäuremethylester

Unter Verwendung von im Wesentlichen dem Verfahren von Beispiel 10, Schritt 12, wird das gewünschte Produkt aus 5-Acetoxy-2-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[[5-(2-methoxycarbonylethyl)-4- brommethyl-2-methoxy]phenoxymethyl]-MMPM-MMPM-MMPM-MMPM-MMPM- MMPM-4-methoxyhydrozimtsäuremethylester und 5-Acetoxy-2-[4- [4-[4-[4-[4-[4-[[5-(2-methoxycarbonylethyl)-4-tert-butyldimethylsilyloxymethyl-2-methoxy]phenoxymethyl]-MMPM-MMPM-MMPM- MMPM-MMPM-MMPM-4-methoxyhydrozimtsäuremethylester hergestellt.

Schritt 21: Herstellung von 5-Acetoxy-2-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4- [4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[[5-(2-methoxycarbonylethyl)-4- hydroxymethyl-2-methoxy]phenoxymethyl]-MMPM-MMPM-MMPM-MMPM- MMPM-MMPM-MMPM-MMPM-MMPM-MMPM-MMPM-MMPM-MMPM-MMPM-4- methoxyhydrozimtsäuremethylester

Unter Verwendung von im Wesentlichen dem Verfahren von Beispiel 10, Schritt 9, wird das gewünschte Produkt aus 5-Acetoxy-2-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[[5-(2- methoxycarbonylethyl)-4-tert-butyldimethylsilyloxymethyl-2- methoxy]phenoxymethyl]-MMPM-MMPM-MMPM-MMPM-MMPM-MMPM-MMPM- MMPM-MMPM-MMPM-MMPM-MMPM-MMPM-MMPM-4-methoxyhydrozimtsäuremethylester hergestellt.

Beispiel 11

Die nachstehenden Abkürzungen werden in diesem Beispiel verwendet:
MMPM gibt [5-(2-Methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl] wieder.
BIPM gibt [2-Benzyloxy-5-isobutyl]phenoxymethyl] wieder.

Herstellung von 5-Acetoxy-2-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4- [4-[4-[[5-(2-methoxycarbonylethyl)-4-hydroxymethyl-2- methoxy]phenoxymethyl]-BIPM-MMPM-MMPM-BIPM-MMPM-MMPM-BIPM- MMPM-MMPM-BIPM-MMPM-MMPM-BIPM-4- methoxyhydrozimtsäuremethylester

Schritt 1: Herstellung von 5-Acetoxy-2-[4-[[4-tert- butyldimethylsilyloxymethyl-5-(2-methoxycarbonylethyl)-2- methoxy]phenoxymethyl]-BIPM-4- methoxyhydrozimtsäuremethylester

Unter Verwendung von im Wesentlichen dem Verfahren von Beispiel 10, Schritt 8, wird das gewünschte Produkt aus 5-Acetoxy-2-brommethyl-4-methoxyhydrozimtsäuremethylester und 5-[(5-Benzyloxy-2-isobutyl-4-hydroxy)benzyloxy]-2-tert-butyldimethylsiloxymethyl-4-methoxyhydrozimtsäuremethylester hergestellt.

Schritt 2: Herstellung von 5-Acetoxy-2-[4-[[4-brommethyl-5- (2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-BIPM-4- methoxyhydrozimtsäuremethylester

Unter Verwendung von im Wesentlichen den Verfahren von Beispiel 10, Schritte 9 und 10, wird das gewünschte Produkt aus 5-Acetoxy-2-[4-[[4-tert-butyldimethylsilyloxymethyl- 5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-BIPM-4- methoxyhydrozimtsäuremethylester hergestellt.

Schritt 3: Herstellung von 5-Hydroxy-2-[4-[[4-tert- butyldimethylsilyloxymethyl-5-(2-methoxycarbonylethyl)-2- methoxy]phenoxymethyl]-BIPM-4- methoxyhydrozimtsäuremethylester

Unter Verwendung von im Wesentlichen dem Verfahren von Beispiel 10, Schritt 11, wird das gewünschte Produkt aus 5-Acetoxy-2-[4-[[4-tert-butyldimethylsilyloxymethyl-5-(2- methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-BIPM-4-methoxyhydrozimtsäuremethylester hergestellt.

Schritt 4: Herstellung von 5-Acetoxy-2-[4-[4-[4-[4-[[4-tert- butyldimethylsilyloxymethyl-5-(2-methoxycarbonylethyl)-2- methoxy]phenoxymethyl]-BIPM-MMPM-MMPM-BIPM-4- methoxyhydrozimtsäuremethylester

Unter Verwendung von im Wesentlichen dem Verfahren von Beispiel 10, Schritt 12, wird das gewünschte Produkt aus 5-Acetoxy-2-[4-[[4-brommethyl-5-(2-methoxycarbonylethyl)-2- methoxy]phenoxymethyl]-BIPM-4-methoxyhydrozimtsäuremethylester und 5-Hydroxy-2-[4-[[4-tert-butyldimethylsilyloxymethyl-5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]- BIPM-4-methoxyhydrozimtsäuremethylester hergestellt.

Schritt 5: Herstellung von 5-Acetoxy-2-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4- [4-[4-[4-[[4-tert-butyldimethylsilyloxymethyl-5-(2- methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-BIPM-MMPM- MMPM-BIPM-MMPM-MMPM-BIPM-MMPM-MMPM-BIPM-4- methoxyhydrozimtsäuremethylester

Unter Verwendung von im Wesentlichen den Verfahren von Beispiel 11, Schritte 2, 3, 4 und 5, wird das gewünschte Produkt aus 5-Acetoxy-2-[4-[4-[4-[4-[[4-tert-butyldimethylsilyloxymethyl-5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-BIPM-MMPM-MMPM-BIPM-4-methoxyhydrozimtsäuremethylester hergestellt.

Schritt 6: Herstellung von 5-Hydroxy-2-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4- [4-[4-[4-[[4-tert-butyldimethylsilyloxymethyl-5-(2- methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-BIPM-MMPM- MMPM-BIPM-MMPM-MMPM-BIPM-MMPM-MMPM-BIPM-4- methoxyhydrozimtsäuremethylester

Unter Verwendung von im Wesentlichen dem Verfahren von Beispiel 10, Schritt 11, wird das gewünschte Produkt aus 5-Acetoxy-2-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[[4-tert-butyldimethylsilyloxymethyl-5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-BIPM-MMPM-MMPM-BIPM-MMPM-MMPM-BIPM-MMPM-MMPM-BIPM- 4-methoxyhydrozimtsäuremethylester hergestellt.

Schritt 6: Herstellung von 5-Acetoxy-2-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4- [4-[4-[4-[4-[4-[4-[[5-(2-methoxycarbonylethyl)-4-tert- butyldimethylsilyloxymethyl-2-methoxy]phenoxymethyl]-BIPM- MMPM-MMPM-BIPM-MMPM-MMPM-BIPM-MMPM-MMPM-BIPM-MMPM-MMPM-BIPM- 4-methoxyhydrozimtsäuremethylester

Unter Verwendung von im Wesentlichen dem Verfahren von Beispiel 10, Schritt 12, wird das gewünschte Produkt aus 5-Hydroxy-2-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[[4-tert-butyldimethylsilyloxymethyl-5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-BIPM-MMPM-MMPM-BIPM-MMPM-MMPM-BIPM-MMPM-MMPM-BIPM- 4-methoxyhydrozimtsäuremethylester und 5-Acetoxy-2-[4-[[4- brommethyl-5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-BIPM-4-methoxyhydrozimtsäuremethylester hergestellt.

Schritt 7: Herstellung von 5-Acetoxy-2-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4- [4-[4-[4-[4-[4-[4-[[5-(2-methoxycarbonylethyl)-4- hydroxymethyl-2-methoxy]phenoxymethyl]-BIPM-MMPM-MMPM-BIPM- MMPM-MMPM-BIPM-MMPM-MMPM-BIPM-MMPM-MMPM-BIPM-4- methoxyhydrozimtsäuremethylester

Unter Verwendung von im Wesentlichen dem Verfahren von Beispiel 10, Schritt 9, wird das gewünschte Produkt aus 5-Acetoxy-2-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[[5-(2- methoxycarbonylethyl)-4-tert-butyldimethylsilyloxymethyl-2- methoxy]phenoxymethyl]-BIPM-MMPM-MMPM-BIPM-MMPM-MMPM-BIPM- MMPM-MMPM-BIPM-MMPM-MMPM-BIPM-4-methoxyhydrozimtsäuremethylester hergestellt.

Beispiel 12

Herstellung von 2-[4-[4-[4-[[5-(2-Carboxyethyl)-2- methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-carboxyethyl)-2- methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-carboxyethyl)-2- methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-carboxyethyl)-2- methoxy]phenoxymethyl]-4-methoxyhydrozimtsäure

Schritt 1: Herstellung von 2-Brom-5-methoxybenzaldehyd

Zu einer Lösung von m-Anisaldehyd (25,2 g) und wasserfreiem Natriumacetat (37,6 g) in Essigsäure (150 ml) wird Brom (30,8 g) gegeben und die erhaltene Lösung wird über Nacht bei 45ºC, dann bei Raumtemperatur etwa 4 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser (300 ml) gegossen, 15 Minuten gerührt, dann filtriert und der feste Rückstand in Toluol gelöst. Die Toluollösung wird mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wird aus Hexanen umkristallisiert unter Gewinnung des gewünschten Produkts.

Schritt 2: Herstellung von 2-Formyl-4- methoxyzimtsäuremethylester

Unter Verwendung von im Wesentlichen dem Verfahren von Beispiel 10, Schritt 3, und Reinigen des Rohprodukts durch Umkristallisation aus Hexanen wird das gewünschte Produkt aus 2-Brom-5-methoxybenzaldehyd hergestellt.

Schritt 3: Herstellung von 2-Hydroxymethyl-4- methoxyhydrozimtsäuremethylester

Ein Gemisch von 2-Formyl-4-methoxyzimtsäuremethylester (15,9 g) und 10%igem Palladium auf Kohlenstoff (2 g) in Essigsäureethylester (200 ml) wird unter Wasserstoffdruck bei 45 psi etwa 18 Stunden geschüttelt. Das Gemisch wird filtriert, im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand durch HPLC durch Elution mit Hexanen/Essigsäureethylester (3 : 2) gereinigt unter Gewinnung des gewünschten Produkts.

Schritt 4: Herstellung von 2-Brommethyl-4- methoxyhydrozimtsäuremethylester

Unter Verwendung von im Wesentlichen dem Verfahren von Beispiel 10, Schritt 7, und Reinigen des Rohprodukts durch HPLC durch Elution mit 10% Essigsäureethylester in Hexanen wird das gewünschte Produkt aus 2-Hydroxymethyl-4- methoxyhydrozimtsäuremethylester hergestellt.

Schritt 5: Herstellung von 2-[4-[[5-(2-Methoxycarbonylethyl)- 4-tert-butyldimethylsilyloxymethyl-2-methoxy]phenoxymethyl]- [5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-4- methoxyhydrozimtsäuremethylester

Unter Verwendung von im Wesentlichen dem Verfahren von Beispiel 10, Schritt 8, und Reinigen des Rohprodukts durch Flashchromatographie durch Elution mit Hexanen/Essigsäureethylester (2 : 1) wird das gewünschte Produkt aus 5- Hydroxy-2-[4-tert-butyldimethylsilyloxymethyl-2-methoxy-5-(2- methoxycarbonylethyl)]phenoxymethyl-4-methoxyhydrozimtsäuremethylester und 2-Brommethyl-4-methoxyhydrozimtsäuremethylester hergestellt.

Schritt 6: Herstellung von 2-[4-[[5-(2-Methoxycarbonylethyl)- 4-hydroxymethyl-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2- methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-4- methoxyhydrozimtsäuremethylester

Unter Verwendung von im Wesentlichen dem Verfahren von Beispiel 10, Schritt 9, wird das gewünschte Produkt aus 2-[4-[[5-(2-Methoxycarbonylethyl)-4-tert-butyldimethylsilyloxymethyl-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-4-methoxyhydrozimtsäuremethylester hergestellt.

Schritt 7: Herstellung von 2-Brommethyl-4-methoxy-5-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5- methoxybenzyloxy]hydrozimtsäuremethylester

Zu einer Lösung von 2-[4-[[5-(2-Methoxycarbonylethyl)-4-hydroxymethyl-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-4-methoxyhydrozimtsäuremethylester (0,282 g) in Chloroform (5 ml) wird tropfenweise Bromtrimethylsilan (0,167 ml) gegeben und die Lösung 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Essigsäureethylester und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verdünnt. Die organische Schicht wird mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wird durch Flashchromatographie durch Elution mit Hexanen/Essigsäureethylester (3 : 1) gereinigt unter Gewinnung des gewünschten Produkts.

Schritt 8: Herstellung von 5-Acetoxy-2-[4-[[5-(2- methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2- methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-4- methoxyhydrozimtsäuremethylester

Unter Verwendung von im Wesentlichen dem Verfahren von Beispiel 10, Schritt 8, und Reinigen des Rohprodukts durch Flashchromatographie durch Elution mit Hexanen/Essigsäureethylester (1 : 1) wird das gewünschte Produkt aus 5- Acetoxy-2-[4-brommethyl-2-methoxy-5-(2-methoxycarbonylethyl)]phenoxymethyl]-4-methoxyhydrozimtsäuremethylester und 3-Hydroxy-4-methoxyhydrozimtsäuremethylester hergestellt.

Schritt 9: Herstellung von 5-Hydroxy-2-[4-[[5-(2- methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2- methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-4- methoxyhydrozimtsäuremethylester

Eine Lösung von 5-Acetoxy-2-[4-[[5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-4-methoxyhydrozimtsäuremethylester (0,197 g) in THF (3 ml) wird auf -78ºC gekühlt und eine 1M-Lösung von Natriummethoxid in Methanol (0,34 ml) wird tropfenweise zugegeben. Die erhaltene Lösung wird bei -78ºC etwa 20 Stunden gerührt, dann mit Essigsäure (0,2 ml) gestoppt und mit Wasser und Essigsäureethylester verdünnt. Die organische Schicht wird mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung des gewünschten Produkts.

Schritt 10: Herstellung von 2-[4-[4-[4-[[5-(2- Methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2- methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2- methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2- methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-4- methoxyhydrozimtsäuremethylester

Unter Verwendung von im Wesentlichen dem Verfahren von Beispiel 10, Schritt 8, und Reinigen des Rohprodukts durch Flashchromatographie durch Elution mit Hexanen/Essigsäureethylester (3 : 2) wird das gewünschte Produkt aus 5- Hydroxy-2-[4-[[5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]- 4-methoxyhydrozimtsäuremethylester und 2-Brommethyl-4-methoxy-5-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxybenzyloxy]hydrozimtsäuremethylester hergestellt.

Schritt 11: Herstellung von 2-[4-[4-[4-[[5-(2-Carboxyethyl)- 2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-carboxyethyl)-2- methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-carboxyethyl)-2- methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-carboxyethyl)-2- methoxy]phenoxymethyl]-4-methoxyhydrozimtsäure

Zu einer Lösung von 2-[4-[4-[4-[[5-(2-Methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)- 2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-4-methoxyhydrozimtsäuremethylester (0,145 g) in Methanol (1,5 ml) wird 1N Natriumhydroxidlösung (1,5 ml) gegeben. Das Gemisch wird etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und THF (2 ml) wird zugegeben. Dieses Gemisch wird bei Raumtemperatur etwa 18 Stunden gerührt und im Vakuum auf etwa ein halbes Volumen aufkonzentriert. Dieses Gemisch wird auf 0ºC gekühlt und der pH-Wert mit 10%iger HCl auf 4 eingestellt, dann filtriert. Der feste Rückstand wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und in 10%igem wässrigem Ammoniak gelöst und diese Lösung im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung des gewünschten Produkts als das Ammoniumsalz. Fp. 199-201ºC.

Beispiel 13

Herstellung von Polymer von 3,4-Dihydroxy-6- methylphenylessigsäure und Formaldehyd

Eine Lösung von 3,4-Dihydroxy-6-methylphenylessigsäure (1,72 g) und s-Trioxan (0,25 g) in Essigsäure (5 ml) wird auf 90ºC erhitzt und Essigsäure/konzentrierte Schwefelsäure (4 : 1) (0,25 ml) wird zugegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden auf 90ºC erhitzt, dann in Eiswasser gegossen. Das Gemisch wird filtriert, der Feststoff mit Wasser gewaschen, dann in verdünntem wässrigem Ammoniak gelöst. Die Lösung wird im Vakuum bei 40-45ºC aufkonzentriert unter Gewinnung des gewünschten Produkts als das Ammoniumsalz.

Beispiel 14

Herstellung von 5-[3-[3-[[5-Carbamoylmethyloxy-2- carboxymethyloxy]benzyl]-[5-carboxymethyloxy-2- methoxy]benzyl]-[5-carbamoylmethyloxy-2-methoxy]benzyl]-3- methyl-4-methoxyphenoxyessigsäure

Schritt 1: Herstellung von 5-Benzoyloxy-3-brom-2- hydroxybenzaldehyd

Ein Gemisch von 5-Benzoyloxy-2-hydrobenzaldehyd (32 g) und Natriumacetat (12,2 g) in Essigsäure (165 ml) wird auf 15ºC gekühlt und Brom (25 ml) wird tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten bei 15ºC und etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und filtriert. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, dann in Toluol gelöst und zweimal mit Toluol azeotrop destilliert unter Gewinnung des gewünschten Produkts.

Schritt 2: Herstellung von 5-Benzoyloxy-3-brom-2- methoxybenzaldehyd

5-Benzoyloxy-3-brom-2-hydroxybenzaldehyd (43,6 g) und Kaliumcarbonat (19,3 g) werden in Acetonitril (300 ml) vereinigt und Methyljodid (40 ml) wird zugegeben. Das Gemisch wird etwa 24 Stunden bei 45-50ºC gerührt und das überschüssige Methyljodid im Vakuum entfernt. Das Gemisch wird mit Ether verdünnt, mit Wasser, Salzlösung gewaschen und die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet. Der organische Stoff wird filtriert und im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung des gewünschten Produkts.

Schritt 3: Herstellung von 3-Brom-5-hydroxy-2- methoxybenzaldehyd

5-Benzoyloxy-3-brom-2-methoxybenzaldehyd (41,9 g) in THF (350 ml) wird auf -40ºC gekühlt und Natriummethoxid in Methanol (25%, 27 ml) wird zugegeben. Das Gemisch wird etwa 35 Minuten gerührt, mit 1M HCl (140 ml) gestoppt, mit Ether verdünnt und mit Wasser, dann Salzlösung gewaschen. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand mit Toluol azeotrop destilliert unter Gewinnung des gewünschten Produkts, das ohne weitere Behandlung für den nächsten Schritt verwendet wurde.

Schritt 4: Herstellung von 5-Benzyloxy-3-brom-2- methoxybenzaldehyd

3-Brom-5-hydroxy-2-methoxybenzaldehyd (26,8 g) und Kaliumcarbonat (17,6 g) werden in Acetonitril (400 ml) vereinigt und Benzylbromid (16,5 ml) wird zugegeben. Das Gemisch wird bei 81ºC etwa 2,5 Stunden gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt und mit Ether verdünnt. Das Gemisch wird mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Das Rohprodukt wird durch Flashchromatographie durch Elution mit Ether/Methylenchlorid/Hexan (1 : 1 : 8) gereinigt unter Gewinnung des gewünschten Produkts.

Schritt 5: Herstellung von 5-Benzyloxy-1-brom-3- hydroxymethyl-2-methoxybenzol

Eine Lösung von 5-Benzyloxy-3-brom-2-methoxybenzaldehyd (42 g) in THF (400 ml) wird auf -60ºC gekühlt und eine 0,5M-Lösung Natriumborhydrid in Diglym (130 ml) wird tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird etwa 40 Minuten gerührt, dann 2M HCl (130 ml) zugegeben. Das Gemisch wird mit Ether verdünnt und die organische Schicht mit Wasser, Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Das Rohprodukt wird durch Flashchromatographie durch Elution mit 50% Ether in Hexan gereinigt unter Gewinnung des gewünschten Produkts.

Schritt 6: Herstellung von 5-Benzyloxy-1-brom-3-tert- butyldiphenylsilyloxymethyl-2-methoxybenzol

Zu einer Lösung von 5-Benzyloxy-1-brom-3-hydroxymethyl-2-methoxybenzol (41 g) in Methylenchlorid (350 ml) wird Imidazol (10,6 g) und tert-Butyldimethylsilylchlorid (34 ml), gefolgt von DMAP (0,5 g) gegeben. Das Gemisch wird etwa 45 Minuten gerührt, mit Ether verdünnt, mit Wasser, Salzlösung gewaschen und die organische Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Das Rohprodukt wird durch Flashchromatographie durch Elution mit 10 % Ether in Hexan gereinigt unter Gewinnung des gewünschten Produkts.

Schritt 7: Herstellung von 2-(2-Methoxy)ethoxymethoxy-5- benzoyloxybenzaldehyd

Zu einer Lösung von Natriumhydrid (60%ige Dispersion, 0,84 g) in wasserfreiem THF (15 ml), das auf -20ºC gekühlt wurde, wird innerhalb 5 Minuten ein Gemisch von 5-Benzoyloxy- 2-hydroxybenzaldehyd (4,84 g), 2-Methoxyethoxymethylchlorid (2,51 ml) und DPMU (5 ml) gegeben. Das Gemisch wird dann etwa 4,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, 1N HCl (5 ml) wird zugegeben und das Gemisch mit Ether verdünnt. Das Gemisch wird mit Wasser, Salzlösung gewaschen und die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Das Rohprodukt wird durch Flashchromatographie durch Elution mit Essigsäureethylester/Methylenchlorid/Hexane (3 : 1 : 6) gereinigt unter Gewinnung des gewünschten Produkts.

Schritt 8: Herstellung von 2-(2-Methoxy)ethoxymethoxy-5- benzoyloxybenzylalkohol

Eine Lösung von 2-(2-Methoxy)ethoxymethoxy-5-benzoyloxybenzaldehyd (5,25 g) in THF (35 ml) wird auf -78ºC gekühlt und eine 0,5M Lösung von Natriumborhydrid in Diglym (15,9 ml) wird zugegeben. Das Gemisch wird bei -78ºC etwa 5 Minuten, dann etwa 3 Stunden bei -45ºC gerührt. Das Gemisch wird mit Ether verdünnt und 1N HCl (16 ml) wird zugegeben. Die Schichten werden getrennt und die organische Schicht mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Das Rohprodukt wird durch Flashchromatographie durch Elution mit 35% Essigsäureethylester/5% Methanol in Hexan gereinigt unter Gewinnung des gewünschten Produkts.

Schritt 9: Herstellung von 2-(2-Methoxy)ethoxymethoxy-5- benzoyloxybenzylbromid

Zu einer Lösung von 2-(2-Methoxy)ethoxymethoxy-5- benzoyloxybenzylalkohol (5,25 g) in THF (90 ml) wird Triphenylphosphin (4,98 g) und N-Hromsuccinimid (3,38 g) gegeben. Das Gemisch wird etwa 30 Minuten bei 20ºC gerührt, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Das Rohprodukt wird durch Flashchromatographie durch Elution mit 25% Essigsäureethylester in Hexan gereinigt unter Gewinnung des gewünschten Produkts.

Schritt 10: Herstellung von 5-Benzyloxy-1-[5-benzoyloxy-2-(2- methoxy)ethoxymethoxy]benzyl-3-tert- butyldiphenylsilyloxymethyl-2-methoxybenzol

Zu einer Suspension von Zink (41,5 g) in THF (20 ml) wird 1,2-Dibromethan (1,35 ml) gegeben und das Gemisch wird unter Rückfluss für etwa 1,5 Minuten heftig gerührt. Das Gemisch wird auf -3ºC gekühlt und eine Lösung von 2-(2- Methoxy)ethoxymethoxy-5-benzoyloxybenzylbromid (30,7 g) in THF (90 ml) wird über einen Zeitraum von etwa 3 Stunden zugegeben. Das Gemisch wird für weitere 15 Minuten nach der Zugabe gerührt, dann absetzen lassen. Etwa eine Hälfte der Überstandslösung wird dann zu einer Lösung von 5-Benzyloxy-1- brom-3-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl-2-methoxybenzol (38,2 g) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (2,77 g) in THF (205 ml) gegeben. Das Gemisch wird etwa 1,5 Stunden bei 70ºC gerührt, dann wird der Rest der benzylischen Zinklösung zugegeben und das Rühren etwa 15 Stunden bei 70ºC fortgesetzt. Das Gemisch wird gekühlt, mit Ether verdünnt, mit wässriger Ammoniumchloridlösung, Salzlösung gewaschen und die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Das Rohprodukt wird durch Flashchromatographie durch Elution mit 40% Ether in Hexan gereinigt unter Gewinnung des gewünschten Produkts.

Schritt 11: Herstellung von 5-Benzyloxy-1-[5-benzoyloxy-2-(2- methoxy)ethoxymethoxy]benzyl-3-hydroxymethyl-2-methoxybenzol

Zu einer Lösung von 5-Benzyloxy-1-[5-benzoyloxy-2-(2- methoxy)ethoxymethoxy]benzyl-3-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl-2-methoxybenzol (28,3 g) in THF (75 ml) wird eine 2M- Lösung von Essigsäure in THF (25 ml), dann eine Lösung von 1M Tetrabutylammoniumfluorid in THF (50 ml) gegeben, Das Gemisch wird bei Raumtemperatur etwa 3 Stunden gerührt, mit Ether verdünnt, mit Wasser, Salzlösung gewaschen und die organische Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Das Rohpodukt wird durch Flashchromatographie durch Elution mit einem Gradienten von 80% bis 100 % Ether in Hexan gereinigt unter Gewinnung des gewünschten Produkts.

Schritt 12: Herstellung von 5-Benzyloxy-1-[5-benzoyloxy-2-(2- methoxy)ethoxymethoxy]benzyl-3-brommethyl-2-methoxybenzol

Unter Verwendung von im Wesentlichen dem Verfahren von Beispiel 14, Schritt 9, und Reinigen des Rohprodukts durch Flashchromatographie durch Elution mit Ether/Methylenchlorid/Hexan (5 : 1 : 4) wird das Gewünschte aus 5-Benzyloxy- 1-[5-benzoyloxy-2-(2-methoxy)ethoxymethoxy]benzyl-3-hydroxymethyl-2-methoxybenzol hergestellt.

Schritt 13: Herstellung von 5-Benzyloxy-1-(5-benzoyloxy-2- hydroxy)benzyl-3-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl-2- methoxybenzol

Zu einer Lösung von 5-Benzyloxy-1-[5-benzoyloxy-2-(2- methoxy)ethoxymethoxy]benzyl-3-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl-2-methoxybenzol (4,3 g) in Isopropanol (20 ml) und Aceton (5 ml) wird Pyridinium-p-toluolsulfonat (1,35 g) gegeben und das Gemisch etwa 34 Stunden auf 68ºC erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, mit Ether verdünnt, mit Wasser, Salzlösung gewaschen und die organische Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Das Rohprodukt wird durch Flashchromatographie durch Elution mit 40 % Ether in Hexan gereinigt unter Gewinnung des gewünschten Produkts.

Schritt 14: Herstellung von 5-Benzyloxy-1-(5-benzoyloxy-2- hydroxy-3-jod)benzyl-3-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl-2- methoxybenzol

Zu einer Lösung von 5-Benzyloxy-1-(5-benzoyloxy-2- hydroxy)benzyl-3-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl-2-methoxybenzol (3,34 g) und Morpholin (1 ml) in Methylenchlorid (20 ml) wird Jod (1,31 g) gegeben und das Gemisch etwa 2,5 Stunden gerührt. Zu dem Gemisch wird 1M HCl (7 ml) gegeben und das Gemisch wird mit Natriumbisulfitlösung, Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Das Rohprodukt wird durch Flashchromatographie durch Elution mit Ether/Methylenchlorid/Hexan (2 : 1 : 7) gereinigt unter Gewinnung des gewünschten Produkts.

Schritt 15: Herstellung von 5-Benzyloxy-1-(5-benzoyloxy-2- methoxy-3-jod)benzyl-3-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl-2- methoxybenzol

Unter Verwendung von im Wesentlichen dem Verfahren von Beispiel 2, Schritt 6, und Reinigen des Rohprodukts durch Flashchromatographie durch Elution mit einem Gradienten von 20% bis 30% Ether in Hexan wird das gewünschte Produkt aus 5-Benzyloxy-1-(5-benzoyloxy-2-hydroxy-3-jod)benzyl-3-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl-2-methoxybenzol hergestellt.

Schritt 16: Herstellung von 1-[3-[3-[[5-Benzoyloxy-2-(2- methoxy)ethoxymethoxy]benzyl]-[5-benzyloxy-2-methoxy]benzyl]- [5-benzoyloxy-2-methoxy]benzyl]-5-benzyloxy-3-tert- butyldiphenylsilyloxymethyl-2-methoxybenzol

Unter Verwendung von im Wesentlichen dem Verfahren von Beispiel 14, Schritt 10, und Reinigen des Rohprodukts durch Flashchromatographie durch Elution mit 70% Ether in Hexan wird das gewünschte Produkt aus 5-Benzyloxy-1-(5-benzoyloxy-2-methoxy-3-jod)benzyl-3-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl-2-methoxybenzol und 5-Benzyloxy-1-[5-benzoyloxy-2-(2- methoxy)ethoxymethoxy]benzyl-3-brommethyl-2-methoxybenzol hergestellt.

Schritt 17: Herstellung von 1-[3-[3-[[5-Hydroxy-2-(2- methoxy)ethoxymethoxy]benzyl]-[5-benzyloxy-2-methoxy]benzyl]- [5-hydroxy-2-methoxy]benzyl]-5-benzyloxy-3-tert- butyldiphenylsilyloxymethyl-2-methoxybenzol

Eine Lösung von 1-[3-[3-[[5-Benzoyloxy-2-(2-methoxy)- ethoxymethoxy]benzyl]-[5-benzyloxy-2-methoxy]benzyl]-[5-benzoyloxy-2-methoxy]benzyl]-5-benzyloxy-3-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl-2-methoxybenzol (0,65 g) in THF (2 ml) wird auf -50ºC gekühlt und eine Lösung von 25%igem Natriummethoxid in Methanol (0,23 ml) wird zugegeben. Die Lösung wird etwa 35 Minuten gerührt, mit 1M HCl (10 ml) gestoppt, mit Ether verdünnt und die organische Lösung mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Das Rohprodukt wird durch Flashchromatographie durch Elution mit Ether/Methylenchlorid/Hexan (1 : 2 : 7) gereinigt unter Gewinnung des gewünschten Produkts.

Schritt 18: Herstellung von 1-[3-[3-[[5-Carbamoylmethyloxy-2- (2-methoxy)ethoxymethoxy]benzyl]-[5-benzyloxy-2- methoxy]benzyl]-[5-carbamoylmethyloxy-2-methoxy]benzyl]-5- benzyloxy-3-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl-2-methoxybenzol

Zu einem Gemisch von 1-[3-[3-[[5-Hydroxy-2-(2-methoxy)ethoxymethoxy]benzyl]-[5-benzyloxy-2-methoxy]benzyl]-[5- hydroxy-2-methoxy]benzyl]-5-benzyloxy-3-tert-butyldiphenylsilyloxymethyl-2-methoxybenzol (0,43 g) und Kaliumcarbonat (0,12 g) in Acetonitril (2 ml) wird 2-Bromacetamid (0,12 g) gegeben und das Gemisch bei 40ºC etwa 14 Stunden gerührt. Das Gemisch wird gekühlt, mit Essigsäureethylester verdünnt, mit 0,1M HCl (4 ml), Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rohstoff wird durch Flashchromatographie durch Elution mit Essigsäureethylester gereinigt unter Gewinnung des gewünschten Produkts.

Schritt 19: Herstellung von 1-[3-[3-[[5-Carbamoylmethyloxy-2- (2-methoxy)ethoxymethoxy]benzyl]-[5-hydroxy-2-methoxy]- benzyl]-[5-carbamoylmethyloxy-2-methoxy]benzyl]-5-hydroxy-3- methyl-2-methoxybenzol

Das Produkt aus Beispiel 14, Schritt 18, wird in einer Lösung von THF/Essigsäure (1 : 1) gelöst, 5%iges Palladium auf Kohlenstoff (100 mg) wird zugegeben und das Gemisch unter Wasserstoff bei Atmosphärendruck etwa 7 Stunden gerührt. Dies wurde filtriert, aufkonzentriert und der Rückstand in Ethanol gelöst, 200 mg 5%iges Palladium auf Kohlenstoff zugegeben und unter Wasserstoff etwa 24 Stunden gerührt. Das Gemisch wird filtriert, aufkonzentriert unter Gewinnung des gewünschten Produkts, das ohne weitere Behandlung für den nächsten Schritt verwendet wurde.

Schritt 20: Herstellung von 1-[3-[3-[[5-Carbamoylmethyloxy-2- hydroxy]benzyl]-[5-hydroxy-2-methoxy]benzyl]-[5- carbamoylmethyloxy-2-methoxy]benzyl]-5-hydroxy-3-methyl-2- methoxybenzol

Unter Verwendung von im Wesentlichen dem Verfahren von Beispiel 14, Schritt 13, wird das gewünschte Produkt aus 1-[3-[3-[[5-Carbamoylmethyloxy-2-(2-methoxy)ethoxymethoxy]- benzyl]-[5-hydroxy-2-methoxy]benzyl]-[5-carbamoylmethyloxy-2- methoxy]benzyl]-5-hydroxy-3-methyl-2-methoxybenzol hergestellt.

Schritt 21: Herstellung von 5-[3-[3-[[5-Carbamoylmethyloxy-2- tert-butyloxycarbonylmethyloxy]benzyl]-[5-tert-butyloxycarbonyl-2-methoxy]benzyl]-[5-carbamoylmethyloxy-2-methoxy]- benzyl]-3-methyl-4-methoxyphenoxyessigsäure-tert-butylester

Zu einem Gemisch von 1-[3-[3-[[5-Carbamoylmethyloxy- 2-hydroxy]benzyl]-[5-hydroxy-2-methoxy]benzyl]-[5-carbamoylmethyloxy-2-methoxy]benzyl]-5-hydroxy-3-methyl-2-methoxybenzol (0,35 mMol) und Kaliumcarbonat (0,2 g) in Acetonitril (2 ml) wird 2-Bromessigsäure-tert-butylester (0,22 ml) gegeben und das Gemisch bei 40ºC 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit Essigsäureethylester verdünnt, mit 1M HCl, Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Das Rohprodukt wird durch Flashchromatographie durch Elution mit Essigsäureethylester gereinigt unter Gewinnung des gewünschten Produkts.

Schritt 22: Herstellung von 5-[3-[3-[[5-Carbamoylmethyloxy-2- carboxymethyloxy]benzyl]-[5-carboxymethyloxy-2- methoxy]benzyl]-[5-carbamoylmethyloxy-2-methoxy]benzyl]-3- methyl-4-methoxyphenoxyessigsäure

Eine Lösung von 5-[3-[3-[[5-Carbamoylmethyloxy-2- tert-butyloxycarbonylmethyloxy]benzyl]-[5-tert-butyloxycarbonyl-2-methoxy]benzyl]-[5-carbamoylmethyloxy-2-methoxy]benzyl]-3-methyl-4-methoxyphenoxyessigsäure-tert-butylester (0,3 mMol) in Methylenchlorid/Trifluoressigsäure (4 : 1) (3 ml) wird etwa 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit Toluol verdünnt, im Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand mit Toluol azeotrop destilliert unter Gewinnung des gewünschten Produkts.

Beispiel 15

Herstellung von 2-[5-[3-[3-[3-[3-[3-[3-[[5-(2-Hydroxyethoxy)- 2-methoxy]benzyl]-[5-(2-hydroxyethoxy)-2-methoxy]benzyl]-[5- (2-hydroxyethoxy)-2-methoxy]benzyl]-[5-(2-hydroxyethoxy)-2- methoxy]benzyl]-[5-(2-hydroxyethoxy)-2-methoxy]benzyl]-[5-(2- hydroxyethoxy)-2-methoxy]benzyl]-[5-(2-hydroxyethoxy)-2- methoxy]benzyl]-3-ethyl-4-methoxyphenoxy]ethanol

Schritt 1: Herstellung von 5-[3-[3-[3-[3-[3-[3-[[5-tert- Butyloxycarbonyloxy-2-methoxy]benzyl]-[5-tert- butyloxycarbonyloxy-2-methoxy]benzyl]-[5-tert- butyloxycarbonyloxy-2-methoxy]benzyl]-[5-tert- butyloxycarbonyloxy-2-methoxy]benzyl]-[5-tert- butyloxycarbonyloxy-2-methoxy]benzyl]-[5-tert- butyloxycarbonyloxy-2-methoxy]benzyl]-[5-tert- butyloxycarbonyloxy-2-methoxy]benzyl]-3-ethyl-4- methoxyphenoxyessigsäure-tert-butylester

Unter Verwendung von im Wesentlichen den vorstehend beschriebenen Verfahren wird das gewünschte Produkt hergestellt.

Schritt 2: Herstellung von 2-[5-[3-[3-[3-[3-[3-[3-[[5-(2- Hydroxyethoxy)-2-methoxy]benzyl]-[5-(2-hydroxyethoxy)-2- methoxy]benzyl]-[5-(2-hydroxyethoxy)-2-methoxy]benzyl]-[5-(2- hydroxyethoxy)-2-methoxy)benzyl]-[5-(2-hydroxyethoxy)-2- methoxy]benzyl]-[5-(2-hydroxyethoxy)-2-methoxy]benzyl]-[5-(2- hydroxyethoxy]-2-methoxy]benzyl]-3-ethyl-4- methoxyphenoxy]ethanol

Das Produkt von Beispiel 15, Schritt 1 (0,134 g), wird in THF (1 ml) gelöst und Lithiumaluminiumhydrid (0,1 g) wird zugegeben. Das Gemisch wird etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann werden 0,1 ml Wasser, 0,1 ml 30%iges wässriges Natriumhydroxid nacheinander zugegeben und das Gemisch mit THF verdünnt, filtriert, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert unter Gewinnung des gewünschten Produkts.
Unter Verwendung von im Wesentlichen den vorstehend beschriebenen Verfahren werden die nachstehenden Verbindungen aus den geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt.

Beispiel 16

4-Benzyloxy-5-[4-[4-[[2-carboxymethyloxy-5-hydroxy]benzyl]- [5-benzyloxy-2-carboxymethyloxy]benzyl]-[5-benzyloxy-2- carboxymethyloxy]benzyl]-2-hydroxymethylphenoxyessigsäure

Beispiel 17

1,2-Bis-[[2-carboxymethyloxy-5-hydroxy-4-(5-hydroxy-2- carboxymethyloxy)benzyl]phenyl]ethan

Beispiel 18

2-tert-Butyldimethylsilyloxy-5-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4- [4-[4-[4-[4-[[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]- [2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-4-methoxyhydrozimtsäuremethylester

Beispiel 19

4-Benzyloxy-5-[4-[4-[4-[4-[[2-carboxymethyloxy-5- hydroxy]benzyl]-[5-benzyloxy-2-carboxymethyloxy]benzyl]-[5- benzyloxy-2-carboxymethyloxy]benzyl]-[5-benzyloxy-2- carboxymethyloxy]benzyl]-[5-benzyloxy-2- carboxymethyloxy]benzyl]-2-hydroxymethylphenoxyessigsäure

Beispiel 20

1,2-Bis-[[2-carboxymethyloxy-5-hydroxy-4-(5-benzyloxy-2- carboxymethyloxy)benzyl]phenyl]ethan

Beispiel 21

2-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[[5-(2-Carboxyethyl)-4-hydroxymethyl-2- methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-carboxyethyl)-2- methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-carboxyethyl)-2- methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-carboxyethyl)-2- methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-carboxyethyl)-2- methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-carboxyethyl)-2- methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-carboxyethyl)-2- methoxy]phenoxymethyl]-4,5-dimethoxyhydrozimtsäure

Beispiel 22

5-[3-[3-[[5-Carboxymethyloxy-2-methoxy]benzyl]-[5- carboxymethyloxy-2-methoxy]benzyl]-[5-carboxymethyloxy-2- methoxy]benzyl]-3-ethyl-4-methoxyphenoxyessigsäure

Beispiel 23

5-[3-[3-[3-[3-[3-[3-[[5-Carboxymethyloxy-2-methoxy]benzyl]- [5-carboxymethyloxy-2-methoxy]benzyl]-[5-carboxymethyloxy-2- methoxy]benzyl]-[5-carboxymethyloxy-2-methoxy]benzyl]-[5- carboxymethyloxy-2-methoxy]benzyl]-[5-carboxymethyloxy-2- methoxy]benzyl]-[5-carboxymethyloxy-2-methoxy]benzyl]-3- ethyl-4-methoxyphenoxyessigsäure

Beispiel 24

5-[3-[3-[[5-Carbamoylmethyloxy-2-carboxymethyloxy]benzyl]-[5- carboxymethyloxy-2-methoxy]benzyl]-[5-carbamoylmethyloxy-2- methoxy]benzyl]-3-methyl-4-methoxyphenoxyessigsäure

Verschiedene der vorstehend genannten Oligomere wurden auf ihre biologische Aktivität in Verfahren, die normalerweise mit Glycosaminoglycanproteinwechselwirkung verbunden sind, getestet. In diesen Tests zeigt die Aktivität der getesteten Verbindungen deren Fähigkeit an, mit bioaktiven Proteinen zu binden, wie hierin vorstehend beschrieben. Die nachstehend wiedergegebenen Tests sind so ausgelegt, dass verschiedene biologische Aktivitäten gemessen werden, die als mit einer pharmakologischen Aktivität bei Mensch und Tier als Patienten korrelierend angesehen werden.

Inhibierung der Heparanaseaktivität

Heparanase ist eine Endoglucoronidase, die in der Lage ist, Heparinsulfat (HS) an speziellen Intrakettenstellen abzubauen. Untersuchungen des Abbaus von sulfatierten Proteoglycanen in der subendothelialen extrazellulären Matrix (ECM) zeigen eine Korrelation zwischen Heparanaseaktivität und dem metastatischen Potenzial verschiedener Tumorzellen. Die Heparanaseaktivität scheint eine Rolle bei der Mobilisierung von normal zirkulierenden Zellen im Immunsystem während Entzündungsvorgängen zu spielen.
Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, Lymphomazell-abgeleitete Heparanase zu inhibieren, wird in dem von Vlodavsky et al., Cancer Research 43, 2704-2711 (1983) beschriebenen Assaysystem getestet. ³&sup5;S-markiertes ECM wird 24 Stunden in ESb-Maus-Lymphomaheparanase in Gegenwart von verschiedenen Konzentrationen der getesteten Oligomere inkubiert. Der Abbau des HS wird durch Gelfiltration der Überstände verfolgt. Heparanaseaktivität wird als die Gesamtmenge von markierten Fragmenten mit niedrigem Molekulargewicht, die von dem EMC-Substrat freigesetzt werden, exprimiert.
Die Verbindungen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung wurden bestimmt, um eine deutliche Aktivität in dem Heparanaseassay zu zeigen, wobei die Ergebnisse davon in nachstehender Tabelle I wiedergegeben werden. Die oligomeren Verbindungen werden in Tabelle I identifiziert durch (1), deren vorher offenbarte Beispielzahl und (2) in eckigen Klammern. Die Anzahl der Einheiten, die das Oligomer ausmacht, gefolgt durch die Anzahl von freien Carbonsäuren in jedem Oligomermolekül.

Tabelle I - Ergebnisse von Heparanase-Assays

Verbindung Beispiel-Nr. [#-mer. #CO&sub2;H] % Inhibierung von Heparanase-Aktivität (5 ug/ml)

Beispiel 4 [8,8] 2
Beispiel 5, Schritt 2 [8,8] 20
Beispiel 2, Schritt 26 [16,16] 68
Beispiel 9 [16,16] 52
Beispiel 8 [16,16] 70

Induktion von Lipoproteinlipasefreisetzung in vivo

Die Enzymlipoproteinlipase (LPL) nimmt an dem Vorgang der Lipidübertragung von dem Blutstrom zu den Geweben teil. LPL wird an die äußere Oberfläche von endothelialen Zellen über nicht kovalente Assoziation mit Zellmembranglycosaminoglycanen gebunden. Deshalb ergibt die Injektion von Heparin eine schnelle Freisetzung von LPL in den Blutstrom.
Um die Heparin-ähnliche Aktivität zu testen, werden männlichen Albinoratten (etwa 200 g) 10 mg/kg Körpergewicht der zu testenden Oligomere in Salzlösung injiziert. Blutproben werden von den Tieren sofort vor der Injektion (Zeit 0) und 30 Minuten danach genommen. LPL-Aktivität wird als Duplikate von aliquotem Serum gemessen.
Das Assaysystem besteht aus 0,1 ml Serumprobe und 0,1 ml Substrat, das markiertes Triolein, hergestellt gemäß dem Verfahren von Nilsson-Ehle und Schotz, J. Lipid Res. 17, 536- 541 (1976), enthält. Inkubationen werden bei 37ºC für 45 Minuten ausgeführt. Die Reaktion wird durch die Zugabe von Methanol/Chloroform/Heptan (1,4 : 1,25 : 1 v/v) gestoppt und die Extraktion von Fettsäuren wird gemäß dem Verfahren von Belfrage et al., J. Lipid Res. 10, 341-344 (1969), in der Modifizierung von Nilsson-Ehle und Schotz, durchgeführt. Die Enzymaktivität wird gemäß der Formel von Nilsson-Ehle und Schotz berechnet.
Biologische Aktivität, bestimmt durch die vorangehenden Tests, für Verbindungen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung umfasst brauchbare Daten zum Bestimmen des Nutzens bei der Behandlung von cardiovaskulären Erkrankungen, wie Arteriosklerose.

Antikoagulationsaktivität

Der nachstehende Test misst die Antikoagulationsaktivität der Oligomere der vorliegenden Erfindung und wendet den aktivierten, teilweise Thromboplasminzeit(APTT)test in den nachstehenden Verfahren an.
Zu einer Assay-Küvette werden 100 ul normales vereinigtes Plasma (George King Biomedical Inc., Kansas) und 100 ml einer Lösung, die die Testverbindung in wässrigem 50 mM Trishydrochlorid bei pH 7,5 (0,2 mg Probe in 1 ml Puffer) enthält, gegeben. Die Probe wird in einem MLA-Koagulations- Timer angeordnet, der automatisch die Probe für 2,5 Minuten bei 37ºC hält. 100 ul Actin aktiviertes Cephaloplastinreagenz wird injiziert, 5 Minuten gehalten, 100 ul von 35 mM CaCl wird injiziert und die Gerinnselbildung wird photometrisch bestimmt und die Gerinnungszeit aufgezeichnet. Jede Probe wird bei einer Vielzahl von Konzentrationen, im Allgemeinen etwa 0,025 mg/ml bis etwa 1 mg/ml, geprüft und die Gerinnungszeiten werden als eine Funktion der Konzentration graphisch aufgetragen. Von den graphischen Ergebnissen wird die Konzentration, die für die Verdoppelung der Gerinnungszeit (ICDCT) erforderlich ist, durch lineare Interpolation berechnet.

Inhibierung von Ristocetin und Botrocetin-induziertem Binden von vWF an Thrombozyten

Das Binden von vwf (von Willebrand Faktor) an Glycoprotein 1b wird in einem von 2 Versuchssystemen in Gegenwart von entweder Ristocetin oder Botrocetin als Modulatoren des Bindens gemessen. Das Ristocetin-modulierte Binden wird hierin beschrieben.
Formalin-fixierte Thrombozyten, hergestellt gemäß dem Verfahren von MacFarlane, D. et al., Thromb. Diath. Haemorrh. 34, 306-308 (1975), wurden bei Raumtemperatur 15 Minuten mit ausgewiesenen Verdünnungen von erfindungsgemäßen Oligomeren inkubiert. Ristocetin (Sigma, St. Louis, MO), verdünnt auf eine Endkonzentration von 1,0 mg/ml und ¹²&sup5;I-markiertes multimeres vWF (isoliert aus Humanplasma-Cryoprecipitat gemäß dem Verfahren von Fulcher, C.A. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 79, 1648-1652 (1982), und markiert gemäß dem Verfahren von Fraker, P.J. et al., Biochem. Biophys. Bes. Commun., 80, 849-857 (1978)) wurden dann zu dem Inkubationsgemisch gegeben und die Menge an ¹²&sup5;I-vWF, gebunden an Thrombozyten, wurde bestimmt. ¹²&sup5;I-vWF-Binden der Thrombozyten wurde gegen 100%iges Binden, das als die Menge an ¹²&sup5;I-vWF-gebundener Abwesenheit von zugegebener Oligomerverbindung definiert wurde, in Bezug gesetzt. Das Verfahren zum Messen von vWF-Binden wird hierin im Einzelnen in Ruggeri et al., J. Clin. Invest., 72, 1-12 (1983), hierin durch Hinweis einbezogen, angeführt.

Thrombozytenaggregationsinhibierung

Das Verfahren zum Messen von Thrombozytenaggregationsinhibierung ist im Wesentlichen jenes von Ruggeri et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, 5708-5712 (1986), unter Verwendung von Formalin-fixierten Thrombozyten, wie hergestellt von Plow et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 79, 3711-3715 (1982). Eine gegebene Menge der erfindungsgemäßen Verbindung oder anderer zu testender Verbindung (10 bis 100 ul einer 1 mg/ml-Lösung) wird bei 37ºC mit 400 ul humanfixierten, thrombinaktivierten Thrombozyten für 2 Minuten inkubiert. 12,5 ul Humanfibrinogenlösung werden zugegeben und die Aggregation wird unter Verwendung eines Thrombozytenaggregations-Profilers (Model PAP-4) verfolgt. Die Kontrollen bestehen aus Fibrinogen, zugegeben um Thrombozyten zu inkubieren, und die erhaltene Aggregation wird als 100% angesehen. Prozent Inhibierung in Gegenwart einer gegebenen Konzentration der Testverbindung gegen Konzentration der Verbindung wird aufgetragen und die für eine 50%ige Inhibierung erforderliche Konzentration (IC&sub5;&sub0;) wird bestimmt.
Die Verbindungen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung wurden bestimmt, um eine deutliche Aktivität in den vorangehenden Tests zu zeigen, wobei die Ergebnisse davon in nachstehender Tabelle II wiedergegeben werden. Die oligomeren Verbindungen werden in Tabelle II durch (1) ihre hierin vorstehend offenbarte Beispielnummer und (2) in Klammern, die Zahl von Einheiten, die das Oligomer ausmachen, gefolgt von der Zahl der freien Carbonsäuren in jedem Oligomermolekül angegeben. Tabelle II - Ergebnisse von Antikoagulanz und antithrombozytischen Assays
Wie die vorangehenden Ergebnisse darstellen, zeigen die Oligomere innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung Antikoagulanz und/oder antithrombotische Aktivität, was mit der Anzahl von monomeren Gruppen, die die Oligomerkette umfassen, der Natur der Bindungsgruppen und der Anzahl und Natur der negativ geladenen Substituenten daran, verbunden ist.

Humangranulozytenelastaseinhibierungsassay

Das Humangranulozytenelastaseinhibierungsassay ist ein Standardtestverfahren und ist im Wesentlichen jenes von Kramps et al. "L-Pyroglutamyl-L-prolyl-L-valine-p-nitroanilide, a highly specific substrate for granulocyte elastase", Scand. J. clin. Lab. Invest. 43, 427-432 (1983).
Eine Stammlösung von 8,0 mM L-Pyroglutamyl-L-prolyl- L-valine-p-nitroanilid (S-2484, erhalten von Kabi) in Dimethylsulfoxid wird auf 2,0 mM in 0,03 M Tris-Puffer, pH 8,3, unter Gewinnung der Arbeitssubstratlösung verdünnt. Humanneutrophilelastase (erhalten von ICN Biochemical) wird in dem gleichen Puffer auf 1 Einheit/ml verdünnt, um die Arbeitsenzymlösung zu ergeben.
Ein Kontrollassay wird laufen lassen, indem eine Lösung von 10 ul Puffer und 10 ul Arbeitsenzymlösung bei Raumtemperatur 1 Minute inkubiert wird und 330 ul Puffer und 50 ul Arbeitssubstratlösung werden dann zugesetzt. Die Erhöhung der Absorption (ΔOD/min) bei 405 nm wird gemessen.
In dem experimentellen Assay werden 10 ul einer Lösung, enthaltend eine Verbindung der vorliegenden Erfindung (in Konzentrationen im Bereich von 1 mg/ml bis 0,1 ug/ml) oder anderer zu testender Inhibitor in Puffer für die 10 ul Puffer, mit dem das Enzym in dem Kontrollassay inkubiert wird, substituiert und das Verfahren erfolgte wie für das vorstehende Kontrollassay. Die ΔOD/min wird gemessen und das Ergebnis wurde als Prozentsatz Inhibierung für die gegebene Konzentration Inhibitor, verglichen mit dem ΔOD/min für die Kontrolle, ausgedrückt. Prozent Inhibierung gegen Konzentration der erfindungsgemäßen Verbindung oder anderer Inhibitor wird aufgetragen und die Daten extrapoliert, um die erforderliche Konzentration für 50% Inhibierung des Enzyms (IC&sub5;&sub0;) zu ergeben.
Es wurde unerwarteterweise gefunden, dass Verbindungen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung deutlich die Aktivität von humanneutrophiler Elastase inhibieren, und werden bei der Behandlung von Elastase-vermittelten Erkrankungen als brauchbar betrachtet.
Nachstehende Tabelle III gibt die Ergebnisse des Elastaseinhibierungsassays bezüglich der IC&sub5;&sub0;-Werte der Verbindungen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung und hierin offenbarten und/oder in Internationaler PCT- Veröffentlichung Nr. WO 91/07183 beanspruchten Polymere wieder. Tabelle III - Ergebnisse von Humangranulozytenelastaseinhibierungsassay

Glattmuskelzell-DNA-Syntheseassay

Vaskuläre Glattmuskelzellen (VSMC) werden aus Schweineherzgefäßen, erhalten aus Schweineherzen (Hatfield Meat Packing, Hatfield, PA), durch Enzymdissoziation wie beschrieben von Gunther et al. in J. Cell. Biol. 92, 289 (1982), isoliert. Hyaluronidase (0,5 mg/ml) wird zum besseren Dispergieren zugesetzt. Die Zellen werden in Earle's modifiziertem minimalem essentiellem Medium (EMEM) mit D-Valin, substituiert für L-Valin, unterschichtet mit Hepes (10 mM), fötalem Rinderserum (FBS) (10%), Penicillin (100 U/ml) und Streptomycin (100 ug/ml), gehalten. Bei Konfluenz sind diese Zellen bipolar und in die Länge gestreckt zeigen sie charakteristische "hill and valley" Morphologie, die typisch für VSMC ist, und angefärbt für α-Actin-Stressfasern (BTI Antimuskel Actin IgG gemäß der Anweisungen des Herstellers (Biomedical Techniques, Inc., Stoughton, MA und Organon Technika Worp., West Chester, PA).
Die VSMC (Durchgang 2) werden bei einer Dichte von 3 · 10&sup4;/cm² (1 · 10&sup4;-Zellen/Vertiefung von 96 Vertiefungsplatte) angeordnet und nach 48 Stunden normalem Wachstum durch Austausch der vorstehenden Medien durch serumfreie Medien für 48 Stunden gelagert, bestehend aus: EMEM : Hams F12 (1 : 1), Insulin, 5 ug/ml, Transferrin, 35 ug/ml, Selenit 5 ng/ml, Antibiotika und Puffer (wie vorstehend). Das zu testende erfindungsgemäße Oligomer (0,01-10 uM) wird 2 Stunden vor der Zugabe des Schweinethrombozyten-abgeleiteten Wachstumsfaktors (Research and Diagnostics, Minneapolis, MN) oder FBS in frischen serumfreien Medien, zugegeben. 24 Stunden später werden die Oligomere vor der Zugabe von Wachstumsfaktoren für 2 Stunden erneut zugegeben. (Konzentrierte Lösungen der Oligomere (40 mM) werden in DMSO hergestellt, mit DMSO auf 10 mM und dann auf 10 uM verdünnt und mit Kulturmedien weiter verdünnt. DMSO bei der höchsten zu testenden Konzentration (0,2 %) hat keine Wirkung auf DNA-Synthese). Daran anschließendes Dosieren des VSMC mit Wachstumsfaktoren erzeugt eine reproduzierbare mitogene Reaktion von großem Ausmaß.
Die VSMC werden gepulst (5 Stunden) mit ³H-Thymidin (Amersham, Arlington Heights, IL) (1 uCi/Vertiefung einer 96- Vertiefungsplatte, 42 Ci/mMol) 15 bis 18 Stunden nach der letzten Dosis von Wachstumsfaktor zugegeben. DNA-Synthese wird bei der NaOH-Extraktion von Ethanol/Ether-fixierten Zellen, wie von Nemecek et al., PNAS 83, 674 (1986), mitgeteilt, bestimmt. Die Zellen werden mit Phosphat-gepufferter Salzlösung (200 ul/Vertiefung von 96-Vertiefungsplatte) gewaschen. Die Zellen werden mit Trichloressigsäure (TCA) (10%, 200 ul) 5 Minuten inkubiert, um cytoplastische Markierung zu entfernen. Nach einem schnellen Waschen mit kalter 10%iger TCA werden die Zellen mit Ethanol/Ether (2,1, 200 ul/Vertiefung, 5 Minuten) fixiert und getrocknet. Die markierte DNA wird mit 0,5 N NaOH (200 ul/Vertiefung 30 Minuten Inkubation, Raumtemperatur) extrahiert. Die extrahierte DNA wird neutralisiert (0,5 N HCl) und durch Flüssigszintillation gezählt.
Statistische Bewertung wird von Bilder et al., J. Am. Physiol. 260: C271 (1991), mitgeteilt. IC&sub5;&sub0;-Werte werden durch lineare Regression (RPL von RS1) aus % Inhibierung einer minimalen von 3-Logarithmus-fachen Verdünnungen der Oligomere in Gegenwart von PDGF (9 ng/ml), was 70-80% einer maximalen PDGF-Reaktion ergibt, berechnet. Zum Vergleich mit anderen Wachstumsfaktoren werden gleich wirksame Konzentrationen von fötalem Rinderserum (3%) verwendet. Prozent Inhibierung wird durch Vergleichen der Wirkung von PDGF allein (Trägerbehandelte Kulturen + PDGF minus Trägerbehandelte Kulturen ohne PDGF) berechnet, um Wirkung auf Oligomere zu erzielen (Oligomer + PDGF minus Oligomer allein) und durch die Wirkung von PDGF 100fach, d. h. = % Inhibierung = ((ΔTräger + PDGF) - (ΔOligomer + PDGF)/(ΔTräger + PDGF)) · 100 geteilt.
Nachstehende Tabelle IV gibt die Ergebnisse des Glattmuskelzell-DNA-Syntheseassays bezüglich der IC&sub5;&sub0;-Werte zur Inhibierung des Einbaus von 3H-Thymidin in Reaktion auf PDGF für Verbindungen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung wieder.

Verbindung Beispiel-Nr. [#-mer. #-CO&sub2;H) IC&sub5;&sub0; (uM)

Beispiel 4 [8,8] 1,6
Beispiel 2, Schritt 26 [16,16] 0,04
Beispiel 23 [8,8] 0,3
Beispiel 19 [6,6] 0,3

Inhibierung von DNA-Binden an Anti-DNA-Antikörper

Um die Wirkung der oligomeren Verbindungen auf Nucleinsäureproteinwechselwirkung zu untersuchen, wird das Binden von DNA an Anti-DNA-Mausantikörper (MoAb) als ein Modell angewendet.
Der Anti-DNA-A 52-Hybridoma-Antikörper (IgG 2b,k) wurde durch Fusion einer BALB/C-Myeloma-Zelllinie mit Milzzellen von nicht immunisierten weiblichen NZB/NZW FI-Mäusen wie vorstehend beschrieben (Eilat et al., J. Immunol. 133, 489-494 (1984)) erzeugt. Das Nitrozellulosefilterassay zum Binden von radiomarkierter DNA an den spezifischen Antikörper wurde im Wesentlichen wie von Eilat beschrieben durchgeführt. Reaktionsgemische enthielten 10 ul (50 5 ng, 4000 cpm) E. coli ¹&sup4;C DNA (Amersham, Buckinghamshire, England), 10 Pl Medium, enthaltend A52-Maushybridoma IgG, 10 ul des getesteten Inhibitors (in Salzlösung) und 0,1 ml 0,2M Borat gepufferte Salzlösung pH 8. Die Versuche wurden aufgebaut, um zu messen, wie erfolgreich die erfindungsgemäßen Verbindungen mit DNA beim Binden an DNA-spezifische Antikörper konkurrieren, wobei verschiedene Konzentrationen der getesteten Verbindungen mit radioaktiver DNA vor dem Zugeben der Antikörper vermischt werden. Die Bindungsgemische werden 15 Minuten bei 37ºC belassen, gefolgt von 1 Stunde bei 4ºC, dann durch 0,45 um Nitrozellulosefilter (Millipore, Bedford, MA) filtriert. Die Filter werden zweimal mit Borat-gepufferter Salzlösung (3 ml) gewaschen, dann getrocknet und in Szintillationsflüssigkeit auf Toluolbasis gezählt.
Die vorangehenden pharmakologischen Testergebnisse weisen aus, dass die Wirksamkeit und Aktivität der erfindungsgemäßen Oligomere sich auf die Anzahl und Natur der geänderten Substituenten daran bezieht. Es wird angenommen, dass eine Komponente des Mittels, durch das die erfindungsgemäßen Oligomere ihre biologische Aktivität zeigen, elektrostatische Wechselwirkung an geladenen biologischen Stellen ausüben. Folglich haben die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen mindestens einen Substituenten, der eine positive oder negative Ladung bei einem biologischen pH-Wert trägt oder mindestens einen Substituenten aufweist, der durch metabolische oder andere biologische Verfahren umgewandelt werden kann, zu einem solchen geladenen Substituenten, d. h. in der Weise eines Prodrugs.
Die Verbindungen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung sind bei der Behandlung von cardiovaskulären Erkrankungen, wie Thrombose, knochenmetabolischen Erkrankungen, hypolipämischen Erkrankungen, neuronalen Erkrankungen, gastrointestinalen Erkrankungen, Erkrankungen, die mit Mitteln behandelt werden können, die wirksam sind beim Binden von DNA, und Elastase-vermittelten Bindegewebsabbauerkrankungen verwendbar.
Die Dosierungsvorschrift beim Ausführen der erfindungsgemäßen Verfahren ist jene, die die maximale therapeutische Reaktion, bis Verbesserung erhalten wird, und anschließend den minimal wirksamen Spiegel, der Erleichterung ergibt, sichert. Im Allgemeinen kann die orale Dosis zwischen etwa 3 mg/kg und etwa 1000 mg/kg (vorzugsweise im Bereich von 10 bis 300 mg/kg) und die i.v.-Dosis etwa 0,1 mg/kg bis etwa 10 mg/kg (vorzugsweise im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 5 mg/kg) liegen, natürlich unter der Berücksichtigung, dass beim Auswählen der geeigneten Dosierung in jedem speziellen Fall das Gewicht des Patienten, der Allgemeinzustand, Alter und andere Faktoren, die die Reaktion des. Arzneimittels beeinflussen können, zu beachten sind. Das Arzneimittel kann so häufig wie notwendig verabreicht werden, um die gewünschte therapeutische Reaktion zu erreichen und zu halten. Einige Patienten können schnell auf eine relativ große oder kleine Dosis reagieren und erfordern wenig oder kein Beibehalten der Dosierung. Andererseits können andere Patienten verzögertes Dosieren von etwa 1- bis etwa 4fach am Tag in Abhängigkeit von den physiologischen Bedürfnissen des einzelnen Patienten erfordern. Gewöhnlich kann das Arzneimittel oral ein- bis vierfach pro Tag verabreicht werden. Es wird erwartet, dass für viele Patienten nicht mehr als etwa 1 bis etwa 2 Dosen täglich erforderlich sind.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen, die bei der Behandlung von einer oder mehreren der vorangehenden Erkrankungen verwendbar sind, umfassen eine oder mehrere oligomere Verbindungen, wie hierin beschrieben, in einer Menge, die wirksam ist durch orale, parenterale oder Inhalationsverabreichung, um das Binden von bioaktiven Makromolekülen, die in die Pathologie einer solchen Erkrankung einbezogen sind, zu inhibieren.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können zur Verabreichung in jeder geeigneten Weise formuliert werden und die Erfindung schließt in ihrem Umfang oral, parenteral und inhalationsmäßig verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzungen ein, die mindestens eine oligomere Verbindung, wie hierin vorstehend beschrieben, angepasst zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, enthalten. Solche Zusammensetzungen können in herkömmlicher Weise unter Verwendung von einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Exzipienten formuliert sein. Geeignete Träger schließen Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene nicht toxische organische Lösungsmittel ein. Die Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen (Lozenges), Pastillen (Troches), Hartzuckern, Pulvern, wässrigen Suspensionen oder Lösungen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirupen und dergleichen formuliert werden und können ein oder mehrere Mittel, ausgewählt aus der Gruppe einschließlich Süßungsmittel, Geschmacksmittel, färbende Mittel und konservierende Mittel enthalten, um eine pharmazeutisch verträgliche Zubereitung bereitzustellen.
Der jeweilige Träger und das Verhältnis von therapeutisch wirksamer Verbindung zu Träger werden durch die Löslichkeit und chemischen Eigenschaften der Verbindungen, der jeweiligen Verabreichungsart und der pharmazeutischen Standardpraxis bestimmt. Beispielsweise können Exzipienten, wie Laktose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat, und verschiedene Sprengmittel, wie Stärke, Alginsäure und bestimmte Komplexsilikate, zusammen mit Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat, Natriumlauryl, Natriumlaurylsulfat und Talkum, zur Herstellung von Tabletten verwendet werden. Für eine Kapselform sind Laktose und Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht unter den bevorzugten pharmazeutisch verträglichen Trägern. Wenn wässrige Suspensionen zur oralen Verwendung formuliert werden, kann der Träger ein emulgierendes oder suspendierendes Mittel sein.
Verdünnungsmittel, wie Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und Chloroform, und deren Kombinationen sowie andere Materialien können angewendet werden.
Zur parenteralen Verabreichung, wie intramuskuläre und subkutane Injektion, können Lösungen oder Suspensionen der polymeren Verbindungen in Sesam- oder Erdnussöl oder wässrigen Propylenglycollösungen sowie als sterile wässrige Lösungen angewendet werden. Die wässrigen Lösungen unter Verwendung von reinem destilliertem Wasser sind auch für intravenöse Injektionszwecke verwendbar, vorausgesetzt, dass deren pH-Wert geeigneterweise eingestellt, geeigneterweise gepuffert, mit ausreichend Salzlösung oder Glucose isotonisch gemacht und durch Erhitzen oder durch Mikrofiltration sterilisiert wurde.
Es wird auch erwartet, dass die vorliegende Erfindung als eine injizierbare Dosierungsform verwendbar sein würde, die im Notfall an einen Patienten, der unter Schlaganfall oder Herzattacke leidet, verabreicht werden kann. Solche Behandlung kann von intravenöser Infusion des oligomeren Wirkstoffs gefolgt werden und die Menge der in einen solchen Patienten infundierten Verbindung sollte wirksam sein, um die gewünschte therapeutische Reaktion zu erreichen und beizubehalten.
Es wird dem Fachmann deutlich, dass die Erfindung nicht auf Einzelheiten der vorangehenden erläuternden Beispiele begrenzt ist und dass die vorliegende Erfindung in andere spezielle Formen, ohne im Wesentlichen von den Merkmalen davon abzuweichen, ausgeführt werden kann, und es ist deshalb erwünscht, dass die vorliegenden Ausführungsformen und Beispiele in allen Bezügen als erläuternd und nicht als begrenzend zu betrachten sind, wobei Hinweis auf die beigefügten Ansprüche erfolgt anstatt auf die vorangehende Beschreibung und alle Änderungen, die in die Bedeutung und den Äquivalenzbereich der Ansprüche fallen, deshalb davon umfasst sein sollen.

Claims

1. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend in Anmischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger eine aromatische oligomere Verbindung, umfassend eine einzige polymere Spezies der Formel I

Mi-(Mn)n-Mt I

worin

n eine Folge ganzer Zahlen beginnend mit 2 und mit einer oberen Grenze von 50 wiedergibt;

worin

Ari, Arn, Art unabhängig voneinander Benzol oder Naphthalin bedeuten,

worin

Arn, An, Bn, und Xn gleich oder verschieden für jede der Gruppen (Mn) in der Folgen sein können; und

Ai, Bi, An, Bn, At und Bt unabhängig voneinander Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)Alkyl, Benzyl, Phenethyl, Cyano, (C&sub1;-C&sub4;)Alkcxy(C&sub1;-C&sub4;)alkoxy, oder -(CH&sub2;)a-W-(CH&sub2;)b-Rs darstellen, worin Rs NRR', COOR, CONRR', NR(COR'), PO(OR)&sub2;, COR, SO&sub2;OR, OSO&sub2;OR, Halogen, OR, SO&sub2;R, SOR, SR oder CHO darstellt und worin a und b unabhängig voneinander 0 bis 4 sind, (a + b) weniger als 5 sind, W -O-, -S-, -SO-, -SO&sub2;, -NR(COR')-, -NR- oder eine Bindung darstellt und R und R' unabhängig voneinander Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)Alkyl, Benzyl oder Phenethyl darstellen,

Ti und Tt unabhängig voneinander Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)Alkyl, Allyl, Vinyl, Halogen, Cyano, (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxy(C&sub1;-C&sub4;)alkoxy, Halogen(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Hydroxy, tert-Butyldimethylsilyloxy(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Hydroxy(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxy, Benzyloxy, Phenethyloxy, Phenoxy, 2-Naphthyloxy, (C&sub1;-C&sub4;)- Alkoxy(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Benzyloxy(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Phenethyloxy- (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Phenoxy(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, 2-Naphthyloxy(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Mercapto, Mercapto(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)Alkylthio, Benzylthio, Phenethylthio, (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)Alkylthio(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Benzylthio(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Phenethylthio(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Amino, (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)Alkyl amino, Amino (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)Alkylamino- (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Acylamino, Acylamino(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Carboxy, Carboxy(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxycarbonyl, (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxycarbonyl(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Benzyloxycarbonyl, Phenethyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Phenethyloxycarbonyl(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Benzyloxycarbonyloxy, Phenethyloxycarbonyloxy, Formyl, Formyl(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Acyl, Acyloxy und Acyl(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl darstellen;

Xi und Xn unabhängig voneinander -(CR&sub1;R&sub2;)m-Y-(CR&sub3;R&sub4;)p- darstellen, worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)Alkyl darstellen, m und p unabhängig voneinander 0 bis 5 sind, mit der Maßgabe, dass (m + p) 0 bis 5 ist und Y eine Bindung, -O-, -S-, cis oder trans -CR&sub6;=CR&sub7;-, -CR&sub6;=CR&sub7;-CR&sub8;=CR&sub9;-, worin jede der Doppelbindungen unabhängig voneinander cis oder trans sein kann, -N(R&sub5;)-, -N(R&sub5;)CO-, -CONR&sub5;-, Carbonyl, Carbonyloxy oder Oxycarbonyl darstellt, wobei R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8; und R&sub9; unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)Alkyl darstellen,

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon,

mit der Maßgabe, dass wenn n 2 ist;

Ti und Tt Wasserstoff darstellen;

Xi und Xn beide Carbonyl oder Methylen darstellen;

Ari, Arn, Art alle Phenyl darstellen;

dann Ai, An und At nicht alle OH oder OCOCH&sub3; bedeuten und Bi, Bn und Bt weder F noch Cl sind oder Ai, An und At weder F noch Cl sind und Bi, Bn und Bt nicht alle OH noch OCOCH&sub3; bedeuten;

und mit der Maßgabe, dass die oligomere Verbindung nicht bedeutet:

tetrameres (Di[5-methoxycarbonylethyl-3-(5-[2-methoxycarbonylethyl]-2-hydroxybenzyl)-2-hydroxyphenyl]methan) und (Di[5-hydroxycarbonylethyl-3-[5-(2-hydroxycarbonylethyl)- 2-hydroxybenzyl]-2-hydroxyphenyl]methan) mit der weiteren Maßgabe, dass mindestens ein Rest von Ai, Bi, Bn, At, Bt, Ti und Tt eine aus der nachstehenden Liste: Amide, Carboxyl, Phosphat, Phosphonatester, Sulfat, Sulfonat, Sulfatester, Sulfonatester und Thiol ausgewählte Substituentengruppe oder eine aus der nachstenden Liste: Amide, Ester, Alkylcarbonyl, Aldehyd und Alkylthiol ausgewählte Prosubstituentengruppe ist.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin

3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin

4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin n eine Folge ganzer Zahlen beginnend mit 2 und mit einer oberen Grenze von 18 wiedergibt und worin (Mn)n 2 bis 18 monomere Einheiten wiedergibt.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin n eine Folge ganzer Zahlen beginnend mit 4 und mit einer oberen Grenze von 14 wiedergibt und worin (Mn)n 4 bis 14 monomere Einheiten wiedergibt.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin n eine Folge ganzer Zahlen beginnend mit 6 und mit einer oberen Grenze von 18 wiedergibt und worin (Mn)n 6 bis 18 monomere Einheiten wiedergibt.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Zusammensetzung eine oligomere Verbindung der Formel II

umfasst,

worin

Ra Wasserstoff, Hydroxy oder Acyloxy ist;

Rb Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)Alkyl oder Hydroxy(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl ist;

Rc Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)Alkyl ist;

Rd Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)Alkyl ist;

r 1 bis 4 ist und

n 2 bis 30 ist;

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Zusammensetzung eine oligomere Verbindung der Formel III

umfasst,

worin

Rc, Re, Rf und Rg unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)Alkyl darstellen;

r 1 bis 4 ist und

n 1 bis 30 ist;

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem Anspruch, ausgewählt aus Ansprüchen 1 bis 3 und 7, worin n eine Folge ganzer Zahlen mit einer oberen Grenze von 4 bis 8 wiedergibt.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend:

- 2-[4-[4-[4[[5-(2-Carboxyethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-carboxyethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]- [5-(2-carboxyethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2- carboxyethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-4-methoxyhydrozimtsäure,

- 1,2-Bis[4-[4-[4[[2-(2-carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2- carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)- 5-hydroxy]phenyl]ethan,

- Bis-[5-(2-carboxyethyl)-3-[5-(2-carboxyethyl)-2-hydroxybenzyl]-2-hydroxyphenyl,

- Methyl-5-acetoxy-2-[4-[4[[5-(2-methoxycarbonylethyl)-4-hydroxymethyl-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5- (2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]- [5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-4-methoxyhydrocinnamat,

- 1,2-Bis-[2-(2-carboxyethyl)-4-[2-(2-carboxyethyl)-5- hydroxybenzyl]-5-hydroxyphenyl],

- 5-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[[2-(2-Carboxyethyl)-5-hydroxy]- benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2- carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)- 5-hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2- carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-4-hydroxy-2-methylhydrocinnamat,

- 2-(2-Methoxycarbonylethyl)-4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[[2- (2-methoxycarbonylethyl)-5-trimethylacetyloxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]- [2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- methoxycarbonylethyl)5-methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-5-methoxybenzyloxytert-butyldimethylsilan,

- 1,2-Bis-[4-[4-[4-[[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5- trimethylacetyloxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-methoxycarbonylethyl)-5-methoxy]phenyl]ethan,

- 5-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[[2-(2-Carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2- (2-carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]- [2-(2-carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-4-methoxy-2- methylhydrozimtsäure,

- 5-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[[2-(2- Carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)- 5-hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2- carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)- 5-hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2- carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)- 5-hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2- carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)- 5-hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-4-hydroxy-2-methylhydrozimtsäure,

- 1,2-Bis-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[[2-(2-carboxyethyl)-5- hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)- 5-methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- carboxyethyl)-5-methoxy]phenyl]ethan,

- 5-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[[2-(2- Carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)- 5-methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)- 5-methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)- 5-methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)- 5-methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-4-hydroxy-2-methylhydrozimtsäure,

- Methyl-5-acetoxy-2-[4-[4-(4-[4-[4-[4-[[5-(2-methoxycarbonylethyl)-4-hydroxymethyl-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]- phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)-2- methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)- 2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-4-methoxyhydrocinnamat,

- Methyl-5-acetoxy-2-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4- [4-[4-[4-[[5-(2-methoxycarbonylethyl)-4-hydroxymethyl-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2- methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5- (2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]- [5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]- phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)-2- methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)- 2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-4-methoxyhydrocinnamat,

- 1,2-Bis-[4-[4-[4-[[2-(2-carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)- 5-methoxy]phenyl]ethan,

- Methyl-5-acetoxy-2-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4-[4- [4-[4-[4-[[5-(2-methoxycarbonylethyl)-4-hydroxymethyl-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2- methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5- (2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]- [5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]- phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)-2- methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonylethyl)- 2-methoxy]phenoxymethyl]-[5-(2-methoxycarbonyl- ethyl)-2-methoxy]phenoxymethyl]-4-methoxyhydrocinnamat,

- 1,2-Bis-[4-[4-[4-[[2-(2-carboxyethyl)-5-hydroxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2- carboxyethyl)-5-methoxy]benzyl]-[2-(2-carboxyethyl)5-methoxy]phenyl]ethan.

11. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem Anspruch von 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Elastase vermitteltem Bindegewebsabbau.

12. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem Anspruch von 1 bis 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombose, Hemmung von Glattmuskelzellproliferation oder Verwendung als Gerinnungshemmer.

13. Oligomere Verbindung, umfassend eine einzige polymere Spezies der Formel I

Mi-(Mn)n-Mt I

worin

Ari, Arn, Art unabhängig voneinander Benzol oder Naphthalin bedeuten,

worin

Ai, Bi, An, Bn, At und Bt unabhängig voneinander Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)Alkyl, Benzyl, Phenethyl, Cyano, (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxy(C&sub1;-C&sub4;)alkoxy, oder -(CH&sub2;)a-W-(CH&sub2;)b-Rs darstellen, worin Rs NRR', COOR, CONRR', NR(COR'), PO(OR)&sub2;, COR, SO&sub2;OR, OSO&sub2;OR, Halogen, OR, SO&sub2;R, SOR, SR oder CHO darstellt und worin a und b unabhängig voneinander 0 bis 4 sind, (a + b) weniger als 5 sind, W -O-, -S-, -SO-, -SO&sub2;, -NR(COR')-, -NR- oder eine Bindung darstellt und R und R' unabhängig voneinander Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)Alkyl, Benzyl oder Phenethyl darstellen,

Ti und Tt unabhängig voneinander Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)Alkyl, Allyl, Vinyl, Halogen, Cyano, (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxy(C&sub1;-C&sub4;)alkoxy, Halogen(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Hydroxy, tert-Butyldimethylsilyloxy(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Hydroxy(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxy, Benzyloxy, Phenethyloxy, Phenoxy, 2-Naphthyloxy, (C&sub1;-C&sub4;)- Alkoxy(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Benzyloxy(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Phenethyloxy- (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Phenoxy(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, 2-Naphthyloxy(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Mercapto, Mercapto (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)Alkylthio, Benzylthio, Phenethylthio, (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)Alkylthio(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Benzylthio(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Phenethylthio(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Amino, (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)Alkylamino, Amino(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)Alkylamino- (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Acylamino, Acylamino(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Carboxy, Carboxy(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxycarbonyl, (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxycarbonyl(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Benzyloxycarbonyl, Phenethyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Phenethyloxycarbonyl(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Benzyloxycarbonyloxy, Phenethyloxycarbonyloxy, Formyl, Formyl(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl, Acyl, Acyloxy und Acyl(C&sub1;-C&sub2;&sub0;)alkyl darstellen;

Xi und Xn unabhängig voneinander -(CR&sub1;R&sub2;)-m-Y-(CR&sub3;R&sub4;)p- darstellen, worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)Alkyl darstellen, m und p unabhängig voneinander 0 bis 5 sind, mit der Maßgabe, dass (m + p)

0 bis 5 ist und Y eine Bindung, -O-, -S-, cis oder trans -CR&sub6;=CR&sub7;-, -CR&sub6;=CR&sub7;-CR&sub8;=CR&sub9;-, worin jede der Doppelbindungen unabhängig voneinander cis oder trans sein kann, -N(R&sub5;)-, -N(R&sub5;)CO-, -CONR&sub5;-, Carbonyl, Carbonyloxy oder Oxycarbonyl darstellt, wobei R&sub5;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub8; und R&sub9; unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub2;&sub0;)Alkyl darstellen,

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, mit der Maßgabe, dass wenn

n 2 ist;

Ti und Tt Wasserstoff darstellen;

Xi und Xn beide Carbonyl oder Methylen darstellen;

Ari, Arn, Art alle Phenyl darstellen;

und mit der Maßgabe, dass die oligomere Verbindung nicht bedeutet:

tetrameres(Di[5-methoxycarbonylethyl-3-(5-[2-methoxycarbonylethyl]-2-hydroxybenzyl)-2-hydroxyphenyl]methan) und (Di[5-hydroxycarbonylethyl-3-[5-(2-hydroxycarbonylethyl)- 2-hydroxybenzyl]-2-hydroxyphenyl]methan) mit der weiteren Maßgabe, dass mindestens ein Rest von Ai, Bi, Bn, At, Bt, Ti und Tt eine aus der nachstehenden Liste: Amine, Carboxyl, Phosphat, Phosphonatester, Sulfat, Sulfonat, Sulfatester, Sulfonatester und Thiol ausgewählte Substituentengruppe oder eine aus der nachstenden Liste: Amide, Ester, Alkylcarbonyl, Aldehyd und Alkylthiol ausgewählte Prosubstituentengruppe ist.