DE69230378T2 - Muscarinagonisten - Google Patents

Muscarinagonisten

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Description

  • Die Erfindung bezieht sich auf Arzneimittel und insbesondere auf heterozyklische Arzneimittelverbindungen, die Kohlenstoff- und Stickstoffatome im Ring enthalten. Noch spezieller bezieht sich die Erfindung auf substituierte 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-Verbindungen, substituierte 1,2,3,6-Tetrahydropyrimidin-Verbindungen und substituierte 3,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-Verbindungen.
  • Ferner bezieht sich die Erfindung auf diese Verbindungen und geeignete Trägersubstanzen enthaltende pharmazeutische Präparate.
    • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Der Neurotransmitter Acetylcholin vermittelt eine Vielzahl von Reaktionen innerhalb des zentralen Nervensystems und spielt eine wichtige Rolle bei der Gedächtnisfunktion und Wahrnehmung. Muscarin- und Nikotinrezeptoren sorgen im gesamten Gehirn für cholinergische Reaktionen, wobei jedoch allgemein anerkannt ist, daß der Gedächtnis- und Wahrnehmungsfunktion Rezeptoren in der Gehirnrinde und im Hippocampus zugeordnet sind. Wirkstoffe, die die Acetylcholin-Aktivität an den Muscarinrezeptoren blockieren, und Schädigungen der cholinergischen Projektionen zur Gehirnrinde und zum Hippocampus beeinträchtigen das Gedächtnis und die Wahrnehmung.
  • Beim Menschen stellt das Meynertsche Basalganglion die Acetylcholin-Quelle für die Gehirnrinde und den Hippocampus dar. Bei der Alzheimer-Krankheit, einer Störung, die mit Gedächtnis-Disfunktion und progressivem Wahrnehmungsverlust einhergeht, degenerieren die cholinergischen Zellen im Basalganglion. Die heutigen therapeutischen Ansätze zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit beinhalten auch die Behandlung mit Wirkstoffen, die die verfügbare Menge an Acetylcholin erhöhen oder die Wirkungen des Acetylcholins an den Rezeptoren nachahmen.
  • Die Bemühungen um die Erhöhung der Menge des vorhandenen Acetylcholins konzentrierten sich bisher auf die Erhöhung der Menge des vorhandenen Cholins als Vorläufer der Acetylcholinsynthese und auf die Blockierung der Acetylcholinesterase (AChEase), des Enzyms, das das Acetylcholin metabolisiert. Der erste Ansatz, bei dem entweder Cholin oder Phosphatidylcholin verwendet wird, war bisher nicht sehr erfolgreich, wenn auch Acetylcholinesterase-Inhibitoren eine gewisse therapeutische Wirkung gezeigt haben. Klinische Versuche mit diesen Verbindungen haben gewisse Verbesserungen der Wahrnehmungsfunktion und der Fähigkeit zur Ausführung täglicher Aufgaben dokumentiert. Wichtige Nachteile der AChEase-Inhibitoren sind jedoch unter anderem ihre Toxizität und die mit der Aktivierung von Rezeptoren im peripheren Nervensystem verbundenen Nebenwirkungen.
  • In letzter Zeit konzentriert man sich darauf, Alzheimer-Patienten mit Agonisten für cholinergische Muscarinrezeptoren zu behandeln. Natürliche Produkte, wie die Arecolin- und Pilocarpinliganden, können bei Tierversuchen die Wirkungen von Acetylcholin an den Rezeptoren im zentralen Nervensystem nachahmen und Beeinträchtigungen der Wahrnehmungsfunktion rückgängig machen. Die klinische Anwendung solcher Liganden wird jedoch durch die geringe Eigenaktivität dieser Ver bindungen und ihren schnellen Stoffwechsel behindert. Andere Muscarinagonisten mit höherer Wirksamkeit sind wegen ihrer geringen Bioverfügbarkeit oder wegen mit peripherer Aktivität verbundener tiefgreifender Nebenwirkungen nicht geeignet.
  • In jüngsten molekularbiologischen Studien wurden fünf Untertypen von Muscarinrezeptoren mit jeweils einer einmaligen Aminosäurensequenz, gewebespezifischer Ausprägung, einmaligem Ligandenbindungsprofil und zugehöriger biochemischer Reaktion geklont. Jeder Untertyp liegt auch im zentralen Nervensystem vor, obwohl m1-, m3- und m4-Rezeptoren in der Gehirnrinde und im Hippocampus vorherrschen. Im peripheren Gewebe bringt das Herz m2-Rezeptoren hervor, während m3- Rezeptoren sich in den äußeren Drüsen finden. Pirenzepin, AF-DX 116 und p-F- Hexahydrosiladifenidol sind selektive Antagonisten für M&sub1;-, M&sub2;- und M&sub3;-Rezeptoren. Drei Unterypen (m1, m2 und m5) verbinden sich selektiv zur Stimulation des Phosphoinositid-Metabolismus, während m² und m4 bei der Verhinderung der Adenylylcyclase wirkungsvoller sind.
  • Neben den jüngsten Studien, die die bevorzugte Lokalisierung von M&sub1;-Rezeptoren in der Gehirnrinde und im Hippocampus nachgewiesen haben, zeigen die jüngsten Ergebnisse auch, daß M&sub1;-Antagonisten, etwa Pirenzepin, bei Versuchstieren Beeinträchtigungen des Gedächtnisses erzeugen.
  • Für den Fachmann ist daher ersichtlich, daß zur Rückbildung der mit einem Verlust von cholinergischen Neuronen verbundenen Wahrnehmungs- und Gedächtnisdefizite, wie sie bei der Alzheimer-Krankheit vorliegen, ein selektiver Muscarinagonist mit hoher Aktivität im zentralen Nervensystem benötigt wird. Dieser Agonist müßte sich selektiv an vorwiegend in der Gehirnrinde und im Hippocampus lokalisierten M&sub1;- Muscarinrezeptoren ankoppeln. Er müßte den Phosphoinositid-Metabolismus im Hippocampus stimulieren.
  • In einem noch weiteren Sinne besteht ein Bedarf an Muscarinagonisten, die an verschiedenen Muscarinrezeptoren-Untertypen im zentralen und peripheren Nervensystem aktiv werden.
    • KURZE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Aufgabe der Erfindung ist es, die vorstehend beschriebenen Bedürfnisse zu erfüllen. Gemäß einem Aspekt der Erfindung wird ein M&sub1;-selektiver Muscarinagonist mit starker Aktivität im zentralen Nervensystem bereitgestellt. Gemäß einem breiteren Aspekt wird ein therapeutischer Nutzen dadurch geschaffen, daß verbesserte Verbindungen bereitgestellt werden, die die Muscarinrezeptoren stimulieren.
  • Die Erfindung löst die Aufgabe dadurch, daß sie Verbindungen mit der unten angegebenen Formel (i), (ii), oder (iii) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bereitstellt:
  • wobei A H oder NHR ist, R H, ein Alkyl mit 1-8, vorzugsweise 1-4, noch bevorzugter 1-3 Kohlenstoffatomen, -C(O)-R¹ oder -C(O)R¹ ist und wobei Z -C(O)OR¹, oder -OC(O)R¹ ist, oder
  • oder,
  • wobei X O ist oder S und wobei R¹ ein monovalentes Kohlenwasserstoffradikal mit 1- 8, vorzugsweise 1-4 und noch bevorzugter 1-3 Kohlenstoffatomen ist, R² ein Alkyl mit 1-8, vorzugsweise 1-4 und noch bevorzugter 1-3 Kohlenstoffatomen, ein Alkylthioalkyl mit bis zu 8, vorzugsweise bis zu 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxyalkyl mit bis zu 8, vorzugsweise 3-4 Kohlenstoffatomen oder NHR ist, R³ H oder -CH&sub3; ist, R&sub4; H oder ein Alkyl mit 1-8 Kohlenstoffatomen ist und wobei R&sup5; H, ein Alkyl mit 1-8 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen ist. Zweckmäßigerweise enthalten R&sup4; und R&sup5; 1-4, vorzugsweise 1-3 Kohlenstoffatome. Das monovalente Kohlenwasserstoffradikal kann zum Beispiel ein Alkyl-, ein Alkaryl-, ein Aryl-, ein Aralkyl-, ein Alkenyl- oder Alkynylradikal sein.
  • Beispiele hoch wünschenswerter erfindungsgemäßer Verbindungen und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze sind: 5-Methoxycarbonyl-1,4,5,6- Tetrahydropyrimidin, 5-Acetoxy-1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin, 1-Methyl-5- Methoxycarbonyl-1,2,3,6-Tetrahydropyrimidin, 2-Amino-5-Methoxycarbonyl-3,4,5,6- Tetrahydropyridin, 5-Ethoxycarbonyl-1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin, Propynyl-1,4,5,6- Tetrahydropyrimidine-5-Carboxylate, 5(3-Methyl-1,2,4-Oxydiazol-5-yl)-1,4,5,6- Tetrahydropyrimidin. Ebenfalls höchst wünschenswert sind jene Verbindungen, bei denen Z die Komponente I, II, III, IV und VI, zum Beispiel insbesondere I, darstellt und die Struktur (i) als Kern aufweist.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen ermöglichen eine Verbesserung der Verfahren für eine therapeutisch nützliche Behandlung von Säugetieren, zum Beispiel solchen, die ein cholinergisches Defizit aufweisen, wobei den Säugetieren in beliebiger geeigneter Weise eine nicht toxische, aber zur Stimulierung der Muscarinrezeptoren wirksame Menge einer Verbindung der vorstehend beschriebenen Art oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben verabreicht wird.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden pharmazeutische Präparate bereitgestellt, die zum Stimulieren der Wahrnehmungsfunktion wirksame Mengen einer Verbindung der vorstehend beschriebenen Art oder pharmazeutisch annehmbare Salze derselben sowie eine pharmazeutisch annehmbare feste oder flüssige Trägersubstanz enthalten.
  • Für den Fachmann ist natürlich offensichtlich, daß in dieser Erfindung enthaltene Hinweise auf Verbindungen oder Salze im Rahmen der Erfindung auch immer die verschiedenen Formen der betreffenden Verbindungen und Salze enthalten. So umfassen diese Bezeichnungen auch die verschiedenen stereoisomeren und zum Beispiel verschiedene tautomere Formen. Außerdem beinhalten sie auch Formen, die bei Einführung in einen Körper derartige Verbindungen bilden.
    • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG, EINSCHLIESSLICH DER BESTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN DER ERFINDUNG Therapeutischer Einsatz
  • Es ist ohne weiteres zu erkennen, daß die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen wegen des Grundstickstoffs im Tetrahydropyridin und den Tetrahydropyrimidin-Ringen in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze erfolgen kann. Die Salze werden in herkömmlicher Weise hergestellt, wobei Salze, die organische Säuren oder anorganische Säuren anlagern, als Salze bevorzugt sind. Beispiele geeigneter Säuren für die Herstellung pharmazeutisch annehmbarer, Säure anlagernder Salze sind Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Phosphos-, Essig-, Trifluoressig-, Benzoe-, Citronen-, Malon-, Salicyl-, Apfel-, Fumar-, Oxal-, Bernstein-, Wein-, Milch-, Glucon-, Ameisen-, Malein-, Asparagin-, Benzensulfon-, Methan- und Ethansulfon-, Hydroxymethan- und Hydroxyethansulfon-Säuren und dergleichen. Wegen weiterer Einzelheiten wird auf das Journal of Pharmaceutical Science, 66 (1)1-19 (1977) verwiesen.
  • In der nachfolgenden Beschreibung, einschließlich der Beispiele und Ansprüche, beinhalten daher, sofern nicht ausdrücklich etwas Gegenteiliges bestimmt ist, Hinweise auf erfindungsgemäße Verbindungen auch immer etwaige pharmazeutisch annehmbaren Salze derselben und Formen, die im wesentlichen dieselbe wirksame Komponente freisetzen wie die betreffende Verbindung oder ihr Salz.
  • In therapeutischen Anwendungen als Werkstoffe zur Behandlung einer cholinergischen Insuffizienz werden die verwendeten Verbindungen dem Patienten zweckmä ßigerweise in zur Stimulation der Muscarinrezeptoren und damit zur Stimulierung des zentralen und/oder peripheren Nervensystems wirksamen Mengen verabreicht. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen die zentralen Muscarin-Acetylcholinrezeptoren stimulieren, sind sie bei Verabreichung in wirksamen Mengen nützlich zur Behandlung nicht nur präseniler und seniler Demens-Erkrankungen, sondern auch zur Behandlung der Huntingtonschen Chorea, der verzögerten Dyskinesie, Hyperkinesie, des Wahnsinns und des Tourette-Syndroms. In wirksamen Mengen sind sie auch als schmerzlindernde Mittel, zum Beispiel bei der Behandlung von Schmerzzuständen wie Rheuma, Arthritis und der letzten Krankheit, und im peripheren Nervensystem zur Behandlung von grünem Star und Blasenschwäche nützlich. Die wirksamen Mengen sind unterschiedlich, ergeben aber normalerweise Dosiermengen von etwa 0,7 bis etwa 7000 mg pro Tag. Beim normalen Erwachsenen mit einem Körpergewicht von etwa 70 kg errechnet sich daraus eine Dosierung von etwa 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Die speziellen angewandten Dosierungen können jedoch auch nach den Bedürfnissen des Patienten, der Schwere der behandelten Erkrankung und der Wirksamkeit der verwendeten Verbindung schwanken. Die Bestimmung der optimalen Dosierung in Abhängigkeit von der besonderen Situation liegt jedoch innerhalb der Kenntnisse und Fertigkeiten des Fachmanns.
  • Für die Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen aus den erfindungsgemäßen Verbindungen (oder ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen) verwendet man inerte, feste oder flüssige, pharmazeutisch annehmbare Trägersubstanzen. Zu Präparaten in fester Form gehören Pulver, Tabletten, aufschlämmbare Granulate, Kapseln, Kachets und Zäpfchen.
  • Als feste Trägersubstanz können eine oder mehrere Substanzen verwendet werden, die auch als Lösungsmittel, Aroma, Verflüssiger, Gleitmittel, Aufschlämmittel, Bin demittel oder Tablettenabbaumittel wirken können; außerdem können sie auch eine Einkapselungssubstanz darstellen.
  • Bei Pulvern besteht die Trägersubstanz aus fein verteilten, mit der fein verteilten Wirkstoffkomponente vermischten Feststoffen. Bei Tabletten wird die Wirkstoffverbindung mit der Trägersubstanz, die die erforderlichen Bindungseigenschaften aufweisen muß, in zweckmäßigen Anteilen gemischt und dann zur gewünschten Form und Größe verdichtet.
  • Bei der Herstellung von Zäpfchen wird zunächst ein bei niedriger Temperatur schmelzendes Wachs, zum Beispiel eine Mischung aus Fettsäureglyceriden und Kakaobutter, geschmolzen, wonach der Wirkstoff-Bestandteil darin zum Beispiel durch Rühren verteilt wird. Die geschmolzene homogene Mischung wird dann in Formen geeigneter Größe gegossen und durch Abkühlen verfestigt.
  • Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise etwa 5 bis etwa 70 Gewichtsprozent des Wirkstoffanteils. Geeignete Trägersubstanzen sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talcum, Lactose, Zucker, Pectin, Dextrin, Stärke, Tragant, Methylzellulose, Natriumcarboxymethylzellulose, ein bei niedriger Temperatur schmelzendes Wachs, Kakaobutter, und dergleichen.
  • Unter "Präparat" ist auch ein Präparat der Wirkverbindung mit einem Verkapselungsmaterial als Trägersubstanz zu verstehen, wodurch eine Kapsel erhalten wird, in der die Wirkstoffkomponente (mit oder ohne weitere Trägersubstanzen) von einer Trägersubstanz umgeben und so mit ihr verbunden ist. Außerdem fallen Kachets ebenfalls unter diesen Begriff.
  • Tabletten, Pulver, Kachets und Kapseln können als feste Dosierungsformen für die orale Einnahme verwendet werden.
  • Zu den Präparaten in flüssiger Form gehören zur oralen oder parenteralen Anwendung geeignete Lösungen oder Aufschlämmungen und für die orale Anwendung geeignete Emulsionen. Als Beispiele für flüssige Präparate, die sich für die parenterale Anwendung eignen, werden sterile Lösungen der Wirkstoffkomponente in Wasser oder sterile Lösungen der Wirkstoffkomponente in Lösungsmitteln, darunter Wasser, Ethanol oder Propylenglycol, genannt.
  • Sterile Lösungen können dadurch hergestellt werden, daß die aktive Komponente im gewählten Lösungsmittelsystem gelöst und die erhaltene Lösung zum Sterilisieren durch einen Membranfilter filtriert wird, oder alternativ in der Weise, daß die sterile Verbindung in einem zuvor sterilisierten Lösungsmittel unter sterilen Bedingungen gelöst wird.
  • Wässerige Lösungen für die orale Verabreichung werden in der Weise hergestellt, daß die Wirkstoffverbindung in Wasser gelöst und geeignete Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Stabilisatoren und Verdickungsmittel nach Bedarf zugegeben werden. Wässerige Aufschlämmungen für die orale Anwendung werden dadurch hergestellt, daß die fein verteilte Wirkstoffkomponente zusammen mit einem zähen Material, wie Natur- oder Synthetikgummi, Harzen, Methylzellulose, Natriumcarboxymethylzellulose oder anderen in der pharmazeutischen Branche bekannten Aufschlämmitteln in Wasser aufgeschlämmt wird.
  • Vorzugsweise liegt das phamazeutische Präparat in Form von Dosiereinheiten vor. Dabei ist das Präparat in Dosiereinheiten unterteilt, die jeweils die entsprechende Menge der Wirkstoffkomponente enthalten. Die Dosiereinheiten können als verpacktes Präparat vorliegen, wobei die Packung diskrete Mengen des Präparats, zum Beispiel Tabletten, Kapseln und Pulver in Fläschchen oder Ampullen, enthalten kann. Außerdem kann die Dosiereinheit in Form einer Kapsel, eines Kachets oder der Tablette selber vorliegen.
    • Repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen, ihre Synthese und Eigenschaften
  • Repräsentativ für die Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthiogruppen, aus denen die verschiedenen R-Substituenten in den Strukturen (i), (ii) und (iii) für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ausgewählt werden, sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl und deren verschiedene Isomere, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Hexoxy sowie zum Beispiel Methyl-, Ethyl- und Propylthiogruppen. Repräsentativ für die Aryl-, Aikaryl-, Aralkyl, Alkenyl- und Alkynylgruppen, aus denen R¹ in diesen Strukturen ausgewählt werden kann, sind Phenyl (Aryl), Methylphenyl (Alkaryl). Phenylmethyl (Aralkyl), Ethenyl und Propenyl (Alkenyl) sowie Ethynyl und Propynyl, d. h. Propargyl (Alkynyl). Repräsentativ für Alkylthioalkylradikale sind Methylthioethyl und Ethylthiopropyl, während Methoxypropyl und Ethoxymethyl für Alkoxyalkylradikale repräsentativ sind. Der Fachmann wird äquivalente Bestandteile, zum Beispiel solche, die keine Komplikationen einer sterischen Hinderung bewirken, auswählen können. Bevorzugt ist, daß das R¹-Kohlenwasserstoffradikal ein Alkylradikal mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen ist. Vorzugsweise ist das Kohlenwasserstoffradikal kein Propyl, Isopropyl oder Benzyl.
  • Repräsentativ für den Muscarinagonist mit starker Aktivität im zentralen Nervensystem, wie er erfindungsgemäß vorgesehen ist und der sich selektiv an M&sub1;- Muscarinrepeztoren ankoppelt und den Phosphoinositidmetabolismus im Gehirn stimuliert, sind jene vorstehend genannten Verbindungen, die die folgenden Strukturen aufweisen: (ii), wobei R CH&sub3; und Z C(O)OCH&sub3;, d. h. 1-Methyl-5-Methoxycarbonyl- 1,2,3,6-Tetrahydropyrimidine ist; (i), wobei R H, Z OC(O)CH&sub3; und A H, d. h. 5- Acetoxy-1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin, ist; (iii), wobei R H und D an der 5. Position C(O)OCH&sub3; und D an der 6. Position H, d. h. 2-Amino-5-Methoxycarbonyl-3,4,5,6- Tetrahydropyridine ist; (i), wobei A H, R H und Z -C(O)OCH&sub3;, d. h. 5- Methoxycarbonyl-1-4,5,6-Tetrahydropyrimidin, ist; (i), wobei Z -C(O)OC&sub2;H&sub5;, A H und R H, d. h. 5-Ethoxycarbonyl-1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin ist, (i), wobei Z der Anteil VI, X S und R&sup5; Alikoxy, A H und R H ist; (i), wobei Z I, R² Methyl, A H und R H ist; (i) wobei Z Gamma-Propynyloxyxcarbonyl und R und A H sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden mittels der nachstehend schematisch dargestellten chemischen Reaktionsfolgen (I-XXXVII) hergestellt.
  • Die schematische Folge I (a) und (b) gibt die Herstellung von Verbindungen mit den Strukturen (i) und (iii) wieder. Bei dieser Reaktionsfolge wird ein zweckmäßig substituiertes Pyridin oder Pyrimidin katalytisch auf das Tetrahydroderivat reduziert und dann auf jene Strukturen alkyliert. Ausgehend von einem Pyrimidin-Reaktionspartner werden die Verbindungen der Struktur (ii) mittels der schematischen Folge II (a) und (b) hergestellt. Dabei wird zunächst durch Alkylieren eine quartäre Verbindung hergestellt, die dann einer Natriumborhydridreduktion unterworfen wird, um die gewünschte Struktur zu erhalten.
  • In dieser Beschreibung der Reaktionsfolgen wird der Ausdruck Alkylieren (oder Dealkyieren) der Einfachheit halber nicht nur für das Einführen (oder Entfernen) eines Alkylradikals in ein Molekül oder aus einem Molekül verwendet, sondern auch für das Einführen (und Entfernen) anderer monovalenter Kohlenwasserstoffradikale, etwa Alkaryl, Aryl, Araalkyl, Alkenyl, usw. in ein oder aus einem Molekül.
  • Verbindungen der Struktur (i) und (iii) oder Verbindungen der Struktur (ii) können jeweils entsprechend den Reaktionsfolgen III bzw. IV ausgehend von einem zweckmäßig substituierten Acylpyridin oder Acylpyrimidin hergestellt werden. Gemäß der Reaktionsfolge III (a) und (b) wird das Acylpyridin oder -pyrimidin in der Reaktionsfolge III (a) katalytisch auf das Tetrahydroderivat reduziert. Dieses Tetrahydroderivat wird alkaliert (III b) und anschließend einer Reaktion mit einem Acyloxamin unterzogen, so daß man das Acyloxim erhält. Gemäß der Reaktionsfolge IV (a) und (b) werden Verbindungen der Struktur (ii) in der Weise hergestellt, daß zunächst eine Reaktion des substituierten Pyrimidin mit einem Acyloxamin durchgeführt und das Resultat dann alkyliert (IV a) wird, so daß man die quartäre Verbindung erhält, die dann der Natriumborohydridreduktion (IV b) unterworfen wird, um die Struktur (ii) zu erhalten.
  • Die Reaktionsfolge V a,b,c ergibt, ausgehend von einem Hydroxydiaminpropan, Verbindungen der Struktur (i). Das Hydroxydiaminpropan wird zunächst einer Kondensationsreaktion (V a) mit einem Format oder Carbamat unterzogen, und das Reaktionsprodukt wird mit einer organischen Säure verestert (V b). Anschließend wird der 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidinester alkyiert (V c), so daß man Verbindungen der Struktur (i) erhält.
  • Die Strukturen (i) und (iii) werden mit den Reaktionsfolgen VIII, XII, XIII und XIV hergestellt. Bei der Reaktionsfolge VIII wird ein zweckmäßig substituiertes Brompyridin oder -pyrimidin einem Halogen-Metall-Austausch unterzogen und anschließend carboxyliert und verestert, um den Pyridin- oder Pyrimidinester zu erhalten. Anschließend wird der Ester (Folge XII) einer katalytischen Reduktion unterzogen und dann alkyliert (XIII), um einen stabilisierten Tetrahydroester zu erhalten. Die Strukturen (i) und (iii) werden aus diesem Ester mittels der Folge XIV hergestellt. Die Folge XIV zeigt ein Verfahren, bei dem ein zweckmäßig substituiertes Amidoxim oder ein Hydroxyguanidin (oder analoge Schwefelverbindungen dieser Stoffe) unter Basekatalyse (Natriumhydrid) mit dem stabilisierten Tetrahydroester zur Reaktion gebracht wird, um die Strukturen (i) oder (iii) zu erhalten.
  • Die Folge XV zeigt die Entstabilisierung oder das Dealkylieren der Produkte der Folge XIV zur Herstellung der Verbindungsstrukturen (i), wobei in diesen Produkten X NR', R' Trityl oder C(O)OR ist (wobei R ein monovalenter Kohlenwasserstoff mit 1- 7 Kohlenstoffatomen ist).
  • Die chemischen Strukturen (i) und (iii) können entsprechend den Reaktionsfolgen VI und VIII herstellt werden. Zunächst wird das bromierte Pyridin oder Pyrimidin einem Halogen-Metall-Austausch unterzogen und carboxyliert und anschließend einer katalytischen Reduktion (VI) unterzogen, um die Säure zu erhalten. Diese Säure wird dann in Anwesenheit von Thionylchlorid verestert (VII) und dann alkyliert, um die Verbindungen (i) und (iii) zu erhalten.
  • Die Struktur (ii) kann mittels der Reaktionsfolgen VIII, IX und X hergestellt werden. Wie vorstehend bereits beschrieben wurde, wird die Reaktionsfolge VIII zur Herstellung des Pyridin- oder Pyrimidinesters verwendet. Dieser Ester wird dann alkyliert (IX), um eine quartäre Verbindung zu erhalten, die dann zu Verbindungen der Struktur (ii) reduziert wird (X).
  • Die Schritte VIII, XI und XVII können auch zur Herstellung von Verbindungen der Struktur (ii) eingesetzt werden. Der Pyrimidinester nach Schritt VIII wird unter Basekatalyse (NaH) einer Reaktion mit einem zweckmäßig substituierten Amidoxim oder Hydroxyguanidin (oder analogen Schwefelverbindungen) unterworfen, wie dies durch den Schritt XI angedeutet ist, um ein Pyrimidin mit Oxadiazol- oder Thiadiazol- Substituierung zu erzeugen. Dieses substituierte Pyrimidin wird dann (Schritt XVII) einer Quaternisierung und Borhydridreduktion unterzogen, um Verbindungen der Struktur (ii) zu erhalten.
  • Verbindungen der Struktur (ii) können auch nach der Reaktionsfolge XVI und XVII hergestellt werden. Bei dieser Folge wird ein Pyrimidinthioamid der Kondensation mit einem substituierten Orthoamid unterzogen und dann durch Aminierung mit zum Beispiel Hydroxylamin-O-Schwefelsäure (Schritt XVI) zyklisiert. Anschließend folgt wiederum der vorstehend bereits beschriebene Schritt XVII.
  • Verbindungen der Struktur (ii) können mittels der Reaktionsfolge XXXIV und Verbindungen der Struktur (i) und (iii) mittels der Reaktionsfolgen XXXV und XXXVI hergestellt werden. Bei der Reaktionsfolge XXXIV werden Pyrimidinaldehyde durch einen Prozeß, bestehend aus der Dehydrierung mittels eines zweckmäßig substituierten Glycols oder Thiols und anschließender Quaternisierung und Natrimborhydridreduktion in Oxathiolane oder Dioxolane umgewandelt. Verbindungen (i) oder (iii) werden sequentiell in der Weise hergestellt (Schritt XXXV), daß das Pyridin- oder Pyrimidinaldehyd einer Reduktion und Alkylierung unterzogen wird, um die 3,4,5,6- Tetrahydropyridin- oder die 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidinstruktur zu erhalten. Die Tetrahydropyridin- oder die Tetrahydropyrimidinverbindungen werden dann einer Dehydrierung mit einem zweckmäßig substituierten Glycol oder Thiol (Schritt XXXVI) unterzogen, um die Verbindungen (i) und (iii) zu erhalten.
  • Die Verbindungen (i) und (ii) können auch mittels der Reaktionsfolge der Schritte XIX, XXI und XXIV und Verbindungen der Struktur (i) mittels der Reaktionsfolge XIX, XX, XXII und XXV hergestellt werden. Verbindungen der Struktur (ii) können mittels der Reaktionsfolge XIX, XXI und XXIII hergestellt werden. Bei der Herstellung dieser Verbindungen besteht die anfängliche Reaktion aus einer Strecker-Synthese (XIX), die zu der Aminonitril-Zwischenverbindung führt. In der Folge XXI wird die Aminonitrilverbindung mit Schwefelmonochlorid zyklisiert, um ein Halothiadiazol- Alkylierungsmittel zu erhalten. In der Folge XXIII bringt man dieses Alkylierungsmittel dann mit Metallalkyl oder mit einer Verbindung mit Alkoxy- oder Alkylthioanion zur Reaktion; diesem Schritt folgt eine Quaternisierung und Natriumborhydrid- Reduktion, wodurch man ein Thiadiazol der Struktur (ii) erhält. Entsprechend der Folge XXIV wird das Halothiadiazol-Alkylierungsmittel des Schritts XXI mit einem Metallalkyl oder zum Beispiel mit einem Alkoxy- oder Alkylthioanion zur Reaktion gebracht (Schritt XXIV); diesem Schritt folgt eine katalytische Reduktion und Alkylierung, so daß man Thiadiazolverbindungen der Strukturen (i) und (iii) erhält.
  • Verbindungen (i) und (iii) der Folge XXIV können auch durch Entstabilisierung mit TFA (Trifluoressigsäure) in Strukturen (i) umgewandelt werden, wenn Y NR', R' CO(O)R oder Trityl ist.
  • Wie bereits erwähnt, kann die Aminonitrilverbindung, die sich aus der Strecker- Synthese (Folge XIX) ergibt, auch durch die Reaktionsfolgen XX, XXII und XXV in eine Verbindung (i) umgewandelt werden. In der Folge XX wird das Aminonitril hydrolisiert, und das Produkt wird dann einer katalytischen Reduktion und Alkylierung unterzogen, so daß man ein stabilisiertes Pyrimidinamid erhält. Dieses stabilisierte Pyrimidin wird dann mit Schwefelmonochlorid oder Thionylanilin zyklisiert (XXII), um einen Hydroxythiadiazol-Substituenten mit 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidinkern zu erzeugen. Schließlich werden, wenn im Produkt des Schritts XXII R' C(O)OR oder Trityl ist, Verbindungen der Formel (i) entsprechend dem Schritt XXV durch Alkylieren und Entstabilisierung hergestellt.
  • Aus einer Cyanomethylpyridin- oder -pyrimidinverbindung können Verbindungen der Struktur (ii) mittels der Reaktionsfolgen XXVII, XXVIII und XXX hergestellt werden. Aus einer zweckmäßig substituierten Cyanomethylpyridin- oder -pyrimidinverbindung können mittels der Reaktionsfolgen XXVII, XXVIII und XXXI Strukturen (i) und (iii) hergestellt werden. Außerdem können Verbindungen der Struktur (i) mittels der Reaktionsfolgen XXVII, XXXVII, XXIX und XXXII hergestellt werden.
  • Bei der Reaktionsfolge XXVII wird die substituierte Pyridin- oder Pyrimidinverbindung mit einem Methylnitrit zur basekatylisierten Reaktion gebracht, um ein Cyanooxim zu erhalten. Das Cyanooxim wird dann mit Hydroxylamin zur Reaktion gebracht (Folge XXVIII) und anschließend mit Phosphorpentachlorid zyklisiert; das zy klisierte Produkt wird dann diazotiert und danach chloriniert, um eine mit alkylierendem Halooxadiazol substituierte Halopyridin- oder -pyrimidinverbindung zu erhalten. In der Reaktionsfolge XXX wird die Pyramidinverbindung mit einem Metallalkyl oder mit einer MX'R-Verbindung zur Reaktion gebracht und dann quaternisiert und schließlich einer Natriumborhydrid-Reduktion unterzogen, um Verbindungen der Struktur (ii) zu erhalten.
  • Die Verbindung nach dem Schritt XXVIII wird zur Herstellung von Verbindungen der Struktur (i) oder (iii) entsprechend der Reaktionsfolge XXXI in der Weise verwendet, daß zunächst eine Reaktion mit einer R" M-Verbindung und anschließend eine katalytische Reaktion und schließlich eine Alkylierung durchgeführt wird, wenn Y N ist. In beiden Reaktionsfolgen kann beobachtet werden, daß entsprechend der Reaktionsfolge XXXI hergestellte Verbindungen, wenn Y NR und R' C(O)OR oder Trityl ist, durch Dealkylieren oder Entstabilisieren in Verbindungen der Struktur (i) umgewandelt werden können, wie dies in der Reaktionsfolge XXXIII dargestellt ist.
  • Das Cyanooxim der Reaktionsfolge XXVII kann ebenfalls durch die Reaktionsfolgen XXXVII, XXIX und XXXII in Verbindungen der Struktur (i) umgewandelt werden. In der Reaktionsfolge XXXVII wird das Cyanooxim mit Hydroxylamin zur Reaktion gebracht und dann einer katalytischen Reduktion und anschließender Alkylierung unterzogen, um das zweckmäßig stabilisierte Aminooxim zu erhalten. Dieses letztgenannte Material wird dann entsprechend der Reaktionsfolge XXIX mit Phosphorpentachlorid zyklisiert und anschließend diazotiert und chloriniert, um eine alkylierte, chlorooxadiazolsubstituierte Tetrahydropyrimidin-Struktur zu erhalten, die dann als Alkylierungsmittel in der Reaktionsstufe XXXII bei der Reaktion mit einer R" M- Verbindung verwendet wird, der schließlich die Entstabilisierung mit TFA folgt, um die Struktur (i) zu erhalten.
  • Die vorstehend zur Beschreibung der verschiedenen Reaktionsfolgen verwendeten Symbole, etwa R", M, R, usw., entsprechen den in den nachfolgenden Flußdiagrammen der Reaktionsfolgen verwendeten Symbolen. Aus der vorstehenden Beschreibung ist ersichtlich, daß nötigenfalls eine Alkylierung und Stabilisierung erfolgt, wenn dies für die ausgewählten zweckmäßig substituierten Produkte erforderlich ist.
  • R = Acyl mit 1-8 Kohlenstoffatomen
  • R' = H, Kohlenwasserstoff mit 1-8 Kohlenstoffatomen, Trityl, C(O)R", C(O)OR" (R" = Kohlenwasserstoff mit 1-8 Kohlenstoffatomen)
  • A = H, NHR'
  • Y = N, CH
  • X = Halogen
  • R' = H, Kohlenwasserstoff mit 1-8 Kohlenstoffatomen, Trityl, C(O)R", C(O)OR" (R" = Kohlenwasserstoff mit 1-8 Kohlenstoffatomen) R''' = H, CH&sub3;, R"" = C(O)CH&sub3;, C(O)H
  • A = H, NHR'
  • Y = N, CH
  • X = Halogen
  • R = Kohlenwasserstoff mit 1-8 Kohlenstoffatomen
  • R' = H, Kohlenwasserstoff mit 1-8 Kohlenstoffatomen, Trityl, C(O)OR C(O)R
  • A = H, NHR'
  • X = Halogen
  • Y = N, CH
  • R = Kohlenwasserstoff mit 1-8 Kohlenstoffatomen
  • R' = H, Kohlenwasserstoff mit 1-8 Kohlenstoffatomen, Trityl, C(O)OR C(O)R
  • A = H, NHR'
  • X = Halogen; X' = S, O; X" = R, (CH&sub2;)nX'(CH&sub2;)nCH&sub3;(n = 1-4) NHR'
  • Y = N, CH
  • R = Kohlenwasserstoff mit 1-8 Kohlenstoffatomen
  • R' H, Kohlenwasserstoff mit 1-8 Kohlenstoffatomen, Trityl, C(O)OR C(O)R
  • R" = R, X'R
  • A = H, NHR'
  • X = Halogen; X' = S, O
  • Y = N, CH
  • M = Na, Li, MgBr
  • R = Kohlenwasserstoff mit 1-8 Kohlenstoffatomen
  • R' = H, Kohlenwasserstoff mit 1-8 Kohlenstoffatomen, Trityl, C(O)OR C(O)R
  • R" = R, X'R
  • A = H, NHR'
  • X = Halogen; X' = S, O
  • Y = N, CH
  • M = Na, Li, MgBr
  • R = Kohlenwasserstoff mit 1-8 Kohlenstoffatomen
  • R' = H, Kohlenwasserstoff mit 1-8 Kohlenstoffatomen, Trityl, C(O)OR C(O)R
  • R" = H, R
  • A = H, NHR'
  • X = Halogen; X' = S, O
  • Y = N, CH
  • Der Fachmann, der mit den vorstehend beschriebenen Reaktionsfolgen vertraut ist, wird die Ausgangssubstanzen, die zur Herstellung der Verbindungen oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze gemäß der Erfindung erforderlich sind, routinemäßig auswählen.
  • Die nachstehend beschriebenen Zubereitungsbeispiele sollen den Fachmann zusätzlich zur Ausführung der Erfindung in die Lage setzen und ihn dabei unterstützen. Dabei handelt es sich um repräsentative Synthesetechniken, die jedoch nur der näheren Darstellung der Erfindung dienen und den Erfindungsumfang nicht einschränken sollen. Die Beispiele beziehen sich nicht nur auf das allgemeine Syntheseverfahren für die erfindungsgemäße Herstellung von Verbindungen und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, sondern auch auf Beispiele von Techniken für die Herstellung der Ausgangsmaterialien.
    • BEISPIELE Beispiel 1: 5-Methoxycarbonylpyrimidin
  • 1) Roh-Pyrimidin-5-Carboxylsäure (1,24 g, 10 mmol) wurde in 100 ml THF (trocken), 3 ml Wasser aufgelöst und im Reaktionsgefäß eines Minidiazald®-Geräts (Aldrich Chemical) auf 0ºC abgekühlt. In Ether (27,5 ml) aufgelöstes Diazald® (3 g, 14 mmol) wurde 15 Minuten lang tropfenweise einer Mischung aus KOH (3 g) in Ethanol/Wasser (11 ml) bei 65ºC zugegeben, so daß man Diazomethan erhielt. Nach der Diazald®-Lösung wurde tropfenweise Ether (20 ml) zugefügt, um das übrige Diazomethan im Reaktionskolben zu codestillieren. Nach drei Stunden Destillation unter Rühren, nachdem die Stickstoffabscheidung geendet hatte, wurde das über schüssige Diazomethan durch die Zugabe von Essigsäure zerstört. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum verdampft, der Rückstand in 50 ml Wasser aufgenommen, basisch auf den pH-Wert 9 (NaCO&sub3;) eingestellt und mit Chloroform (3 · 100 ml) extrahiert. Nach dem Trocknen (MgSO&sub4;), Filtern und Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum lagen 1,26 g (91%) Roh-Kristalle vor. Die Rekristallisation aus Chloroform/Hexan ergab 606 mg (44%) hellgelber Kristalle, Schmelzpunkt 81,6-86,6ºC. Errechnete Mikroanalyse: C 52,17, H 4,38, N 20,29; gemessen mit 400 MHz-NMR: C 51,95, H 4,31, N 19,96.
  • 2) Roh-Pyrimidin-5-Carboxylsäure (2,4 g, 19,38 mmol) wurde in 100 ml Methanol in einem mit Rückflußkühler, Trockenrohr und Tropftrichter ausgestatteten Rundkolben aufgeschlämmt, und 2,8 ml Thionylchlorid wurden tropfenweise unter Rühren zugegeben. Die Aufschlämmung wurde über Nacht gerührt und unter Rückflußkühlung erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, wonach die Lösungsmittel im Vakuum verdampft wurden. Eiskaltes Wasser (50 ml) wurde zugefügt, die Lösung wurde basisch auf den pH-Wert 8 eingestellt (ges. NaHCO&sub3;) und mit Chloroform (3 · 50 ml) extrahiert. Die organischen Verbindungen wurden getrocknet (MgSO&sub4;), gefiltert und im Vakuum verdampft, wodurch 2,07 g rohe gelbe Kristalle (77%) gewonnen wurden.
    • 1,4,5,6-Tetrahydro-5-Methoxycarbonylpyrimidin-Hydrobromid
  • 5-Methoxycarbonylpyrimidin (1,381 g, 10 mmol) in 143 ml 0,07158 M HBr wurde drei Stunden bei 26 psig über 600 mg Pd-auf-Kohlenstoff 10% in einem Parr- Hydrierapparat hydriert. Die Suspension wurde gefiltert, und der Filter wurde zweimal mit heißem Wasser (10 ml) gespült. Das Filtrat wurde im Vakuum verdampft und ergab 1,86 g gelbes Öl (83%). Das Öl wurde aus wasserfreiem Ethanol/THF kristallisiert, und die hygroskopischen Kristalle wurden durch Dekantieren der Lösungsmittel unter einem Stickstoffstrom gesammelt. Nach dem Entfernen der überschüssi gen Lösungsmittel im Vakuum in einer Trockenpistole erhielt man 1,01 g (45%) weiße Kristalle, Schmelzpunkt 149-153ºC (mit Gasentwicklung). Errechnete Mikroanalyse: C 32,3, H 4,97, N 12,56; gemessen mit 400 MHz-NMR: C 32,12, H 5,15, N 12,34.
    • Beispiel 2: 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-5-Carboxylsäure-Hydrochlorid
  • Pyrimidin-5-Carboxylsäure (5,0 g, 40 mmol) wurde in einer Mischung von 150 ml Wasser und konzentrierter Salzsäure (4,0 g, 40,5 mmol) aufgeschlämmt. Die Mischung wurde bei 26 psig über 1,0 g Pd-auf-Kohlenstoff 10% 3 Stunden in einem Parr-Hydrierapparat hydriert. Die Aufschlämmung wurde gefiltert, und der Filter wurde zweimal mit heißem Wasser (20 ml) ausgespült. Nach dem Verdampfen des Filtrats im Vakuum erhielt man 6,11 g gelbes Öl (92%). Das Öl wurde aus wasserfreiem Methanol/Tetrahydrofuran (THF) kristallisiert, und es wurden 5,77 g (87%) weiße Kristalle in zwei Ernten gewonnen, gemessen mit 300 MHz-NMR.
    • 1,4,5,6-Tetrahydro-5-Etoxycarbonylpyrimidin-Hydrochlorid
  • 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-5-Carboxylsäurehydrochlorid (1,5 g, 9,12 mmol) wurde durch Erwärmen in absolutem Ethanol (40 ml) aufgelöst. Thionylchlorid (1,1 g, 9,16 mmol) wurde tropfenweise unter Rühren zugefügt. Die resultierende Lösung wurde 20 Stunden unter Rückflußkühlung erhitzt und dann im Vakuum bis zur Trockenheit verdampft. Der Rückstand wurde in absolutem Methanol (5 ml) aufgenommen, und zur Einleitung der Kristallation wurde trockenes THF (10 ml) zugefügt; erhaltenes Produkt: 1,1 g (63%) in Form weißer Kristalle, Schmelzpunkt: 125-127ºC. Das Ergebnis wurde durch 300 MHz-NMR-Analyse bestätigt. Errechnete Mikroanalyse: C 43,64, H 6,75, N 14,55; gemessen: C 43,43, H 6,58, N 14,40.
    • Beispiel 3: n-Propyl 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-5-Carboxylat-Hydrochlorid
  • 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-5-Carboxylsäure-Hydrochlorid (1,5 g, 9,1 mmol) wurde in 1-Propanol (30 ml) aufgelöst. Thionylchlorid (1,1 g, 9,1 mmol) wurde tropfenweise zugefügt, und die Lösung wurde 22 Stunden unter Rückflußkühlung erhitzt. Die Lösung wurde im Vakuum bis zur Trockenheit verdampft. Der Rückstand wurde aus Methanol/THF kristallisiert; und es wurden 1,06 g (56%) weiße Kristalle, Schmelzpunkt: 128-130ºC, gewonnen. Das Ergebnis wurde durch 300 Hz-NMR-Analyse bestimmt. Errechnete Mikroanalyse: C 46,49, H 7,26, N 13,56; gemessen: C 46,21, H 6,96, N 17,41.
    • Beispiel 4: Isopropyl 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-5-Carboxylat-Hydrochlorid
  • 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-5-Carboxylsäure-Hydrochlorid (1,0 g, 6,08 mmol) wurde in 2-Propanol (50 ml) aufgeschlämmt, und es wurde Thionylchlorid (0,76 g, 6,39 mmol) tropfenweise zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde 24 Stunden unter Rückflußkühlung erhitzt. Die rosafarbene Lösung wurde mit Holzkohle behandelt und dann durch Verdampfen des nicht umgesetzten Alkohols auf 15 ml reduziert. Durch Stehenlassen der Lösung über Nacht entstanden weiße Kristalle (1,08 g, 84 %) in drei Ernten, Schmelzpunkt: 170ºC. Das Ergebnis wurde durch 300 MHz-NMR Analyse bestimmt. Errechnete Mikroanalyse: C 46,49, H 7,26, N 13,56; gemessen: C 46,49, H 7,25,N 13,64.
    • Beispiel 5: Benzyl 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-5-Carboxylat-Hydrochlorid
  • 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-5-Carboxylsäure-Hydrochlorid (1,0 g, 6,1 mmol) wurde in trockenem Benzylalkohol (20 ml) aufgeschlämmt. Der Mischung wurde Thionylchlorid (0,76 g, 6,39 mmol) zugefügt, und die erhaltene Mischung wurde 24 Stunden im Ölbad bei 80ºC erhitzt. Die klare Lösung wurde in wasserfreien Ethylether (100 ml) gegossen, um die Abscheidung einzuleiten. Die weißen Feststoffe wurden gesammelt und aus Methanol/THF kristallisiert, woraus sich 1,18 g (76%) Produkt (Schmelzpunkt 113/114ºC) ergaben. Das Ergebnis wurde durch 300 MHz- NMR Analyse bestimmt. Errechnete Mikroanalyse: C 56,58, H 5,98, N 11,00; gemessen: C 56,34, H 6,03, N 11,19.
    • Beispiel 6: Propynyl 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-5-Carboxylat-Hydrochlorid
  • 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-5-Carboxylsäure-Hydrochlorid (2,22 g, 13,5 mmol) wurde in Oxalchlorid (30 ml) aufgeschlämmt. Die erhaltene Mischung wurde 6 Stunden unter Rückflußkühlung erhitzt; anschließend wurde das nicht verbrauchte Oxalylchlorid bis zur Trockenheit verdampft. Dem Rückstand wurde Propargylalkohol (20 ml) zugefügt, und die so erhaltene Mischung wurde 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum bis zur Trockenheit verdampft. Der Rückstand wurde aus Methanol/THF rekristallisiert, wodurch sich weiße Kristalle - 400 mg (14%), Schmelzpunkt 127-129ºC, ergaben. Errechnete Mikroanalyse: C 45,40, H 5,67, N 13,23; gemessen: C 45,55, H 5,70, N 13,18.
    • Beispiel 7: 1,4,5,6-Tetrahydro-5-Methoxycarbonylpyrimidin-Hydrochlorid
  • 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-5-Carboxylsäure-Hydrochlorid (6,34 g, 38,5 mmol) wurde in wasserfreiem Methanol (200 ml) unter Rühren aufgelöst, und Thionylchlorid (2,74 ml, 38,5 mmol) wurde tropfenweise zugefügt. Die erhaltene Lösung wurde un ter Rühren 18 Stunden unter Rückflußkühlung erhitzt und dann im Vakuum zu einem weißen Feststoff verdampft. Das Rohprodukt wurde aus wasserfreiem Methanol rekristallisiert, woraus sich 4,12 g (60%) weiße Kristalle, Schmelzpunkt: 160/164ºC, ergaben. Errechnet: C 40,34, H 6,21, N 15,69; gemessen: C 40,17, H 6,41, N 15,73.
    • 1-Methyl-1,4,5,6-Tetrahydro-5-Methoxycarbonylpyrimidin
  • 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-5-Methoxycarbonylpyrimidin-Hydrochlorid (300 g, 1,35 mmol) und NaH (60% in Mineralöl 107 mg, 1,36 mmol) wurden in wasserfreiem DMF (5 ml) in einem ofengetrockneten Rundkolben unter Rühren unter Stickstoff aufgeschlämmt. Nach 15minütigem Rühren wurde CH&sub3;I (84 ul, 1,35 mmol) mittels einer Spritze zugegeben, wonach das Rühren weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt wurde. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde mit Chloroform pulverisiert. Die so erhaltene Aufschlämmung wurde gefiltert und im Vakuum verdampft. Die Chromatographie (Siliziumdioxid, Chloroform/Methanol 9 : 1) ergab 160 mg (76%) Kristalle, Schmelzpunkt 93-95ºC, bestimmt durch 300 MHz-NMR; MS m/z = 156.
    • Beispiel 8: 1-Methyl-1,4,5,6-Tetrahydro-5-(3-Methyl-1,2,4-Oxadiazol-5-yl)Pyrimidin
  • Natriumhydrid (60%-ige Aufschlämmung in Mineralöl 112 mg, 2,8 mmol) und Acetamidoxim (207 mg, 2,8 mmol) wurden in trockenem THF (16 ml) in einem ofengetrockneten Rundkolben unter Stickstoff und unter Rühren bei 0ºC aufgeschlämmt. Nach 10 Minuten wurde die graue Aufschlämmung 30 Minuten unter Rückflußkühlung erhitzt, woraus sich eine weiße Aufschlämmung ergab. 1-Methyl-1,4,5,6- Tetrahydro-5-Methoxycarbonylpyrimidin (593 mg, 2,8 mmol), aufgelöst in trockenem THF (4 ml) und waserfreiem Ethanol (1 ml), wurden mittels einer Spritze zugefügt, und das Erhitzen unter Rückflußkühlung wurde weitere 15 Stunden fortgesetzt. Die Aufschlämmung wurde im Vakuum zu einem gelben Gummi verdampft und chromatografiert (Siliziumdioxid, Chloroform/Methanol 9 : 1); es ergaben sich 24 mg (Rf-Wert 0,07, 4%) Feststoffe, bestimmt mittels 300 MHz-NMR, und MS m/z = 180.
    • Beispiel 9: 1-Trphenylmethyl-1,4,5,6-Tetrahydro-5-Methoxycarbonylpyrimidin
  • 1,4,5,6-Tetrahydro-5-Methoxycarbonylpyrimidinhydrochlorid (1,49 g, 8,3 mmol), 1,8 Diazabicyclo [5.4.0] undec-7ene (im folgenden Diazabicycloundecen und/oder DBU genannt), (2,5 ml, 16,6 mmol) und Tritylchloride (2,32 g, 8,3 mmol) wurden in wasserfreiem DMF (20 ml) unter Rühren und unter Stickstoff bei Raumtemperatur aufgeschlämmt. Nach 18 Stunden Rühren wurde die Aufschlämmung im Vakuum verdampft und der Rückstand chromatografiert (Siliziumdioxid, Chloroform/Methanol 9 : 1); es ergaben sich 2,28 g (Rf-Wert = 0,15, 71%) weiße kristalline Feststoffe, bestimmt durch 300 MHz-NMR und MS m/z = 384.
    • 1-Triphenylmethyl-1,4,5,6-Tetrahydro-5-(3-Methyl-1,2,4-Oxadiazol-5-yl)Pyrimidin
  • Natriumhydrid (60%-ige Aufschlämmung in Mineralöl - 25 mg, 0,65 mmol) und Acetamidoxime (49 mg, 0,65 mmol) wurden in trockenem THF (4 ml) in einem ofengetrockneten Rundkolben unter Rühren und unter Stickstoff bei 0ºC aufgeschlämmt. Nach 15 Minuten Rühren wurde das Eisbad entfernt und die graue Aufschlämmung 45 Minuten unter Rückflußkühlung erhitzt, so daß sich eine weiße Aufschlämmung ergab. 1-Triphenylmethyl-1,4,5,6-Tetrahydro-5-Methoxycarbonylpyrimidin (250 mg, 0,65 mmol) wurde zugefügt, in trockenem THF (3 ml) aufgelöst und weitere 18 Stunden unter Rückflußkühlung erhitzt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen (10 ml). Die wässerige Aufschlämmung wurde erschöpfend mit Chloroform extrahiert, und die organischen Substanzen wurden über MgSO&sub4; getrocknet. Nach dem Verdampfen wurde der or ganische Rückstand chromatografiert (Siliziumdioxid, Chloroform/Methanol 9 : 1); es ergaben sich 93 mg (Rf-Wert = 0,26, 35%) weiße Kristalle, Schmelzpunkt 72-74ºC, bestimmt durch 300 MHz-NMR und MS m/z = 408. Errechnet: C 76,44, H 5,9, N 13,7; gemessen: C 76,27, H 6,06, N 13,59.
    • 1,4,5,6-Tetrahydro-5-(3-Methyl-1,2,4-Oxadiazol-5-yl)Pyrimidintrifluoracetat
  • 1-Triphenylmethyl-1,4,5,6-Tetrahydro-5-(3-Methyl-1,2,4-Oxadiazol-5-yl)Pyrimidin (254 mg, 0,6 mmol) wurde in Fluoressigsäure (TFA) (1 ml) 24 Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur aufgelöst. Die dunkle Lösung wurde dann im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde aus Methanol/Ether rekristallisiert; es ergaben sich 105 mg (62%) weiße Kristalle, Schmelzpunkt 120-122ºC, bestimmt durch 300 MHz-NMR. Errechnet: C 38,57, H 3,96, N 19,99; gemessen: C 38,72, H 4,09, N 19,78.
    • Beispiel 10: 5-Acetoxy-1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin HC1
  • 5-Hydroxy-1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin (JOC, 1966, 31, 3838; 1 g, 10 mmol) wurde unter Rühren in Eisessig (25 ml) aufgelöst, und Thionylchlorid (0,73 ml, 10 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Die so erhaltene Lösung wurde 19 Stunden unter Rückflußkühlung erhitzt, dann im Vakuum bis zur Trockenheit verdampft. Der Rückstand wurde in Wasser (5 ml) aufgenommen, der pH-Wert wurde auf 12 eingestellt (ges. Na&sub2;CO&sub4;), und es wurde mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum verdampft; es ergaben sich 440 mg (15%) Produkt in Form eines klaren Öls, nachgewiesen durch 400 MHz-NMR. Das Öl wurde in wasserfreiem Ethanol unter Zugabe von IM HCl in Ether in sein HCl-Salz umgewandelt. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel wurde das erhaltene Roh-HCl aus Ethanol rekristallisiert; es ergaben sich 128 mg (7%) weiße Kristalle, Schmelzpunkt 287-289ºC, nachgewiesen durch 400 MHz-NMR und IR. Errechnet: C 40,34, H 6,2, N 15,69; gemessen: C 40,45, H 6,19, N 15,53.
    • Beispiel 11: 1-Methyl-5-Methoxycarbonylpyrimidinium-Iodid
  • 5-Methoxycarbonylpyrimidin (597 mg, 4,3 mmol) und Methyliodid (1,6 ml, 26 mmol) wurden in Acetonitril (20 ml) in einem verschlossenen Kolben aufgelöst und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 5 Tagen wurde Diethylether zugegeben und ein rotes kristallines Produkt - 314 mg (26%) - abgeschieden, Schmelzpunkt 167-170ºC mit Schaumbildung. Errechnet: C 30,02, H 3,24, N 10,00; gemessen: C 29,88, H 3,30, N 10,07.
    • 1-Methyl-5-Methoxycarbonyl-1,2,3,6-Tetrahydropyrimidin HCl
  • 1-Methyl-5-Methoxycarbonylpyrimidinium-Iodid (2,8 g, 7,2 mmol) wurde in wasserfreiem Methanol (50 ml) aufgelöst, und NaBH&sub4; (270 mg, 7,2 mmol) wurde unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben. Nach Rühren der Lösung über Nacht wurden die Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde in Wasser (50 ml) aufgenommen, mit Chloroform extrahiert, und die Rückstände wurden getrocknet (MgSO&sub4;). Der nach Entfernen der Lösungsmittel erhaltene Rückstand wurde chromatografiert (Siliziumdioxid, Chloroform/Methanol 9 : 1), und es wurde ein gelbes Harz erhalten, Rf-Wert = 0,35, 185 mg (16%), nachgewiesen durch 400 MHz-NMR. Das Hydrochloridsalz wurde durch Zugbe von 1 M HCl in Ether zu einer Ethanollösung des Harzes, Verdampfen der Lösungsmittel und Rekristallisation (Ethanol/Ether) in Form von 35 mg (15%) gelber Kristalle, Schmelzpunkt 160-162ºC gewonnen. Errechnet: C 43,64, H 6,80, N 14,54; gemessen: C 43,55, H 6,65, N 14,40.
    • Beispiel 12: 5-(1,3-Dioxolan-2-yl)Pyrimidin
  • Pyrimidin-5-Carboxaldehyd (1,017 g, 9,41 mmol) wurde in Benzol (25 ml) unter Hitze in einem mit Kondensator, Trockenrohr und einem Wasserbestimmungsapparat nach Dean-Stark ausgestatteten 100 ml-Rundkolben aufgelöst. Es wurden p- Toluolschwefelsäure (0,179 g, 0,941 mmol) und Ethylenglycol (1,1 ml, 18,82 mmol) zugegeben, und die Mischung wurde über Nacht unter Rückflußkühlung erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das überschüssige Benzol im Vakuum verdampft. Es wurde gesättigtes Natriumcarbonat (10 ml) zugegeben und mit Chloroform (7 · 10 ml) extrahiert. Das Chloroformextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert, und anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, so daß 1,1611 g (81%) gelbes Öl gewonnen wurden. Das Produkt und ein Teil des Ausgangsmaterials wurden durch TCL auf Kieselsäuregel mittels Chloroform/Methanol (9 : 1) nachgewiesen. Durch Säulenchrotomatografie-Abscheidung auf Kieselsäuregel mit demselben Lösungsmittelsystem ergaben sich 0,911 g (64%) gelbes Öl, Rf-Wert = 0,78, das in einem Gefriertrockner zu Kristallen gefriergetrocknet wurde. Das Produkt wurde durch 300 MHz-NMR nachgewiesen. Errechnete Mikroanalyse: C 55,25, H 5,30, N 18,42; gemessen: C 55,12, H 5,22, N 18,24.
    • 1-Methyl-5-(1,3-Dioxolan-2-yl)Pyrimidinium-Iodid
  • 5-(1,3-Dioxolan-2-yl)Pyrimidin (0,573 g, 3,77 mmol) und Acetonitril (3 ml) wurden unter trockenem Stickstoff in einer Bombenröhre mit Gummidichtung gerührt. Methyliodid (0,7 ml, 11,30 mmol) wurde zugegeben, die Bombenröhre wurde gut verschlossen, das Rühren wurde über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt. Es entstand eine gelbe Aufschlämmung, die vakuumgefiltert wurde und gelbe pulverförmige Kristalle ergab. Die Behandlung in einer Trockenpistole ergab 0,881 g (84%) gelbe Kristalle. Die Rekristallisation aus Ethanol ergab feine Kristalle, Schmelzpunkt 188-190ºC, nachgewiesen durch 300 MHz-MNR in Dimethysulfoxid (DMSO). Errechnete Mikroanalyse: C 32,67, H 3,77, N 9,53; gemessen: C 32,66, H 3,81, N 9,42.
    • 1-Methyl-1,2,3,6,-tetrahydro-5-(1,3-dioxolan-2-yl)Pyrimidin-Hydrochlorid
  • 1-Methyl-5-(1,3-Dioxolan-2-yl)Pyrimidinium-Iodid (0,881 g, 3 mmol) und NaBH&sub4; (113 mg, 3 mmol) wurden in Methanol (20 ml) unter trockenem Stickstoff in einem Rundkolben mit Gummiseptum gerührt. Es ergab sich eine gelbe Lösung, die vakuumverdampft, in Wasser aufgenommen und mit Chloroform extrahiert wurde. Der Rückstand aus der Verdampfung des Chloroforms wurde chromatografiert (Siliziumdioxid, Chloroform/Methanol 9 : 1), woraus sich die freie Base ergab, die in ihr Hydrochloridsalz umgewandelt wurde. Durch Rekristallisation aus Ethanol/Ether erhielt man feine weiße Kristalle (500 mg, 80%), nachgewiesen durch 300 MHz-NMR.
    • Beispiel 13: 5-(1,3-Oxathiolan-2-yl)-Pyrimidin
  • Pyrimidin-5-Carboxaldehyd (1 g, 9,25 mmol) p-Toluolschwefelsäure (0,176 ml, 0,95 mmol) und 2-Mercaptoethanol (0,65 ml, 9,25 mmol) wurden zusammen in einen mit Kondensator, Trockenrohr und Wasserbestimmungsapparat nach Dean-Stark ausgestatteten 50 ml-Rundkolben gegeben. Es wurde Toluol (30 ml) zugegeben, und die Mischung wurde unter Rühren über Nacht unter Rückflußkühlung erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt, und das überschüssige Toluol wurde im Vakuum verdampft. Es wurden 10 ml gesättigtes Natriumcarbonat zugegeben und mit Chloroform (7 · 10 ml) extrahiert. Das Extrakt wurde über MgSO&sub4; getrocknet, gefiltert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum zu 1,73 g (115%) gelbem Rohöl verdampft.
  • Durch Dünnschichtchromatografie (Siliziumdioxic, Chloroform/Methanol 9,8 : 0,2) wurden das Produkt und einige Verunreinigungen nachgewiesen.
  • Die Säulenchromatografie-Separation auf Kieselsäuregel mit demselben Lösungsmittelsystem ergab 0,780 g (52%) gelbes Öl. Durch 300 MHz-NMR wurde die reine Verbindung nachgewiesen.
  • Errechnete Mikroanalyse: C 49,98,H 4,79, N 16,66, S 19,06; gemessen: C 50,02, H 5,04, N 16,48, S 18,91.
    • 1-Methyl-5-(1,3-Oxathiolan-2-yl)Pyrimidinium-Iodid
  • 5-(1,3-Olxathiolan-2-yl)Pyrimidin (0,780 g, 5,1 mmol) und Acetonitril (3 ml) wurden unter trockenem Stickstoff in einer Bombenröhre mit Gummidichtung gerührt. Es wurde Methyliodid (0,7 ml, 11,30 mmol) zugegeben, die Bombe wurde gut verschlossen, und das Rühren wurde bei Raumtemperatur über Nacht fortgesetzt. Es ergab sich eine gelbe Aufschlämmung, aus der durch Vakuumfiltern gelbe pulverförmige Kristalle gewonnen wurden. Durch Behandlung in einer Trockenpistole wurden aus dem Pulver 1,32 g (84%) gelbe Kristalle gewonnen. Die Rekristallisation aus Ethanol führte zu feinen Kristallen, die durch 300 MHz-NMR nachgewiesen wurden.
    • 1-Methyl-1,2,3,6-Tetrahydro-5-(1,3-Oxathiolan-2-yl)Pyrimidin-Hydrochlorid
  • 1-Methyl-5-(1,3-Dioxolan-2-yl)Pyrimidinium-Iodid (1,32 g, 4,3 mmol) und NaBH&sub4; (161 mg, 3,4 mmol) wurden in Methanol (20 ml) unter trockenem Stickstoff in einem Rundkolben mit Gummiseptum gerührt. Es ergab sich eine gelbe Lösung, die vakuumverdampft, in Wasser aufgenommen und mit Chloroform extrahiert wurde. Der Rückstand aus der Verdampfung des Chloroforms wurde chromatografiert (Siliziumdioxid, Chloroform/Methanol 9 : 1), woraus sich die freie Base ergab, die in ihr Hydrochloridsalz umgewandelt wurde. Durch Rekristallisation aus Ethanol/Ether erhielt man feine weiße Kristalle (772 mg, 80%), nachgewiesen durch 300 MHz- NMR.
    • Beispiel 14: 2-Amino-5-Methoxycarbonylpyridin
  • 6-Aminonicotinsäure (1,06 g, 7,7 mmol) wurde unter Rühren in wasserfreiem Methanol (50 ml) aufgeschlämmt, und Thionylchlorid (0,55 ml, 7,7 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Die Aufschlämmung wurde 15 Stunden unter Rückflußkühlung erhitzt, woraus sich eine klare Lösung ergab. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, der Rückstand in Wasser (20 ml) aufgenommen. Die Lösung wurde auf den pH-Wert 9 angehoben (ges. Na&sub2;CO&sub3;), mit Chloroform extrahiert und über MgSO&sub4; getrocknet. Durch Verdampfen des Chloroforms wurden 1,23 g (100%) Produkt in Form weißer Kristalle gewonnen, nachgewiesen durch 400 MHz-NMR und IR 1694 cm&supmin;¹.
    • 2-Amino-3,4,5,6-Tetrahydropyridin-5-Carboxylsäure HCl
  • 2-Amino-5-Methoxycarbonylpyridin (0,912 g, 6,6 mmol) wurden in 90%-igem Ethanol (137 ml) aufgelöst, und es wurde konzentrierte HCl (3,5 ml, 40 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde 2 Stunden über PtO&sub2; (200 mg) bei Raumtemperatur und 29 psig in einem Schüttelapparat nach Scharr hydriert. Durch Filtration und Verdampfung wurden 1,05 g 89%) weiße Rohkristalle gewonnen, die durch 400 MHz-NMR und IR 3350, 3011, 1714 cm&supmin;¹ als das Produkt nachgewiesen wurden.
    • 2-Amino-5-Methoxycarbonyl-3,4,5,6-Tetrahydropyridin-HCl
  • 2-Amino-3,4,5,6-Tetrahydropyridin-5-Carboxylsäure-HCl (1 g, 5,6 mmol) wurde in wasserfreiem Methanol (100 ml) aufgeschlämmt, und es wurde Thionylchlorid (0,5 ml, 7 mmol) tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben. Die so erhaltene Lösung wurde über Nacht unter Rückflußkühlung erhitzt und dann bis zur Trockenheit im Vakuum verdampft. Der erhaltene weiße Roh-Feststoff wurde aus Methanol/Ether rekristallisiert, wodurch 589 mg (54%) weiße Kristalle, Schmelzpunkt 177-179ºC, gewonnen wurden, die durch 300 MHz-NMR und IR 1733 cm&supmin;¹ als Produkt nachgewiesen wurden. Errechnet: C 43,64, H 6,8, N 14,55; gemessen: C 43,63, H 6,75, N 14,56.
    • Beispiel 15: 2-Amino-3,4,5,6-Tetrahydropyridin-3-Carboxylsäure HCl
  • 2-Aminonicotinsäure (0,912 g, 6,6 mmol) wurden in 90%-igem Methanol (137 ml) aufgelöst, und es wurde konzentrierte HCl (3,5 ml, 40 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde 2 Stunden über PtO&sub2; (200 mg) bei Raumtemperatur und 29 psig in einem Schüttelapparat nach Scharr hydriert. Durch Filtration und Verdampfung wurden 1,22 g (100%) eines öligen Produkts erhalten, das durch IR 3300-2500, 1724 cm&supmin;¹, nachgewiesen wurde.
    • 2-Amino-3-Methoxycarborlyl-3,4.5,6-Tetrahydropyridin-HCl
  • 2-Amino-3,4,5,6-Tetrahydropyridin-3-Carboxylsäure-HCl (1,2 g, 6,6 mmol) wurde in wasserfreiem Methanol (100 ml) aufgeschlämmt, und es wurde Thionylchlorid (0,5 ml, 7 mmol) tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben. Die so erhaltene Lösung wurde über Nacht unter Rückflußkühlung erhitzt und dann bis zur Trockenheit im Vakuum verdampft. Der erhaltene weiße Roh-Feststoff wurde aus Methanol/Ether rekristallisiert, wodurch 613 mg (46%) weiße Kristalle, Schmelzpunkt 138-139ºC, gewonnen wurden, die durch 300 MHz-NMR und IR 1733 cm&supmin;¹ als Produkt nachgewiesen wurden. Errechnet: C 43,64, H 6,8, N 14,55; gemessen: C 43,75, H 6,87, N 14,57.
    • Beispiel 16: 2-Amino-3,4,5,6-Tetrahydropyridin-4-Carboxylsäure HCl
  • 2-Aminopyridin-4-Carboxylsäure (Farmaco. Ed. Sci. 1958, 13, 485; 1,38 g, 10 mmol) wurde in 90%-igem Ethanol (210 ml) aufgelöst, und es wurde konzentrierte HCl (4,9 ml, 60 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde 2 Stunden über PtO&sub2; (200 mg) bei Raumtemperatur und 29 psig in einem Schüttelapparat nach Scharr hydriert. Durch Filtration und Verdampfung wurden 1,57 g (88%) weiße Roh-Kristalle erhalten, die durch 300 MHz-NMR und IR 1728 cm&supmin;¹ als Produkt nachgewiesen wurden.
    • 2-Amino-4-Methoxycarbonyl-3,4,5,6-Tetrahydropyridin-HCl
  • 2-Amino-3,4,5,6-Tetrahydropyridin-4-Carboxylsäure-HCl (1,54 g, 8,6 mmol) wurde in wasserfreiem Methanol (100 ml) aufgeschlämmt, und es wurde Thionylchlorid (0,6 ml, 8,6 mmol) tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben. Die so erhaltene Lösung wurde über Nacht unter Rückflußkühlung erhitzt und dann bis zur Trockenheit im Vakuum verdampft. Der erhaltene weiße Roh-Feststoff wurde aus Methanol/Ether rekristallisiert, wodurch 452 mg (27%) weiße Kristalle, Schmelzpunkt 180-181ºC, gewonnen wurden, die durch 300 MHz-NMR und IR 1733 cm&supmin;¹ als Produkt nachgewiesen wurden. Errechnet: C 43,64, H 6,8, N 14,55; gemessen: C 43,42, H 6,65, N 14,66.
    • Beispiel 17: 2-Amino-3,4,5,6-Tetrahydropyridin-6-Carboxylsäure HCl
  • 2-Aminopyridin-6-Carboxylsäure (Farmaco. Ed. Sci. 1959, 14, 594; 2,01 g, 14,5 mmol) wurde in 90%-igem Methanol (210 ml) aufgelöst, und es wurde konzentrierte HCl (7,2 ml, 87,4 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde 2 Stunden über PtO&sub2; (340 mg) bei Raumtemperatur und 29 psig in einem Schüttelapparat nach Scharr hydriert. Durch Filtration und Verdampfung wurden 2,08 g (80%) weiße Roh-Kristalle, die durch 300 MHz-NMR und IR 1724 cm&supmin;¹ als Produkt nachgewiesen wurden.
    • 2-Amino-4-Methoxycarbonyl-3,4,5,6-Tetrahydropyridin-HCl
  • 2-Amino-3,4,5,6-Tetrahydropyridin-6-Carboxylsäure-HCl (1,99 g, 11,1 mmol) wurde in wasserfreiem Methanol (100 ml) aufgeschlämmt, und es wurde Thionylchlorid (0,8 ml, 11,1 mmol) tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben. Die so erhaltene Lösung wurde über Nacht unter Rückflußkühlung erhitzt und dann bis zur Trockenheit im Vakuum verdampft. Der erhaltene weiße Roh-Feststoff wurde aus Ethanol rekristallisiert, wodurch 656 mg (31%) weiße Kristalle, Schmelzpunkt 132- 134ºC, gewonnen wurden, die durch 300 MHz-NMR und IR 1753 cm&supmin;¹ als Produkt nachgewiesen wurden. Errechnet: C 43,64, H 6,8, N 14,55; gemessen: C 43,80, H 6,81, N 14,46.
    • Beispiel 18: 2-Trifluormethyl-5-Hydroxy-1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin
  • 1,3-Diamino-2-Hydroxypropan (10 g, 111 mmol) und Ethyltriufluoracetat (13,5 ml, 114 mmol) wurden in Xylol (85 ml) aufgelöst und über Nacht in einem Wasserbestimmungsapparat nach Dean Stark unter Rückflußkühlung erhitzt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum zu 21 g eines dunklen zähflüssigen Öls verdampft, das durch 300 MHz-NMR als Produkt nachgewiesen wurde.
    • 5-Acetoxy-2-Trifluormethyl-1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin HCl
  • 2-Trifluormethyl-5-Hydroxy-1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin (111 mmol) wurde unter Rühren in Eisessig (100 ml) aufgelöst, und Thionylchlorid (8,1 ml, 110 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Die so erhaltene Lösung wurde 19 Stunden unter Rückflußkühlung erhitzt, dann im Vakuum bis zurlrockenheit verdampft. Der Rückstand wurde in Wasser (50 ml) aufgenommen, der pH-Wert wurde auf 9 eingestellt (ges. Na&sub2;CO&sub4;), und es wurde mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum verdampft; es ergaben sich 2 g (90%) Produkt in Form eines klaren roten Öls, nachgewiesen durch 400 MHz-NMR. Das Öl wurde in wasserfreiem Ethanol unter Zugabe von IM HCl in Ether in sein HCl-Salz umgewandelt. Das nicht verbrauchte Ausgangsmaterial in Form des Hydrochlorids wurde gesammelt, und die Stammlauge wurde verdampft, mit wässeriger Base behandelt und wiederum mit Chloroform extrahiert. Die Chromatografie (Siliziumdioxid 60, Chloroform/Methanol) ergab 440 mg Rohprodukt als Öl, das wiederum in Ethanol in sein Hydrochloridsalz umgewandelt wurde. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel wurde das rohe HCl-Salz aus Ethanol/Ether rekristallisiert; es ergaben sich 242 mg (0,8%) dunkelgelbe Kristalle, Schmelzpunkt 197-199ºC. Die 400 MHz-NMR bestätigte die berechnete Produktanalyse: C 34,09, H 4,09, N 11,36; gemessen: C 34,13, H 4,14, N 11, 50.
    • Beispiel 19: 2-Methyl-5-Acetoxy-1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin
  • 2-Methyl-5-Hydroxy-1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin (JOC, 1966, 31, 3838; 1,5 g, 13,3 mmol) wurde unter Rühren in Eisessig (100 ml) aufgelöst, und Thionylchlorid (1 ml, 13,1 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Die so erhaltene Lösung wurde 19 Stunden unter Rückflußkühlung erhitzt, dann im Vakuum bis zurlrockenheit verdampft. Der Rückstand wurde in Wasser (5 ml) aufgenommen, der pH-Wert wurde auf 9 eingestellt (ges. Na&sub2;CO&sub4;), und es wurde mit Chloroform extrahiert, und die organischen Stoffe wurden ausgesondert. Danach wurde die wässerige Schicht auf den pH-Wert 12 eingestellt (ges. NaOH) und mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum verdampft; es ergaben sich 575 mg (28%) weiße Kristalle, Schmelzpunkt 141-146ºC. Die 400 MHz-NMR bestätigte das errechnete Produkt: C 54,82, H 7,75, N 17,94; gemessen: C 53,9, H 7,73, N 17,77.
    • Beispiel 20: 1-Methyl-3-Triphenylmethyl-5(3-Methyl-1,2,4-Oxadiazol-5-yl)-1,4,5,6- Tetrahydropyrimidinium-Iodid
  • Methyliodid (38 ul, 0,6 mmol) wurde einer gerührten Lösung aus 1-Triphenylmethyl- 5(3-Methyl-1,2,4-Oxadiazol-5-yl)-1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin (250 mg, 0,6 mmol) in Chloroform (1 ml) in einem Rundkolben mit Septum bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 12 Stunden Rühren wurden die Lösungsmittel im Vakuum verdampft, wodurch 330 mg (100%) weiße Rohkristalle, nachgewiesen durch 300 MHz-NMR, gewonnen wurden.
    • 1-Methyl-5(3-Methyl-1,2,4-Oxadiazol-5-yl)-1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin HCl
  • 1-Methyl-3-Triphenylmethyl-5(3-Methyl-1-2-4-Oxadiazol-5-yl)-1,4,5,6- Tetrahydropyrimidinium-Iodid (330 mg, 0,6 mmol) wurde in TFA (1 ml) unter Rühren in einem verschlossenen Rundkolben bei Raumtemperatur aufgelöst. Nach 18 Stunden Rühren wurde das überschüssige TFA im Vakuum verdampft, und der dunkle Rückstand wurde mit Ether pulverisiert. Der Ether wurde dekantiert, und zurück blieb ein öliger Rückstand, der in eiskaltem gesättigtem Na&sub2;CO&sub3; aufgenommen und dann mit Chloroform extrahiert wurde. Nach dem Trocknen und Verdampfen ergab die Chloroform-Fraktion die freie Base, die in ihr HCl-Salz umgewandelt und zu 15 mg (12%) gelber Kristalle kristallisiert wurde (Methanol/Ether), nachgewiesen durch 300 MHz-NMR und MS m/z = 180,
    • Beispiel 21: 1-Methyl-3-Triphenylmethyl-5-Methoxycarbonyl-1,4,5,6-Tetrahydropyrimidinium- Iodid
  • Methyliodid (47 ul, 0,6 mmol) wurde einer gerührten Lösung aus 1-Triphenylmethyl- 5-Methoxycarbonyl-1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin (288 mg, 0,75 mmol) in Chloroform (5 ml) in einem Rundkolben mit Septum bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 12 Stunden Rühren wurden die Lösungsmittel im Vakuum verdampft, wodurch 395 mg (100%) weiße Kristalle, nachgewiesen durch 300 MHz-NMR, gewonnen wurden.
    • 1-Methyl-5-Methoxycarbonyl-1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin
  • 1-Methyl-3-Triphenylmethyl-5-Methoxycarbonyl-1,4,5,6-Tetrahydropyrimidinium- Iodid (395 mg, 0,75 mmol) wurde in TFA (1 ml) unter Rühren in einem verschlossenen Rundkolben bei Raumtemperatur aufgelöst. Nach 18 Stunden Rühren wurde das überschüssige TFA im Vakuum verdampft, und der dunkle Rückstand wurde mit Ether pulverisiert. Der Ether wurde dekantiert, und zurück blieb ein öliger Rückstand, der in eiskaltem gesättigtem Na&sub2;CO&sub3; aufgenommen und dann mit Chloroform extrahiert wurde. Nach dem Trocknen und Verdampfen ergab die Chloroform- Fraktion die freie Base, die zu 88 mg (74%) gelber Kristalle rekristallisiert wurde (Chloroform/Hexan), nachgewiesen durch 300 MHz-NMR und MS m/z = 156.
    • Beispiel 22: Amino(Pyrimidin-5-yl)Acetonitril
  • Kaliumcyanid (651 mg, 10 mmol) und Ammoniumchlorid (588 mb, 11 mmol) wurden in Wasser (2,6 ml) unter Rühren aufgelöst. Der klaren Lösung wurde schnell Pyramidin-5-Carboxaldehyd (1,08 g, 10 mmol) in Methanol (2,6 ml) zugegeben, woraus sich zuerst eine gelbe, dann eine dunkelrote Lösung und eine schwach exotherme Reaktion ergab. Das Wasser wurde nach 3 Stunden Rühren verdampft, und der rötliche Rückstand wurde chromatografiert (Siliziumdioxid, Chloroform/Methanol) und ergab 1,1 g (82%) eines gelben Feststoffs, der durch MS m/z = 134 als Produkt nachgewiesen wurde.
    • Amino(Pyrimidin-5-yl)Acetamid
  • Amino(Pyrimidin-5-yl)Acetonitril (1,1 g, 8,2 mmol) wurde durch Erhitzen mit Rückflußkühlung in einer kleinen Menge gelöster HCl eine Stunde hydrolisiert. Durch Zugabe gesättigten Natriumcarbonats wurde der pH-Wert auf 10 angehoben, und anschließend wurde die Mischung mit Chloroform extrahiert. Durch Verdampfen des Chloroforms und Chromatografie (Siliziumdioxid, Chloroform/Methanol) wurden 950 mg (81%) Produkt als gelber Feststoff gewonnen, MS m/z = 142.
    • Amino(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-5-yl)Acetamid-Dihydrochlorid
  • Amino(Pyrimidin-5-yl)Acetamid (950 mg, 6,7 mmol) wurde in einer Mischung aus 50 ml Wasser und konzentrierter Salzsäure (13,3 mmol) aufgeschlämmt. Die Mischung wurde bei 26 psig über 300 mg Pd-auf-Kohlenstoff, 10%, drei Stunden in einem Parr-Hydrierapparat hydriert. Dann wurde die Aufschlämmung gefiltert und der Filter zweimal mit heißem Wasser (20 ml) gespült. Das Filtrat kann im Vakuum verdampft werden, wodurch man 1,41 g gelbes Öl (92%) gewinnt. Das Öl wird aus waserfreiem Methanol/THF kristallisiert, wodurch 1,33 g (87%) weiße Kristalle gewonnen werden, nachgewiesen durch 300 MHz-NMR.
    • Amino(1-Triphenylmethyl-1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-5-yl)Acetamid
  • Amino(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-5-yl)Acetamid-Dihydrochlorid (1,33 g, 5,8 mmol), Diazabicycloundece (DBU, 2,6 ml, 17,4 mmol) und Tritylchlorid (1,61 g, 5,8 mmol) wurden in wasserfreiem DMF (20) unter Stickstoff bei Raumtemperatur unter Rühren aufgelöst. Nach 18 Stunden Rühren wurde die Aufschlämmung im Vakuum verdampft und der Rückstand chromatografiert (Siliziumdixid, Chloroform/Methanol 9 : 1), wodurch 1,64 g (71%) eines weißen kristallinen Feststoffs gewonnen wurden, nachgewiesen durch 300 MHz-NMR und MS m/z = 398.
    • 1-Triphenylmethyl-5(3-Hydroxy-1,2,5-Thiadiazol-4-yl)-1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin
  • N-Thionylanilin (1,6 ml, 23,2 mmol) wurden in Pyridin (25 ml) aufgeschlämmtem Amino(1-Triphenylmethyl-1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-5-yl)Acetamid (1,64 g, 4,1 mmol) zugegeben. Nachdem die Mischung 48 Stunden bei 90ºC erwärmt wurde, wurde das Pyridin verdampft und der schwarze Rückstand in Chloroform und Wasser getrennt. Die wässerige Schicht wurde auf den pH-Wert 5 (HCl) gebracht und chromatografiert (Dowex-50 W, 0,5 N Ammoniumhydroxid), wodurch 1,05 g (61%) Produkt als brauner Feststoff erhalten wurde, der weiter durch Chromatografie (Siliziumdioxid, Methanol) gereinigt werden und in ein weißes kristallines Hydrochloridsalz umgewandelt werden kann, MS m/z = 426.
    • 1-Triphenylmethyl-5(3(1-n-Heptanoxy)-1,2,5-Thiadiazol-4-yl)-1,4,5,6- Tetrahydropyrimidin HCl
  • 1-Triphenylmethyl-5(3-Hydroxy-1,2,5-Thiadiazol-4-yl)-1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin (1,05 g, 2,46 mmol) und NaH (60 mg, 2,46 mmol) wurden in DMF (20 ml) aufgeschlämmt, und 1-Iodoheptan (0,4 ml, 2,46 mmol) wurde mittels einer Spritze bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 5 Minuten Rühren kann die Mischung 18 Stunden lang auf 60ºC erwärmt werden. Anschließend wird das DMF im Vakuum verdampft, der Rückstand in Chloroform gelöst und mit Wasser und gesättigter Salzlauge gewaschen. Durch Verdampfen des Chloroforms und Chromatografieren (Siliziumdioxid, Chloroform/Methanol) wird die freie Base gewonnen, die in ihr Hydrochloridsalz - 580 mg (42%) umgewandelt wird, MS m/z = 526.
    • 5(3(1-n-Heptanoxy)-1,2,5-Thiadiazol-4-yl)-1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-Trifluoracetat
  • 1-Triphenylmethyl-5(3(1-n-Heptanoxy)-1,2,5-Thiadiazol-4-yl)-1,4,5,6- Tetrahydropyrimidin HCl (580 mg, 1 mmol) wurde in TFA (1 ml) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das TFA wird verdampft und das gewonnene dunkle Öl mit Ether pulverisiert. Nach dem Dekantieren des Ethers werden die zurückbleibenden Feststoffe aus Methanol/Ether rekristallisiert, wodurch 344 mg (87 %) weiße Kristalle gewonnen werden, nachgewiesen durch 300 MHz-NMR, MS m/z = 360.
    • Beispiel 23: 1,4,5,6-Tetrahydro-5-(3-Ethyl-1,2,4-Oxadiazol-5-yl)Pyrimidin-Trifluoracetat
  • Die Zubereitung erfolgte nach einem Verfahren ähnlich dem Beispiel 9, bei dem Natriumhydrid (50%ige Aufschlämmung in Mineralöl - 56 mg, 1,4 mmol) und Propionamidoxim (123 mg, 1,4 mmol) in trockenem THF in einem ofengetrockneten Rundkolben unter Stickstoff bei 0ºC unter Rühren aufgeschlämmt wurden. Nach 15 Minuten Rühren wurde das Eisbad entfernt, und die graue Aufschlämmung wurde 15 Minuten unter Rückflußkühlung erhitzt, so daß man eine weiße Aufschlämmung erhielt. 1-Triphenylmethyl-1,4,5,6-Tetrahydro-5-Methoxycarbonylpyrimidin (540 mg, 1,4 mmol) wurde zugegeben, in trockenem THF aufgelöst, und das Erhitzen unter Rückflußkühlung wurde 18 Stunden fortgesetzt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum verdampft, und der Rückstand chromatografiert (Siliziumdioxid, Chloroform/Methanol 9 : 1), wodurch 420 mg (70%) 1-Triphenylmethyl-1,4,5,6-Tetrahydro-5- (3-Ethyl-1,2,4-Oxadiazol-5-yl)Pyrimidin gewonnen wurden. Dieses Produkt wurde in Trifluoressigsäure (2 ml) unter Rühren bei Raumtemperatur während 24 Stunden aufgelöst. Anschließend wurde die gelbe Lösung im Vakuum verdampft und der Rückstand aus Methanol/Ether rekristallisiert, wodurch 144 mg (49%) weiße Kristalle, Schmelzpunkt 116-118ºC, nachgewiesen durch 300 MHz-NMR, gewonnen wurden.
    • Beispiel 24: 1,4,5,6-Tetrahydro-5-(3-n-Propyl-1,2,4-Oxadiazol-5-yl)Pyrimidin-Trifluoracetat
  • Die Zubereitung erfolgte nach einem Verfahren ähnlich dem Beispiel 9, bei dem Natriumhydrid (60%ige Aufschlämmung in Mineralöl - 108 mg, 2,7 mmol) und Butyra midoxim (276 mg, 2,7 mmol) in trockenem THF in einem ofengetrockneten Rundkolben unter Stickstoff bei 0ºC unter Rühren aufgeschlämmt wurden. Nach 15 Minuten Rühren wurde das Eisbad entfernt, und die graue Aufschlämmung wurde 45 Minuten unter Rückflußkühlung erhitzt, so daß man eine weiße Aufschlämmung erhielt. 1- Triphenylmethyl-1,4,5,6-Tetrahydro-5-Methoxycarbonylpyrimidin (1,04 g, 2,7 mmol) wurde zugegeben, in trockenem THF aufgelöst, und das Erhitzen unter Rückflußkühlung wurde 18 Stunden fortgesetzt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum verdampft, und der Rückstand chromatografiert (Siliziumdioxid, Chloroform/Methanol 9 : 1), wodurch 785 mg (67%) 1-Triphenylmethyl-1,4,5,6-Tetrahydro-5-(3-n-Propyl- 1,2,4-Oxadiazol-5-yl)Pyrimidin gewonnen wurden. Dieses Produkt wurde in Trifluoressigsäure (2 ml) unter Rühren bei Raumtemperatur während 24 Stunden aufgelöst. Anschließend wurde die gelbe Lösung im Vakuum verdampft und der Rückstand aus Methanol/Ether rekristallisiert, wodurch 240 mg (43%) weiße Kristalle, Schmelzpunkt 126-128ºC, nachgewiesen durch 300 MHz-NMR, gewonnen wurden.
    • Beispiel 25: 1,4,5,6-Tetrahydro-5-(3-n-Heptyl-1,2,4-Oxadiazol-5-yl)Pyrimidin-Trifluoracetat
  • Die Zubereitung erfolgte nach einem Verfahren ähnlich dem Beispiel 9, bei dem Natriumhydrid (60%ige Aufschlämmung in Mineralöl - 96 mg, 2,4 mmol) und n- Octylamidoxim (380 mg, 2,4 mmol) in trockenem THF in einem ofengetrockneten Rundkolben unter Stickstoff bei 0ºC unter Rühren aufgeschlämmt wurden. Nach 15 Minuten Rühren wurde das Eisbad entfernt, und die graue Aufschlämmung wurde 45 Minuten unter Rückflußkühlung erhitzt, so daß man eine weiße Aufschlämmung erhielt. 1-Triphenylmethyl-1,4,5,6-Tetrahydro-5-Methoxycarbonylpyrimidin (910 mg, 2,4 mmol) wurde zugegeben, in trockenem THF aufgelöst, und das Erhitzen unter Rückflußkühlung wurde 18 Stunden fortgesetzt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum verdampft, und der Rückstand chromatografiert (Siliziumdioxid, Chloroform/Methanol 9 : 1), wodurch 810 mg (69%) 1-Triphenylmethyl-1,4,5,6-Tetrahydro-5- (3-n-Heptyl-1,2,4-Oxadiazol-5-yl)Pyrimidin gewonnen wurde. Dieses Produkt wurde in Trifluoressigsäure (2 ml) unter Rühren bei Raumtemperatur während 24 Stunden aufgelöst. Anschließend wurde die gelbe Lösung im Vakuum verdampft und der Rückstand aus Methanol/Ether rekristallisiert, wodurch 285 mg (49%) weiße Kristalle, Schmelzpunkt 101-102ºC, nachgewiesen durch 300 MHz-NMR, gewonnen wurden.
    • Beispiel 26: 1,4,5,6-Tetrahydro-5-(3-n-Butyl-1,2,4-Oxadiazol-5-yl)Pyrimidin-Trifluoracetat
  • Die Zubereitung erfolgte nach einem Verfahren ähnlich dem Beispiel 9, bei dem Natriumhydrid (95% - 40 mg, 1,7 mmol) und Valerylamidoxim (193 mg, 1,7 mmol) in trockenem THF in einem ofengetrockneten Rundkolben unter Stickstoff bei 0ºC unter Rühren aufgeschlämmt wurden. Nach 15 Minuten Rühren wurde das Eisbad entfernt, und die graue Aufschlämmung wurde 45 Minuten unter Rückflußkühlung erhitzt, so daß man eine weiße Aufschlämmung erhielt. 1-Triphenylmethyl-1,4,5,6- Tetrahydro-5-Methoxycarbonylpyrimidin (640 mg, 1,7 mmol) wurde zugegeben, in trockenem THF aufgelöst, und das Erhitzen unter Rückflußkühlung wurde 18 Stunden fortgesetzt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum verdampft, und der Rückstand chromatografiert (Siliziumdioxid, Chloroform/Methanol 9 : 1), wodurch 1- Triphenylmethyl-1,4,5,6-Tetrahydro-5-(3-n-Butyl-1,2,4-Oxadiazol-5-yl)Pyrimidin gewonnen wurde. Dieses Produkt wurde in Trifluoressigsäure (2 ml) unter Rühren bei Raumtemperatur während 24 Stunden aufgelöst. Anschließend wurde die gelbe Lösung im Vakuum verdampft und der Rückstand aus Methanol/Ether rekristallisiert, wodurch 150 mg (27%) weiße Kristalle, Schmelzpunkt 98-100ºC, nachgewiesen durch 300 MHz-NMR, gewonnen wurden.
    • Beispiel 27: 1,4,5,6-Tetrahydro-5-(3-n-Pentyl-1,2,4-Oxadiazol-5-yl)Pyrimidin-Trifluoracetat
  • Die Zubereitung erfolgte nach einem Verfahren ähnlich dem Beispiel 9, bei dem Natriumhydrid (95% -40 mg, 1,7 mmol) und n-Hexanamidoxim (217 mg, 1,7 mmol) in trockenem THF in einem ofengetrockneten Rundkolben unter Stickstoff bei 0ºC unter Rühren aufgeschlämmt wurden. Nach 15 Minuten Rühren wurde das Eisbad entfernt, und die graue Aufschlämmung wurde 45 Minuten unter Rückflußkühlung erhitzt, so daß man eine weiße Aufschlämmung erhielt. 1-Triphenylmethyl-1,4,5,6- Tetrahydro-5-Methoxycarbonylpyrimidin (640 mg, 1,7 mmol) wurde zugegeben, in trockenem THF aufgelöst, und das Erhitzen unter Rückflußkühlung wurde 18 Stunden fortgesetzt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum verdampft, und der Rückstand chromatografiert (Siliziumdioxid, Chloroform/Methanol 9 : 1), wodurch 1- Triphenylmethyl-1,4,5,6-Tetrahydro-5-(3-n-Pentyl-1,2,4-Oxadiazol-5-yl)Pyrimidin gewonnen wurde. Dieses Produkt wurde in Trifluoressigsäure (2 ml) unter Rühren bei Raumtemperatur während 24 Stunden aufgelöst. Anschließend wurde die gelbe Lösung im Vakuum verdampft und der Rückstand aus Methanol/Ether rekristallisiert, wodurch 110 mg (19%) weiße Kristalle, Schmelzpunkt 97-99ºC, nachgewiesen durch 300 MHz-NMR, gewonnen wurden.
    • Beispiel 28: 1,4,5,6-Tetrahydro-5-(3-n-Octyl-1,2,4-Oxadiazol-5-yl)Pyrimidin-Trifluoracetat
  • Die Zubereitung erfolgte nach einem Verfahren ähnlich dem Beispiel 9, bei dem Natriumhydrid (60%ige Aufschlämmung in Mineralöl - 104 mg, 2,6 mmol) und n- Nonanamidoxim (448 mg, 2,6 mmol) in trockenem THF in einem ofengetrockneten Rundkolben unter Stickstoff bei 0ºC unter Rühren aufgeschlämmt wurden. Nach 15 Minuten Rühren wurde das Eisbad entfernt, und die graue Aufschlämmung wurde 45 Minuten unter Rückflußkühlung erhitzt, so daß man eine weiße Aufschlämmung erhielt. 1-Triphenylmethyl-1,4,5,6-Tetrahydro-5-Methoxycarbonylpyrimidin (1,0 g, 2,6 mmol) wurde zugegeben, in trockenem THF aufgelöst, und das Erhitzen unter Rück flußkühlung wurde 18 Stunden fortgesetzt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum verdampft, und der Rückstand chromatografiert (Siliziumdioxid, Chloroform/Methanol 9 : 1), wodurch 780 mg (60%) 1-Triphenylmethyl-1,4,5,6-Tetrahydro-5-(3-Octyl-1,2,4- Oxadiazol-5-yl)Pyrimidin gewonnen wurde. Dieses Produkt wurde in Trifluoressigsäure (2 ml) unter Rühren bei Raumtemperatur während 24 Stunden aufgelöst. Anschließend wurde die gelbe Lösung im Vakuum verdampft und der Rückstand aus Methanol/Ether rekristallisiert, wodurch 182 mg (30%) weiße Kristalle, Schmelzpunkt 97-99ºC, nachgewiesen durch 300 MHz-NMR, gewonnen wurden.
  • Die biologische Aktivität repräsentativer erfindungsgemäßer Verbindungen wurde in einer Anzahl von Versuchen nachgewiesen. Bei diesen Versuchen wurden unter anderem ³H-1-Quinuclidinylbenzilat (QNB) zur Bewertung der Wirksamkeit der Verbindungen für das Ankoppeln an Muscarinrezeptoren verwendet. Potenz und Wirksamkeit der Verbindungen und ihrer Salze als selektive M&sub1;-Agonisten wurden durch Messen des Phosphoinositid-Umsatzes (PI-Umsatzes) in der Hirnrinde und des PI- Umsatzes im Hippocampus bemessen. Die folgende Bechreibung enthält weitere Einzelheiten zu den Testverfahren.
    • Bindung an Muscarin-Rezeptoren
  • Die Bindung wurde im wesentlichen in der früher beschriebenen Weise bewirkt [J. R. Farrar, W. Hoss, R. M. Herndon, und M. Kuzmiak: Characterization of Muscarinic Cholinergiy Receptors in the Brains of Copper-Deficient Rats (Charakterisierung cholinergischer Muscarin-Rezeptoren im Gehirn von Ratten mit Kupfermangel), J. Neurosci. 5: 1083-1089, 1985.] Die Bindung wurde indirekt über die Fähigkeit der Verbindungen bestimmt, mit 50 pM [³H]-1-Quinuclidinylbenzilat ([³H]-QNB) in einer Hirnhaut-Aufschlämmung zu konkurrieren. Jede Probe enthielt etwa 10 pM Rezeptoren (2-4 ug/ml Protein) in einer 40 mM Natrium/Kaüumphosphat-Pufferlösung, pH- Wert 7,4, mit variierenden Konzentrationen der Verbindung in einem Gesamtvolu men von 10 ml. Die Proben wurden 2,0 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert und dann mittels eines an die Rezeptorenbindung angepaßten Brandell-Ernteapparats durch Glasfilter gefiltert, wonach die Filter zweimal mit zwei 5 ml-Portionen einer kalten Pufferlösung gewaschen wurden. Die unspezifische Bindung wurde bei einer besonderen Probengruppe durch die Zugabe überschüssigen Atropins ausgewertet. Aus Hill-Diagrammen der Hemmungsdaten wurden die IC&sub5;&sub0;-Werte festgestellt und als Mittelwerte dreier selbständiger Versuche, die jeweils dreifach durchgeführt wurden, aufgezeichnet.
  • Die übrige Bindung wurde indirekt anhand der Fähigkeit der Verbindungen festgestellt, mit 1 nM ³H-Perenzepin (³H-PZ) oder 3 nM ³H-Oxotremorin M (³H-OXO-M) in einer Hirnhautaufschlämmung zu konkurrieren. Jede Probe enthielt etwa 0,1 mg/ml Protein bei ³H-OXO-M in 20 mM Tris-Cl-Pufferlösung mit 1 mM MnCl&sub2; und variierenden Konzentrationen der Verbindung in einem Gesamtvolumen von 10 ml. Die Proben wurden bei ³H-PZ eine Stunde und bei ³H-OXO-M 15 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert und dann mittels eines an die Rezeptorenbindung angepaßten Brandell-Ernteapparats durch Glasfilter gefiltert, wonach die Filter zweimal mit zwei 5 ml- Portionen einer kalten Pufferlösung gewaschen wurden. Die unspezifische Bindung wurde bei einer besonderen Probengruppe durch die Zugabe überschüssigen Atropins ausgewertet. Aus Hill-Diagrammen der Hemmungsdaten wurden die IC&sub5;&sub0;-Werte festgestellt und als Mittelwerte dreier selbständiger Versuche, die jeweils dreifach durchgeführt wurden, aufgezeichnet.
    • Präparierung der Hirnhäute:
  • Ratten wurden durch Genickbruch getötet, und ihr Gehirn wurde rasch entnommen. Das Gewebe wurde 5 mal 10 Sekunden in Abständen von 5 Sekunden in 9 vol. (Gewicht/Volumen) einer 50 mM-Natriumkaliumphosphat-Pufferlösung (pH-Wert 7,4) mit einem Brinkmann-Polytron-Homogenisator homogenisiert. Das Roh- Homogenisationsprodukt wurde 10 Minuten bei 1000xg zentrifugiert, der Flüssigkeitsüberstand wurde aufgefangen und das körnige Material erneut in 9 vol. (Gewicht/Volumen) der Homogenisations-Pufferlösung aufgeschlämmt und weitere 10 Minuten bei 1000xg zentrifugiert. Die Flüssigkeitsüberstände wurden zusammengeführt und erneut 30 Minuten bei 17.500xg zentrifugiert. Das so erhaltene körnige Material wurde erneut durch Homogenisation in einem Teflon-Glas- Homogenisiergerät in 10 vol. Pufferlösung aufgeschlämmt und durch Zentrifugieren bei 17.500xg während 30 Minuten gewaschen. Das erhaltene körnige Produkt wurde erneut durch Homogenisieren von Hand mit einem Teflon- und Glas- Homogenisiergerät in Pufferlösung aufgeschlämmt. Dann wurde die Aufschlämmung in verschiedene Portionen aufgeteilt und bei -70ºC gelagert.
    • Gewebe-Präparierung:
  • Männliche Long Evans-Ratten (200-300 g) wurden geköpft, und ihr Gehirn wurde schnell entfernt und nach der Methode von Glowinski und Iversen präpariert. [J. Glowinski und L. L. Iversen, Regional Studies of Catecholamines in Rat Brain I: The Disposition of [³H]Norepinephrin, [³H]Dopamin und [³H]Dopa in Various Regions of the Brain (Lokale Untersuchungen von Catecholaminen im Rattengehirn I: Die Disposition von [³H]Norepinephrin, [³H]Dopamin und [³H]Dopa in verschiedenen Gehirnregionen), J. Neurochem, 13: 655-669, 1966.] Mittels eines Mchlwain- Gewebeschneiders wurde das Gehirn in Scheibchen (300 · 300 um) geschnitten, und diese wurden in einer 118 mM NaCl, 4,7 mM KCl, 1,3 mM CaCl&sub2;, 1,2 mM KH&sub2;PO&sub4;, 12 mM MgSO&sub4;, 25 mM NaHCO&sub3; und 11,7 mM Glucose enthaltenden, mit 95% O&sub2;/5% CO&sub2; auf einen endgültigen pH-Wert von 7,4 ausgeglichenen Krebs-Hensleit- Pufferlösung (KHB) aufgeschlämmt. Die Scheibchen wurden bei 37ºC in einem Schüttelwasserbad 45 Minuten lang mit drei Pufferlösungs-Wechseln sanft bewegt.
    • Beigabe von [³H]-Inositol und Agonist-Stimulierung zur Bildung von Inositol-Phosphat IP
  • Unmittelbar vor jedem Experiment wurde [³H]Inositol dadurch gereinigt, daß man es unter N&sub2; trocknete und eine Portion zur Entfernung von Verunreinigungen durch eine I-ml-Säule Dowex AG1-X8 (Format-Form) hindurchleitete. Wegen ihrer Einfachheit und Empfindlichkeit wurde die kontinuierliche Markierung im wesentlichen nach Brown et al. (E. Brown, D. A. Kendall und S. R. Nahorski, Inositol Phopholipid Hydrolysis in Rat Cerebral Cortical Slices: 1. Receptor Characterization (Inositol- Phopholipid-Hydrolyse in Hirnrindensheibchen von Ratten: I. Rezeptoren- Characterisierung), J. Neurochem., 42 : 1397-1387, 1984) gewählt. Aliquote Anteile (25 Mikroliter) der Gewebescheibchen wurden in Beckmann-Stehfläschchen (Fassungsvermögen 5 ml) pipettiert, die 0,3 mM [³H]Inositol (15 Ci/mmol) und 10 mmM LiCl in 245 Mikrolitern Pufferlösung enthielten. Die Fläschchen wurden begast, verschlossen und in einem Schüttelwasserbad 30 Minuten bei 37ºC inkubiert. Nach Ablauf der 30 Minuten wurde der Agonist (oder die Pufferlösung zur Bestimmung der Grund-Mengen) zugegeben (30 Mikroliter), wonach die Inkubation für weitere 45 Minuten fortgesetzt wurde. Die Inkubationsdauer von 45 Minuten wurde wegen des Verlaufs der Ansammlung markierter lnositolphosphate ([³H]-IPs) unter diesen Bedingungen gewählt. Die Inkubation wurde durch Zugabe von 0,94 ml CHCl&sub3;/MeOH (1 : 2, V/V) und anschließend 0,31 ml CHCl&sub3; und 0,31 ml H&sub2;O gestoppt. Die Proben wurden durch heftiges Schütteln gemischt und 10 Minuten bei 1000xg zentrifugiert, um die organischen und wässerigen Phasen zu trennen. Allquote Teile (750 Mikroliter) der oberen wässerigen Phase wurden zur Bestimmung der [³H]-IPs entnommen. In manchen Fällen wurden aliquote Teile von 200 ml der organischen Phase entnommen, über Nacht getrocknet und 5 ml eines Szintillationsmittels (Amersham) zur Feststellung des [³H]-Inositoleinbaus in die Phospholipides gezählt.
  • Bestimmung der [³H]-markierten Inositolphosphate:
  • Die Menge der im Untersuchungsmaterial gebildeten [³H]-IPs wurde im wesentlichen nach Wreggett und Irvine bestimmt (K. A. Wreggett und R. F. Irvine, A Rapid Separation Method for Inositol Phosphates and their Isomers (Schnelles Trennverfahren für lnositolphosphate und deren Isomere), Biochem. J., 245 : 655-660, 1987), wobei jedoch die Trennung der Inositolphosphate mittels eines Amersham Super-Separators durchgeführt wurde. Kurz gesagt, wurden Anionenaustauscher SEP-PAK vom Typ ACCELL QMA (Waters Associates) durch Waschen mit 10 ml einer Lösung aus 1,0 M Ammoniumformat in 0,1 M Ameisensäure und anschließend in 20 ml destilliertem Wasser in die Format-Form umgewandelt. Die Zugabe der Proben und die Flüssigkeitszuführung erfolgten mittels Einmal-Kunststoffspritzen; dabei wurde eine zweckmäßige Durchflußgeschwindigkeit von 10-15 ml/min aufrechterhalten. Die Gesamt- [³H]-IPs wurden nach dem "Chargen"-Verfahren festgestellt, wobei. 750 Mikroliter der aliquoten Teile der wässerigen Phase wie vorstehend beschrieben gewonnen und mit destilliertem Wasser auf 3 ml verdünnt wurden. Die Gesamtmenge wurde in die SEP-PAK-Anionenaustauscherpatrone ACCELL QMA eingegeben. Dann wurde die Patrone mit 10 ml destilliertem Wasser und anschließend mit 5 mM Dinatriumtetraborat gewaschen. Dann wurden radioaktiv markierte IPs mit 1 ml 0,6 M Ammoniumformat/0,06 M Ameisensäure/5 mM Dinatriumtetraborat (pH-Werk 4,75) verdünnt, und 0,50 ml dieses Eluats wurden in 5 ml einer wässerigen Zähl-Szintillationslösung gezählt. Unter diesen Bedingungen erzeugte Carbachol einen 3- bis 5-fachen Anstieg der IP-Ansammlung gegenüber dem nicht stimulierten Grundwert.
  • Als repräsentative Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindungen und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze und auch einiger anderer Zusammensetzungen werden nachstehend die Versuchsergebnisse der nachstehend aufgeführten Verbindungen, wie sie in den vorstehend beschriebenen Beispielen erhalten wurden, in der folgenden Tabelle I dargestellt.
    • Beispiel Name der Verbindung:
  • 1 1,4,5,6-Tetrahydro-5-Methoxycarbonylpyrimidin HBr
  • 2 1,4,5,6-Tetrahydro-5-Ethoxycarbonylpyrimidin HCl
  • 3 n-Propyl 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-5-carboxylat HCl
  • 4 Lsopropyl 1,4,5,6-Tetrahydro-Pyrimidin-5-Carboxylat HCl
  • 5 Benzyl 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-5-Carboxylat HCl
  • 10 5-Acetoxy-1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin HCl
  • 11 1-Metyl-5-Methoxycarbonyl-1,2,3,6-Tetrahydropyrimidin HCl
  • 14 2-Amino-5-Methoxycarbonyl-3,4,5,6-Tetrahydropyridin HCl
  • 15 2-Amino-3-Methoxycarbonyl-3,4,5,6-Tetrahydropyridin mHC1
  • 16 2-Amino-4-Methoxycarbonyl-3,4,5,6-Tetrahydropyridin HC1
  • 18 2-Trifluoromethyl-5-Acetoxy-1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin HC1
  • 19 2-Methyl-5-Acetoxy-1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin
  • 17 2-Amino-6-Methoxycarbonyl-3,4,5,6-Tetrahydropyridin HC1
  • 6 Propynyl 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-5-Carboxylat HC1
  • 9 1,4,5,6-Tetrahydro-5-(3-Methyl-1,2,4-Oxadiazol-5-yl) Pyrimidintrifluoracetat
  • In der Tabelle wird die Bindung an Muscarin-Rezeptoren allgemein mit ³H-QNB bezeichnet, wobei die Potenz um so höher ist, je kleiner die Zahl ist. ³H-PZ zeigt die Bindung an Muscarin-Rezeptoren und eine Präferenz für die an der Gedächtnisfunktion und Wahrnehmung beteiligten M&sub1;-Rezeptoren an. Je kleiner die Zahl für ³H- PZ, desto höher ist die Potenz; gleiches gilt für ³H-OXO-M, das die Agonistbindung wiedergibt. Algemein gilt: Je größer das Verhältnis des Werts von ³H-PZ zum Wert von ³H-OXO-M ist, desto besser ist die agonistische Eigenschaft.
  • PI Cortex mißt eine relevante biochemische Reaktion für die an M&sub1;, M&sub3;, M&sub5;- Rezeptoren gebundenen Muscarin-Rezeptoren, wobei die Aktivität anzeigt, daß es sich um einen Agonist an M&sub1;- und/oder M&sub3;- und/oder M&sub5;-Rezeptoren handelt. Je höher die Aktivitäts-Zahl, desto höher ist die Wirksamkeit relativ zu Carbachol, einem vollständigen Agonisten an allen Muscarin-Rezeptoren.
  • Der Phosphoinositidumsatz im Hippocampus zeigt eine biochemische Reaktion in einem Bereich des Gehirns an, in dem M&sub1;-Rezeptoren überwiegen. Hohe Zahlen zeigen eine höhere Wirksamkeit und Selektivität an M&sub1;-Rezeptoren an. TABELLE I
  • Schlüssel: ³H-QNB, ³H-PZ und ³H-OXO-M sind IC&sub5;&sub0;-Werte in Mikromol (uM); PI ist die maximale Reaktion in % über dem Grundwert bei einer Dosis im Bereich von 50 uM bis 1 mM.
  • Der Phosphoinositidumsatz im Hippocampus wurde bei den Beispielen 1, 9, 10, 18 und 19 gemessen. Die Werte (wie sie der vorstehende Schlüssel für PI angibt, d. h. maximale Reaktion/Dosierung) waren: 237/1 mM (Beispiel 1), 70/100 uM (Beispiel 10), 704/100 uM (Beispiel 9), 0/50 uM (Beispiel 18) und 0/50 uM (Beispiel 19).
  • Interessanterweise ist 5-Acetoxy-1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin HCl (Beispiel 10) an Muscarin-Rezeptoren mit akzeptablen Bindungsdaten wirksam und auch bezüglich der PI-Reaktion wirksam. Dagegen ist zu beobachten, daß 2-Trifluoromethyl-5- Acetoxy-1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin HCl (Beispiel 18) keine PI-Reaktion aufweist, und - noch bedeutsamer - daß 2-Methyl-5-Acetoxy-1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin (Beispiel 19) nicht nur praktisch keine PI-Reaktion, sondern auch noch eine extrem schlechte Bindung an Muscarin-Rezeptoren aufweist. Dies zeigt ohne weiteres, wie unvorhersehbar diese Technologie ist. Der Austausch eines Wasserstoffatoms (Beispiel 10) gegen eine Methylgruppe (Beispiel 19) führte zu einer inaktiven und nicht annehmbaren Verbindung. Im gleichen Sinne ist auf den dramatischen Unterschied hinzuweisen, der sich aus der einfachen Veränderung der Ringstellung desselben Bestandteils ergibt. Die Verbindung 2-Amino-5-Methoxycarbonyl-3,4,5,6- Tetrahydropyridin HCl (Beispiel 14) weist eine unerwartet hohe PI-Reaktion im Vergleich zu den Stellungsisomeren 2-Amino-3-Methoxycarbonyl-3,4,5,6- Tetrahydropyridin HCl (Beispiel 15), 2-Amino-4-Methoxycarbonyl-3,4,5,6- Tetrahydropyridin HCl (Beispiel 16) und im Vergleich zu 2-Amino-6- Methoxycarbonyl-3,4,5,6-Tetrahydropridin (Beispiel 17) auf.
  • Aus den Daten der PI-Reaktion in Tabelle I ist ersichtlich, daß Propyl (Beispiel 3), Isopropyl (Beispiel 4) und Benzyl (Beispiel 5) keine bevorzugten Esterformen für die Verbindung 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-5-Carboxylat oder ihre Salz-Verbindung sind.
  • Vorstehend wurde die Erfindung anhand von Beispielen beschrieben; es versteht sich jedoch, daß Modifikationen, wie zum Beispiel der Einsatz von Arzneimittelformen der erfindungsgemäßen Verbindungen, möglich sind. Nach dem Patentrecht, einschließlich der Äquivalenten-Doktrin, weichen derartige Modifikatioen jedoch nicht vom Rahmen der Erfindung ab.

Claims (40)

1. Verbindung mit der unten angegebenen Formel (i), (ii), oder (iii) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon
wobei A H oder NHR ist, R H ist, ein Alkyl von 1-7 Kohlenstoffatomen -C(O)-R¹ oder C(O)R¹ und wobei Z -C(O)OR¹, - OC(O)R¹ ist,
oder
wobei X O oder S und R¹ ein monovalentes Kohlenwasserstoffradikal mit 1-7 Kohlenstoffatomen ist, R² ein Alkyl von 1-8 Kohlenstoffatomen, ein Alkylthioalkyl oder Alkoxyalkyl von bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder NHR ist, R³ H oder -CH&sub3; ist, R&sup4; H oder ein Alkyl von 1-8 Kohlenstoffatomen ist und wobei R&sup5; H, ein Alkyl von 1-8 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylgruppe von 1-8 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe von 1-8 Kohlenstoffatomen ist.
2. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, bei der die Verbindung oder das Salz jenes nach (iii) ist.
3. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, wobei die Verbindung oder das Salz (i) oder (ii) ist.
4. Verbindung oder Salz nach Anspruch 3, bei der die Verbindung oder das Salz (i) ist.
5. Verbindung oder Salz nach Anspruch 3, bei der die Verbindung oder das Salz (ii) ist.
6. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, bei der Z aus den Gruppen I, II, III, IV oder VI ausgewählt ist.
7. Salz oder Verbindung nach Anspruch 6, wobei das Salz oder die Verbindung (i) ist und Z I ist.
8. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, wobei das Kohlenwasserstoffradikal ein Alkyl-, ein Alkaryl-, ein Aryl-, ein Aralkyl-, Alkenyl- oder ein Alkinylradikal ist.
9. Verbindung oder Salz nach Anspruch 8, wobei das Radikal ein Alkyl mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen ist.
10. Verbindung oder Salz nach Anspruch 8, wobei das Radikal ein Alkinylradikal ist.
11. Verbindung oder Salz nach Anspruch 10, wobei das Radikal CH=C-CH&sub2;- ist.
12. Verbindung oder Salz nach Anspruch 4, wobei die Verbindung oder das Salz ein solches mit der Struktur (i) mit der Maßgabe ist, daß R¹ kein Propyl, Isopropyl oder Benzyl ist.
13. Verbindung oder Salz nach Anspruch 2, wobei die Verbindung oder das Salz jenes mit der Struktur (iii) mit der Maßgabe ist, daß R -H ist.
14. Verbindung oder Salz nach Anspruch 2, wobei Z Methoxycarbonyl ist.
15. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, wobei die Verbindung oder das Salz jenes mit der Struktur (ii) ist und wobei R CH&sub3; und Z C(O)OCH&sub3; ist.
16. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, wobei die Verbindung oder das Salz jenes mit der Struktur (i) und wobei R H ist, Z OC(O)CH&sub3; und A H ist.
17. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, wobei die Verbindung oder das Salz jenes mit der Struktur (iii) ist und wobei R gleich H und Z gleich C(O)OCH&sub3; ist.
18. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, bei der die Verbindung oder das Salz (i) ist und wobei A gleich H, R H und Z -C(O)OCH&sub3; ist.
19. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, wobei das Salz oder die Verbindung (i) ist und wobei Z -C(O)OC&sub2;H&sub5;, A gleich H und R gleich H ist.
20. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, bei der die Verbindung oder das Salz (i) ist und wobei A gleich H, R gleich CH&sub3; und Z gleich -C(O)OCH&sub3;.
21. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, bei der die Verbindung oder das Salz (i) ist und wobei A gleich H, R gleich CH&sub3; und Z gleich I und R² CH&sub3; ist.
22. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, wobei die Verbindung oder das Salz gleich (i) und wobei A gleich H, R gleich H und Z gleich I und R² ein Alkyl ist.
23. Verbindung oder Salz nach Anspruch 22, wobei R² CH&sub3; ist.
24. Das Trifluoracetatsalz der Verbindung nach Anspruch 22.
25. Die Verbindung nach Anspruch 1, bei der die Verbindung oder das Salz (i) ist und wobei Z gleich Gamma- Propynyloxycarbonyl, R gleich H und A gleich H ist.
26. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, wobei die Verbindung oder das Salz gleich (i) ist und wobei Z - C(O)OCH&sub3; ist.
27. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, wobei die Verbindung 5-Methoxycarbonyl-1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin oder das pharmazeutisch annehmbare Salz davon ist.
28. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, wobei die Verbindung 5-Acetoxy-1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin oder sein pharmazeutisch annehmbares Salz ist.
29. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, wobei die Verbindung 1-Methyl-5-Methoxycarbonyl-1,2,3,6-Tetrahydropyrimidin oder sein pharmazeutisch annehmbares Salz ist.
30. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, wobei die Verbindung 2-Amino-5-Methoxycarbonyl-3,4,5,6-Tetrahydropyrimidin oder sein pharmazeutisch annehmbares Salz ist.
31. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, wobei die Verbindung 5-Ethoxycarbonyl-1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin oder sein pharmazeutisch annehmbares Salz ist.
32. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, wobei die Verbindung oder das Salz 5 (3-Methyl-1,2,4-Oxadiazol-5-yl)- 1,4,5,6 Tetrahydropyrimidin Tri-Fluoroacetat ist.
33. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, wobei die Verbindung oder das Salz Propargyl 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin- 5-Carboxylat-Hydrochlorid ist.
34. Pharmazeutisches Präparat, das zum Stimulieren eines Muskarin-Rezeptors wirksam ist und das eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon enthält zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren festen oder flüssigen Träger.
35. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, wobei das Salz oder die Verbindung ein M&sub1; Muscarinagonist ist.
36. Präparat nach Anspruch 34, wobei die Verbindung oder das Salz mindestens eine Verbindung oder ein Salz davon ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus: 5-Methoxycarbonyl- 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin; 5-Acetoxy-1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin; 1-Methyl-5-Methoxycarbonyl-1,2,3,6-Tetrahydropyrimidin; 2-Amino-5-Methoxycarbonyl-3,4,5,6,-Tetrahydropyrimidin, 5 Äthoxycarbonyl-1,3,4,5,6-Tetrahydropyrimidin, 5(3-Methyl-1, 2,4-Oxadiazol-5-yl)-1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin Tri-Fluoroacetat und Propargyl 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-5-Carboxylathydrochlorid bestehen.
37. Präparat nach Anspruch 34, wobei in der Verbindung oder dem Salz nach Anspruch 1, Z aus I, II, III, IV, V, VI ausgewählt ist.
38. Verbindung oder Salz nach Anspruch 37, wobei die Verbindung oder das Salz davon (i) ist.
39. Verbindung oder Salz nach Anspruch 38, wobei R und A gleich H sind.
40. Verbindung oder Salz nach Anspruch 39, wobei Z I ist.
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