DE69226429T2

DE69226429T2 - Bioresorbierbares material und aus diesem material hergestellter gegenstand

Info

Publication number: DE69226429T2
Application number: DE69226429T
Authority: DE
Inventors: Jan S-422 44 Hisings Backa Gottlow; Dan S-436 51 Hov S Lundgren; Torbjoern S-132 24 Bandhagen Mathisen
Original assignee: Sunstar Inc
Current assignee: Sunstar Lausanne Sa Lausanne Ch
Priority date: 1991-03-04
Filing date: 1992-03-04
Publication date: 1999-04-01
Anticipated expiration: 2012-03-05
Also published as: WO1992015340A1; NO933139D0; ATE168889T1; CA2103541A1; SE9100610D0; US5525646A; NO302154B1; EP0574474A4; NO933139L; JPH06504702A; DE69226429D1; EP0574474B1; JP3475360B2; EP0574474A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein bioresorbierbares Material und einen Gegenstand, der zur medizinischen Verwendung aus diesem Material gefertigt ist, welcher in einen lebenden Organismus zu implantieren ist, beispielsweise zur selektiven Beeinflussung des Heilungsvorganges durch Führen des Gewebewachstums, beispielsweise beim Heilen nach einem periodontalen Eingriff (Führen der Regenerierung des periodontalen Gewebes) und in Verbindung mit der Regenerierung von anderen intra- und extraoralen harten und weichen Gewebeformen, wobei das Element vorzugsweise in Form eines Elements, Schicht(en), einer Folie, Platte oder eines Films vorliegt, das Element jedoch auch als Filament oder Schlauch geformt sein kann.
Während der letzten Jahrzehnte wurden auf dem medizinischen Gebiet in steigendem Maße bioabbaubare Materialien verwendet. Anfänglich wurde Collagen eingeführt, das jedoch aufgrund der Tatsache, daß es eine unregelmäßige Abbauzeit aufweist und Entzündungen und in einigen Fällen allergische Reaktionen hervorrufen kann, problematisch ist. Seit Beginn der 70er Jahre wurden neue Materialien mit verbesserten Eigenschaften hinsichtlich der Zeit des Bioabbaus und der Bioverträglichkeit entwickelt, vorwiegend Polyglycolsäure (PGA) und Polymilchsäure (PLA). PGA und PLA wurden erfolgreich kommerziell eingesetzt und werden derzeit für medizinische Anwendungen verwendet, beispielsweise als Nähte und orthopädische Nägel, Anwendungen, bei denen in erster Linie Materialfestigkeit gefordert wird.
Die in der Einleitung erwähnten Anwendungen zur Geweberegenerierung erfordern einen weiteren Bereich von Eigenschaften der zu verwendenden Elemente (neben Bioabbaubarkeit und Bioverträglichkeit) hauptsächlich Kaltformbarkeit zur Zeit des Eingriffs und Maßhaltigkeit des Materials während der Heilungsphase, nach dem sie in vivo implantiert wurden.
Der hierin verwendete Begriff Kaltformbarkeit betrifft eine bleiähnliche Plastizität, d. h. das Material erlangt nicht sofort oder über einen kurzen Zeitraum die Form, die es vor seiner Verformung hatte, was bedeutet, daß das Material keinen oder einen sehr geringen Memoryeffekt zeigt. Kaltformbarkeit gemäß dieser Definition ist zum Zeitpunkt des Eingriffs wichtig, damit das Material längs des zu bedeckenden Gewebes angeordnet werden kann und die Form des Materials der Form des zu bedeckenden Bereichs angepaßt werden kann, häufig in einer dreidimensionalen Weise. Diese Eigenschaft erleichtert den chirurgischen Eingriff. Die Abwesenheit eines Memoryeffekts des Elements gewährleistet darüber hinaus, daß das benachbarte Gewebe nur einem minimalen Druck ausgesetzt ist.
Maßhaltigkeit ist wichtig, damit eine geeignete Konstruktion oder Form, die dem Material verliehen wurde, über einen bestimmten Zeitraum beibehalten werden kann, der häufig als der für den Heilungsvorgang kritische Zeitraum definiert werden kann. Maßhaltigkeit vermindert die Neigung des Materials zur Quellung, wodurch eine mögliche weitere Quelle für den Druck auf die zum implantierten Element benachbarten Gewebe beseitigt wird.
WO 90/7308 beschreibt verschiedene Ausführungsformen für ein Element zur Führung von Gewebewachstum bei der Regenerierung von Stützgewebe von Zahn- und dentalen Implantaten bei der Heilung nach periapikalen Eingriffen und in Zusammenhang mit der Füllung von Knochenhöhlen, die von Zysten und Mißbildungen hervorgerufen wurden, und durch Knochenbrüche verursachte Diastasen. Bei dieser Anwendung werden Polymere als geeignete Materialien für das bioabbaubare Element beschrieben und unter anderem wird Polylactid (PLA) erwähnt.
PLA kann biegsam sein, wenn es gewebt oder gewirkt ist, ist jedoch kaum kaltformbar. Es ist darüber hinaus sehr schwierig, wenn überhaupt möglich, Strukturen herzustellen, die von jenen verschieden sind, welche Web- und Wirktechniken eigen sind. Durch Verwendung anderer bekannter Herstellungs verfahren, wie Druckpreßformen, Spritzformen oder Kalandrieren, ist es tatsächlich möglich, kleine Strukturen in PLA herzustellen, die über einen bestimmten Zeitraum stabil sind, solche Strukturen würden jedoch nicht kaltformbar sein und würden aufgrund des physikalischen Zustands des PLA-Polymers leicht selbst brechen. Polytrimethylencarbonat ist ein bioresorbierbares Material, das weich, aber elastisch anstatt kaltformbar ist, d. h. es wird zurückfedern, wenn es gefaltet wird. Aufgrund der geringen Glasübergangstemperatur weist dieses Material eine mangelhafte Maßhaltigkeit auf und seine Bioresorption erstreckt sich außerdem über einen langen Zeitraum, wahrscheinlich nicht weniger als zwei Jahre, was beispielsweise bei der periodontalen Anwendung nachteilig sein könnte und spezielle negative Folgen hat, beispielsweise bei der periodontalen Anwendung, wenn es eine Verbindung zwischen dem bioresorbierbaren Element und der Mundhöhle mit der folglich erhöhten Infektionsgefahr gibt.
WO 88/04557 beschreibt Implantate unterschiedlicher Art mit erwünschten mechanischen und physiologischen Eigenschaften, die in einem lebenden Organismus einen unerwartet günstigen Einfluß auf das Zellwachstum und die Geweberegenerierung aufweisen. Diese Implantate umfassen mindestens eine basische Polymerkomponente und mindestens eine hydrophobe Polymerkomponente, die zumindest ebenso hydrophob ist wie Lactid. Das Material dieser Implantate kann bioresorbierbare Polymere mit zugesetztem Weichmacher umfassen.
Weichmacher aus der Familie der Zitronensäureester und Triacetin wurden verwendet, um Nervenführungsschläuchen größere Biegsamkeit und Vernähbarkeit zu verleihen, wie in EP-0 226 061 beschrieben. Diese Nervenführungsschläuche werden vorzugsweise aus Poly-d,l-lactid hergestellt, können allerdings auch aus Polymeren, die andere α-Hydroxysäuren enthalten, bestehen.
US-A-4 961 707 beschreibt eine Membran zur Führung der Regeneration von periodontalem Gewebe, hergestellt aus einem bioresorbierbaren Material; unter anderem wird Polymilchsäure genannt, wobei ein Zusatz eingeschlossen sein kann. Unter anderem könnte der Zusatz ein Weichmacher aus der Citratesterfamilie sein.
US-A-5 032 445 beschreibt ein Verfahren und Gegenstände zur Behandlung periodontaler Erkrankungen und Knochenmängel. Wenn ein Gegenstand verwendet wird, sollte er aus einem bioverträglichen porösen Material hergestellt sein, ausgewählt unter anderem aus Polycarboxylaten und Polyestern.
S. Yolles berichtet über die Verwendung von Tri-n-butylcitrat als Weichmacher für Polymilchsäure-Mikrokügelchen zur hinhaltenden Freisetzung von Arzneistoffen (Yolles, S.; Journal of Parenteral Drug Association, Band 32(4), 188-191, 1978) und (Yolles, S.; Leafe, T.; Ward, L.; Boettner, F., Bulletin of the Parenteral Drug Association, Band 30(6), 306- 312, 1976). Der einzige Kommentar, der hinsichtlich Tri-n-butylcitrat angeführt wird, bezieht sich darauf, daß es eine geringe Wirkung auf die Freisetzungsgeschwindigkeit des verwendeten Arzneistoffs ausübt.
E. W. Henry berichtet über die Verwendung von 2 bis 10% Triethylcitrat zum Weichmachen von Poly-d,l-lactid, das unter anderen Materialien zur Untersuchung der Regenerierung eines beschädigten Nervs durch Verwendung von Schläuchen, die die Nervenenden während des Heilvorgangs schützen, verwendet wird (Henry, E. W.; Chiu, T-H; Nyilas, E.; Brushart, T. M.; Dikkes, P.; Siedman, R. L.). Quellen des Materials wurde als Problem erkannt.
Es gibt wenig oder keine Informationen in der Patent- und wissenschaftlichen Literatur hinsichtlich der Wirkung in bezug auf neue Eigenschaften, die erhalten werden, wenn ein Weichmacher in die Polymergruppe, die gewöhnlich als bioresorbierbare Polymere bekannt ist, wie Polymere, Copolymere oder Gemische davon, hergestellt aus der Gruppe von Monomeren, einschließlich Glycolsäure, Milchsäure, Caprolacton, Trimethylencarbonat, Paradioxanon und 1,5-Dioxepan-2-on, eingearbeitet wird. Diese Materialien weisen alle die Eigenschaft auf, daß sie durch Hydrolyse im menschlichen Körper zu unschädlichen Hydroxysäuren oder Alkoholen abgebaut werden, die metabolisiert oder ausgeschieden werden können. Die Hydrolyse findet innerhalb der gesamten Masse einer aus derar tigen vorstehend genannten bioresorbierbaren Materialien gefertigten Vorrichtung statt und durch die Hydrolyse werden mehr saure und alkoholische Endgruppen gebildet, die eine hydrophilere Umgebung für die Vorrichtung erzeugen. In die Masse der Vorrichtung tritt mehr Wasser ein als Abbauprodukte dieselbe verlassen, was als Gewichtszunahme der Vorrichtung durch gravimetrische Analyse beobachtet werden kann. Dieses absorbierte Wasser erzeugt eine Kraft vom Inneren, die auf die Vorrichtung wirkt und sie zum Quellen veranlaßt, wenn die Vorrichtung einen geringen Elastizitätsmodul aufweist, gekennzeichnet als weich, oder zum Zerfall veranlaßt, wenn der Elastizitätsmodul hoch ist, gekennzeichnet als hart. Der Zerfall wird dann zuerst stattfinden, wenn die mechanische Festigkeit der Vorrichtung aufgrund des Abbaus in einem Ausmaß abgenommen hat, daß die innere Kraft höher ist als die Zugfestigkeit des Materials der Vorrichtung. Polymere, hergestellt aus Glycolsäure, Milchsäure, Caprolacton und Paradioxanon, sind alle Polymere mit einem hohen Elastizitätsmodul, während Polymere von Trimethylencarbonat und 1,5-Dioxepan-2-on Beispiele für Polymere mit geringem Elastizitätsmodul sind. Der Modul kann durch Copolymerisieren oder durch Vermischen von verschiedenen Polymeren geändert werden.
Zur Verminderung des Elastizitätsmoduls kann ein Weichmacher zu dem Polymer gegeben werden. Es ist jedoch erforderlich, daß der Weichmacher mit dem Polymer verträglich ist, so daß der Weichmacher in dem Polymer gleichmäßig verteilt ist. Der Weichmacher wirkt in einer Weise wie ein Gleitmittel für die Polymerketten und erhöht die Beweglichkeit in dem System. Dies kann auch das Vermögen von Wasser, in die Masse einer Vorrichtung, die aus einem solchen weich gemachten Material hergestellt wurde, einzudringen, erhöhen. Die Festigkeit des Materials in einem solchen Element wird geringer als jene des nicht weich gemachten Materials und daher wird der Quellvorgang deutlicher und in manchen Fällen so stark, daß das Material praktisch nicht verwendbar ist.
Die Eigenschaft des Quellens für die vorstehend genannten Polymere ist eine natürliche Folge der Hydrolyse und kann nicht verhindert werden, wenn man ein resorbierbares Ma terial haben möchte. Wenn ein Weichmacher zugesetzt wird, steigt das Quellen aufgrund der verminderten mechanischen Festigkeit des weich gemachten Materials an. Folglich können nur durch sorgfältige Auswahl von Weichmacher und Polymer, Copolymer oder Gemischen davon annehmbare Eigenschaften eines für einen speziellen Zweck zu verwendenden Materials erreicht werden. Der Grund für das Einarbeiten eines Weichmachers, wie in einigen der vorstehend genannten Druckschriften anzutreffen ist, ist die Verminderung des Elastizitätsmoduls oder das Biegsammachen eines ansonsten spröden Materials, so daß es geknickt oder ohne Bruch geformt werden kann. Polymere, wie Poly-d,l-lactid, oder Copolymere von Lactid und Glycolid sind in ihrem freien Zustand gewöhnlich sehr spröde. Weichmacher, wie Citratester, weisen wenig oder gar keine Effekte auf die Resorptionsrate der vorstehend genannten Polymere auf. Der Weichmacher Triacetin weist jedoch einen solchen Effekt auf, was durch seine rasche Hydrolyse zu Glycerin und Essigsäure erklärt werden kann. Die freigesetzte Essigsäure kann als Katalysator für die Hydrolyse des Polymers dienen.
Der Begriff inneres Weichmachen wird häufig für Systeme verwendet, wenn zwei Monomere, deren Homopolymere unterschiedliche Glasübergangstemperaturen (Tg) aufweisen, copolymerisiert werden. Normalerweise weist ein Polymer eine geringe Tg auf und das andere eine hohe Tg, wie Polytrimethylencarbonat (PTMC), mit einer Tg von etwa -18ºC, und Polyd,l-lactid (d,l-PLA) mit einer Tg von etwa 57ºC. Das aus diesen Monomeren hergestellte Copolymer weist eine Tg im Bereich von -18 bis 57ºC in Abhängigkeit des Verhältnisses der zwei Monomere auf. Inneres Weichmachen von Poly-d,l-lactid kann so durch Einsatz von Trimethylencarbonat in der Kette erreicht werden. Beispielsweise führt ein Monomerverhältnis von 70/30 zwischen d,l-Lactid und Trimethylencarbonat (TMC) zu einem Copolymer mit einer Tg von etwa 25ºC. Dieselbe Wirkung von innerem Weichmachen kann durch die Verwendung von Caprolacton anstelle von TMC als Comonomer erreicht werden. Solche Polymere werden von S. J. Hanson et al. (Hanson, S. J.; Jamshidi, K; Eberhart, R. C. Trans. Am. Soc. Intern. Organs, Band XXXIV, 789-793, 1988) hinsichtlich der Bewertung ihres Potentials zur Verwendung als vaskuläre Implantate beschrieben und in GB 89 18 343 als Material, das für periodontale Regenerierung verwendet werden kann. Diese Patentanmeldung zeigt sowohl die Abnahme der Tg als auch die Verminderung im Elastizitätsmodul als Folge von innerem Weichmachen. 1,5-Dioxepan-2-on, das nach Polymerisation ein Homopolymer mit einer Tg von -39ºC gibt, gemäß Mathisen et al. (Mathisen, T.; Masus, K; Albertsson, A. C. Macromolecules, 22, 3842-3846, 1989), kann außerdem mit Lactiden oder Glycoliden copolymerisiert werden unter Gewinnung eines Materials mit derselben Wirkung von innerem Weichmachen, wie vorstehend genannt.
Der Begriff Verminderung des Elastizitätsmoduls ist jedoch häufig nicht ausreichend, um die Eigenschaft auszudrücken, die häufig bei einem Element für chirurgische Anwendung erwünscht ist. Bestimmte vernetzte Kautschuke, wie Silikone oder Polyurethane, gekennzeichnet durch geringe Härte, Shore-Härte A von 30-80, fühlen sich sehr weich an und weisen einen geringen Elastizitätsmodul auf, haben jedoch einen hohen Memoryeffekt. Alle Polymermaterialien weisen die einzigartige zeitabhängige Eigenschaft, die Viskoelastizität genannt wird, auf, was bedeutet, daß nach Freisetzung einer nicht dauerhaft wirkenden verformenden Last das Material schließlich seine Form wiedererlangt. Wenn das Material nur elastisch war, würde es sofort seine Form beibehalten. Für viskoelastische Materialien nimmt es einen bestimmten Zeitraum in Anspruch, um die Form wiederzuerlangen - in Abhängigkeit davon, ob sie ihre Form nicht vollständig wiedererlangen können und werden als plastisch verformt bezeichnet, wobei Verformung ohne Reißen stattfindet.
Die vorstehend genannten vernetzten Kautschuke, Silikone und Polyurethane können aufgrund ihrer Vernetzungen, die sich daran erinnern, wie die Vorrichtung aussah, wenn die Vernetzungen gebildet wurden, durch geringe Kräfte nicht plastisch verformt werden. Diese Materialien weisen einen Memoryeffekt auf und kehren immer zu ihrer ursprünglichen Form zurück, nachdem die Last freigesetzt wurde, sofern das Material während der Verformung nicht reißt. Die vorstehend genannten innerlich weich gemachten Copolymere weisen ebenfalls einen hohen Grad an Memoryeffekt auf, auch wenn sie einen geringen Elastizitätsmodul aufweisen. Weichmachen dieser Copolymere mit weiteren Molekülen niederen Molekulargewichts, die mit dem Copolymer verträglich sind, vermindert den Memoryeffekt, der die Viskosität des Systems, das aus Weichmacher und Copolymer besteht, senkt. Dies bedeutet, daß der Zeitraum zum Wiedererlangen der ursprünglichen Form nach Freisetzung einer geringen Last steigt. Derartige Moleküle niederen Molekulargewichts, die als Weichmacher bezeichnet werden, können Ethyl-, Butyl- und Hexylester von acetylierter oder nicht acetylierter Zitronensäure, ethylendständige Oligomere von Milchsäure, worin die Zahl der Milchsäureeinheiten im Bereich von 2 bis 10 liegt, und Milchsäureester von Glycerin sein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Diese Weichmacher wirken in derselben Weise, um die Homopolymere weich zu machen, wie das amorphe Poly-d,l-lactid oder die amorphen Copolymere von Glycolid und Lactid. Durch Einarbeiten der Weichmacher in einem geeigneten Verhältnis, das von den Eigenschaften des Polymers, Copolymers oder der Gemische davon abhängt, kann ein Material mit sehr geringem Memoryeffekt oder einer bleiähnlichen Plastizität erhalten werden. Dies macht das Material kaltformbar, was bedeutet, daß es leicht zu verformen und formlich zu gestalten ist.
Aus dem, was vorstehend über bioresorbierbare Polymere und das Weichmachen derartiger Polymere mitgeteilt wurde, wird deutlich, daß erhöhte Kaltformbarkeit bei solchen Materialien nur auf Kosten einer erhöhten Quellung und folglich verschlechterter Maßhaltigkeit erreicht werden kann. Während der letzten Jahre wuchs jedoch der Bedarf an bioresorbierbaren Materialien und Elementen, die einen vorteilhaften Kompromiß zwischen Kaltformbarkeit und Maßhaltigkeit aufweisen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines bioresorbierbaren und bioverträglichen Elements, das Kaltformbarkeit und Maßhaltigkeit vereinigt, so daß es bei der Geweberegenerierung und bei Führungsanwendungen geeignet ist.
Um die Aufgabe zu lösen, stellt die Erfindung ein Material, das die Merkmale von Anspruch 1 einschließt, und ein gefertigter Gegenstand, der die Merkmale von Anspruch 8 einschließt, bereit.
Die Erfinder fanden, daß die Komponenten in einer Weise kombiniert werden sollten, so daß das Material im wesentlichen kaltformbar ist und im wesentlichen dauerhaft in der Form ist, die ihr dadurch verliehen wird, ohne im wesentlichen nachzufedern. In anderen Worten, das Material sollte keine oder nur geringfügige Memoryfunktion aufweisen, damit es leichter gehandhabt werden kann, wenn es in den Organismus zu implantieren ist, wobei das Material gleichzeitig mit dem umgebenden Gewebe verträglicher ist. Ein Material, das zurückfedert, kann das umgebende Gewebe reizen oder zerschneiden und kann beim chirurgischen Eingriff praktisch schwierig handhabbar sein.
Um einem Element die Eigenschaften plastischer Kaltformbarkeit im wesentlichen ohne Memoryeffekt zu verleihen, sollte der Anteil an Weichmacher in der Größenordnung im Bereich von 5 bis 25 Gewichtsprozent liegen. Das Optimum variiert in Abhängigkeit von der Zusammensetzung des Polymers. Das Optimum liegt zwischen 9 und 17 Gewichtsprozent, wenn das Polymer auf PLA und der Weichmacher auf Citratestern beruht; es ist etwa 20 Gewichtsprozent mit demselben Polymer, allerdings mit ethylendständigen Milchsäureoligomeren als Weichmacher. Es ist selbstverständlich, daß das Biegemodul eines rechteckigen Stabs von der dritten Kraft der Dicke des Stabs abhängt. Dies bedeutet, daß ein dicker Stab sich steifer anfühlt als ein dünner Stab und daher eine größere Kraft zum Verformen benötigt. Dickere Elemente können daher mehr zugegebenen Weichmacher erfordern als dünnere Elemente, damit die Elemente dieselbe Kaltformbarkeit aufweisen. Die Zahlen der vorstehend genannten Weichmacher entsprechen einem Element mit einer Dicke im Bereich 30 um bis 1000 um und vorzugsweise im Bereich von 50 bis 150 um. Der Weichmacher ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Ethyl-, Butyl- und Hexylestern von acetylierter Zitronensäure und ethylendständigen Oligome ren von Milchsäure, die nicht weniger als 2 und nicht mehr als 10 Einheiten aufweisen.
Die Hauptkomponente in dem Material, die sich auf mindestens 50 Gewichtsprozent beläuft, sollte ein amorphes Polymer, wie Poly-d,l-lactid, amorphe Copolymere, wie Polylactid-co-trimethylencarbonat, Polylactid-co-caprolacton, und beliebige Gemische davon, die mit dem Weichmacher verträglich sind, sein, um ein homogenes Gemisch zu erreichen und um dem Element eine annehmbare Kunststoff-Kaltformbarkeit zu verleihen.
Das kristalline Polymer bewegt sich im Bereich von 5 bis 40 Gewichtsprozent und ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Poly-l-lactid, Polycaprolacton und Polydioxanon.
Die Materialzusammensetzungen schließen Zusammensetzungen ein, die als Träger zur Abgabe von biochemischen Stoffen geeignet sind, beispielsweise Antibiotika, wie Tetra- und Minicyclin, Antiseptika, wie Chlorhexidin und wachstumstimulierende Stoffe, wie Transforming Growth Factor beta, Insulin-like Growth Factor 1, Insulin-like Growth Factor 2, Platelet Derived Growth Factor und Bonemorphogenic Growth Protein ein.
Durch das Polymergemisch, das zur Verleihung des Materials mit der vorgesehenen Kaltformbarkeit weich gemacht wurde, wird das Material jedoch Wasser absorbieren und eine solche Absorption ruft Quellen des Materials in einem Ausmaß hervor, das in Abhängigkeit von der Art des verwendeten Weichmachers und der Konzentration davon schwankt. Um die Beziehung zwischen dem Quellen eines solchen weich gemachten Polymers und den Eigenschaften des Weichmachers und des Polymers an sich vorauszusehen, wurden einige Gemische hergestellt, um die Quellung solcher Gemische zu quantifizieren. Nachstehend ist eine kurze allgemeine Beschreibung angeführt, wie die Polymer-Weichmacher-Gemische hergestellt wurden.
Etwa 25 g Polymer und Weichmacher wurden in 250 ml Methylenchlorid gelöst, um eine homogene Lösung zu erhalten. Die Lösung wurde über Nacht im Abzug belassen, um das meiste des Lösungsmittels zu verdampfen, damit ein Polymerfilm des Gemisches gebildet wird. Der Polymerfilm wird in einen Vaku umofen überführt und ein Vakuum von 1 mbar oder weniger wird angelegt. Nach 24 Stunden wird die Temperatur in dem Ofen auf 60ºC erhöht und der Film wird unter diesen Bedingungen 9 Tage belassen. Dieser vakuumgetrocknete Film wird dann zu einer dünnen Platte mit einer Dicke von 0,2 mm druckgeformt. Aus dieser Platte werden kreisförmige Testproben mit 10 mm im Durchmesser ausgestanzt und für die Bestimmung des Quellens verwendet.
Das Quellen wurde durch exaktes Vermessen der Dicke jeder Testprobe sowohl vor als auch nach Alterung in einer Salz-Phosphat-Pufferlösung, pH 7,4, bestimmt. Die Proben wurden bei 37ºC während des Tests inkubiert. Die Messung der Dicke erfolgte unter Verwendung einer Meßuhr. TABELLE 1
TEC = Triethylcitrat
TBC = Tributylcitrat
ATBC = Acetyltributylcitrat
ETL = Ethylendständiges Oligomer von Milchsäure, hauptsächlich Trimer
i. v. = Grenzviskosität
Vorstehende Tabelle 1 zeigt einige der Polymer-Weichmacher-Kombinationen eines Zwei-Komponenten-Systems und ihr Vermögen, nach 10 und 20 Tagen Inkubation der Pufferlösung zu quellen. Es ist ersichtlich, daß das Quellverhälten vom Molekulargewicht des Grundpolymers, in diesem Fall von Poly-d,l- lactid, dem Gehalt an Weichmacher sowie der Art des Weichmachers abhängt. Es ist im allgemeinen ersichtlich, daß wasserlösliche Weichmacher, wie TEC, in der Regel das Polymermaterial stärker quellen als ein wasserunlöslicher Weichmacher, wie ATBC. Die Erhöhung im Molekulargewicht von Poly-d,l-lactid erhöht das Quellen, wenn der Weichmacher ATBC ist, während für TEC als Weichmacher das Gegenteil eintritt. Derzeit gibt es keine Erklärung für dieses Verhalten. TABELLE 2
d,l-PLA = Poly-d,l-lactid
PCL = Polycaprolacton
l-PLA = Poly-l-lactid
PTMC = Polytrimethylencarbonat
ATBC = Acetyltributylcitrat
ETL = Ethylendständiges Oligomer von Milchsäure, hauptsächlich Trimer
i. v. = Grenzviskosität
Tabelle 2 zeigt Beispiele für das Quellen von Materialien, die aus einem Drei-Komponenten-System bestehen, d. h. zwei Polymere und ein Weichmacher. Tabelle 2 zeigt nur Gemische von Polymeren, jedoch könnten amorphe Copolymere, die vorstehend bei der Erörterung des inneren Weichmachens genannt wurden, ebenfalls als Grundpolymer anstelle von Polyd,l-lactid verwendet werden. Wie ersichtlich, wird Quellen durch die Einführung einer geringen Menge eines kristallinen Polymers, wie Poly-l-lactid und Polycaprolacton, stark gesenkt. Das hydrophobere Polytrimethylencarbonat weist auch die Fähigkeit auf, das Quellen zu vermindern, jedoch nicht in einem derartigem Ausmaß.
Wie aus Tabelle 1 und 2 ersichtlich, kann das Quellen bis zu 100%, in manchen Fällen sogar bis zu 200% hinsichtlich der Dicke ansteigen, insbesondere für Copolymere von Glycolid und Lactid, die mit wasserlöslichen Weichmachern, wie TEC oder Triacetin, weich gemacht wurden. Im menschlichen Körper oder in vitro kann das Quellen Größenordnungen höher sein und es wurde keine einfache Korrelation gefunden, um die Maßänderungen für ein in vivo-implantiertes Element genau voraussagen zu können. In vivo-Untersuchen zeigen ein mögliches Quellen von 300% und mehr für bestimmte Kombinationen von Weichmacher und Copolymer, beispielsweise Poly-d,l-lactid niederen Molekulargewichts, weichgemacht mit 14 Gewichtsprozent TEC, an. Häufig übt das Quellen einen negativen biologischen Einfluß auf das Vorantreiben eines erhöhten Drucks auf, das umgebende Gewebe aus, was beispielsweise bei der periodontalen Anwendung ein Reißen einer repositionierten Klappe hervorrufen kann. Das Quellen verschlechtert außerdem die Maßhaltigkeit des Materials und bringt gegebenenfalls dadurch jene Strukturen in Gefahr, wenn ein aus dem Material hergestelltes Element mit solchen Poren, Perforationen, Vertiefungen, Rippen, Nuten oder Abstandsräumen versehen ist. Um das Quellen eines solchen Elements gering zu halten, während sein Kaltformvermögen beibehalten wird, fanden die Erfinder Techniken, um die Stabilität des Materials zu verbessern, wodurch die Neigung des Materials zum Quellen klein gehalten wird.
Um die Neigung zum Quellen des weich gemachten Polymers drastisch zu vermindern, wird das aus dem erfindungsgemäßen Material hergestellte Element perforiert. Dies gestattet Einwuchs von Gewebe in die Perforationsaussparungen, wodurch eine feste Integration des Elements am Eingriffsort entsteht. In vivo-Untersuchungen zeigen klar, daß der Druck auf die Schichten des Elements von einem solchen integrierten Gewebe höher ist als der Druck, der durch das Einströmen von Wasser in das Element hervorgerufen wird, wobei so dem Quellen des Elements entgegengewirkt wird. Die Perforationsaussparungen müssen ausreichend groß sein, damit die Gewebeintegration vor dem Zeitraum des exponentiell ähnlichen Anwachsens der Elementabmessungen stattfindet. Die Zeit für das Auftreten dieses Falls schwankt in Abhängigkeit von der Materialzusammensetzung und findet im allgemeinen bei rund 20-30 Tagen bei relativ stabilen Zusammensetzungen statt. Die Perforationsaussparungen müssen außerdem nahe zueinander an dem Element angeordnet sein.
Um wirksam zu sein, müssen die einzelnen Aussparungen sowie die gesamte Aussparungsfläche ("Transparenz") des Elements eine minimale Größe aufweisen. Die einzelnen Perforationen müssen mindestens 10 um Durchmesser aufweisen. Dies ist für Zellen zum Einwachsen durch die Perforation, verbunden mit einem ausreichenden Volumen an Collagengewebe, erforderlich, um die vorgesehene zeitliche Integration zwischen Geweben von beiden Seiten des Elements zu erreichen. Die "Transparenz" einer Schicht auf dem Element sollte vielleicht mindestens 6% sein. Die vorgesehene Integration wird schneller bewirkt, wenn die "Transparenz" und die Aussparungsgröße größer ist. Somit wird ein Element oder eine Schicht des Materials der Erfindung bei einer größeren Fläche, die mit Aussparungen bedeckt ist, weniger quellen. Die obere Grenze der "Transparenz" und der Aussparungsgröße (Querabmessung) wird von mechanischen Eigenschaften des Materials und der vorge sehenen Funktion des Elements begrenzt. Die Aussparungen sind mittig im Bereich von 700 bis 150 um beabstandet. Zur Verbesserung der Maßhaltigkeit ist es günstig, einen Teil eines kristallinen Polymers in der Masse zwischen 5 und 40 Gewichtsprozent in Abhängigkeit von dem geforderten Stabilitätsgrad einzuschließen.
Beispiele für die Zusammensetzungen (auf das Gewicht) sind:
1) 76% Poly-d,l-lactid, 10% Poly-l-lactid und 14% Acetyltri-n-butylcitrat (ATBC).
2) 75% Poly-d,l-lactid, 10% Polycaprolacton und 15% ATBC.
3) 80% Poly-d,l-lactid und 20% ethylendständiges Oligomer von Milchsäure.
Obwohl die Perforation sich in Verbindung mit Elementen, die aus erfindungsgemäßen Zusammensetzungen bestehen, als besonders vorteilhaft erwies, sind sich die Erfinder der Tatsache bewußt, daß sich solche Perforationen bei der Stabilitätsverbesserung anderer Polymere, die in bioabbaubaren und bioverträglichen Elementen, welche keine spezifische Kaltformbarkeit des erfindungsgemäß vorgeschlagenen Materials aufweisen, und auch für andere Anwendungen, wie jene, die hierin angeführt wurden, als vorteilhaft erweisen können.
Um die Erfindung genauer zu erläutern, werden Ausführungsformen davon nachstehend beschrieben, wobei auf die beigefügten Zeichnungen Bezug genommen wird.
Fig. 1 ist eine Draufsicht auf ein Element aus einem erfindungsgemäßen Material in einer Ausführungsform.
Fig. 2 ist eine schematische Ansicht einer Vorrichtung zum Messen von plastischer Kaltformbarkeit.
Fig. 3 ist eine Querschnittsansicht des Elements in Fig. 1.
Fig. 4 ist eine ähnliche Ansicht zu jener von Beispiel 3, die eine weitere Ausführungsform des Elements mit Abständen von einer Seite der Doppelwandstruktur zeigt.
Fig. 5 und 6 sind histologische Aufnahmen, die die Bedeutung der Perforation bei der Verminderung von Quellen des Materials zeigen.
Fig. 7 ist ein Vergleichsdiagramm, das das Quellen eines Elements aus erfindungsgemäßem Material mit bzw. ohne Perforation zeigt.
Die in den Zeichnungen offenbarten Elemente sind beide von der in WO 90/07308 beschriebenen Art mit Bezug auf Fig. 21 und 22 darin und umfassen eine sandwichartige Struktur, hergestellt aus einem rechteckigen Rohling 10 mit zwei im wesentlichen gleichen Anteilen 11A und 11B, die nur in Fig. 1 fragmentarisch dargestellt sind. Dieser Rohling ist eine Folie mit einer Dicke von beispielsweise etwa 100 um und ist beispielsweise in der Größe 10 · 20 mm. Der Rohling wird aus dem erfindungsgemäßen Material hergestellt und insbesondere aus Polylactid mit Weichmacher und wurde wie nachstehend zubereitet:
Ein Gemisch (vorstehend erwähntes Beispiel 1), umfassend
37,5 g Poly-d,l-lactid
5 g Poly-l-lactid
7,5 g Acetyltri-n-butylcitrat (ATBC)
(Weichmacher) wurde in 500 ml Methylenchlorid gelöst, um eine homogene Lösung zu erreichen. Die Lösung wurde in einem Abzug über Nacht belassen, um das meiste des Lösungsmittels zu verdampfen, damit ein Polymerfilm des Gemisches entsteht. Der Polymerfilm wird in einen Vakuumofen überführt und ein Vakuum von 1 mbar oder weniger angelegt. Nach einem Tag wird die Temperatur im Ofen auf 60ºC angehoben und der Film wird unter diesen Bedingungen 9 Tage belassen.
Das so hergestellte Material weist eine plastische Kaltformbarkeit im wesentlichen ohne Memoryeffekt auf. Die geringfügige Memoryfunktion oder der sehr kleine Memoryeffekt eines Materials kann durch Verwendung der Zeit eines Elements aus solchem Material, die Form nach Verformung durch eine geringe Last wiederzuerlangen, gemessen werden und wird nachstehend als Erholungszeit bezeichnet. Um eine solche Messung der Erholungszeit zu standardisieren, kann eine einfache Vorrichtung wie in Fig. 2 verwendet werden. Ein Streifen, 10 mm breit, 55 mm lang und 0,2 ± 0,005 mm dick, wurde für den Test verwendet. Die Prüfstücke werden zwischen zwei Metallklammern bei A geklammert, so daß die Probe die Peripherie eines Zylinders B berührt. Wie in Fig. 2 ersichtlich, soll die Länge der frei hängenden Testprobe von dem Punkt, den der Zylinder berührt und austritt, 35 mm sein. Wenn das Prüfstück in korrekter Weise festgeklemmt ist, wird es schonend um Zylinder B gefaltet und außerdem herab zu einer einrastenden Platte C, wo das Prüfstück gegen diese Platte 10 Sekunden gehalten wird, bevor es freigegeben wird. Das Prüfstück wird dann beginnen, seine ursprüngliche Form als lineares, nicht geknicktes Prüfstück wiederzuerlangen. Ein Polyurethan- oder Silikongummi wird sofort seine Form in einer "Shape-Back"-Weise ohne dauerhafte Knickung wiedererlangen. Dies bedeutet, daß die Erholungszeit so klein ist, daß sie nicht meßbar ist. Für weich gemachte Polymere variiert, wie vorstehend erwähnt, die Erholungszeit in Abhängigkeit von dem Polymer und dem verwendeten Weichmacher. Eine Definition eines Materials mit plastischer Kaltformbarkeit im wesentlichen ohne Memoryeffekt ist in diesem Test eine Erholungszeit von mehr als 5 Sekunden, damit der Knick von anfänglich 90 Grad auf 45 Grad vermindert wird. Es ist verständlich, daß der Test bei einer Umgebung von 30ºC ausgeführt wird. Das Prüfstück muß in dieser Atmosphäre 24 Stunden konditioniert werden, bevor es geprüft wird.
Rohling 10 von Fig. 1 wurde durch Druckformen hergestellt, jedoch können andere Herstellungsverfahren angewendet werden, wie Kalandrieren, Gießen, Preßformen oder weitere Techniken. Teil 11B bildet an einer Seite davon Vorsprünge 12, die die Form von Kegelstümpfen aufweisen mit einem Basisdurchmesser von etwa 0,4 mm und einer Höhe von etwa 0,2 mm. Die Vorsprünge einer Reihe davon, benachbart zum Teil 11A, weisen einen Mittelabstand von etwa 0,6 mm auf, wobei der Mittelabstand der verbliebenen Reihen etwa 1,2 mm und der Mittelabstand zwischen den Reihen etwa 1,0 mm ist.
Wenn das bioresorbierbare Polymer mit einem Weichmacher vermischt wird, gibt es ein Problem beim Quellen aufgrund der erhöhten Wasserabsorption in dem Material als Folge des verwendeten Weichmachers. Das Quellen kann in der Größenordnung von 300% sein. Durch dieses Quellen kann der aus dem Material hergestellte Rohling zerreißen und das Element kann einen Druck auf benachbarte Gewebe ausüben mit den möglichen negativen Folgen, die vorstehend erwähnt wurden. Das Quellungsproblem kann durch Kombination von Komponenten vermindert werden, die dem Material etwas Hydrophobizität verleihen, so daß die Wasserabsorption vermindert wird, und Kristallinität verleihen, so daß die Festigkeit des Materials verbessert wird. Das Quellen kann jedoch auch durch Perforation des Elements vermindert werden und eine solche Perforation erwies sich in vivo als wesentliche Verminderung des Quellens. Dieses Verfahren zur Verminderung des Quellens wird auf den Rohling 10, der wie vorstehend beschrieben hergestellt wurde, durch Behandeln des Rohlings, um Teil 11A zu perforieren, angewendet. Die Perforationsaussparungen 13 sind rechteckig in der Form 0,2 · 0,4 mm und der mittige Abstand zwischen den Aussparungen in jeder Reihe ist etwa 0,5 mm und zwischen den Reihen etwa 0,35 mm. Die Aussparungen bedecken etwa 40% der Oberfläche von Teil 11A.
Wie in Fig. 3 gezeigt, wurde der Rohling von Fig. 1 gefaltet, um eine Doppelwandstruktur oder ein Laminat zu bilden, wobei die benachbarten Flächen von Teilen 11A und 11B durch Vorsprünge 12 mit einem Abstand von 0,2 mm beabstandet sind, um einen freien Abstand zwischen den Oberflächen zu schaffen. Die Vorsprünge 12, die Abstände zwischen den Teilen 11A und 11B bilden, sind an Teil 11A geklebt. Der verwendete Kleber ist ein Gemisch von 17 Gewichtsprozent Poly-d,l-lactid und 3 Gewichtsprozent Acetyltri-n-butylcitrat in Essigsäureethylester, was den Rest des Gemisches bildet.
Eine Naht 14 zum Befestigen des sandwichartigen Elements von Fig. 2 an einem Zahn, wobei die glatte Außenfläche von Teil 11B zum Zahn weist, wird in einen Raum 15, der zwischen Teilen 11A und 11B angeordnet ist, mit einer Rippe oder einem Stab 16, der sich über die gesamte Breite von Teil 11B erstreckt und an beiden Seiten und den benachbarten Vorsprüngen 12, die zu verwenden sind, davon hervorsteht, angeordnet.
Bei der in Fig. 4 offenbarten modifizierten Ausführungsform bildet Teil 11B an der Außenfläche davon Vorsprünge 17, die über der Oberfläche in derselben Anordnung wie Vorsprünge 12 angeordnet sind, und eine Höhe von etwa 0,1 mm aufweisen. Diese Vorsprünge sind zur Bildung von Abständen zwischen der Außenoberfläche und Teil 11B und der Oberfläche des Zahns vorgesehen. Es werden darüber hinaus kleine kreisförmige Aussparungen 18 mit einem typischen Durchmesser von 80 um bereitgestellt und in hexagonalem Muster angeordnet, wobei der mittige Abstand der Aussparungen etwa 0,2 mm beträgt. Diese Aussparungen bedecken eine Fläche von etwa 15% der Oberfläche.
Elemente der zwei vorstehend beschriebenen Arten wurden in periodontalen Defekten um den Zahn in der Mundhöhle von Affen (Macaca Fascicularis) implantiert. Bei dem Versuchsmodell wurde ein Einschnitt vorgenommen und eine mucoperiosteale Klappe wurde angehoben, um den Knochen freizulegen, der reseziert wurde, um chirurgisch einen Defekt vom Rezessionstyp herzustellen. Das Element wurde geschnitten, um die Form dem Profil des Defekts anzupassen. Unter Verwendung der befestigten Naht 14 wurde das Element dann an dem Zahn im Zemento-Email-Bereich befestigt, so daß das Element vollständig den Defekt bedeckt. Die Klappe wurde repositioniert und mit Nähten befestigt, damit Element und defekter Bereich bedeckt sind.
Die Affen wurden zur Zeit des chirurgischen Eingriffs mit Antibiotika versorgt. Plaquebekämpfung wurde durch örtliche Anwendung auf Zähne und umgebendes Zahnfleisch einmal die Woche mit einer Chlorhexidinlösung vorgenommen. Die Affen wurden 4 und 6 Tage nach dem Eingriff geopfert. Danach wurden die Klammern entfernt und die Prüfstücke mit den Versuchszähnen und deren periodontalem Gewebe wurden disseziert und in einer Lösung von 10% gepuffertem Formalin angeordnet. Die Prüfstücke wurden in EDTA decalcifiziert, dehydratisiert und in Paraffin eingebettet. Bucco-linguale Abschnitte von jedem Prüfstück wurden mit einem Mikrotom präpariert. Die Schnitte wurden mit Hämatoxylin, Eosin oder Mallory's Bindegewebefärbung gefärbt. Aus dem Wurzelbereich wurden Schnitte zur mikroskopischen Analyse verwendet.
Bei allen Elementen der Ausführungsform von Fig. 3, d. h. ohne Aussparungen in Teil 11B, der zur Wurzelfläche weist, konnte ein starkes Quellen des Elements festgestellt werden, im allgemeinen 140 um bis 600 um, oder ausgedrückt in Prozent anfänglicher Dicke des Elements vor der Implantation, das Quellen lag in der Größenordnung von 300% oder mehr. Im Teil 11A mit der rechteckigen Aussparung 13 war die Größenordnung des Quellens etwa 60%. Für Elemente der Ausführungsform von Fig. 4 mit Aussparung 16 in Teil 11B war die Größenordnung des Quellens etwa 60% für beide Bereiche 11A und 11B.
Fig. 5 erläutert das Quellen eines Elements des in Fig. 3 dargestellten Typs, wobei derartiges Quellen in Teil 11B auftritt, während Teil 11A vom Quellen nicht betroffen wird, und das wesentlich verminderte Quellen eines solchen Materials, während es perforiert ist, wird mit vollflächigen Pfeilen markiert. Fig. 6 zeigt ein Element der in Fig. 4 dargestellten Art, hergestellt aus demselben Material wie das Element in Fig. 5, und mit Perforationen in beiden Schichten. Diese Figur zeigt im wesentlichen vermindertes und im wesentlichen beseitigtes Quellen von Teil 11B.
Das Diagramm in Fig. 7 erläutert schließlich die Ergebnisse der Messungen, hergestellt an Elementen gemäß Fig. 3 und 4 des erfindungsgemäßen Materials, wobei Säulen A Teil 11A betreffen und Säulen B Teil 11B betreffen. Die Säulen geben die gemessene Breite der Bereiche wieder. Die vertikale Achse gibt die gemessene Breite in mm wieder und die horizontale Achse gibt die Art der verwendeten Perforation wieder gemäß nachstehender Tabelle 3. TABELLE 3
Das Material der Elemente war jenes, das in vorstehendem Beispiel 1 ausgewiesen wurde.
Diese Ergebnisse zeigen deutlich eine enge Beziehung zwischen einem perforierten Element und der Maßhaltigkeit davon, wenn es aus einem weich gemachten Polylactid hergestellt wurde. Der Faktor, der für die Verbesserung der Maßhaltigkeit verantwortlich ist, hängt deutlich von der Form der Perforationsaussparungen und von der Größe und der Zahl der Perforationsaussparungen ab. Das Optimum kann für ein Element von ein, zwei oder mehr Schichten oder für Elemente von unterschiedlichen Konfigurationen, wie bereits angeführt, schwanken.

Claims

1. Bioresorbierbares Material zur medizinischen Verwendung, bestehend aus einem Gemisch von bioresorbierbarem Polymer und Weichmacher, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymermaterial amorphes Polymer oder Polymere, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Poly-d,l-lactid und Copolymeren von Poly-d,l-lactid und Polycaprolacton, Poly-l-lactid oder Polytrimethylencarbonat, und ein kristallines Polymer oder Polymere, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Poly-l-lactid, Polycaprolacton und Polydioxanon, umfaßt, wobei das amorphe Polymer mindestens 50 Gewichtsprozent des Materials ausmacht und daß der Weichmacher ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Ethyl-, Butyl- und Hexylestern von acetylierter Zitronensäure und Ethyl-endständigen Oligomeren von Milchsäure mit nicht weniger als 2 und nicht mehr als 10 Einheiten, damit dem Material Kaltformbarkeit ohne wesentlichen Memory- Effekt, kombiniert mit geringem Quellen, verliehen wird.

2. Bioresorbierbares Material nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das kristalline Polymer im Bereich von 5 bis 40 Gewichtsprozent vorliegt.

3. Bioresorbierbares Material nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an Weichmacher im Bereich von 5 bis 25 Gewichtsprozent vorliegt.

4. Bioresorbierbares Material nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer auf der Basis von Polymilchsäure vorliegt und der Weichmacher auf der Basis von Citratestern vorliegt und daß der Anteil des Weichmachers im Bereich von 9 bis 17 Gewichtsprozent liegt.

5. Bioresorbierbares Material nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer auf der Basis von Poly milchsäure vorliegt und der Weichmacher auf der Basis von Ethyl-endständigen Milchsäureoligomeren vorliegt und daß der Weichmacher bis etwa 20 Gewichtsprozent ausmacht.

6. Bioresorbierbares Material nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es im wesentlichen 76 Gewichtsprozent Poly-d,l-lactid und 10 Gewichtsprozent Poly-l-lactid als Polymere und 14 Gewichtsprozent Acetyltri-n-butylcitrat als Weichmacher umfaßt.

7. Bioresorbierbares Material nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es im wesentlichen 75 Gewichtsprozent Poly-d,l-lactid und 10 Gewichtsprozent Polycaprolacton als Polymere und 15 Gewichtsprozent Acetyltri-n-butylcitrat als Weichmacher umfaßt.

8. Gegenstand, gefertigt zur medizinischen Verwendung, bestehend aus einem Gemisch von bioresorbierbarem Polymer und Weichmacher, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymermaterial amorphes Polymer oder Polymere, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Poly-d,l-lactid und Copolymeren von Poly-d,l-lactid und Polycaprolacton, Poly-l-lactid oder Polytrimethylencarbonat, und ein kristallines Polymer oder Polymere, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Poly-l-lactid, Polycaprolacton und Polydioxanon, umfaßt, wobei das amorphe Polymer mindestens 50 Gewichtsprozent des Materials ausmacht, und daß der Weichmacher ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Ethyl-, Butyl- und Hexylestern von acetylierter Zitronensäure und Ethyl-endständigen Oligomeren von Milchsäure mit nicht weniger als 2 und nicht mehr als 10 Einheiten, wobei der Gegenstand Kaltformbarkeit ohne wesentlichen Memory-Effekt, kombiniert mit geringem Quellen, aufweist.

9. Gegenstand nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das kristalline Polymer im Bereich von 5 bis 40 Gewichtsprozent vorliegt.

10. Gegenstand nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge an Weichmacher im Bereich von 5 bis 25 Gewichtsprozent vorliegt.

11. Gegenstand nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer auf der Basis von Polymilchsäure vorliegt und der Weichmacher auf der Basis von Citratestern vorliegt und daß der Anteil an Weichmacher im Bereich von 9 bis 17 Gewichtsprozent liegt.

12. Gegenstand nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer auf der Basis von Polymilchsäure vorliegt und der Weichmacher auf der Basis von Ethyl-endständigen Milchsäureoligomeren vorliegt und daß der Weichmacher bis zu etwa 20 Gewichtsprozent ausmacht.

13. Gegenstand nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß er im wesentlichen 76 Gewichtsprozent Poly-d,l-lactid und 10 Gewichtsprozent Poly-l-lactid als Polymere und 14 Gewichtsprozent Acetyltri-n-butylcitrat als Weichmacher umfaßt.

14. Gegenstand nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß er im wesentlichen 75 Gewichtsprozent Poly-d,l-lactid und 10 Gewichtsprozent Polycaprolacton als Polymere und 15 Gewichtsprozent Acetyltri-n-butylcitrat als Weichmacher umfaßt.

15. Gegenstand nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Gegenstand ein perforiertes Element umfaßt.

16. Gegenstand nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Öffnungen der Perforation eine minimale Querabmessung von 10 um aufweisen.

17. Gegenstand nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Gesamtöffnungsfläche mindestens 6% ist.

18. Gegenstand nach einem der Ansprüche 15 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Öffnungen mit einem Mitte-zu- Mitte-Abstand im Bereich von 700 um bis 150 um beabstandet sind.