CN110787324B - 一种药物控释型聚乳酸基骨修复支架材料的制备方法 - Google Patents

一种药物控释型聚乳酸基骨修复支架材料的制备方法 Download PDF

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Abstract

一种药物控释型聚乳酸基骨修复支架材料的制备方法，属于生物医用材料领域。它是通过将聚乳酸溶液分别保持在15℃，25℃，35℃的全温金属浴中10 min，然后倒入预冷的模具中使其在‑20℃快速冷冻2 h，完全凝固后，放入冷冻干燥机干燥24 h。本发明通过控制在不同初始温度下快速冷冻来控制聚乳酸的结晶过程，可以实现骨修复支架材料对万古霉素药物的控制释放；并且聚乳酸溶液在15℃~35℃成型时弹性模量依次降低；在制备过程中胶原蛋白/羟基磷灰石和丝素蛋白/羟基磷灰石等成骨活性成分分别与聚乳酸复合后，材料具有仿人骨的成分和多孔结构。该方法制备的材料仿人骨成分和结构的骨修复材料，有望在骨科临床有更广泛的应用。

Description

一种药物控释型聚乳酸基骨修复支架材料的制备方法
技术领域
本发明属于医用生物材料领域，具体涉及一种药物控释型聚乳酸基骨修复支架材料的制备方法。
背景技术
感染性骨缺损在临床上非常普遍，特别是一些大的骨缺损，在暴露在空气中更容易导致感染。单纯骨替代手术不能在感染状态下修复。外科清创等传统治疗方法只能控制疾病，但不能彻底治愈感染。作为抗生素，万古霉素通常在临床上用于治疗一些严重的手术感染。静脉注射药物常常会导致感染部位的药物浓度不足，而且容易对全身产生不良影响。因此，有必要开发一种局部药物释放系统，使其在满足局部药物浓度的情况下不会引起全身药理学反应，当载入某种生物材料支架时，万古霉素具有良好的持续释放特性。
骨材料的制备难点是如何使其成分和微观结构与天然骨相似，其最低抗压强度满足松质骨的抗压强度，材料可以实现诱导成骨细胞在人体内迁移，生长和增殖，同时适当的孔径也使小血管更容易生长，并诱导新的骨组织重建，同时降解自身。胶原蛋白和羟基磷灰石是天然骨骼的基本成分，松质骨为多孔结构。矿化蛋白材料如矿化胶原、矿化丝素材料其成分与人骨接近，但是本身的机械强度不足，可以通过与聚乳酸等医用有机高分子复合获得具有优异性能的骨组织工程材料的复合物。
聚乳酸（PLA）的结晶和力学性能有关。高分子材料从黏流态降温转变为玻璃态时，若冷却速率较慢，会生成晶态高分子；冷却速率较快时，会生成无定型高分子。若以较慢的冷却速度使高分子从熔融态冷却结晶，高分子材料生成的球晶尺寸很大，结晶度也较高，这种大的球晶不利于材料的应用，通常会使产品内部充满缺陷，使产品变得很脆。无定型高分子的韧性则较强。溶液状态下聚乳酸的结晶随温度的变化与熔融态类似。
对于药物加载系统，影响药物释放的因素很多，主要与载体和药物的性质以及药物的加载方式有关。通过多种方式改变药物释放行为。载药系统分为四种类型：基质型、储存型、载药型、凝胶型。聚乳酸用于基质药物传递系统非常常见，其药物释放主要是水分子扩散到基质中以溶解药物分子和聚乳酸的降解来影响药物的释放。然而，很少研究聚乳酸基质本身的性质对药物释放的影响，基质的性质可以通过改变制备过程中的结晶温度和时间来确定。
发明内容
本发明的目的是提供一种药物控释型聚乳酸基骨修复支架材料的制备方法，采用本方法制备的骨修复支架材料具有可控药物释放行为并具有韧性。
一种药物控释型聚乳酸基骨修复支架材料的制备方法，包括以下步骤：
（1）矿化蛋白制备：将蛋白溶液调整至浓度为0.67g蛋白/升。然后逐滴加入CaCl2和H3PO4溶液（Ca /P=1.66）。缓慢搅拌并在室温下用氢氧化钠溶液滴定至pH=10，保持24小时后，通过离心收集矿化蛋白沉积并冷冻干燥。
（2）成骨活性成分制备：成骨活性成分包括胶原蛋白/羟基磷灰石（C/HA）、丝素蛋白/羟基磷灰石（SF/HA）；
将胶原蛋白溶液调整至浓度为0.67g蛋白/升；取10.72g无水CaCl2，去离子水132.66 mL，将配好的CaCl2溶液滴加进蛋白溶液当中搅拌2h；利用Ca: P= 1.66，取H3PO46.71g，去离子水99.02 mL，搅拌2h；然后逐滴加入配置好的1.00 mol/L的NaOH溶液，在pH=4~5时开始出现白色沉淀，继续滴加，至pH=10；继续搅拌12h使其充分反应；静置24小时，待溶液出现分层，倒去上清液；将白色沉淀离心3-4次，清洗3-4次；在冰箱中预冻2 h；然后在温度为-94℃的冷冻干燥机中冻干24 h，研磨，得到胶原蛋白/羟基磷灰石白色粉末：
将丝素蛋白溶液调整至浓度为0.67g蛋白/升；取10.72g无水CaCl2，去离子水132.66 mL，将配好的CaCl2溶液滴加进蛋白溶液当中搅拌2h；利用Ca: P= 1.66，取H3PO46.71g，去离子水99.02 mL，搅拌2h；然后逐滴加入配置好的1.00 mol/L的NaOH溶液，在pH=4~5时开始出现白色沉淀，继续滴加，至pH=10；继续搅拌12h使其充分反应；静置24小时，待溶液出现分层，倒去上清液；将白色沉淀离心3-4次，清洗3-4次；在冰箱中预冻2 h；然后在温度为-94℃的冷冻干燥机中冻干24 h，研磨，得到丝素蛋白/羟基磷灰石白色粉末：
（3）将分子量为12万的聚乳酸溶解于1，4-二氧六环中至终浓度为10％（m / v），然后在室温下轻轻搅拌4小时，按照矿化蛋白: 聚乳酸=1:1的质量比加入矿化蛋白，按矿化胶原/聚乳酸复合材料总重量5%的比例加入万古霉素。搅拌两个小时后，保持整个溶液在不同的温度，然后倒入预先冷冻的模具中，使溶液在一分钟内凝固，凝固后冷冻两个小时，然后冻干。
模具材质采用聚四氟乙烯。
本发明的骨修复支架材料具有可控的药物释放性能和力学性能，在温度为15℃时快速冷冻的材料表现出最高的弹性模量；药物释放速度最慢。并且材料的孔径大小为10 μm~60 μm；孔隙率为78 %~84 %；30天体外降解率为9 %~10 %，可以与新生骨组织生长更好的匹配性。
本发明所用的高分子支架是聚乳酸，通过从溶液中析出结晶的方法制备，也能通过温度控制聚乳酸的结晶。缓慢冷却得到的材料是晶态的，制备的样品是脆性的，本身的多孔性使得它的抗压强度是1 MPa。而快速冷却得到的材料是无定型的，在初始阶段弹性模量与晶态相差不大，而且表现出非常好的韧性，对于临床的应用是更有利的。快速冷冻与聚乳酸所处的温度有关，温度较低，聚乳酸大分子的能量较低，这时快速冷冻得到的材料大分子链段之间的排列顺序较紧密，而温度较高时，大分子链段的排列较松散，这不仅会引起材料密度的微小变化，而且会引起材料宏观性能的一系列变化。因此在不同的温度下快速冷冻制备的聚乳酸支架材料有不同的性能，尤其是引起药物释放性能和力学性能的变化。在15℃，25 ℃，35 ℃快速冷冻制备的聚乳酸支架可以实现药物的控制释放，同时弹性模量依次降低，孔径依次增大。
本发明的骨修复支架材料以控制不同温度下的药物释放，测定其缓释性能，力学性能。它不仅对材料的制备有一定的指导作用，而且拓宽了临床使用范围。体内较慢的降解特性也使其成为持续释放药物的载体。
附图说明
图1是 VCM-C/HA/PLA材料应力应变曲线。
图2是 VCM-C/HA/PLA材料的15 ℃扫描电镜图。
图3是 VCM-C/HA/PLA材料的25 ℃扫描电镜图。
图4是 VCM-C/HA/PLA材料的35 ℃扫描电镜图。
图5是 VCM-C/HA/PLA药物释放曲线图。
图6是 VCM-C/HA/PLA药物释放曲线图。
图7是 VCM-SF/HA/PLA材料应力应变曲线图。
具体实施方式
实施例1
载药胶原蛋白/羟基磷灰石/聚乳酸复合材料-15（VCM-C/HA/PLA-15）的制备：将胶原溶液调整至浓度为0.67g胶原/升。然后逐滴加入CaCl2和H3PO4溶液（Ca/P=1.66）。缓慢搅拌溶液并在室温下用NaOH溶液滴定至pH=10，保持24小时后，通过离心收集羟基磷灰石/胶原沉积并冷冻干燥，得到胶原蛋白/羟基磷灰石。在1, 4-二氧六环中溶解一定量的聚乳酸(Mw=120, 000)，确保溶液浓度为10％（M /V）。然后，在搅拌下向溶液中加入一定量的胶原蛋白/羟基磷灰石粉末，PLA与C/HA的重量比为1：1。在均匀搅拌和混合后，加入一定量的VCM以制备5 wt％载药的混合溶液。
制备的溶液保持在15 ℃，将其一部分快速倒入预先-20 ℃预冷的聚四氟乙烯模具中，快速冷冻凝固，快速放入-20℃冰箱中冷冻两个小时后-96 ℃冻干后得到24 h，得到（VCM-C/HA/PLA-15）。
载药胶原蛋白/羟基磷灰石/聚乳酸复合材料-15为孔径是10 μm~60 μm；孔隙率为78 %~84 %的多孔结构（如图2所示）；
VCM-C/HA/PLA-15材料当应变为7-21%时，15 ℃的弹性模量为（4.7±0.1）MPa。药物实现控制释放（如图5、图6所示），20天药物累计释放量为94.3 %。
实施例2
载药胶原蛋白/羟基磷灰石/聚乳酸复合材料-25（VCM-C/HA/PLA-25）的制备：将胶原溶液调整至浓度为0.67g胶原/升。然后逐滴加入CaCl2和H3PO4溶液（Ca/P=1.66）。缓慢搅拌溶液并在室温下用NaOH溶液滴定至pH=10，保持24小时后，通过离心收集羟基磷灰石/胶原沉积并冷冻干燥,得到胶原蛋白/羟基磷灰石。在1, 4-二氧六环中溶解一定量的聚乳酸(Mw=120, 000)，确保溶液浓度为10％（M /V）。然后，在搅拌下向溶液中加入一定量的胶原蛋白/羟基磷灰石粉末，PLA与C/HA的重量比为1：1。在均匀搅拌和混合后，加入一定量的VCM以制备5 wt％载药的混合溶液。
制备的溶液保持在25 ℃，快速倒入预先-20 ℃预冷的聚四氟乙烯模具中，快速冷冻凝固，快速放入-20℃冰箱中冷冻两个小时后-96 ℃冻干后得到24 h，得到VCM-C/HA/PLA-25。
载药胶原蛋白/羟基磷灰石/聚乳酸复合材料-25为孔径是10 μm~60 μm；孔隙率为78 %~84 %的多孔结构（如图3所示）；
VCM-C/HA/PLA-25材料当应变为7-21%时，25 ℃的弹性模量为（3.3±0.5）；药物实现控制释放（如图5、图6所示），20天药物累计释放量为96.2 %。
实施例3
载药胶原蛋白/羟基磷灰石/聚乳酸复合材料-35（VCM-C/HA/PLA-35）的制备：将胶原溶液调整至浓度为0.67g胶原/升。然后逐滴加入CaCl2和H3PO4溶液（Ca/P=1.66）。缓慢搅拌溶液并在室温下用NaOH溶液滴定至pH=10，保持24小时后，通过离心收集羟基磷灰石/胶原沉积并冷冻干燥,得到C/HA。在1, 4-二氧六环中溶解一定量的聚乳酸(Mw=120, 000)，确保溶液浓度为10％（m /V）。然后，在搅拌下向溶液中加入一定量的C/HA粉末，PLA与HA/C的重量比为1：1。在均匀搅拌和混合后，加入一定量的VCM以制备5 wt％载药的混合溶液。
制备的溶液保持在35 ℃，快速倒入预先-20 ℃预冷的聚四氟乙烯模具中，快速冷冻凝固，快速放入-20℃冰箱中冷冻两个小时后-96 ℃冻干后得到24 h，得到VCM-C/HA/PLA-35；
VCM-C/HA/PLA-35材料当应变为7-21%时，35 ℃的弹性模量为（3.1±0.3）MPa。
载药胶原蛋白/羟基磷灰石/聚乳酸复合材料-35为孔径是10 μm~60 μm；孔隙率为78 %~84 %的多孔结构（如图4所示）；30天体外降解率为9 %~10 %；
药物实现控制释放（如图5、图6所示），20天药物累计释放量为100%。
实施例4
载药丝素蛋白/羟基磷灰石/聚乳酸复合材料-15（VCM-SF/HA/PLA-15）的制备：将丝素蛋白溶液调整至浓度为0.67g 丝素蛋白/升。然后逐滴加入CaCl2和H3PO4溶液（Ca/P=1.66）。缓慢搅拌溶液并在室温下用NaOH溶液滴定至pH=10，保持24小时后，通过离心收集SF/HA沉淀并冷冻干燥。在1, 4-二氧六环中溶解一定量的聚乳酸，确保溶液浓度为10％（m/ V）。然后，在搅拌下向溶液中加入一定量的SF/HA粉末，SF/HA与聚乳酸的重量比为1：1。在均匀搅拌和混合后，加入一定量的VCM以制备5wt％载药的混合溶液。制备的溶液保持在15℃，快速倒入预先-20℃预冷的聚四氟乙烯模具中，快速冷冻凝固，快速放入-20℃冰箱中冷冻两个小时后，-96℃冻干24h得到VCM-SF/HA/PLA-15。
VCM-SF/HA/PLA-15材料当应变为7-21%时，15 ℃的弹性模量为3.8±0.2；（如图7所示）。
药物实现控制释放，20天药物累计释放量为85.1 %。
实施例5
载药丝素蛋白/羟基磷灰石/聚乳酸复合材料-25（VCM-SF/HA/PLA-25）的制备：将丝素蛋白溶液调整至浓度为0.67g 丝素蛋白/升。然后逐滴加入CaCl2和H3PO4溶液（Ca/P=1.66）。缓慢搅拌溶液并在室温下用NaOH溶液滴定至pH=10，保持24小时后，通过离心收集SF/HA沉淀并冷冻干燥。在1, 4-二氧六环中溶解一定量的聚乳酸，确保溶液浓度为10％（M/ V）。然后，在搅拌下向溶液中加入一定量的SF/HA粉末，SF/HA与聚乳酸的重量比为1：1。在均匀搅拌和混合后，加入一定量的VCM以制备5wt％载药的混合溶液。制备的溶液保持在25℃并快速倒入预先-20℃预冷的聚四氟乙烯模具中，快速冷冻凝固，快速放入-20℃冰箱中冷冻两个小时后，-96℃冻干24h得到VCM-SF/HA/PLA-25。
VCM-SF/HA/PLA-25材料当应变为7-21%时，,2 5 ℃的弹性模量为3.4±0.1；（如图7所示）。
药物实现控制释放，20天药物累计释放量为87.0 %。
实施例6
载药丝素蛋白/羟基磷灰石/聚乳酸复合材料-35（VCM-SF/HA/PLA-35）的制备：将丝素蛋白溶液调整至浓度为0.67g 丝素蛋白/升。然后逐滴加入CaCl2和H3PO4溶液（Ca/P=1.66）。缓慢搅拌溶液并在室温下用NaOH溶液滴定至pH=10，保持24小时后，通过离心收集SF/HA沉淀并冷冻干燥。在1, 4-二氧六环中溶解一定量的聚乳酸，确保溶液浓度为10％（M/ V）。然后，在搅拌下向溶液中加入一定量的SF/HA粉末，SF/HA与聚乳酸的重量比为1：1。在均匀搅拌和混合后，加入一定量的VCM以制备5wt％载药的混合溶液。制备的溶液保持在35℃并快速倒入预先-20℃预冷的聚四氟乙烯模具中，快速冷冻凝固，快速放入-20℃冰箱中冷冻两个小时后，-96℃冻干24h得到VCM-SF/HA/PLA-35。
VCM-SF/HA/PLA-35材料当应变为7-21%时，35 ℃的弹性模量为3.2±0.1；（如图7所示）。
药物实现控制释放，20天药物累计释放量为92.7%。

Claims (5)

1.载药胶原蛋白/羟基磷灰石/聚乳酸复合材料-25的制备方法：其特征是将胶原溶液调整至浓度为0.67g胶原/升；然后逐滴加入CaCl2和H3PO4溶液Ca/P=1.66；缓慢搅拌溶液并在室温下用NaOH溶液滴定至pH=10，保持24小时后，通过离心收集羟基磷灰石/胶原沉积并冷冻干燥，得到胶原蛋白/羟基磷灰石；在1, 4-二氧六环中溶解一定量的聚乳酸Mw=120,000，确保溶液浓度为10％m /V；然后，在搅拌下向溶液中加入一定量的胶原蛋白/羟基磷灰石粉末，聚乳酸与胶原蛋白/羟基磷灰石的重量比为1：1；在均匀搅拌和混合后，加入万古霉素以制备5 wt％载药的混合溶液；
制备的混合溶液保持在25 ℃，快速倒入预先-20 ℃预冷的聚四氟乙烯模具中，快速冷冻凝固，快速放入-20℃冰箱中冷冻两个小时后-96 ℃冻干后得到24 h，得到载药胶原蛋白/羟基磷灰石/聚乳酸复合材料-25；
载药胶原蛋白/羟基磷灰石/聚乳酸复合材料-25为孔径是10 μm~60 μm；孔隙率为78 %~84 %的多孔结构；
载药胶原蛋白/羟基磷灰石/聚乳酸复合材料-25，当应变为7-21%时，25 ℃的弹性模量为3.3±0.5；药物实现控制释放，20天药物累计释放量为96.2 %。
2.载药胶原蛋白/羟基磷灰石/聚乳酸复合材料-35的制备方法：其特征是首先制备一定量的胶原蛋白/羟基磷灰石，将胶原溶液调整至浓度为0.67g胶原/升；然后逐滴加入CaCl2和H3PO4溶液，Ca/P=1.66；缓慢搅拌溶液并在室温下用NaOH溶液滴定至pH=10，保持24小时后，通过离心收集羟基磷灰石/胶原沉积并冷冻干燥,得到胶原蛋白/羟基磷灰石；在1,4-二氧六环中溶解Mw=120, 000的聚乳酸，确保溶液浓度为10％m /V；然后，在搅拌下向溶液中加入胶原蛋白/羟基磷灰石粉末，聚乳酸与胶原蛋白/羟基磷灰石的重量比为1：1；在均匀搅拌和混合后，加入万古霉素以制备5 wt％载药的混合溶液；
制备的溶液保持在35 ℃，快速倒入预先-20 ℃预冷的聚四氟乙烯模具中，快速冷冻凝固，快速放入-20℃冰箱中冷冻两个小时后-96 ℃冻干后得到24 h，得到孔径是10 μm~60 μm；孔隙率为78 %~84 %的多孔结构，应变为7-21%时，35 ℃的弹性模量为（3.1±0.3）MPa，30天体外降解率为9 %~10 %；20天药物累计释放量为100%的载药胶原蛋白/羟基磷灰石/聚乳酸复合材料-35。
3.载药丝素蛋白/羟基磷灰石/聚乳酸复合材料-15的制备方法：其特征是将丝素蛋白溶液调整至浓度为0.67g 丝素蛋白/升；然后逐滴加入CaCl2和H3PO4溶液Ca/P=1.66；缓慢搅拌溶液并在室温下用NaOH溶液滴定至pH=10，保持24小时后，通过离心收集丝素蛋白/羟基磷灰石沉淀并冷冻干燥；在1, 4-二氧六环中溶解聚乳酸，确保溶液浓度为10％（m / V）；然后，在搅拌下向溶液中加入一定量的丝素蛋白/羟基磷灰石粉末，丝素蛋白/羟基磷灰石与聚乳酸的重量比为1：1；在均匀搅拌和混合后，加入万古霉素以制备5wt％载药的混合溶液；制备的混合溶液保持在15℃，快速倒入预先-20℃预冷的聚四氟乙烯模具中，快速冷冻凝固，快速放入-20℃冰箱中冷冻两个小时后，-96℃冻干24h得到载药丝素蛋白/羟基磷灰石/聚乳酸复合材料-15；VCM-SF/HA/PLA-15材料当应变为7-21%时，15 ℃的弹性模量为3.8±0.2；
药物实现控制释放，20天药物累计释放量为85.1 %。
4.载药丝素蛋白/羟基磷灰石/聚乳酸复合材料-25的制备方法：其特征是将丝素蛋白溶液调整至浓度为0.67g 丝素蛋白/升；然后逐滴加入CaCl2和H3PO4溶液Ca/P=1.66；缓慢搅拌溶液并在室温下用NaOH溶液滴定至pH=10，保持24小时后，通过离心收集丝素蛋白/羟基磷灰石沉淀并冷冻干燥；在1, 4-二氧六环中溶解一定量的聚乳酸，确保溶液浓度为10％m/ V；然后，在搅拌下向溶液中加入丝素蛋白/羟基磷灰石粉末，丝素蛋白/羟基磷灰石与聚乳酸的重量比为1：1；在均匀搅拌和混合后，加入万古霉素以制备5wt％载药的混合溶液；混合溶液保持在25℃并快速倒入预先-20℃预冷的聚四氟乙烯模具中，快速冷冻凝固，快速放入-20℃冰箱中冷冻两个小时，-96℃冻干24h得到载药丝素蛋白/羟基磷灰石/聚乳酸复合材料-25；
载药丝素蛋白/羟基磷灰石/聚乳酸复合材料-25，当应变为7-21%时，2 5 ℃的弹性模量为3.4±0.1；药物实现控制释放，20天药物累计释放量为87.0 %。
5.载药丝素蛋白/羟基磷灰石/聚乳酸复合材料-35的制备方法：其特征是将丝素蛋白水溶液调整至浓度为0.67g 丝素蛋白/升；然后逐滴加入CaCl2和H3PO4溶液，Ca/P=1.66；缓慢搅拌溶液并在室温下用NaOH溶液滴定至pH=10，保持24小时，通过离心收集丝素蛋白/羟基磷灰石沉淀并冷冻干燥；在1, 4-二氧六环中溶解聚乳酸，确保溶液浓度为10％M / V；然后，在搅拌下向溶液中加入丝素蛋白/羟基磷灰石粉末，丝素蛋白/羟基磷灰石与聚乳酸的重量比为1：1；在均匀搅拌和混合后，加入万古霉素以制备5wt％载药的混合溶液；制备的溶液保持在35℃并快速倒入预先-20℃预冷的聚四氟乙烯模具中，快速冷冻凝固，快速放入-20℃冰箱中冷冻两个小时后，-96℃冻干24h得到载药丝素蛋白/羟基磷灰石/聚乳酸复合材料-35；
载药丝素蛋白/羟基磷灰石/聚乳酸复合材料-35，当应变为7-21%时，35 ℃的弹性模量为3.2±0.1；药物实现控制释放，20天药物累计释放量为92.7%。
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