CN103877617B - 可注射蚕丝素蛋白-海藻酸盐双交联水凝胶及其制备方法和使用方法 - Google Patents
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Abstract
可注射蚕丝素蛋白-海藻酸盐双交联水凝胶,包括溶液A蚕丝素蛋白溶液和溶液B改性海藻酸盐溶液,其中溶液A中:各组份的重量份为:蚕丝素蛋白:1.0ⅹ10-1~3.0份,二价金属离子交联剂:1.4ⅹ10-3~2.0x10-3份,其余为水,含蚕丝素蛋白1~5wt%;溶液B中:各组份的重量份为:海藻酸盐:5.0ⅹ10-1~4.0份,羧基活化交联剂:2.5ⅹ10-3~4.0x10-1份,其余为水,含海藻酸盐1~5wt%。该双交联水凝胶,采用共价交联和离子交联的双交联方法,原位快速聚合,在组织工程支架、药物控释、再生医学等领域有应用前景。本发明还提供该双交联水凝胶的制备方法和使用方法。
Description
技术领域
本发明属于生物医用材料,具体涉及蚕丝蛋白的加工利用技术,更具体是可注射蚕丝素蛋白-海藻酸盐双交联水凝胶及其制备方法和使用方法。
背景技术
组织器官缺失及机能障碍是影响人类生存质量、导致人类疾病和死亡的最主要原因之一。受损器官修复和重建是生物学和临床医学面临的重大难题。组织工程利用支架材料、种子细胞、生长因子在体外的生物反应器内或生物体内进行组织器官再生。用于组织修复的支架材料是组织工程与再生医学的中心内容之一。在物理特性上,它是种子细胞赖以依附和生存的空间,为组织再生提供空间架构、力学需求和几何形状;在化学特性上,可以协调生物活性因子和细胞之间的相互作用。
按制作特征,组织工程支架可分为:预制固体支架和可注射水凝胶支架两类。体外预制固体支架适用于修复面积大、非包含性缺损。相比之下,可注射水凝胶作为组织工程支架,突出的优势在于:(1)可通过微小侵入技术对分散性、包含性的缺损进行修复;(2)细胞接种较均一,其凝胶网状结构可为细胞提供充分的附着面,使细胞生长在类似生理状态的环境中,这有利于保持细胞活性,并促进细胞分泌大量基质,构建组织;(3)可以保护移植细胞,避免受到机体免疫细胞攻击;(4)可作为生长因子、药物的缓释载体,利于生长因子和药物的定点、持续释放,发挥生物学作用。
甄选基质材料,采取合适的原位交联方法,是目前构筑适用于组织工程支架、缓释药物载体的可注射水凝胶的关键所在。
蚕丝素蛋白是蚕茧脱胶后获得的天然蛋白质,用于临床外科缝线已经数十年。蚕丝蛋白作为组织工程支架材料具有强度高、多孔、易于加工处理、生物相容性好的优点。研究表明,蚕丝素蛋白膜有利于纤维细胞、成骨细胞、内皮细胞、胶质细胞等人类细胞的粘附和生长,无细胞毒性、无致敏性和刺激性,更无致癌性和遗传毒性,适合用作生物材料。
海藻酸盐为D-甘露糖和α-葡萄糖组成的天然多糖,主要来源于海藻产品,广泛用于食品添加剂和创面辅料、药物载体。海藻酸盐溶液可与二价阳离子,如:钙离子(Ca2+),形成交联网状结构的凝胶,该过程不受温度影响。该凝胶可载运药物和细胞,控制释放生长因子。但海藻酸盐本身不具有生物信号识别区域,对细胞粘附性不理想,对其进行改性是近年的研究热点。
在生物组织中,细胞外基质以蛋白质和多糖为主要成分,故组织工程支架的趋向采用复合材料。通过蛋白质和多糖基质的交联,形成复合支架材料具有仿生的意义,可以保留单基质材料的性质,且可以改进单组分的不足。
采用冻干法(还称为:相分离法),可制备蚕丝素蛋白-海藻酸盐复合固体支架,具体步骤包括:
第一,蚕丝素蛋白水溶液的制备:将蚕茧在Na2CO3溶液中溶解,用去离子水冲洗过滤,脱去丝胶。然后将脱胶好的蚕丝素蛋白在70℃溶解在LiBr/C2H5OH/H2O的混合溶液中。将此溶液透析脱去盐,得到蚕丝素蛋白水溶液。
第二,蚕丝素蛋白-海藻酸钠支架材料的制备:将2wt%海藻酸钠水溶液和丝素蛋白水溶液按一定比例混合,得到2wt%的丝素蛋白/海藻酸钠混合溶液。然后将混合溶液在零下20℃冷冻24h,得到冻干的支架材料。随后将该材料浸入含有乙醇和10wt%氯化钙的凝固浴中48h,用离子水除去材料中残留的盐离子,将材料冷冻干燥就得到蚕丝素蛋白-海藻酸钠固体支架材料。
组织工程用丝素-海藻酸钠复合纤维固体支架材料,制备方法有:热致相分离法和静电纺丝方法。
采用上述方法,均不能制备可注射蚕丝素蛋白-海藻酸盐水凝胶。
发明内容
本发明的一个目的是提供可注射蚕丝素蛋白-海藻酸盐双交联水凝胶。
本发明的可注射蚕丝素蛋白-海藻酸盐双交联水凝胶,包括溶液A蚕丝素蛋白溶液和溶液B改性海藻酸盐溶液,其中溶液A中:各组份的重量份为:蚕丝素蛋白:1.0ⅹ10-1~3.0份,二价金属离子交联剂:1.4ⅹ10-3~2.0x10-3份,其余为水,含蚕丝素蛋白1~5wt%;溶液B中:各组份的重量份为:海藻酸盐:5.0ⅹ10-1~4.0份,羧基活化交联剂:2.5ⅹ10-3~4.0x10-1份,其余为水,含海藻酸盐1~5wt%。
所述二价金属离子交联剂选自Ca2+、Ba2+、Mg2+、Li2+、Fe2+的Cl—盐或Br—盐。
作为优选,所述二价金属离子交联剂选自Ca2+、Ba2+的Cl—盐。
所述羧基活化交联剂选自1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺磺酸钠盐、二环己基碳二亚胺、N,N-二异丙基碳二亚胺。
其中,所述羧基活化交联剂1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺中二者的重量比为1:1~4:1;所述羧基活化交联剂1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺磺酸钠盐中二者的重量比为1:1~4:1。
为了确保产品质量,本发明中所述水为去离子水。
本发明中所述蚕丝素蛋白为蚕茧脱胶后的干燥品。
本发明的另一个目的是提供一种可注射蚕丝素蛋白-海藻酸盐双交联水凝胶的制备方法。
该制备方法包括下述步骤:
(1)将蚕茧脱胶后的蚕丝素蛋白溶解,去醇去盐,定量加入二价金属盐,加水配制成含蚕丝素蛋白为1~5wt%的溶液A;
(2)将海藻酸盐溶解,加入羧基活化交联剂,在pH5.5~7.4搅拌,加水配制成含海藻酸盐为1~5wt%的溶液,陈化30~120min得溶液B。
上述步骤(1)的过程为:将蚕茧剪碎,加入0.05mol/LNa2CO3水溶液,浴比为1:200,加热至沸,保持60min,经清洗和干燥后,将所得丝素蛋白溶解在CaCl2/EtOH/H2O=1mol:2mol:8mol的溶解体系中,然后置于流水中透析2~5天,加水配制,搅拌下加入二价金属盐。
本发明的第三个目的是提供一种可注射蚕丝素蛋白-海藻酸盐双交联水凝胶的使用方法。
该使用方法是:将溶液A和溶液B分别超声分散60~180s,按1:1~5体积比例平行注入体内混合;其中分别超声分散的时间可以相同也可以不同。
本发明的可注射蚕丝素蛋白-海藻酸盐双交联水凝胶中,蚕丝素蛋白和海藻酸盐均为主活性成份,交联剂为次活性成份,去离子水为溶剂。
本发明采取化学固化法,在交联剂、交联方法上对已有技术进行改进,通过原位双交联的交联机理,制备可注射蚕丝素蛋白-海藻酸盐双交联水凝胶。该方法以蚕丝素蛋白和改性的海藻酸盐为基质材料,采用共价交联和离子交联的双交联方法,原位快速聚合。所制备可注射蚕丝素蛋白-海藻酸盐双交联水凝胶在组织工程支架、药物控释、再生医学等领域有应用前景。
本发明提供的可注射水凝胶具有以下优点:
(1)生物兼容性好。采用天然蚕丝和海藻酸盐为原料,无细胞和组织毒害性,并具有良好的生物降解性,能应用到生物体内。
(2)工艺简单。采用离子交联或离子交联和共价交联联用的方法制备水凝胶体系,工艺简单,无需特殊复杂设备,操作性强。
(3)成胶速度快。通过原位双交联的交联机理,对蚕丝素蛋白溶液和改性的海藻酸盐溶液按一定比例混合,可在30~800s时间内可快速交联,均匀形成固化水凝胶,适用于细胞移植和药物。
(4)性能可调。通过改变组分含量和羧基活化剂的用量,可以调控该水凝胶的凝胶时间为30~800s;调控该水凝胶的机械性能,其弹性模量值为50~5000Pa;调控该水凝胶的多孔结构,孔径尺寸为10~300μm;以适配其在不同软组织中的应用需要。因而本发明的可注射蚕丝素蛋白-海藻酸盐双交联水凝胶可以通过改变两种交联剂的浓度,改变蚕丝素蛋白与海藻酸盐的组成配比,实现调控水凝胶的成胶速度,弹性模量,微观结构,降解速度和吸水溶胀率。
(5)吸水率高。制备的水凝胶吸水溶胀率高达3500~35000%。
(6)细胞粘附性好。具有良好的细胞粘附性,解决了海藻酸盐水凝胶细胞粘附性差的问题。
附图说明
图1为本发明的可注射蚕丝素蛋白-海藻酸盐双交联水凝胶交联后的扫描电子图。
具体实施方式
实施例1
溶液A蚕丝素蛋白溶液的制备:将蚕茧剪碎,加入0.05mol/LNa2CO3水溶液,浴比为1:200,加热至沸,保持60min,以除去蚕丝表面上丝胶。经清洗和干燥后,将丝素蛋白溶解在CaCl2/EtOH/H2O(物质的量比:1mol:2mol:8mol)溶解体系中,置于流水中透析3天,去除溶液中乙醇和游离的Ca2+,用去离子水配制质量浓度为1wt%的蚕丝丝素蛋白溶液10mL,搅拌加入0.0451克CaCl2。
溶液B改性海藻酸盐溶液的制备:将海藻酸盐溶解,用去离子水配制质量浓度为2wt%的海藻酸盐溶液10mL,加入对羧基具有活化性能的交联剂1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亚胺(EDC)0.0052克,N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)0.0016克,溶液pH7.0,搅拌,陈化100min。
交联:用注射器分别取溶液A和溶液B各1mL,分别超声分散60s,按1:4比例混合,在200s时间内快速交联成胶,获得氨基与羧基共价交联、金属离子交联的双交联水凝胶。其微观结构如图1所示。
实施例2
溶液A的制备:按实施例1所述的方法配制质量浓度为1wt%的蚕丝素蛋白溶液10mL,搅拌加入0.0618克CaCl2。
溶液B的制备:按实施例1所述步骤配制。
交联:按实施例1所述步骤制得氨基与羧基共价交联、金属离子交联的双交联水凝胶。由于钙离子的浓度增加,得到的水凝胶的成胶时间减小到100s;水凝胶的泡孔尺寸减小,泡孔分布均匀;弹性模量增加到700~900Pa,吸水溶胀率减小,降解速率降低。
实施例3
溶液A的制备:按实施例1所述步骤。
溶液B的制备:按实施例1所述配制质量浓度为2wt%的海藻酸盐溶液10mL,加入对羧基具有活化性能的交联剂1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亚胺(EDC)0.0104克,N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)0.0031克,溶液pH7.0,搅拌,陈化100min。
交联:按实施例1所述进行。
增加羧基活化的交联剂浓度,所得水凝胶的成胶时间增加到240s,弹性模量增加,水凝胶的吸水溶胀率减小,降解速率降低。
实施例4
溶液A的制备:按实施例1所述步骤。
溶液B的制备:按实施例1所述步骤。
交联:用注射器取溶液A1mL,用注射器溶液B5mL,均超声分散60s,混合,在300s时间内快速交联成胶,获得氨基与羧基共价交联、金属离子交联的双交联水凝胶。
增加改性海藻酸盐用量,水凝胶的成胶时间增大,成胶速率减慢;弹性模量减小,微观泡孔结构尺寸变小;降解速度加快,水凝胶的吸水溶胀率增加。
实施例5
溶液A的制备:按实施例1所述步骤配制质量浓度为1wt%的蚕丝素蛋白溶液10mL,搅拌加入0.0841克BaCl2。
溶液B的制备:按实施例1所述步骤。
交联:按实施例1所述步骤,获得氨基与羧基共价交联、金属离子交联的双交联水凝胶,成胶时间减小到50s。
Claims (7)
1.可注射蚕丝素蛋白-海藻酸盐双交联水凝胶,其特征在于:包括溶液A蚕丝素蛋白溶液和溶液B改性海藻酸盐溶液,其中溶液A中:各组份的重量份为:蚕丝素蛋白:1.0ⅹ10-1~3.0份,二价金属离子交联剂:1.4ⅹ10-3~2.0x10-3份,其余为水,含蚕丝素蛋白1~5wt%;溶液B中:各组份的重量份为:海藻酸盐:5.0ⅹ10-1~4.0份,羧基活化交联剂:2.5ⅹ10-3~4.0x10-1份,其余为水,含海藻酸盐1~5wt%;
通过包括下述步骤的方法制备而成:
(1)将蚕茧剪碎,加入0.05mol/LNa2CO3水溶液,浴比为1:200,加热至沸,保持60min,经清洗和干燥后,将所得丝素蛋白溶解在CaCl2/EtOH/H2O=1mol:2mol:8mol的溶解体系中,然后置于流水中透析2~5天,加水配制,搅拌下加入二价金属离子交联剂,制成含蚕丝素蛋白为1~5wt%的溶液A;
(2)将海藻酸盐溶解,加入羧基活化交联剂,在pH5.5~7.4搅拌,加水配制成含海藻酸盐为1~5wt%的溶液,陈化30~120min得溶液B。
2.根据权利要求1所述的双交联水凝胶,其特征是:所述二价金属离子交联剂选自Ca2+、Ba2+、Mg2+、Fe2+的Cl—盐或Br—盐。
3.根据权利要求2所述的双交联水凝胶,其特征是:所述二价金属离子交联剂选自Ca2+、Ba2+的Cl—盐。
4.根据权利要求1所述的双交联水凝胶,其特征是:所述羧基活化交联剂选自1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺磺酸钠盐、二环己基碳二亚胺、N,N-二异丙基碳二亚胺。
5.根据权利要求4所述的双交联水凝胶,其特征是:所述羧基活化交联剂1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺中二者的重量比为1:1~4:1;所述羧基活化交联剂1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳化二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺磺酸钠盐中二者的重量比为1:1~4:1。
6.根据权利要求1所述的双交联水凝胶,其特征是:所述水为去离子水。
7.根据权利要求1所述的双交联水凝胶,其特征是:所述蚕丝素蛋白为蚕茧脱胶后的干燥品。
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