CN114533965A - 一种聚合物基羟基磷灰石复合材料负载头孢羟氨苄及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种聚合物基羟基磷灰石复合材料负载头孢羟氨苄及其制备方法与应用，属于生物材料制备领域。该方法采用超临界溶液浸渍法，利用超临界流体的的高扩散系数、低粘度及其对聚合物基羟基磷灰石复合材料的溶胀作用，使头孢羟氨苄通过分子扩散作用迅速进入溶胀的聚合物并包裹其中。其中所使用的聚合物基羟基磷灰石复合材料以聚乳酸为基体材料，壳聚糖为赋形材料，羟基磷灰石为无机填料，具有良好的力学性能、载药性能和生物相容性，采用超临界二氧化碳流体技术进行药物浸渍后，可以将消炎药物浸渍到复合材料中，使材料同时具有消炎的作用，有望在生物医用材料领域得到广泛应用。

Description

一种聚合物基羟基磷灰石复合材料负载头孢羟氨苄及其制备 方法与应用
技术领域
本发明属于生物材料技术领域，具体涉及一种聚合物基羟基磷灰石复合材料负载头孢羟氨苄及其制备方法与应用。
背景技术
随着药物制剂的发展，传统型已经不能满足人们的需求，如何制备出安全、高效、方便和副作用小的给药系统，受到研究者的高度重视。近年来，各种缓释给药系统、控释给药系统及靶向给药系统，尤其是以生物相容性和可生物降解的聚合物材料作为载体制备缓释药物引起了人们的极大关注。
羟基磷灰石是人体骨骼的主要无机物组分，具有骨细胞诱导性以及生物活性，应用于骨组织工程的移植和修复。但羟基磷灰石的力学性能和韧性差，无法承载人体部位的重量，在常规的生物材料制备中，常常由于羟基磷灰石强度不足、脆性大，在负重和受扭转力时易造成折断和碎裂，壳聚糖降解速度快以及聚乳酸降解中间产物呈酸性等原因，难以制备一种综合性能较好的生物支架材料；并且，在结合不同的药物时，为了防止对所载药物活性和效果的影响，一般的制备条件比较苛刻，但是聚合物基羟基磷灰石复合材料具有优异的韧性和强度等特点，可满足骨组织支架材料的使用要求。
随着生命科学的飞速发展，基于可生物降解微粒的给药系统受到了广泛的关注，特别是可生物降解载药聚合物微粒由于其缓释、高生物利用度和低副作用等优点，在医药领域受到了越来越多的关注。当消炎药物被制成缓释制剂时，其剂量可以减少给药频率和副作用。超临界流体已被证明是制药学和药剂学的一种替代绿色工艺。
在常规的生物材料制备过程中，需要结合不同的药物，为了防止对所载药物活性和效果的影响，一般的制备条件比较苛刻。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有聚合物基羟基磷灰石复合材料不能杀菌消炎的技术问题和材料降解可能带来的炎症和预防伤口微生物滋生，提供了一种可具有杀菌和消炎效果的聚合物基羟基磷灰石复合材料载入头孢羟氨苄的方法。
本发明方法采用超临界溶液浸渍法，利用超临界流体的的高扩散系数、低粘度及其对聚合物基羟基磷灰石复合材料的溶胀作用，使头孢羟氨苄通过分子扩散作用迅速进入溶胀的聚合物并包裹其中。其中所使用的聚合物基羟基磷灰石复合材料以聚乳酸为基体材料，壳聚糖为赋形材料，羟基磷灰石为无机填料，具有良好的力学性能、载药性能和生物相容性，采用超临界二氧化碳流体技术进行药物浸渍后，可以将消炎药物浸渍到复合材料中，使材料同时具有消炎的作用，有望在生物医用材料领域得到广泛应用。
本发明提供了一种聚合物基羟基磷灰石复合材料负载头孢羟氨苄的制备方法，使用超临界溶液浸渍法将头孢羟氨苄负载到聚合物基羟基磷灰石复合材料表面和内部，制得缓释头孢羟氨苄的聚合物基羟基磷灰石复合材料。
进一步地，所述制备方法，包括如下步骤：
(1)将聚合物基羟基磷灰石复合材料放入到反应容器中，铺平，再将头孢类化合物、棉花和玻璃珠混合后放入到反应容器中，铺平；
(2)向反应容器中注入CO2气体，直至一定压力，并在一定温度下进行超临界溶液浸渍反应；
(3)反应容器卸压，所得产物即为聚合物基羟基磷灰石复合材料负载头孢类化合物。
进一步地，所述头孢类化合物包括头孢羟氨苄。
进一步地，所述聚合物基羟基磷灰石复合材料包括聚乳酸/壳聚糖/纳米羟基磷灰石。
进一步地，步骤(1)中聚合物基羟基磷灰石复合材料为颗粒或粉末。
进一步地，步骤(1)中聚合物基羟基磷灰石复合材料与头孢类化合物、棉花和玻璃珠的混合物之间有烧结板隔开；聚合物基羟基磷灰石复合材料位于反应容器下层，头孢类化合物位于反应容器上层，两者无直接接触。
进一步地，步骤(1)中聚合物基羟基磷灰石复合材料与头孢类化合物的质量比为1:2～5。优选为1:5。
进一步地，步骤(2)所述一定压力为8～20MPa，一定温度为35～55℃，浸渍反应的时间为1～3h。
优选地，步骤(2)所述一定压力为10～16MPa，一定温度为40～50℃。
更优选地，步骤(2)所述一定压力为12MPa，一定温度为45℃，浸渍反应的时间为2h。
步骤(2)中，CO2气体经钢瓶流出，经过冷却槽冷却成为液体，经过高压泵加压、预热，进入反应容器中进行超临界流体浸渍反应。
本发明还提供了所述的制备方法制备得到的聚合物基羟基磷灰石复合材料负载头孢羟氨苄。
本发明还提供了所述的聚合物基羟基磷灰石复合材料负载头孢羟氨苄在制备缓释消炎、杀菌的骨组织支架材料中的应用。
所述步骤(1)中通过将消炎药物(头孢类化合物)溶解在超临界流体(超临界二氧化碳)中而浸渍到聚合物基羟基磷灰石复合材料中，其中药物和超临界二氧化碳的二元混合物可以促进药物装载过程中的传质。减压后，药物被包埋在聚合物基羟基磷灰石复合材料中，最终将获得均质载药聚合物复合物。
本发明中，由于CO2无毒安全、对环境友好、廉价易得和临界点易达到，成为应用最为广泛的超临界流体之一。SC-CO2作为一种绿色溶剂。应用于制药行业，会降低溶剂残留的风险，从而大大提高药品的安全性，SSI使用SC-CO2作为溶胀剂与传质媒介，在将药物扩散进入聚合物载体的同时，也将聚合物载体中残留的有机溶剂、单体等有害物质除去，且SSI过程操作温和，适合热敏性药物或易氧化药物。另外，SSI中聚合物载体是预先合成的，这样可以制备出形状更加规整、结构更加复杂的聚合物载体。
因此，采用超临界流体浸渍技术将药物结合到PLA/CS/nHA生物支架可能是一个制备载药骨缺损修复的可行方法。本发明采用超临界二氧化碳浸渍方法在生物支架材料中加入消炎药物，方法简便，生物安全性良好，还可以实现药物的持续释放，并且不会影响材料的形貌和性质。该生物材料在骨组织工程和医学领域具有广阔的应用前景。
头孢羟氨苄通过与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)结合，使转肽酶酰化，抑制细菌中隔和细胞壁的合成，影响细胞壁粘肽成分的交叉连结，使细胞分裂和生长受到抑制，细菌形态变长，最后溶解和死亡，对革兰氏阳性菌的作用很强，主要针对一些革兰氏阳性菌引起的轻、中度感染，如皮肤组织感染、上呼吸道感染、耳鼻喉感染等。但其有副作用，主要对肾功能有影响。为在局部维持有效的药物浓度，仅需很少量的头孢羟氨苄，因此，将相应质量的头孢羟氨苄加载到聚合物基羟基磷灰石中，并持续释放，足以在较长时间维持有效的药物浓度。本发明不仅可以提高局部药物有效浓度，持续发挥抗感染作用，明显改善患者术后生活质量，同时还降低了因全身用药导致的消化道症状及肝肾功能损害等。
本发明中使用的超临界溶液浸渍法，可以将小分子物质负载到聚合物中，主要是利用超临界流体高扩散系数、低粘度及对聚合物的溶水作用的特性，使小分子物质扩散进入聚合物，并吸附包裹其中。超临界溶液浸渍法可用于制备缓释药物，使药物在基质中均匀吸附分布，缓慢释放。
通过超临界溶液浸渍法加载于聚合物的药物主要包括三部分：(1)溶解于流体中的药物分子通过分子间作用力广泛吸附于溶胀后的聚合物内部：(2)泄压过程中，药物分子形成晶体驻留在聚合物载体中：(3)泄压完成后，药物分子结晶吸附在聚合物载体外表面。在临床使用时，第三部分药物分子首先接触组织液，快速释放；随后，组织液渗入聚合物，溶解其中驻留的药物晶体，使其缓慢释放；最后溶解的是第一部分靠分子间作用力吸附于载体内的药物分子，其随着载体的降解而缓慢释放，作用时间最长，速度可控。所以为保证缓释药物长时间、稳定的释放，需要尽可能提高第一部分药物分子的载药量。
与传统方法相比超临界溶液浸渍技术可以通过调节操作条件来改变聚合物相和超临界流体之间的分布系数，从而容易地控制药物负载。通过调节超临界溶液浸渍过程中压力、温度及浸渍时间，可达到最高的载药量，延长药物释放时间。
超临界溶液浸渍过程中，反应容器(高压釜)中压力越大，药物分子在CO2中的溶解度越高，随CO2加载到聚合物基羟基磷灰石复合材料中的药量就越大：但当加载药物达到饱和时，在泄压过程中，因药物与CO2亲和力更强，药物将随CO2排出而脱离复合材料，导致载药量降低。药物分子在CO2的溶解度随着温度升高而逐渐提高，但当温度过高时，聚合物基羟基磷灰石复合材料发生变质,影响药物吸附，反而导致载药量降低。另外，药物分子在聚合物基羟基磷灰石复合材料中的加载量随着时间延长而增加，但当达到饱和后，便不再随时间延长而增加，甚至有所降低。通过实验发现在压力为12MPa、45℃温度条件下浸渍2h，载药量可达到最大。
选择超临界溶液浸渍(SSI)的方法对复合材料进行载药，可以通过调节操作条件来改变聚合物相和超临界流体之间的分布系数，从而容易地控制药物负载。载药微粒的形态可以由聚合物基质的形态决定，而SSI过程对其没有影响，因此可以很好地分别控制形态和载药量。
附图说明
图1为实施例1所使用的聚乳酸/壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合材料的红外图片。
图2为实施例1所用聚乳酸/壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合骨支架材料的扫描电镜图片。
图3为实施例1载药后聚乳酸/壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合骨支架材料的扫描电镜图片。
图4为实施例1载药后聚乳酸/壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合骨支架材料的扫描电镜局部放大图。
图5为实施例1-4载药前后复合材料颗粒对比图片，(a)为载药前，(b)为载药后。
图6为实施例1～12中载药复合材料的载药量随压力变化图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好的理解本发明。然而，本领域的技术人员更容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所描述的本发明。
实施例1
将聚乳酸/壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合骨支架材料(https://doi.org/10.4015/S1016237222500120)研磨成颗粒，取0.1g聚乳酸/壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合骨支架材料放置到装载复合材料的容器中，放置烧结板，然后将0.5g头孢羟氨苄、棉花和玻璃珠混合后放入到装载模型药物的容器中，铺平，安装高压反应釜；将仪器设置温度为40℃，等待升温；升压前半小时打开制冷机，然后打开CO2气瓶，通过柱塞泵由低压开始缓慢增大压力试压，保证仪器气密性良好，直到压力升到8MPa，并在40℃、8MPa压力下保压2h；实验结束后，关闭气瓶，打开微调阀及加热带，将高压反应釜缓慢卸压到0MPa，关闭电源，收集装载复合材料容器中的药物浸渍微粒产物并称量，通过测定紫外吸光度，确定每100mg复合材料载药0.011mg。
图1为本实例所用聚乳酸/壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合骨支架材料的FTIR图。图中可以看出，壳聚糖特征峰出现在波数为3431、1605cm-1处；聚乳酸中2945cm-1亚甲基伸缩对称峰，1750cm-1为C＝O的伸缩振动峰；在复合材料中这些特征峰都依旧存在，可视为特征峰的叠加，C＝O处的峰变窄，表明部分聚乳酸和纳米羟基磷灰石的-OH之间形成了氢键，且在1034cm-1出现PO4 3-的特征吸收峰，和564、603cm-1处出现弱峰为纳米羟基磷灰石的弯曲伸缩特征吸收峰，表明复合材料中各物质发生共混。
图2为本实例所用聚乳酸/壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合骨支架材料的扫描电镜图片。图中可以看出该复合材料多孔，为头孢羟氨苄的载入提供了空间，可以负载药物。图3为本实例载药后制得的聚乳酸/壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合骨支架材料的扫描电镜图。可以看到，复合支架材料有明显的孔洞，在聚乳酸基体中团聚较少。图4同为本实例载药后制得的聚乳酸/壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合骨支架材料的扫描电镜的局部放大图。将材料表明继续放大，看到在材料内部留有支架通道，这是确保骨支架材料所必须的结构，可以保证支架中留有适合细胞生长的空间。
实施例2
本实施例与实施例1不同之处是超临界二氧化碳浸渍的压力条件为10MPa。其余具体操作如下：
将聚乳酸/壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合骨支架材料研磨成颗粒，取0.1g聚乳酸/壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合骨支架材料放置到装载复合材料的容器中，放置烧结板，然后将0.5g头孢羟氨苄、棉花和玻璃珠混合后放入到装载模型药物的容器中，铺平，安装高压反应釜；将仪器设置温度为40℃，等待升温；升压前半小时打开制冷机，然后打开CO2气瓶，通过柱塞泵由低压开始缓慢增大压力试压，保证仪器气密性良好，直到压力升到10MPa，并在40℃、10MPa压力下保压2h；实验结束后，关闭气瓶，打开微调阀及加热带，将高压反应釜缓慢卸压到0MPa，关闭电源，收集装载复合材料容器中的药物浸渍微粒产物并称量，通过测定紫外吸光度，确定每100mg复合材料载药0.019mg。
实施例3
本实施例与实施例1不同之处是超临界二氧化碳浸渍的压力条件为12MPa。其余具体操作如下：
将聚乳酸/壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合骨支架材料研磨成颗粒，将0.1g聚乳酸/壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合骨支架材料放置到装载复合材料的容器中，放置烧结板，然后将0.5g头孢羟氨苄、棉花和玻璃珠混合后放入到装载模型药物的容器中，铺平，安装高压反应釜；将仪器设置温度为40℃，等待升温；升压前半小时打开制冷机，然后打开CO2气瓶，通过柱塞泵由低压开始缓慢增大压力试压，保证仪器气密性良好，直到压力升到12MPa，并在40℃、12MPa压力下保压2h；实验结束后，关闭气瓶，打开微调阀及加热带，将高压反应釜缓慢卸压到0MPa，关闭电源，收集装载复合材料容器中的药物浸渍微粒产物并称量，通过测定紫外吸光度，确定每100mg复合材料载药0.027mg。
实施例4
本实施例与实施例1不同之处是超临界二氧化碳浸渍的压力条件为14MPa。其余具体操作如下：
将聚乳酸/壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合骨支架材料研磨成颗粒，将0.1g聚乳酸/壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合骨支架材料放置到装载复合材料的容器中，放置烧结板，然后将0.5g头孢羟氨苄、棉花和玻璃珠混合后放入到装载模型药物的容器中，铺平，安装高压反应釜；将仪器设置温度为40℃，等待升温；升压前半小时打开制冷机，然后打开CO2气瓶，通过柱塞泵由低压开始缓慢增大压力试压，保证仪器气密性良好，直到压力升到14MPa，并在40℃、14MPa压力下保压2h；实验结束后，关闭气瓶，打开微调阀及加热带，将高压反应釜缓慢卸压到0MPa，关闭电源，收集装载复合材料容器中的药物浸渍微粒产物并称量，通过测定紫外吸光度，确定每100mg复合材料载药0.022mg。
图5为实施例1-4载药前后复合材料颗粒对比图片。通过图片可以直观看到，通过SSI方法对复合材料进行载药后，颗粒并没有发生表观的溶胀变大，基本和载药之前的形态保持一致，载药前后材料形貌不改变，表明该制备方法在绿色简便的基础上，更对原材料不产生任何影响，有效改进、解决了传统载药方法的缺陷。
实施例5
本实施例与实施例1不同之处是超临界二氧化碳浸渍的温度条件为45℃，压力条件为8MPa。其余具体操作如下：
将聚乳酸/壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合骨支架材料研磨成颗粒，取0.1g聚乳酸/壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合骨支架材料放置到装载复合材料的容器中，放置烧结板，然后将0.5g头孢羟氨苄、棉花和玻璃珠混合后放入到装载模型药物的容器中，铺平，安装高压反应釜；将仪器设置温度为45℃，等待升温；升压前半小时打开制冷机，然后打开CO2气瓶，通过柱塞泵由低压开始缓慢增大压力试压，保证仪器气密性良好，直到压力升到8MPa，并在45℃、8MPa压力下保压2h；实验结束后，关闭气瓶，打开微调阀及加热带，将高压反应釜缓慢卸压到0MPa，关闭电源，收集装载复合材料容器中的药物浸渍微粒产物并称量，通过测定紫外吸光度，确定每100mg复合材料载药0.011mg。
实施例6
本实施例与实施例1不同之处是超临界二氧化碳浸渍的温度条件为45℃，压力条件为10MPa。其余具体操作如下：
将聚乳酸/壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合骨支架材料研磨成颗粒，将0.1g聚乳酸/壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合骨支架材料放置到装载复合材料的容器中，放置烧结板，然后将0.5g头孢羟氨苄、棉花和玻璃珠混合后放入到装载模型药物的容器中，铺平，安装高压反应釜；将仪器设置温度为45℃，等待升温；升压前半小时打开制冷机，然后打开CO2气瓶，通过柱塞泵由低压开始缓慢增大压力试压，保证仪器气密性良好，直到压力升到10MPa，并在45℃、10MPa压力下保压2h；实验结束后，关闭气瓶，打开微调阀及加热带，将高压反应釜缓慢卸压到0MPa，关闭电源，收集装载复合材料容器中的药物浸渍微粒产物并称量，通过测定紫外吸光度，确定每100mg复合材料载药0.023mg。
实施例7
本实施例与实施例1不同之处是超临界二氧化碳浸渍的温度条件为45℃，压力条件为12MPa。其余具体操作如下：
将聚乳酸/壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合骨支架材料研磨成颗粒，将0.1g聚乳酸/壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合骨支架材料放置到装载复合材料的容器中，放置烧结板，然后将0.5g头孢羟氨苄、棉花和玻璃珠混合后放入到装载模型药物的容器中，铺平，安装高压反应釜；将仪器设置温度为45℃，等待升温；升压前半小时打开制冷机，然后打开CO2气瓶，通过柱塞泵由低压开始缓慢增大压力试压，保证仪器气密性良好，直到压力升到12MPa，并在45℃、12MPa压力下保压2h；实验结束后，关闭气瓶，打开微调阀及加热带，将高压反应釜缓慢卸压到0MPa，关闭电源，收集装载复合材料容器中的药物浸渍微粒产物并称量，通过测定紫外吸光度，确定每100mg复合材料载药0.030mg。
实施例8
本实施例与实施例1不同之处是超临界二氧化碳浸渍的温度条件为45℃，压力条件为14MPa。其余具体操作如下：
将聚乳酸/壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合骨支架材料研磨成颗粒，将0.1g聚乳酸/壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合骨支架材料放置到装载复合材料的容器中，放置烧结板，然后将0.5g头孢羟氨苄、棉花和玻璃珠混合后放入到装载模型药物的容器中，铺平，安装高压反应釜；将仪器设置温度为45℃，等待升温；升压前半小时打开制冷机，然后打开CO2气瓶，通过柱塞泵由低压开始缓慢增大压力试压，保证仪器气密性良好，直到压力升到14MPa，并在45℃、14MPa压力下保压2h；实验结束后，关闭气瓶，打开微调阀及加热带，将高压反应釜缓慢卸压到0MPa，关闭电源，收集装载复合材料容器中的药物浸渍微粒产物并称量，通过测定紫外吸光度，确定每100mg复合材料载药0.023。
实施例9
本实施例与实施例1不同之处是超临界二氧化碳浸渍的温度条件为50℃，压力条件为8MPa。其余具体操作如下：
将聚乳酸/壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合骨支架材料研磨成颗粒，取0.1g聚乳酸/壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合骨支架材料放置到装载复合材料的容器中，放置烧结板，然后将0.5g头孢羟氨苄、棉花和玻璃珠混合后放入到装载模型药物的容器中，铺平，安装高压反应釜；将仪器设置温度为50℃，等待升温；升压前半小时打开制冷机，然后打开CO2气瓶，通过柱塞泵由低压开始缓慢增大压力试压，保证仪器气密性良好，直到压力升到8MPa，并在50℃、8MPa压力下保压2h；实验结束后，关闭气瓶，打开微调阀及加热带，将高压反应釜缓慢卸压到0MPa，关闭电源，收集装载复合材料容器中的药物浸渍微粒产物并称量，通过测定紫外吸光度，确定每100mg复合材料载药0.012mg。
实施例10
本实施例与实施例1不同之处是超临界二氧化碳浸渍的温度条件为50℃，压力条件为10MPa。其余具体操作如下：
将聚乳酸/壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合骨支架材料研磨成颗粒，将0.1g聚乳酸/壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合骨支架材料放置到装载复合材料的容器中，放置烧结板，然后将0.5g头孢羟氨苄、棉花和玻璃珠混合后放入到装载模型药物的容器中，铺平，安装高压反应釜；将仪器设置温度为50℃，等待升温；升压前半小时打开制冷机，然后打开CO2气瓶，通过柱塞泵由低压开始缓慢增大压力试压，保证仪器气密性良好，直到压力升到10MPa，并在50℃、10MPa压力下保压2h；实验结束后，关闭气瓶，打开微调阀及加热带，将高压反应釜缓慢卸压到0MPa，关闭电源，收集装载复合材料容器中的药物浸渍微粒产物并称量，通过测定紫外吸光度，确定每100mg复合材料载药0.017mg。
实施例11
本实施例与实施例1不同之处是超临界二氧化碳浸渍的温度条件为50℃，压力条件为12MPa。其余具体操作如下：
将聚乳酸/壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合骨支架材料研磨成颗粒，将0.1g聚乳酸/壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合骨支架材料放置到装载复合材料的容器中，放置烧结板，然后将0.5g头孢羟氨苄、棉花和玻璃珠混合后放入到装载模型药物的容器中，铺平，安装高压反应釜；将仪器设置温度为50℃，等待升温；升压前半小时打开制冷机，然后打开CO2气瓶，通过柱塞泵由低压开始缓慢增大压力试压，保证仪器气密性良好，直到压力升到12MPa，并在50℃、12MPa压力下保压2h；实验结束后，关闭气瓶，打开微调阀及加热带，将高压反应釜缓慢卸压到0MPa，关闭电源，收集装载复合材料容器中的药物浸渍微粒产物并称量，通过测定紫外吸光度，确定每100mg复合材料载药0.022mg。
实施例12
本实施例与实施例1不同之处是超临界二氧化碳浸渍的温度条件为50℃，压力条件为14MPa。其余具体操作如下：
将聚乳酸/壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合骨支架材料研磨成颗粒，将0.1g聚乳酸/壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合骨支架材料放置到装载复合材料的容器中，放置烧结板，然后将0.5g头孢羟氨苄、棉花和玻璃珠混合后放入到装载模型药物的容器中，铺平，安装高压反应釜；将仪器设置温度为50℃，等待升温；升压前半小时打开制冷机，然后打开CO2气瓶，通过柱塞泵由低压开始缓慢增大压力试压，保证仪器气密性良好，直到压力升到14MPa，并在50℃、14MPa压力下保压2h；实验结束后，关闭气瓶，打开微调阀及加热带，将高压反应釜缓慢卸压到0MPa，关闭电源，收集装载复合材料容器中的药物浸渍微粒产物并称量，通过测定紫外吸光度，确定每100mg复合材料载药0.016mg。
实施例1-12所获得的载药复合材料的载药量随压力的变化如图6所示。由图中可以看到，温度与压力对载药量的影响皆呈现先增加后减小的趋势，当温度为45℃压力为12MPa时，复合材料的载药效果最佳。原因是复合材料的溶胀和药物在超临界二氧化碳中的溶解度对载药量都有影响，这两个因素对复合材料载药量都随压力增加而增加，可以提高药物在复合材料中的分配系数；但是当压力增加到一定程度后，复合材料溶胀变得不太明显，而药物在超临界二氧化碳中的溶解度继续变大，从而导致药物在复合材料中分配系数减小，载药量下降。

Claims (10)

1.一种聚合物基羟基磷灰石复合材料负载头孢类化合物的制备方法，其特征在于，使用超临界溶液浸渍法将头孢类化合物负载到聚合物基羟基磷灰石复合材料表面和内部，制得缓释头孢类化合物的聚合物基羟基磷灰石复合材料。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将聚合物基羟基磷灰石复合材料放入到反应容器中，铺平，再将头孢类化合物、棉花和玻璃珠混合后放入到反应容器中，铺平；
(2)向反应容器中注入CO2气体，直至一定压力，并在一定温度下进行超临界溶液浸渍反应；
(3)反应容器卸压，所得产物即为聚合物基羟基磷灰石复合材料负载头孢类化合物。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述头孢类化合物包括头孢羟氨苄。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述聚合物基羟基磷灰石复合材料包括聚乳酸/壳聚糖/纳米羟基磷灰石。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中聚合物基羟基磷灰石复合材料为颗粒或粉末。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中聚合物基羟基磷灰石复合材料与头孢类化合物、棉花和玻璃珠的混合物之间有烧结板隔开；聚合物基羟基磷灰石复合材料位于反应容器下层，头孢类化合物位于反应容器上层，两者无直接接触。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中聚合物基羟基磷灰石复合材料与头孢类化合物的质量比为1:2～5。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述一定压力为8～20MPa，一定温度为35～55℃，浸渍反应的时间为1～3h。
9.权利要求1-8中任一项所述的制备方法制备得到的聚合物基羟基磷灰石复合材料负载头孢羟氨苄。
10.权利要求9所述的聚合物基羟基磷灰石复合材料负载头孢羟氨苄在制备缓释消炎、杀菌的骨组织支架材料中的应用。
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