CN113425895A - 一种载药骨修复内固定材料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物材料制备领域，具体涉及了一种载药骨修复内固定材料及其制备方法。所述方法包括以下步骤：(1)将纳米羟基磷灰石超声分散于去离子水或乙酸中，得到溶液A；(2)将壳聚糖溶于乙酸中，得到溶液B；(3)将溶液A和左旋聚乳酸粉末加入溶液B中进行共混分散，同时水浴加热，随后干燥，得到左旋聚乳酸/壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合材料；(4)将步骤(3)得到的复合材料研磨，通过超临界流体技术将消炎药物浸渍到复合材料中。本发明制备的生物复合材料在强度、生物相容性等方面得到了极大程度的改善，材料具有优异的力学性能、无毒、生物安全性好、无刺激性和易加工成型等优点，同时具有缓释消炎的作用。

Description

一种载药骨修复内固定材料及其制备方法
技术领域
本发明属于生物材料制备领域，具体涉及了一种载药骨修复内固定材料及其制备方法。
背景技术
羟基磷灰石是人体骨骼的主要无机物组分，具有骨细胞诱导性以及生物活性，应用于骨组织工程的移植和修复。但羟基磷灰石的力学性能和韧性差，无法承载人体部位的重量，需要对羟基磷灰石进行增韧改性研究。利用聚合物材料优异的韧性和强度等特点，制备聚合物基羟基磷灰石复合材料，可满足骨组织支架材料的使用要求。
左旋聚乳酸不仅具有良好的生物相容性、机械强度和骨传导性能，而且可完全生物降解为二氧化碳和水，经呼吸及排泄排出体外，是一种研究最多的可降解材料。但左旋聚乳酸材料只有中等强度初始机械模量，不能作为承力部位的骨折内固定材料；降解速度较慢，与人体骨修复速度不匹配，局部酸性降解产物积聚可导致迟发性无菌性炎症。
壳聚糖是甲壳素脱乙酰化产物，其降解产物对人体无毒、无刺激、无免疫原性、无致突变效应，具有广谱抑制细菌作用，能促进上皮细胞生长和创面愈合，来源广泛，价格低廉。
随着生命科学的飞速发展，基于可生物降解微粒的给药系统受到了广泛的关注，特别是可生物降解载药聚合物微粒由于其缓释、高生物利用度和低副作用等优点，在医药领域受到了越来越多的关注。当消炎药物被制成缓释制剂时，其剂量可以减少给药频率和副作用。超临界流体已被证明是制药学和药剂学的一种替代绿色工艺。药物也可以通过将其溶解在超临界流体(通常为超临界二氧化碳)中而浸渍到聚合物基质中，其中药物和超临界二氧化碳的二元混合物可以促进药物装载过程中的传质。减压后，药物被包埋在基质中，最终将获得均质载药聚合物复合物。据报道，这种被称为超临界溶液浸渍(SSI)的方法已成功用于制备几种基于聚合物的载药制剂。与传统方法相比，SSI技术可以通过调节操作条件来改变聚合物相和超临界流体之间的分布系数，从而容易地控制药物负载。此外，它适用于水溶性和脂溶性载药微粒的制备。载药微粒的形态可以由聚合物基质的形态决定，而SSI过程对其没有影响，因此可以很好地分别控制形态和载药量。
综上，采用超临界流体浸渍技术将药物结合到PLA/CS/nHA生物支架可能是一个制备载药骨缺损修复的可行方法。在常规的生物材料制备中，常常由于羟基磷灰石强度不足、脆性大，在负重和受扭转力时易造成折断和碎裂，壳聚糖降解速度快以及左旋聚乳酸降解中间产物呈酸性等原因，难以制备一种综合性能较好的生物支架材料；并且，在结合不同的药物时，为了防止对所载药物活性和效果的影响，一般的制备条件比较苛刻。基于此，针对上述存在的问题，本发明提出一种新型载药PLA/CS/nHA三元纳米复合支架材料制备方法，并结合实例说明本发明的生物材料具有良好的力学和载药性能。而且，采用超临界二氧化碳浸渍方法在生物支架材料中加入消炎药物，方法简便，生物安全性良好，还可以实现药物的持续释放，并且不会影响材料的形貌和性质。该生物材料在骨组织工程和医学领域具有广阔的应用前景。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明将物理共混制备与超临界流体浸渍药物的方法相结合，提供了一种新型的载药骨修复内固定材料的制备方法，使其在力学性能、生物相容性等方面得到改进，同时赋予其药物特性，通过超临界二氧化碳浸渍，在材料中加入消炎药物，旨在解决材料降解可能带来的炎症和预防伤口微生物滋生。
为了实现上述目的，本发明提供一种载药左旋聚乳酸/壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合骨支架的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将纳米羟基磷灰石超声分散于去离子水或乙酸中，得到溶液A；
(2)将壳聚糖溶于乙酸中，得到溶液B；
(3)将溶液A和左旋聚乳酸粉末加入溶液B中进行共混分散，同时水浴加热，随后干燥，得到左旋聚乳酸/壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合材料；
(4)将步骤(3)得到的复合材料研磨，通过超临界流体技术将消炎药物浸渍到复合材料中；
所述左旋聚乳酸/壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合材料按照壳聚糖、羟基磷灰石、左旋聚乳酸的质量百分数比为15～25％：5～30％：50～75％进行制备。
上述技术方案中，进一步地，所述步骤(1)、步骤(2)中的乙酸质量分数均为0.5～3％。
上述技术方案中，进一步地，所述步骤(1)中超声分散时间为20～30min。
上述技术方案中，进一步地，所述步骤(2)中壳聚糖的脱乙酰度为85～95％。
上述技术方案中，进一步地，所述左旋聚乳酸粉末为干燥后的左旋聚乳酸粉末，干燥温度为40～70℃。
上述技术方案中，进一步地，所述步骤(3)中复合材料的共混搅拌速度为500～1500r/min，水浴加热温度为35℃；所述干燥温度为25～45℃，干燥时间为24～72h。
上述技术方案中，进一步地，所述超临界流体为超临界二氧化碳，超临界浸渍温度为35～50℃，压力为8～14MPa，反应时间为1～3h。
上述技术方案中，进一步地，所述的消炎药物为头孢菌素类、大环内脂类氨基糖苷类、四环素类。
上述技术方案中，进一步地，所述纳米羟基磷灰石的粒径为60～80nm。
上述技术方案中，进一步地，所述浸渍药物量为150～250mg。
本发明通过将消炎药物溶解在超临界流体中而浸渍到聚合物基质或者复合材料基质中，其中药物和超临界二氧化碳的二元混合物可以促进药物装载过程中的传质。减压后，药物被包埋在基质中，最终将获得均质载药聚合物复合物。
本发明的有益效果为：
本发明制备的生物复合材料在强度、生物相容性等方面得到了极大程度的改善，材料具有优异的力学性能、无毒、生物安全性好、无刺激性和易加工成型等优点，同时具有缓释消炎的作用，有望在生物医用材料领域得到广泛应用。
选择超临界溶液浸渍(SSI)的方法对复合材料进行载药，可以通过调节操作条件来改变聚合物相和超临界流体之间的分布系数，从而容易地控制药物负载。载药微粒的形态可以由聚合物基质的形态决定，而SSI过程对其没有影响，因此可以很好地分别控制形态和载药量。
本发明研究发现，通过调节原料含量比，可以有效协同解决材料之间的界面不相容性，显著提高复合骨支架的强度，可以达到1314.31MPa，优于现有常规方法。
附图说明
图1为实施例1制备的载药前复合材料的XRD衍射图；
图2为实施例1制备的载药前复合材料的红外图片；
图3为实施例1制备的载药前复合材料的扫描电镜图片；
图4为实施例2制备的载药前复合材料的扫描电镜图片；
图5为实施例2制备的载药前复合材料的扫描电镜图片；
图6为实施例4制备的载药复合材料颗粒图片，其中：a为载药前，b为载药后；
图7为本发明制备的载药复合材料的载药量随压力变化图。
具体实施方式
以下的实施例便于更好的理解本发明，但并不限定本发明。另外，下述实施例中，如无特殊说明，所用材料、试剂等均可从生物或化学试剂公司购买。
实施例1
(1)羟基磷灰石通过药品公司直接购买，称量1.5g粒径为60～80nm、分子量为502.31的纳米羟基磷灰石，超声分散于10mL水溶液中，时间为30min；
(2)随后称量2g脱乙酰度≥95％的壳聚糖，溶解于60mL，质量分数为2％乙酸溶液中；
(3)将6.5g干燥的左旋聚乳酸粉末、步骤(1)得到的溶液与步骤(2)得到的溶液中进行共混，机械搅拌12h，速率800r/min，同时进行水浴加热，温度为35℃，随后将共混液倒出到150×50×10mm的模具中干燥，干燥温度为35℃，干燥72h，制备得到左旋聚乳酸/壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合骨支架材料；
(4)将制备的复合材料研磨成颗粒，称取100mg放入超临界二氧化碳反应釜下层；称量200mg头孢羟氨苄，和棉花、玻璃珠混合放入反应釜上层，中间用烧结板隔开，设置温度为45℃，压力为12MPa，保压2h，进行药物浸渍。
实验结束后，通过测定紫外吸光度，确定复合材料中的载药量。
图1为实施例1制备得到的左旋聚乳酸/壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合骨支架材料的XRD衍射图，从中可以看出，无机的纳米羟基磷灰石在2θ为26.1°、32.1°、33.0°处有不同强度的明显的特征峰出现；壳聚糖形成一个较宽的峰，说明其结晶度较差；左旋聚乳酸在2θ为19.5°和22.7°处有明显的结晶峰出现。共混材料的XRD图中nHA的特征峰依旧明显，左旋聚乳酸的结晶峰明显减小，可能是壳聚糖与左旋聚乳酸共混后形成了分子间氢键，改变了材料的结晶性，结晶性降低可以改善左旋聚乳酸的降解性。在复合材料中依旧可以看到nHA清晰的特征峰，表明其在复合材料中分散良好。
图2为实施例1制备得到的左旋聚乳酸/壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合骨支架材料的FTIR图。图中可以看出，壳聚糖特征峰出现在波数为3431、1605cm-1处；左旋聚乳酸中2995、2945cm-1为甲基的反对称伸缩振动峰和亚甲基伸缩对称峰，1750cm-1为C＝O的伸缩振动峰；在复合材料中这些特征峰都依旧存在，可视为特征峰的叠加，C＝O处的峰变窄，表明部分左旋聚乳酸和纳米羟基磷灰石的-OH之间形成了氢键，且在1034cm-1出现PO4 3-的特征吸收峰，和564、603cm-1处出现弱峰为纳米羟基磷灰石的弯曲伸缩特征吸收峰，表明复合材料中各物质发生共混。
图3为实施例1制备得到的左旋聚乳酸/壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合骨支架材料的扫描电镜图。可以看出，在添加nHA的质量百分比为15％时，表面分布有较多的颗粒物质，说明羟基磷灰石在复合材料表明分布并不是完全均匀，可能会有一部分纳米羟基磷灰石发生团聚，形成较大颗粒。
实施例2
实施例2与实施例1不同之处是纳米羟基磷灰石粉末为1g，左旋聚乳酸为7g，具体制备方法为：
(1)羟基磷灰石通过药品公司直接购买，称量1g粒径为60～80nm的纳米羟基磷灰石，超声分散于10mL水溶液中，时间为30min；
(2)随后称量2g脱乙酰度≥95％的壳聚糖，溶解于60mL，质量分数为2％乙酸溶液中；
(3)将7g干燥的左旋聚乳酸粉末、步骤(1)得到的溶液与步骤(2)得到的溶液中进行共混，机械搅拌12h，速率800r/min，同时进行水浴加热，温度为35℃，随后将共混液倒出到150×50×10mm的模具中干燥，干燥温度为35℃，干燥72h，制备得到左旋聚乳酸/壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合骨支架材料；
(4)将制备的复合材料研磨成颗粒，称取100mg放入超临界二氧化碳反应釜下层；称量200mg头孢羟氨苄，和棉花、玻璃珠混合放入反应釜上层，中间用烧结板隔开，设置温度为45℃，压力为12MPa，保压2h，进行药物浸渍。
实验结束后，通过测定紫外吸光度，确定复合材料中的载药量。
图4为实施例2制备得到的左旋聚乳酸/壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合骨支架材料的扫描电镜图。可以看到，在添加nHA的质量分数为10％时，复合支架材料开始有了明显的孔洞，在左旋聚乳酸基体中团聚较少。
图5同为实施例2制备得到的左旋聚乳酸/壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合骨支架材料的扫描电镜图。将材料表明继续放大，看到在材料内部留有支架通道，这是确保骨支架材料所必须的结构，可以保证支架中留有适合细胞生长的空间。
实施例3
实施例3与实施例1不同之处是纳米羟基磷灰石粉末为0.5g，左旋聚乳酸为7.5g，具体制备方法为：
(1)羟基磷灰石通过药品公司直接购买，称量0.5g粒径为60～80nm的纳米羟基磷灰石，超声分散于10mL水溶液中，时间为30min；
(2)随后称量2g脱乙酰度≥95％的壳聚糖，溶解于60mL，质量分数为2％乙酸溶液中；
(3)将7.5g干燥的左旋聚乳酸粉末、步骤(1)得到的溶液与步骤(2)得到的溶液中进行共混，机械搅拌12h，速率800r/min，同时进行水浴加热，温度为35℃，随后将共混液倒出到150×50×10mm的模具中干燥，干燥温度为35℃，干燥72h，制备得到左旋聚乳酸/壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合骨支架材料；
(4)将制备的复合材料研磨成颗粒，称取100mg放入超临界二氧化碳反应釜下层；称量200mg头孢羟氨苄，和棉花、玻璃珠混合放入反应釜上层，中间用烧结板隔开，设置温度为45℃，压力为12MPa，保压2h，通入二氧化碳，进行药物浸渍。
实验结束后，通过测定紫外吸光度，确定复合材料中的载药量。
实施例1～3所获得的复合材料的弹性模量测试性能表如下。
表1不同复合材料的弹性模量
Figure BDA0003159074140000061
每种材料的弹性模量重复测试3次。结果显示，nHA含量为10％时，复合材料的弹性模量相对最高，分别为1215.1、1413.3和1070.8MPa，有良好的力学性能。
实施例4
实施例4与实施例2不同之处是超临界二氧化碳浸渍的压力条件为8MPa，具体制备方法为：
(1)羟基磷灰石通过药品公司直接购买，称量1g粒径为60～80nm、分子量为502.31的纳米羟基磷灰石，超声分散于10mL水溶液中，时间为30min；
(2)随后称量2g脱乙酰度≥95％的壳聚糖，溶解于60mL，质量分数为2％乙酸溶液中；
(3)将7g干燥的左旋聚乳酸粉末、步骤(1)得到的溶液与步骤(2)得到的溶液中进行共混，机械搅拌12h，速率800r/min，同时进行水浴加热，温度为35℃，随后将共混液倒出到150×50×10mm的模具中干燥，干燥温度为35℃，干燥72h，制备得到左旋聚乳酸/壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合骨支架材料；
(4)将制备的复合材料研磨成颗粒，称取100mg放入超临界二氧化碳反应釜下层；称量200mg头孢羟氨苄，和棉花、玻璃珠混合放入反应釜上层，中间用烧结板隔开，设置温度为45℃，压力为8MPa，保压2h，进行药物浸渍。
实施例5
实施例5与实施例2不同之处是超临界二氧化碳浸渍的压力条件为10MPa，具体制备方法为：
(1)羟基磷灰石通过药品公司直接购买，称量1g粒径为60～80nm、分子量为502.31的纳米羟基磷灰石，超声分散于10mL水溶液中，时间为30min；
(2)随后称量2g脱乙酰度≥95％的壳聚糖，溶解于60mL，质量分数为2％乙酸溶液中；
(3)将7g干燥的左旋聚乳酸粉末、步骤(1)得到的溶液与步骤(2)得到的溶液中进行共混，机械搅拌12h，速率800r/min，同时进行水浴加热，温度为35℃，随后将共混液倒出到150×50×10mm的模具中干燥，干燥温度为35℃，干燥72h，制备得到左旋聚乳酸/壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合骨支架材料；
(4)将制备的复合材料研磨成颗粒，称取100mg放入超临界二氧化碳反应釜下层；称量200mg头孢羟氨苄，和棉花、玻璃珠混合放入反应釜上层，中间用烧结板隔开，设置温度为45℃，压力为10MPa，保压2h，进行药物浸渍。
实施例6
实施例6与实施例2不同之处是超临界二氧化碳浸渍的压力条件为14MPa，具体制备方法为：
(1)羟基磷灰石通过药品公司直接购买，称量1g粒径为60～80nm、分子量为502.31的纳米羟基磷灰石，超声分散于10mL水溶液中，时间为30min；
(2)随后称量2g脱乙酰度≥95％的壳聚糖，溶解于60mL，质量分数为2％乙酸溶液中；
(3)将7g干燥的左旋聚乳酸粉末、步骤(1)得到的溶液与步骤(2)得到的溶液中进行共混，机械搅拌12h，速率800r/min，同时进行水浴加热，温度为35℃，随后将共混液倒出到150×50×10mm的模具中干燥，干燥温度为35℃，干燥72h，制备得到左旋聚乳酸/壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合骨支架材料；
(4)将制备的复合材料研磨成颗粒，称取100mg放入超临界二氧化碳反应釜下层；称量200mg头孢羟氨苄，和棉花、玻璃珠混合放入反应釜上层，中间用烧结板隔开，设置温度为45℃，压力为14MPa，保压2h，进行药物浸渍。
图6为实施例4-6载药前后复合材料颗粒对比图片。通过图片可以直观看到，通过SSI方法对复合材料进行载药后，颗粒并没有发生表观的溶胀变大，基本和载药之前的形态保持一致，表明该制备方法在绿色简便的基础上，更对原材料不产生任何影响，有效改进、解决了传统载药方法的缺陷。
实施例1和实施例4～6所获得的载药复合材料的载药量随压力的变化如图7所示。由图中可以看到，压力对载药量的影响呈现先增加后减小的趋势，当压力为12MPa时，复合材料的载药效果最佳。原因是复合材料的溶胀和药物在超临界二氧化碳中的溶解度对载药量都有影响，这两个因素对复合材料载药量都随压力增加而增加，可以提高药物在复合材料中的分配系数；但是当压力增加到一定程度后，复合材料溶胀变得不太明显，而药物在超临界二氧化碳中的溶解度继续变大，从而导致药物在复合材料中分配系数减小，载药量下降。

Claims (10)

1.一种载药左旋聚乳酸/壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合骨支架的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)将纳米羟基磷灰石超声分散于去离子水或乙酸中，得到溶液A；
(2)将壳聚糖溶于乙酸中，得到溶液B；
(3)将溶液A和左旋聚乳酸粉末加入溶液B中进行共混分散，同时水浴加热，随后干燥，得到左旋聚乳酸/壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合材料；
(4)将步骤(3)得到的复合材料研磨，通过超临界流体技术将消炎药物浸渍到复合材料中；
所述左旋聚乳酸/壳聚糖/纳米羟基磷灰石复合材料按照壳聚糖、羟基磷灰石、左旋聚乳酸的质量百分数比为15～25％：5～30％：50～75％进行制备。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)、步骤(2)中的乙酸质量分数均为0.5～3％。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中超声分散时间为20～30min。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中壳聚糖的脱乙酰度为85～95％。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述左旋聚乳酸粉末为干燥后的左旋聚乳酸粉末，干燥温度为40～70℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中复合材料的共混搅拌速度为500～1500r/min，水浴加热温度为35℃；
所述干燥温度为25～45℃，干燥时间为24～72h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述超临界流体为超临界二氧化碳，超临界浸渍温度为35～50℃，压力为8～14MPa，反应时间为1～3h。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的消炎药物为头孢菌素类、大环内脂类氨基糖苷类、四环素类。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述纳米羟基磷灰石的粒径为60～80nm。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述浸渍药物量为150～250mg。
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