CN114376966A - 一种复合水凝胶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及高分子药物技术领域，尤其涉及一种复合水凝胶及其制备方法。本发明提供了一种复合水凝胶，包括：物质a 28.15wt％～97.85wt％；负载MOFs 0.02wt％～70.5wt％；溶媒介质1wt％～4.75wt％；上述各组份用量之和为100％；所述物质a包括具有式(Ⅰ)所示结构的醛基化透明质酸和具有式(Ⅱ)所示结构的透明质酸‑己二酸二酰肼衍生物；所述负载MOFs包括具有式(Ⅲ)所示结构的MOFs和负载物；所述负载物包括药物和/或生物活性组分。本发明提供的复合水凝胶能够很大程度减少药物在凝胶内的爆释行为，制备方法具有操作方便、工艺简单、反应温和、无有害副产物等优点。

Description

一种复合水凝胶及其制备方法
技术领域
本发明涉及高分子药物技术领域，尤其涉及一种复合水凝胶及其制备方法。
背景技术
糖尿病是一种世界普遍性的疾病，2015年全球糖尿病人数为4.15亿，2040年这个数据将达到6.42亿。随着全球糖尿病患者数量的增加，与其密切相关的慢性伤口的护理和治疗需求也日益增加。
目前，对伤口敷料的研究有很多，但是针对糖尿病慢性伤口的敷料却少之又少。糖尿病人长期处于高血糖状态，导致微血管、神经系统和免疫系统都有一定的损伤。因此，一旦出现伤口，就很容易形成慢性炎症，久治不愈。慢性炎症主要表现为炎性细胞、炎性细胞因子、ROS和蛋白酶的大量存在，以及长期反复的细菌感染。
在敷料中添加抗生素、消炎药和生长因子等是目前消除慢性炎症、促进增殖的主要方式。然而，这些方法依然存在不可忽视的问题，如生物活性药物易失活、易产生耐药性和毒副作用等。少量研究报道了通过敷料材料本身来调节创面炎症微环境。但是这些敷料材料大多只能针对伤口不愈的某一个原因发挥作用，整体愈合效果并不理想。
水凝胶由于其可保持伤口环境一定的湿润性、容易移除可避免二次创伤等优点在医用敷料领域受到广泛关注，此外，水凝胶的聚合物网络结构与ECM类似，可以起到细胞支架作用。水凝胶具有与天然软组织(如全层皮肤)相对相似的机械特性，可以作为细胞生长支架和信号传递载体。
金属-有机框架材料(Metal-Organic Frameworks，简称MOFs)是一种通过金属离子或金属团簇与有机配体自组装而成的晶态多孔材料，其化学组分多样性、结构可设计性、孔洞可调性及材料可修饰性的特点使其近几十年来在气体存储与分离、探测、催化、生物医学等领域备受关注。尤其在生物医学领域药物运载应用中，金属-有机框架材料组分的可选择性有利于生物相容性材料的制备。材料结构的可设计性与可修饰性有利于材料对药物的有效装载和可控释放，材料的不稳定配位键则为其生物可降解性提供可能，故而金属-有机框架材料在药物运载领域显现出诱人的应用前景。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种复合水凝胶及其制备方法，本发明提供的复合水凝胶能够很大程度减少药物在凝胶内的爆释行为。
本发明提供了一种复合水凝胶，包括：
物质a 28.15wt％～97.85wt％；
负载MOFs 0.02wt％～70.5wt％；
溶媒介质 1wt％～4.75wt％；
上述各组份用量之和为100％；
所述物质a包括具有式(Ⅰ)所示结构的醛基化透明质酸和具有式(Ⅱ)所示结构的透明质酸-己二酸二酰肼衍生物；
Figure BDA0003468836850000021
Figure BDA0003468836850000031
其中，m、n、x、y为聚合度，2.5≤m≤62.5、25≤n≤125、25≤x≤125、5≤y≤62.5；
所述负载MOFs包括具有式(Ⅲ)所示结构的MOFs和负载物；
所述负载物包括药物和/或生物活性组分。
优选的，所述药物包括激动剂、抑制剂、小分子蛋白和多肽类药物中的至少一种；
所述活性组分包括QK肽；
所述小分子蛋白和多肽类药物的水力学尺寸不超过3nm。
优选的，所述具有式(Ⅲ)所示结构的MOFs和负载物的质量比为1：0.5～2。
优选的，所述具有式(Ⅰ)所示结构的醛基化透明质酸和具有式(Ⅱ)所示结构的透明质酸-己二酸二酰肼衍生物的质量比为0.5～2：1。
优选的，所述溶媒介质包括水、生理盐水、缓冲溶液、组织培养液或体液。
本发明还提供了一种上文所述的复合水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
将负载MOFs溶于溶媒介质中，得到的混合溶液与具有式(Ⅰ)所示结构的醛基化透明质酸和具有式(Ⅱ)所示结构的透明质酸-己二酸二酰肼衍生物混匀，得到复合水凝胶。
优选的，所述负载MOFs按照以下方法制备：
将六水合氯化铁和对苯二甲酸反应，制备具有式(Ⅲ)所示结构的MOFs，将所述具有式(Ⅲ)所示结构的MOFs与负载物搅拌混合，得到负载MOFs；
所述六水合氯化铁和对苯二甲酸的摩尔比为0.5～2：1；
所述反应的温度为80～150℃，时间为15～60min。
优选的，所述具有式(Ⅰ)所示结构的醛基化透明质酸按照以下方法制备：
将高碘酸钠溶液逐滴滴加到透明质酸钠溶液中，搅拌反应，得到的反应液中加入乙二醇终止反应，得到的反应液经过透析提纯，冻干，得到具有式(Ⅰ)所示结构的醛基化透明质酸；
优选的，所述高碘酸钠溶液的质量浓度为0.00125～0.05mg/L；
所述透明质酸钠溶液的质量浓度为0.005～0.05mg/L；
所述透明质酸和高碘酸钠的摩尔比为0.5～2：1；
所述乙二醇占所述反应液体积的5％～20％；
所述搅拌反应的温度为0～37℃，时间为4～24h；
所述搅拌反应在避光的条件下进行。
优选的，所述具有式(Ⅱ)所示结构的透明质酸-己二酸二酰肼衍生物按照以下方法制备：
将透明质酸钠溶液与己二酸二酰肼混合，得到混合溶液，调整所述混合溶液的pH值为4.0～5.5，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺引发反应，反应结束后，调整反应液的pH值为7.0～7.5，经过透析提纯，冻干，得到具有式(Ⅱ)所示结构的透明质酸-己二酸二酰肼衍生物；
所述透明质酸钠、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺和己二酸二酰肼的摩尔比为1：2～10：1～5：5～20；
所述透明质酸钠溶液的质量浓度为0.005～0.05mg/L；
所述反应的温度为0～37℃，时间为4～24h。
本发明提供的复合水凝胶主要以具有式(Ⅰ)所示结构的醛基化透明质酸HA-CHO作为第一组分，以具有式(Ⅱ)所示结构的透明质酸-己二酸二酰肼衍生物HA-ADH作为第二组分为原料制备得到的。通过调节第一组分、第二组分的比例和浓度，实现对水凝胶机械性能及降解行为的有效调控。通过引入具有式(Ⅲ)结构的可载有药物和生物活性组分的金属有机框架(MOFs)作为第三组分可调节材料与细胞之间的相互作用，使水凝胶材料具有可局部缓释药物的优点，可广泛用作药物的载体，开展局部的长效治疗，更好地发挥药物效果。同时，该水凝胶通过担载不同类型的药物：如化疗药物、多肽类药物等，可以针对不同动物模型开展不同药物的联合治疗。制备方法具有操作方便、工艺简单、反应温和、无有害副产物等优点，利于工业化应用。
附图说明
图1为本发明实施例1的HA-CHO的核磁氢谱图；
图2为本发明实施例1的HA-CHO的核磁氢谱图；
图3为本发明实施例3的HA-ADH的核磁氢谱图；
图4为本发明实施例3的HA-ADH的核磁氢谱图；
图5为本发明实施例5的具有式(Ⅲ)所示结构的MOFs的SEM图；
图6为本发明实施例5的负载MOFs的SEM图；
图7为本发明实施例6的复合水凝胶的SEM图；
图8为本发明实施例6的复合水凝胶的成胶图；
图9为本发明实施例7的复合水凝胶的SEM图；
图10为本发明实施例8的复合水凝胶的流变学研究结果；
图11为本发明实施例9的复合水凝胶的流变学研究结果；
图12为本发明实施例10中复合水凝胶的细胞CCK-8实验结果；
图13为本发明实施例11中MOFs的细胞CCK-8实验结果；
图14是本发明实施例12中负载MOFs中、含负载MOFs的复合水凝胶中药物在PBS中释放时间的实验结果；
图15为本发明实施例13中复合水凝胶的体外降解实验结果。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种复合水凝胶，包括：
物质a 28.15wt％～97.85wt％；
负载MOFs 0.02wt％～70.5wt％；
溶媒介质 1wt％～4.75wt％；
上述各组份用量之和为100％；
所述物质a包括具有式(Ⅰ)所示结构的醛基化透明质酸和具有式(Ⅱ)所示结构的透明质酸-己二酸二酰肼衍生物；
Figure BDA0003468836850000061
其中，m、n、x、y为聚合度，2.5≤m≤62.5、25≤n≤125、25≤x≤125、5≤y≤62.5；
所述负载MOFs包括具有式(Ⅲ)所示结构的MOFs和负载物；
所述负载物包括药物和/或生物活性组分。
在本发明的某些实施例中，m＝10或24；n＝100或60；x＝100或60；y＝20或30。
在本发明的某些实施例中，所述复合水凝胶中物质a的含量为95.24wt％。在本发明的某些实施例中，所述复合水凝胶中负载MOFs的含量为2.38wt％。在本发明的某些实施例中，所述复合水凝胶中溶媒介质的含量为2.38wt％。
本发明中，所述物质a包括具有式(Ⅰ)所示结构的醛基化透明质酸和具有式(Ⅱ)所示结构的透明质酸-己二酸二酰肼衍生物。
在本发明的某些实施例中，所述具有式(Ⅰ)所示结构的醛基化透明质酸和具有式(Ⅱ)所示结构的透明质酸-己二酸二酰肼衍生物的质量比为0.5～2：1。在某些实施例中，所述具有式(Ⅰ)所示结构的醛基化透明质酸和具有式(Ⅱ)所示结构的透明质酸-己二酸二酰肼衍生物的质量比为1：1。
在本发明的某些实施例中，所述具有式(Ⅰ)所示结构的醛基化透明质酸的氧化度为10％～50％。在某些实施例中，所述具有式(Ⅰ)所示结构的醛基化透明质酸的氧化度为10％或40％。
在本发明的某些实施例中，所述具有式(Ⅱ)所示结构的透明质酸-己二酸二酰肼衍生物的氧化度为20％～50％。在某些实施例中，所述具有式(Ⅱ)所示结构的透明质酸-己二酸二酰肼衍生物的氧化度为20％或40％。
本发明中，所述负载MOFs包括具有式(Ⅲ)所示结构的MOFs和负载物；
所述负载物包括药物和/或生物活性组分。
在本发明的某些实施例中，所述药物包括激动剂、抑制剂、小分子蛋白和多肽类药物中的至少一种。
在本发明的某些实施例中，所述活性组分包括QK肽。
在本发明的某些实施例中，所述小分子蛋白和多肽类药物的水力学尺寸不超过3nm。
在本发明的某些实施例中，所述具有式(Ⅲ)所示结构的MOFs和负载物的质量比为1：0.5～2。在某些实施例中，所述具有式(Ⅲ)所示结构的MOFs和负载物的质量比为1：1。
在本发明的某些实施例中，所述溶媒介质包括水、生理盐水、缓冲溶液、组织培养液或体液。在某些实施例中，所述溶媒介质为pH＝7.4的Tris溶液。
本发明提供的复合水凝胶为注射型复合水凝胶。
本发明还提供了一种上文所述的复合水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
将负载MOFs溶于溶媒介质中，得到的混合溶液与具有式(Ⅰ)所示结构的醛基化透明质酸(HA-CHO)和具有式(Ⅱ)所示结构的透明质酸-己二酸二酰肼衍生物(HA-ADH)混匀，得到复合水凝胶。
在本发明的某些实施例中，所述复合水凝胶的制备方法包括以下步骤：
A)将负载MOFs溶于溶媒介质中，得到负载MOFs溶液；
B)将部分负载MOFs溶液与具有式(Ⅰ)所示结构的醛基化透明质酸(HA-CHO)混匀，得到HA-CHO混合溶液；
将剩余负载MOFs溶液与具有式(Ⅱ)所示结构的透明质酸-己二酸二酰肼衍生物(HA-ADH)混匀，得到HA-ADH混合溶液；
C)将所述HA-CHO混合溶液和HA-ADH混合溶液混匀，得到复合水凝胶。
所述复合水凝胶的制备方法中，采用的原料组分及配比同上，再次不再赘述。
在本发明的某些实施例中，步骤C)中，所述混匀的温度为36～38℃。在某些实施例中，所述混匀的温度为37℃。
在本发明的某些实施例中，步骤C)中，所述混匀后，还包括：冻干。所述冻干的方法可以为液氮速冻法。
在本发明的某些实施例中，所述负载MOFs按照以下方法制备：
将六水合氯化铁和对苯二甲酸反应，制备具有式(Ⅲ)所示结构的MOFs，将所述具有式(Ⅲ)所示结构的MOFs与负载物搅拌混合，得到负载MOFs。
在本发明的某些实施例中，具有式(Ⅲ)所示结构的MOFs按照以下方法进行制备：
将六水合氯化铁、对苯二甲酸和DMF混合，进行反应，得到具有式(Ⅲ)所示结构的MOFs。
在本发明的某些实施例中，所述六水合氯化铁和对苯二甲酸的摩尔比为0.5～2：1。在某些实施例中，所述六水合氯化铁和对苯二甲酸的摩尔比为2：1。
在本发明的某些实施例中，所述反应采用微波法。本发明对所述微波法的具体步骤并无特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的微波法即可。
在本发明的某些实施例中，所述反应的温度为80～150℃，时间为15～60min。
在本发明的某些实施例中，所述反应后，还包括：洗涤。
在本发明的某些实施例中，所述搅拌混合的时间为6～12h。
在本发明的某些实施例中，所述搅拌混合后，还包括：离心和冻干。
在本发明的某些实施例中，所述具有式(Ⅰ)所示结构的醛基化透明质酸(HA-CHO)按照以下方法制备：
将高碘酸钠溶液逐滴滴加到透明质酸钠溶液中，搅拌反应，得到的反应液中加入乙二醇终止反应，得到的反应液经过透析提纯，冻干，得到具有式(Ⅰ)所示结构的醛基化透明质酸。
在本发明的某些实施例中，所述高碘酸钠溶液的质量浓度为0.00125～0.05mg/L。在某些实施例中，所述高碘酸钠溶液的质量浓度为0.0056mg/L。在某些实施例中，所述高碘酸钠溶液中的溶剂为去离子水。
在本发明的某些实施例中，所述透明质酸钠的数均分子量为10000～50000，优选为20000～40000，更优选为25000～40000。在本发明的某些实施例中，所述透明质酸钠的氧化度为10％～50％。在某些实施例中，所述透明质酸钠的氧化度为10％或40％。
在本发明的某些实施例中，所述透明质酸钠溶液的质量浓度为0.005～0.05mg/L。在某些实施例中，所述透明质酸钠溶液的质量浓度为0.01mg/L。在某些实施例中，所述透明质酸钠溶液中的溶剂为去离子水。
在本发明的某些实施例中，所述透明质酸钠和高碘酸钠的摩尔比为0.5～2：1。在某些实施例中，所述透明质酸钠和高碘酸钠的摩尔比为1：1。
在本发明的某些实施例中，所述搅拌反应的温度为0～37℃，时间为4～24h；所述搅拌反应在避光的条件下进行。
在本发明的某些实施例中，所述乙二醇占所述反应液体积的5％～20％。
在本发明的某些实施例中，所述终止反应在避光搅拌的条件下进行。
在本发明的某些实施例中，所述透析提纯采用截留分子量为3500的透析袋。
在本发明的某些实施例中，所述具有式(Ⅱ)所示结构的透明质酸-己二酸二酰肼衍生物(HA-ADH)按照以下方法制备：
将透明质酸钠溶液与己二酸二酰肼混合，得到混合溶液，调整所述混合溶液的pH值为4.0～5.5，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺引发反应，反应结束后，调整反应液的pH值为7.0～7.5，经过透析提纯，冻干，得到具有式(Ⅱ)所示结构的透明质酸-己二酸二酰肼衍生物。
在本发明的某些实施例中，所述透明质酸钠的数均分子量为10000～50000，优选为20000～40000，更优选为25000～40000。在本发明的某些实施例中，所述透明质酸钠的氧化度为10％～50％。在某些实施例中，所述透明质酸钠的氧化度为20％或50％。在本发明的某些实施例中，所述透明质酸钠上己二酸二酰肼(ADH)的接枝率为20％～50％。
在本发明的某些实施例中，所述透明质酸钠溶液的质量浓度为0.005～0.05mg/L。在某些实施例中，所述透明质酸钠溶液的质量浓度为0.0066mg/L。在某些实施例中，所述透明质酸钠溶液中的溶剂为去离子水。
在本发明的某些实施例中，所述透明质酸钠(HA)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和己二酸二酰肼(ADH)的摩尔比为1：2～10：1～5：5～20。在某些实施例中，所述透明质酸钠(HA)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和己二酸二酰肼(ADH)的摩尔比为1：5：3：10。
在本发明的某些实施例中，调整pH值采用的试剂可以为盐酸或氢氧化钠。
在本发明的某些实施例中，所述反应的温度为0～37℃，时间为4～24h。
在本发明的某些实施例中，所述透析提纯采用截留分子量为3500的透析袋。
本发明对上文采用的原料来源并无特殊的限制，可以为一般市售。
本发明提供的复合水凝胶的制备方法基于透明质酸钠(以后简称：HA)和席夫碱交联反应构建出一种新型注射型，力学性能及生物降解时间可控水凝胶材料。所述HA的氧化度和所引入的ADH的接枝率可以通过调节反应时间、反应组分比例，获得具有不同结构的透明质酸衍生物；通过调节前驱体溶液的浓度及比例获得具有不同强度和降解时间的水凝胶。物理共混的含药MOFs可以改善传统水凝胶中药物爆释的问题，通过调节反应时间、药物和MOFs的比例，改变MOFs的载药量和包封率。
本发明发现，由于载药MOFs的引入，能够明显减轻药物的爆释行为，通过细胞实验可见其毒性短期内明显减小，说明药物释放减少，这对于降低药物的前期爆释带来的副作用和延长药物作用时间具有重要的意义。
本发明采用的含MOFs注射型复合水凝胶具有良好的生物相容性和生物可降解性，其降解周期为3～14d，有利于其作为药物载体在体内的进一步应用，而且降解得到的产物为透明质酸及其衍生物，可被机体吸收或者通过体内代谢排出体外，对人体基本无害；因此，该水凝胶具有广阔的应用前景。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种复合水凝胶及其制备方法进行详细描述，但不能将其理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
取2.0g(0.005mol)数均分子量为40000的透明质酸钠(氧化度为10％)溶解在200mL去离子水中，得到透明质酸钠溶液；另取1.1276g(0.005mol)高碘酸钠溶解于20mL去离子水中，得到高碘酸钠溶液；然后将高碘酸钠溶液逐滴加入到透明质酸钠溶液中，避光的条件下，在20℃反应5h。加入6mL的乙二醇继续避光搅拌30min终止氧化反应，将反应后的反应液加入到截留分子量为3500的透析袋中，在去离子水中透析提纯，再进一步冻干，得到具有式(Ⅰ)所示结构的醛基化透明质酸(HA-CHO)，其中，m＝10，n＝100。
对得到的HA-CHO进行核磁氢谱数据分析，结果如图1所示。图1为本发明实施例1的HA-CHO的核磁氢谱图。结果表明，实施例1制备的HA-CHO氧化度为10％。
实施例2
取0.6g(0.0015mol)数均分子量为24000的透明质酸钠(氧化度为40％)溶解在60mL去离子水中，得到透明质酸钠溶液；另取0.3388g(0.0015mol)高碘酸钠溶解于6mL去离子水中，得到高碘酸钠溶液；然后将高碘酸钠溶液逐滴加入到透明质酸钠溶液中，避光的条件下，在25℃反应5h。加入0.6mL的乙二醇继续避光搅拌30min终止氧化反应，将反应后的反应液加入到截留分子量为3500的透析袋中，在去离子水中透析提纯，再进一步冻干，得到具有式(Ⅰ)所示结构的醛基化透明质酸(HA-CHO)，其中，m＝24，n＝60。
对得到的HA-CHO进行核磁氢谱数据分析，结果如图2所示。图2为本发明实施例2的HA-CHO的核磁氢谱图。结果表明，实施例2制备的HA-CHO氧化度为40％。
实施例3
取0.2g(0.0005mol)数均分子量为40000的透明质酸钠(氧化度为20％)溶解在30mL去离子水中，得到透明质酸钠溶液；然后加入0.9185g(0.005mol)己二酸二酰肼并通过滴加HCl调整溶液pH值到4.75，加入0.5054g(0.0025mol)1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺和0.1517g(0.0015mol)N-羟基琥珀酰亚胺，引发反应；在20℃下反应4h后调整反应液的pH值到7.0，继续搅拌30min，将所述反应液加入到截留分子量为3500的透析袋中，在去离子水中透析提纯，再进一步冻干得到具有式(Ⅱ)所示结构的透明质酸-己二酸二酰肼衍生物(HA-ADH)，其中，x＝100，y＝20。
对得到的HA-ADH进行核磁氢谱数据分析，结果如图3所示。图3为本发明实施例3的HA-ADH的核磁氢谱图。结果表明，实施例3制备的HA-ADH的接枝率为20％。
实施例4
取1.0g(0.0025mol)数均分子量为24000的透明质酸钠(氧化度为50％)溶解在150mL去离子水中，得到透明质酸钠溶液；然后加入4.592g(0.025mol)己二酸二酰肼并通过滴加HCl调整溶液pH值到4.75，加入2.527g(0.0125mol)1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺和0.7585g(0.0075mol)N-羟基琥珀酰亚胺，引发反应；在25℃下反应6h后调整反应液的pH值到7.0，继续搅拌30min，将所述反应液加入到截留分子量为3500的透析袋中，在去离子水中透析提纯，再进一步冻干得到具有式(Ⅱ)所示结构的透明质酸-己二酸二酰肼衍生物(HA-ADH)，其中，x＝60，y＝30。
对得到的HA-ADH进行核磁氢谱数据分析，结果如图4所示。图4为本发明实施例4的HA-ADH的核磁氢谱图。结果表明，实施例4制备的HA-ADH的接枝率为50％。
实施例5
将0.675g(0.0025mol)六水合氯化铁溶解在5mL的DMF中，将0.207g(0.00125mol)对苯二甲酸溶解在5mL的DMF中，两者再混合反应，反应使用微波法，反应温度为120℃，反应时间为30min，洗涤后，得到具有式(Ⅲ)所示结构的MOFs。
将所述具有式(Ⅲ)所示结构的MOFs进行扫描电镜分析，结果如图5所示。图5为本发明实施例5的具有式(Ⅲ)所示结构的MOFs的SEM图。
将所述具有式(Ⅲ)所示结构的MOFs与QK肽质量比1：1共混搅拌6h，离心去上清，下层沉淀物冻干保存，得到负载MOFs(Drug@MOFs)。
将所述负载MOFs进行扫描电镜分析，结果如图6所示。图6为本发明实施例5的负载MOFs的SEM图。
从图5和图6可知，具有式(Ⅲ)所示结构的MOFs表面光滑，负载QK肽后变粗糙，这说明负载MOFs成功制备。
实施例6
将本发明实施例1制备的醛基化透明质酸HA-CHO溶解在pH7.4的Tris溶液中，得到质量分数为4％的HA-CHO溶液；将本发明实施例3制备的透明质酸-己二酸二酰肼衍生物HA-ADH溶解在pH7.4的Tris溶液中，得到质量分数为4％的HA-ADH溶液；将所述HA-CHO溶液和HA-ADH溶液混匀，所述具有式(Ⅰ)所示结构的醛基化透明质酸和具有式(Ⅱ)所示结构的透明质酸-己二酸二酰肼衍生物的质量比为1：1，得到复合水凝胶。
通过液氮速冻法将所述复合水凝胶快速冷冻，冻干后进行扫描电镜分析，结果如图7所示。图7为本发明实施例6的复合水凝胶的SEM图。从图7中可知，所述复合水凝胶具有联通的大孔结构，有利于药物从其中释放。
图8为本发明实施例6的复合水凝胶的成胶图。从图8可知，玻璃瓶倒置30s后水凝胶不流下，玻璃瓶倾斜放置30s后水凝胶仍保持原形状，证明成功制备水凝胶。
实施例7
将本发明实施例1制备的醛基化透明质酸HA-CHO溶解在含质量分数0.1％负载MOFs的pH7.4的Tris溶液中，得到质量分数为4％的HA-CHO混合溶液；将本发明实施例3制备的透明质酸-己二酸二酰肼衍生物HA-ADH溶解在含质量分数0.1％负载MOFs的pH7.4的Tris溶液中，得到质量分数为4％的HA-ADH混合溶液；将所述HA-CHO混合溶液和HA-ADH混合溶液混匀，所述具有式(Ⅰ)所示结构的醛基化透明质酸和具有式(Ⅱ)所示结构的透明质酸-己二酸二酰肼衍生物的质量比为1：1，得到复合水凝胶；所述复合水凝胶中，HA-CHO和HA-ADH的质量含量为95.24wt％，负载MOFs的质量含量为2.38wt％，pH7.4的Tris溶液的质量含量为2.38wt％。
通过液氮速冻法将所述复合水凝胶快速冷冻，冻干后进行扫描电镜分析，结果如图9所示。图9为本发明实施例7的复合水凝胶的SEM图。从图9中可知，所述复合水凝胶具有联通的大孔结构，有利于药物从其中释放，同时，负载MOFs的存在不改变所述复合水凝胶的大孔结构。
实施例8
将本发明实施例6制备的复合水凝胶取300μL置于旋转流变仪上，在温度为37℃、振幅γ为1％、频率f为1Hz条件下，测定水凝胶储能模量(G’)和损耗模量(G”)与时间的关系曲线。图10为本发明实施例8的复合水凝胶的流变学研究结果。从图10可知，在37℃时，所述复合水凝胶的储存模量在5000Pa左右，这对于药物传输来说已经足够，而较高的强度对周围组织形成较好的保护，这对于药物传输的伤口敷料材料而言是一个重要的性质。
实施例9
将本发明实施例7制备的复合水凝胶取300μL置于旋转流变仪上，在温度为37℃、振幅γ为1％、频率f为1Hz条件下，测定水凝胶储能模量(G’)和损耗模量(G”)与时间的关系曲线。图11为本发明实施例9的复合水凝胶的流变学研究结果。从图11可知，在37℃时，所述复合水凝胶的储存模量在2000Pa左右，与实施例8中结果相比，载药MOFs的加入对强度影响很大，极大的降低了强度。分析认为是多肽中的氨基取代HA-ADH中的氨基，与HA-CHO中的醛基进行席夫碱交联，降低了透明质酸骨架的交联度，使交联强度极大降低。
实施例10
将本发明实施例6制备的复合水凝胶加入一定量的DMEM高糖培养基制成聚合物浓度为30mg/mL的溶液，并在37℃培养箱中孵育24h。以NIH 3T3细胞系(NIH 3T3细胞系购买于中科院生物化学与细胞生物学研究所)为研究对象，将5千/孔细胞种于96孔板中，培养过夜。以实施例6制备的复合水凝胶为实验组，进行细胞毒性研究，结果如图12所示。图12为本发明实施例10中复合水凝胶的细胞CCK-8实验结果。从图12可知，实施例6制备的复合水凝胶毒性较低，细胞存活率在80％以上，这说明透明质酸复合水凝胶基本无细胞毒性。
实施例11
将本发明实施例5制备的MOFs加入一定量的DMEM高糖培养基制成聚合物浓度为600μg/mL的溶液，并在37℃培养箱中孵育24h。以NIH 3T3细胞系(NIH 3T3细胞系购买于中科院生物化学与细胞生物学研究所)为研究对象，将5千/孔细胞种于96孔板中，培养过夜。以实施例5制备的MOFs为实验组，进行细胞毒性研究，结果如图13所示。图13为本发明实施例11中MOFs的细胞CCK-8实验结果。从图13可知，实施例5制备的MOFs毒性较低，细胞存活率中80％以上，这说明MOFs基本无细胞毒性。
实施例12
将实施例5制备的负载MOFs(Drug@MOFs)加入到pH7.4的Tris缓冲液中，制备成1.5mg/mL的溶液，分装到三个离心管中，在设定的时间离心取上清液并及时补充，收集后测定上清液中药物的含量。将实施例7的复合水凝胶置于三个玻璃瓶中，并分别加入2mLTris缓冲液或2mL透明质酸酶溶液，在设定的时间取上清液并及时补充，收集后测定上清液中药物的含量。
图14是本发明实施例12中负载MOFs中、含负载MOFs的复合水凝胶中药物在PBS中释放时间的实验结果。实验结果表明，负载MOFs在4h内即可释放约总量50％的药物，表现出暴释现象；而将载药MOFs物理包埋到水凝胶后大大降低了释放速率，药物能够平缓的释放。实验结果表明，加入水凝胶后MOFs中的药物表现出缓释的行为，这对于减少药物暴释，实现药物的持续释放奠定了基础。
需指出的是，该水凝胶联合担载药物不局限于QK肽，也可以根据需要变成各种激动剂、抑制剂及其他药物和小分子蛋白或多肽类药物等。
实施例13
将实施例6和实施例7制备的复合水凝胶取200μL置于五个玻璃瓶中，并分别加入2mLTris缓冲液或2mL透明质酸酶溶液，分为四组，在设定的时间弃上清液称量水凝胶的剩余质量，并及时补充上清液。
图15为本发明实施例13中复合水凝胶的体外降解实验结果。实验结果表明，含透明质酸酶组约48h降解完全，不含酶组则为72h完全降解；同时含MOFs组的水凝胶溶胀程度增加，降解速度变慢。实验结果表明，加入透明质酸酶后水凝胶降解加快，加入载药MOFs在一定程度上可减缓水凝胶降解，这对于减少药物爆释，实现药物的持续释放奠定了基础。同时降解速度匹配伤口敷料更换速度，更利于伤口愈合。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (10)

1.一种复合水凝胶，包括：
物质a 28.15wt％～97.85wt％；
负载MOFs 0.02wt％～70.5wt％；
溶媒介质 1wt％～4.75wt％；
上述各组份用量之和为100％；
所述物质a包括具有式(Ⅰ)所示结构的醛基化透明质酸和具有式(Ⅱ)所示结构的透明质酸-己二酸二酰肼衍生物；
Figure FDA0003468836840000011
其中，m、n、x、y为聚合度，2.5≤m≤62.5、25≤n≤125、25≤x≤125、5≤y≤62.5；
所述负载MOFs包括具有式(Ⅲ)所示结构的MOFs和负载物；
所述负载物包括药物和/或生物活性组分。
2.根据权利要求1所述的复合水凝胶，其特征在于，所述药物包括激动剂、抑制剂、小分子蛋白和多肽类药物中的至少一种；
所述活性组分包括QK肽；
所述小分子蛋白和多肽类药物的水力学尺寸不超过3nm。
3.根据权利要求1所述的复合水凝胶，其特征在于，所述具有式(Ⅲ)所示结构的MOFs和负载物的质量比为1：0.5～2。
4.根据权利要求1所述的复合水凝胶，其特征在于，所述具有式(Ⅰ)所示结构的醛基化透明质酸和具有式(Ⅱ)所示结构的透明质酸-己二酸二酰肼衍生物的质量比为0.5～2：1。
5.根据权利要求1所述的复合水凝胶，其特征在于，所述溶媒介质包括水、生理盐水、缓冲溶液、组织培养液或体液。
6.一种权利要求1所述的复合水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
将负载MOFs溶于溶媒介质中，得到的混合溶液与具有式(Ⅰ)所示结构的醛基化透明质酸和具有式(Ⅱ)所示结构的透明质酸-己二酸二酰肼衍生物混匀，得到复合水凝胶。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述负载MOFs按照以下方法制备：
将六水合氯化铁和对苯二甲酸反应，制备具有式(Ⅲ)所示结构的MOFs，将所述具有式(Ⅲ)所示结构的MOFs与负载物搅拌混合，得到负载MOFs；
所述六水合氯化铁和对苯二甲酸的摩尔比为0.5～2：1；
所述反应的温度为80～150℃，时间为15～60min。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述具有式(Ⅰ)所示结构的醛基化透明质酸按照以下方法制备：
将高碘酸钠溶液逐滴滴加到透明质酸钠溶液中，搅拌反应，得到的反应液中加入乙二醇终止反应，得到的反应液经过透析提纯，冻干，得到具有式(Ⅰ)所示结构的醛基化透明质酸。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述高碘酸钠溶液的质量浓度为0.00125～0.05mg/L；
所述透明质酸钠溶液的质量浓度为0.005～0.05mg/L；
所述透明质酸和高碘酸钠的摩尔比为0.5～2：1；
所述乙二醇占所述反应液体积的5％～20％；
所述搅拌反应的温度为0～37℃，时间为4～24h；
所述搅拌反应在避光的条件下进行。
10.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述具有式(Ⅱ)所示结构的透明质酸-己二酸二酰肼衍生物按照以下方法制备：
将透明质酸钠溶液与己二酸二酰肼混合，得到混合溶液，调整所述混合溶液的pH值为4.0～5.5，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺引发反应，反应结束后，调整反应液的pH值为7.0～7.5，经过透析提纯，冻干，得到具有式(Ⅱ)所示结构的透明质酸-己二酸二酰肼衍生物；
所述透明质酸钠、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺和己二酸二酰肼的摩尔比为1：2～10：1～5：5～20；
所述透明质酸钠溶液的质量浓度为0.005～0.05mg/L；
所述反应的温度为0～37℃，时间为4～24h。
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