KR20200115819A - 금속-유기프레임워크 포함 항균 하이드로겔 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 금속-유기프레임워크 화합물 및 하이드로겔을 포함하는 항균 하이드로겔에 관한 것이다. 본 발명의 금속-유기프레임워크 화합물 포함 하이드로겔은 항균 활성이 우수하여 다양한 하이드로겔 제품에 활용 가능하다.
Description
본 발명은 금속-유기프레임워크 화합물을 포함하는 항균 하이드로겔에 관한 것이다. 본 발명의 금속-유기프레임워크 화합물 포함 하이드로겔은 항균 활성이 우수하여 다양한 하이드로겔 제품에 활용 가능하다.
하이드로겔은 물을 분산매로 하는 겔(gel)로, 하이드로졸이 냉각으로 인하여 유동성을 상실하거나 3차원 망목 구조와 미결정 구조를 갖는 친수성 고분자가 물을 함유하여 팽창하거나 하여 형성된다. 전해질 고분자의 히드로겔은 고흡수성을 나타내는 것이 많으며 흡수성 고분자로서 다방면에 실용화되어 있다.
하이드로겔은 물에 녹지는 않지만 자체 무게보다 여러 배 이상의 물을 흡수할 수 있는 특성이 있다. 이러한 특성을 이용하여 상처 부위에서 삼출물 흡수에 의한 습윤 환경을 조성하여 흉터를 최소화하거나 흉터 없이 효과적으로 상처를 치료할 수 있으며, 수술 시 장관의 유착을 방지하기 위해 의학 분야에도 응용되고 있는 등 그 용도가 다양하다. 특히 최근에는 콘택트렌즈에 사용되며 생체 의학적으로 인공 디스크, 인공연골 등의 여러 분야에서 그 용도에 대한 연구가 이루어지고 있다.
하이드로겔 제조에 이용되는 고분자로 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol, PVA), 히알루론산(hyaluronic acid), 알긴산(alginic acid), 펙틴(pectin), 키토산(chitosan) 등 많은 합성 또는 천연 고분자들이 있다.
일반적으로 상처 치료 속도는 건조한 상태에서 치료하는 경우보다 수분환경을 유지하는 경우에 더 빠르다. 이 경우 상처가 완전히 치료되기까지 일정 기간의 시간을 필요로 하므로 그 기간 동안 환부의 감염을 효과적으로 막을 수 있어야 한다. 따라서, 상처 치료용 드레싱은 장시간 동안 상처에 수분을 유지할 수 있어야 하며, 삼출물 등의 체액을 잘 흡수할 수 있어야 한다. 또한 박테리아 등으로부터 상처의 감염을 막을 수 있어야 하며, 상처나 피부에 부착과 탈착이 용이해야 한다. 상처 치료 과정을 보기 위해 투명한 것이 보다 좋으며, 산소 투과성 및 취급, 저장 용이성 또한 필요하다.
하이드로겔(hydrogel)은 70% 이상의 수분을 함유하고 있어, 화상 치료나 습윤 상태가 유지되는 조건에서 사용될 수 있다. 또한, 체액, 혈액 등 생체 조직과 친화성이 있기 때문에 운드 드레싱(wound dressing)이외에 콘택트렌즈, 연골 등에도 사용이 가능하다. 이러한 하이드로겔은 수분을 함유할 수 있도록 3차원 망상 구조를 갖는 것이 대부분이며, 주로 카르복실기(COOH), 카르복스이미드기(CONH), 술폰산기(SO3H) 등의 친수성 작용기를 갖고 삼투압이나 모세관 현상에 의해 수분을 함유한다. 하이드로겔이 다량의 수분을 함유하고 있으면서도 물에 용해되지 않는 까닭은 정전기적, 친유성 상호 작용뿐만 아니라 고분자 쇄 사이의 결합 구조 때문이다.
그러나 상기와 같은 하이드로겔들은 함수특성 때문에 상처 부위에 습윤 환경을 조성할 수 있는 장점은 있지만, 그 자체로는 항균 활성이 없어 세균에 의한 감염이 문제가 되는 경우가 있다.
상처치료에 항균 활성은 중요한 요소이다. 특히, 황색포도상구균(Staphylococcus aureus)과 같은 화농성 균은 상처 치료를 어렵게 하며, 감염이 발생하면 항생제를 투여하여야 하는 경우가 많다. 감염과 상처회복과정에는 상처 부위의 pH도 관여되는데, 상처 및 염증에 대한 pH의 영향에 관한 연구에서는 상처가 회복되는 과정에서 상처 부위에 산성 환경이 조성되면 세균의 증식이 억제되고, 상처 부위의 치유 속도가 빨라질 수 있다고 보고하고 있다.
콘텍트렌즈의 경우도 항균 기능이 요구되고 있다.
금속-유기프레임워크 (Metal-Organic Framework, MOF)는 지난 몇 십 년 동안, 에너지 관련 가스 저장 (H2 및 CH4), CO2 포집 / 분리, 탄화수소 분리, 촉매분야 및 양성자 전도와 같은 광범위한 응용 분야에서 많은 관심을 끌어 왔다. 최근에 높은 다공성 및 규칙적인 구조 특성으로 인해 금속-유기프레임워크는 생물학 및 의학 분야로 그 용도를 확장하고 있다.
한편, 다제 내성 박테리아가 생겨나서 전통 약물의 발전을 위협하면서, Cu, Zn, Co, Ag를 포함하는 전이 금속 이온과 금속 나노 입자가 박테리아 세포에 영향을 미치는 새로운 항균제 대체물질로 주목 받고 있다. 금속 나노 입자는 나노 미터 효과 및 높은 표면적/부피 비율과 같은 고유한 특성으로 인해 우수한 항 박테리아 활성을 나타낸다. 그러나, 나노 입자 형태로 도달한 과도한 금속 이온은 박테리아뿐만 아니라 정상 조직에도 해로울 것으로 예상되고 있다.
이 문제를 해결하기 위해 많은 연구자들이 생물 활성 금속 이온을 유기 리간드에 배위시킴으로써 금속 이온을 포착하려고 하였다. 관련하여, 대한민국 공개특허 2009-0046888 등에서 구리를 포함하는 금속 유기 골격 물질의 제조 방법을 제시하고 있으나 상기 문헌에는 항균제의 활성 가능성에 대한 보고는 없다.
이에 본 발명은 금속-유기프레임워크 (Metal-Organic Framework, MOF)를 포함하여 항균활성을 갖는 하이드로겔을 제공하고자 한다.
본 발명은 금속-유기프레임워크 (Metal-Organic Framework, MOF) 포함 하이드로겔을 포함하는 항균제를 제공하고자 한다.
본 발명은 항균성을 갖는 하이드로겔을 간편하고 재현성 있는 방법으로 제조하는 방법을 제공하고자 한다.
본 발명은 항균성 하이드로겔을 포함하여 항균성이 우수한 제품을 제공하고자 한다.
상기 목적 달성을 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1의 금속-유기프레임워크 화합물 및 하이드로겔을 포함하는 항균 하이드로겔을 제공한다.
[화학식 1]
[M2(L1)2(μ-L2)]·x(H2O)
상기 식에서 M은 Cu, Zn 또는 Co이고,
L1은 2개의 카복실레이트기를 가지는 탄화수소기이고,
L2는 비스(4-피리딜) 화합물 또는 그 유도체이고
x는 1 내지 10의 수이다.
본 발명은 하기 화학식 1의 금속-유기프레임워크 화합물 및 하이드로겔을 포함하는 항균제를 제공한다.
[화학식 1]
[M2(L1)2(μ-L2)]·x(H2O)
상기 식에서 M은 Cu, Zn 또는 Co이고,
L1은 2개의 카복실레이트기를 가지는 탄화수소기이고,
L2는 비스(4-피리딜) 화합물 또는 그 유도체이고
x는 1 내지 10의 수이다.
본 발명은 하기 화학식 1의 금속-유기프레임워크 화합물 및 하이드로겔을 자외선 하에서 반응시켜 항균 하이드로겔을 제조하는 방법으로
[화학식 1]
[M2(L1)2(μ-L2)]·x(H2O)
상기 식에서 M은 Cu, Zn 또는 Co이고,
L1은 2개의 카복실레이트기를 가지는 탄화수소기이고,
L2는 비스(4-피리딜) 화합물 또는 그 유도체이고
x는 1 내지 10의 수이고,
UV 빛의 세기는 1~200mW/cm2이고,
광개시제의 농도는 0.01~1% (w/v)이며
반응온도는 20~70℃이며,
반응 pH는 7.5~9 인 것을 특징으로 하는 항균 하이드로겔 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 상기 항균성 하이드로겔을 포함하는 항균성 제품을 제공한다.
본 발명은 항균 활성이 우수한 하이드로겔을 제공하는 효과가 있다. 본 발명은 금속-유기프레임워크 화합물을 물을 용매로 하는 비교적 마일드한 조건에서 제조할 수 있고 이를 혼합하여 비교적 간단한 방법으로 항균성을 갖는 하이드로겔을 제조하는 방법을 제공하는 효과가 있다. 본 발명의 금속-유기프레임워크 포함 항균 하이드로겔은 대장균(Escherichia coli), 및 포도상구균(Staphylococcus aureus), 과 같은 세균에 대해 항균활성이 우수하고 매우 안전하다는 장점이 있다. 따라서 상기 하이드로겔을 포함하는 제품은 항균성이 뛰어나다는 장점이 있다.
도 1은 본 발명의 하이드로겔 수지에 포함된 금속-유기프레임워크 화합물의 구조식을 도시한 것이다.
도 2는 본 발명의 금속-유기프레임워크 화합물의 결정 구조이다. 각각 물분자를 포함하는 [Cu2(Glu)2(bpy)] (a), [Cu2(Glu)2(bpa)] (b), [Cu2(Glu)2(bpe)] (c), 및 [Cu2(Glu)2(bpp)] (d) 를 도시하고 있다.
도 3에 금속-유기프레임워크 화합물 포함 하이드로겔 형성 반응의 모식도를 나타내었다.
도 4에 대장균에 대한 대조편((a)) 및 Cu-Glu-Bpe/하이드로겔((b))의 항균효과 결과를 도시하였다.
도 5에 황색포도상구균에 대한 대조편((a)) 및 Cu-Glu-Bpe/하이드로겔((b))의 항균효과 결과를 도시하였다.
도 6에 대장균에 대한 대조편((a)) 및 Co-Glu-Bpe/하이드로겔((b))의 항균효과 결과를 도시하였다.
도 7에 황색포도상구균에 대한 대조편((a)) 및 Co-Glu-Bpe/하이드로겔((b))의 항균효과 결과를 도시하였다.
도 8에 대장균에 대한 대조편((a)) 및 하이드로겔((b))의 항균효과 결과를 도시하였다.
도 9에 황색포도상구균에 대한 대조편((a)) 및 하이드로겔((b))의 항균효과 결과를 도시하였다.
도 2는 본 발명의 금속-유기프레임워크 화합물의 결정 구조이다. 각각 물분자를 포함하는 [Cu2(Glu)2(bpy)] (a), [Cu2(Glu)2(bpa)] (b), [Cu2(Glu)2(bpe)] (c), 및 [Cu2(Glu)2(bpp)] (d) 를 도시하고 있다.
도 3에 금속-유기프레임워크 화합물 포함 하이드로겔 형성 반응의 모식도를 나타내었다.
도 4에 대장균에 대한 대조편((a)) 및 Cu-Glu-Bpe/하이드로겔((b))의 항균효과 결과를 도시하였다.
도 5에 황색포도상구균에 대한 대조편((a)) 및 Cu-Glu-Bpe/하이드로겔((b))의 항균효과 결과를 도시하였다.
도 6에 대장균에 대한 대조편((a)) 및 Co-Glu-Bpe/하이드로겔((b))의 항균효과 결과를 도시하였다.
도 7에 황색포도상구균에 대한 대조편((a)) 및 Co-Glu-Bpe/하이드로겔((b))의 항균효과 결과를 도시하였다.
도 8에 대장균에 대한 대조편((a)) 및 하이드로겔((b))의 항균효과 결과를 도시하였다.
도 9에 황색포도상구균에 대한 대조편((a)) 및 하이드로겔((b))의 항균효과 결과를 도시하였다.
본 발명은 하기 화학식 1의 금속-유기프레임워크 화합물 및 하이드로겔을 포함하는 항균 하이드로겔을 제공한다.
[화학식 1]
[M2(L1)2(μ-L2)]·x(H2O)
상기 식에서 M은 Cu, Zn 또는 Co이고,
L1은 2개의 카복실레이트기를 가지는 탄화수소기이고,
L2는 비스(4-피리딜) 화합물 또는 그 유도체이고
x는 1 내지 10의 수이다.
본 발명의 하이드로겔에 포함되는 금속-유기프레임워크 화합물은 산화수, 상대 이온, 배위 모드, 리간드의 크기 및 가교 특성과 같은 금속 및 유기 리간드의 고유한 특성을 고려하여 설계되었다.
상기 금속-유기프레임워크 화합물은 물 분자가 결정화 되어 있고 인체에 무해하다.
본 발명의 금속-유기프레임워크 화합물의 금속은 구리, 아연 또는 코발트이다. 본 발명에서 구리, 아연 또는 코발트는 항균 효과를 높여 줄 수 있다.
본 발명의 L1은 분자 내에 2개의 카복실레이트기를 포함한 탄화수소기이다. 상기 L1은 바람직하게는 하기 화학식 2와 같다.
[화학식 2]
-OOC-R-COO-
상기 식에서 R은 결합, 또는 단일결합이나 이중결합을 가질 수 있는 탄소수 1~7의 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소기이다.
L1은 더욱 바람직하게는 말로네이트(malonat), 석시네이트(succinate), 퓨마레이트(fumarate), 글루타레이트(glutarate), 아디페이트(adipate) 또는 뮤코네이트(muconate)이다.
본 발명의 금속-유기프레임워크 화합물의 금속은 L2 리간드로 비스(4-피리딜) 또는 그 유도체가 결합되어 있다. 상기 비스(4-피리딜) 또는 그 유도체는 바람직하게는 하기 화학식 3과 같다.
[화학식 3]
상기 식에서
A는 결합, 또는 단일결합이나 이중결합을 가질 수 있는 탄소수 1~7의 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소기이다.
비스(4-피리딜)은 더욱 바람직하게는 4,4··-비피리딘(4,4··-bipyridine, bpy), 1,2-비스(4-피리딜)에탄(1,2-bis(4-pyridyl)ethane, bpa), 1,2-비스(4-피리딜)에텐(1,2-bis(4-pyridyl)ethene, bpe) 또는 1,3-비스(4-피리딜)프로판(1,3-bis(4-pyridyl)propane, bpp)이다.
이하 일예인 Cu-유기프레임워크 화합물을 예로 본 발명의 항균 하이드로겔에 포함되는 금속-유기프레임워크 화합물의 구조에 대해 설명한다.
본 발명의 Cu-글루타레이트 금속-유기프레임워크는 모두 monoclinic C2/c 스페이스 그룹에서 결정화되었다. 단결정 X- 선 연구는 본 발명의 금속-유기프레임워크 모두가 글루타레이트에 의해 연결된 패들-휠(paddle-wheel) Cu2 이핵 단위를 포함하여 2 차원 (2D)시트 형상을 이루고 있다. 상기 2차원 시트는 비피리딜 리간드(L2)에 의해 연결되어 3 차원 (3D) 프레임워크를 형성한다 (도 1 및 도 2 참조). 도 2에서 [Cu2(Glu)2(μ-L2)]x(H2O) 식에서 L2가 bpy인 경우의 3D 프레임워크를 (a)에, bpa인 경우의 3D 프레임워크를 (b)에, bpe인 경우의 3D 프레임워크를 (c)에, 그리고 bpp인 경우의 3D 프레임워크를 (d)를 나타내고 있다. 용매인 물 분자의 수는 원소 분석 등으로부터 계산되었다. 4 개의 금속-유기프레임워크 화합물에서 각각의 Cu(II) 이온의 배위 구조는 4 개의 이쿼토리얼(equatorial) 카르복실레이트 O 원자 및 축 방향 피리딜 N 원자로 구성된 사각 피라미드 형태이다.
본 발명의 금속-유기프레임워크 화합물에서 용매화 물 분자는 1 차원 (1D) 채널에서 포획되어있다. 본 발명의 금속-유기프레임워크는 PLATON 분석에 기초하여 각각 공극 부피가 10~40부피%, 바람직하게는 15~35 부피%를 가지고 있다. 본 발명의 금속-유기프레임워크 화합물은 모두 규격화된(well-defined) 1D 채널을 포함하고 있으며, 적당한 기공 크기와 공극 부피를 가진 매우 유사한 기공 모양을 가지고 있다. 이러한 기공 및 공극부피가 항 박테리아 활성을 우수하게 하는 효과가 있는 것으로 생각된다.
상기 화학식 1의 금속-유기프레임워크 화합물은 바람직하게는
(a) 금속(II) 염 화합물, 2개의 카복실레이트기를 가지는 탄화수소 화합물 및 피리딜 화합물을 물에 혼합한 후 용해시키는 단계,
(b) 압력용기에서 25~100℃ 에서 12시간~10일 동안 반응시키는 단계 및
(c) 상기 반응 용액을 냉각시킨 후 생성된 고체를 회수하는 단계를 포함하여 제조될 수 있다.
상기 금속(II) 염 화합물은 금속의 질산염, 황산염, 탄산염, 염화염일 수 있다.
상기 2개의 카복실레이트기를 가지는 탄화수소 화합물은 바람직하게는 HOOCRCOOH (R은 결합이거나, 단일결합이나 이중결합을 가질 수 있는 탄소수 1~7의 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소기) 또는 그의 나트륨염, 칼슘염 또는 칼륨염이다.
물에 혼합할 때는 용해도를 높이기 위하여 초음파를 사용할 수 있으며, 필요 시 NaOH 수용액을 추가할 수 있다.
본 명세서에서 용어 "하이드로겔(hydrogel)"은 친수성 고분자가 공유 또는 비공유 결합으로 가교되어져 만들어진 3차원 망상구조물을 의미할 수 있다. 구성 물질의 친수성으로 인해 수용액 내 및 수성 환경 하에서 많은 양의 물을 흡수하며 팽윤하지만 가교 구조에 의해 용해되지 않는 성질을 가지고 있다. 따라서 구성성분과 제조방법에 따라 다양한 형태와 성질을 가진 하이드로겔이 만들어질 수 있으며 일반적으로 다량의 수분을 함유하고 있으므로 액체와 고체의 중간성질을 갖는 것일 수 있다.
본 발명의 하이드로겔 제조에 이용되는 고분자로 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol, PVA), 히알루론산(hyaluronic acid), 알긴산(alginic acid), 펙틴(pectin), 키토산(chitosan) 등 다양한 합성 또는 천연 고분자들 일 수 있고 바람직하게는 폴리에틸렌글리콜이다.
본 발명의 하이드로겔은 바람직하게는 말단에 SH, NH2, epoxide기 등을 갖는 상기 고분자와 말단에 이중결합을 갖는 작용기를 갖는 상기 고분자와의 가교반응에 의해 생성될 수 있다. 말단에 이중결합을 갖는 작용기는 아크릴산기, 메타크릴산기, 글라이시딜 메타크릴레이트 등일 수 있다.
본 발명의 하이드로겔은 100~10,000의 중합도를 가질 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1의 금속-유기프레임워크 화합물 및 하이드로겔을 포함하는 항균 하이드로겔을 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 1]
[M2(L1)2(μ-L2)]·x(H2O)
상기 식에서 M은 Cu, Zn 또는 Co이고,
L1은 2개의 카복실레이트기를 가지는 탄화수소기이고,
L2는 비스(4-피리딜) 화합물 또는 그 유도체이고
x는 1 내지 10의 수이다.
본 발명의 금속-유기프레임워크 화합물 포함 하이드로겔 형성 반응의 일예의 모식도를 도 3에 나타내었다.
상기 도 3을 부가 설명하면, 4-arm이고 SH를 포함하는 고분자와 직쇄이고 디아크릴레이트 작용기를 갖는 고분자가 섞이는 순간부터 미카엘타입 부가반응(Michael type addition)도 일어나서 화학적 가교가 일어나기 시작한다. 상기 반응은 UV의 빛의 세기, 광개시제의 농도뿐만 아니라 온도와 용매의 pH, 용질의 농도에 의존한다. 본 발명에서 UV 빛의 세기는 1~200mW/cm2 까지 다양하게 조절될 수 있고 광개시제의 농도는 바람직하게 0.01~1% (w/v)이며 온도는 바람직하게는 20~70℃이다. 온도가 높을수록 화학적 가교결합이 빨라진다. 또한, 용매의 pH는 높을수록 반응이 잘 일어나는데 본 발명에서 pH는 바람직하게는 7.5~9 정도이며 용질(고분자)의 총 농도는 1~15wt%로 조절될 수 있다. 용질의 농도가 높을수록 강도가 높은 수화젤이 제작 된다.
이하 폴리에틸렌글리콜설퍼하이드릴(4-arm PEG-SH)과 폴리에틸렌글리콜디아크릴레이트(PEG-DA)를 일예로 본 발명의 금속-유기프레임워크 화합물 포함 항균 하이드로겔의 제조 방법을 구체적으로 설명한다. 그러나 본 발명이 하기 제조 방법에 한정되지는 않는다.
본 발명의 금속-유기프레임워크 화합물 및 하이드로겔 포함 항균 하이드로겔은
첫 번째 E-튜브(E-tube)에 4-arm 폴리에틸렌글리콜설퍼하이드릴(4-arm PEG-SH)을 넣고 여기에 인산완충식염수(Phosphate buffer saline, PBS)를 넣어 녹인다.
두번째 E-튜브(E-tube)에 선형 폴리에틸렌글리콜디아크릴레이트(linear PEG-DA)를 넣고 여기에 PBS를 넣고 녹인다.
필요한 경우 각각의 용액에 소량의 1N NaOH를 넣어줘서 pH을 8.2정도로 맞춘다.
MOF를 첫번째 튜브에 넣고 분산시킨다.
두번째 E-튜브에 있는 linear PEG-DA를 MOF가 있는 첫번째 E-튜브로 옮기고 섞어 준다.
에탄올에 녹인 UV 광개시제(5% w/v)를 0.1% w/v이 되도록 넣어준다.
일정 몰드(mold)에 옮기고 UV light (200mW/cm2)를 5분간 조사하면 MOF가 물리적으로 포집된 UV 광가교 된 수화젤이 형성된다.
본 발명의 금속-유기프레임워크 화합물 및 하이드로겔을 포함하는 항균 하이드로겔은 항균 활성을 가진다. 본 발명은 금속-유기프레임워크 화합물 및 하이드로겔을 포함하는 항균제를 제공한다.
본 발명은 상기 금속-유기프레임워크 화합물이 금속-유기프레임워크 및 하이드로겔 포함 항균 하이드로겔 총 중량 대비 0.001 내지 5중량%, 바람직하게는 0.05 내지 1중량% 포함될 수 있다. 금속-유기프레임워크가 상기 범위로 포함될 때 상기 하이드로겔의 함수율이 우수하며, 우수한 항균 효과를 나타낼 수 있다. 또한 금속-유기프레임워크 화합물과 하이드로겔의 혼합이 적절하게 이루어지며 경제적이다.
본 발명의 조성물은 특히 대장균(Escherichia coli) 및 황색포도상구균(Staphylococcus aureus) 과 같은 세균에 대한 항균활성이 우수하다.
본 발명은 금속-유기프레임워크 화합물 포함 항균 하이드로겔을 포함하는 항균 제품을 제공한다.
상기 항균 제품으로 항균 부직포, 항균 습윤밴드, 드레싱, 연골조직, 콘텍트렌즈 등을 들 수 있다.
이하 일 실시예를 통하여 본 발명을 구체적으로 설명한다. 그러나 본 발명이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
제조예. [M
2
(Glu)
2
(L2)]·x(H
2
O)의 제조
1. [Cu
2
(Glu)
2
(bpy)]·3(H
2
O)
Cu(NO3)2 ·3H2O (0.193 g, 0.8 mmol), 글루타르산 (0.317 g, 2.4 mmol) 및 4,4'-비피리딘 (0.374 g, 2.4 mmol)을 포함하는 증류수 20 mL 용액에 대해 초음파 처리를 하고, 테프론으로 라이닝 된 고압 용기에 넣었다. 용기를 80 ℃의 오븐에 48 시간 동안 두었다. 실온으로 냉각시킨 후, 청록색 블록 결정을 여과에 의해 회수하고, 증류수로 세척하고, 공기 중에서 밤새 건조시켰다. 수율은 0.028g이었다. [Cu2(C5H6O4)2(C10H8N2)]·3(H2O) (MW=597.5)
2. [Cu
2
(Glu)
2
(bpa)]·3(H
2
O)
1.0 M NaOH (2 mL)를 함유하는 증류수(200 mL) 중에 Cu(NO3)2·3H2O (0.48 g, 2.0 mmol), 글루타르산 (0.26 g, 2.0 mmol) 및 1,2- 비스(4-피리딜)에탄 (0.18 g, 1.0 mmol) 을 넣고 이를 테프론으로 라이닝 된 고압 용기에 넣었다. 용기를 80 ℃의 오븐에 48 시간 동안 두었다. 실온으로 냉각시킨 후, 청록색 결정 바늘을 얻었다. 이를 여과에 의해 회수하고, 증류수로 세척하고, 공기 중에서 밤새 건조시켰다. 수율은 0.40 g이었다. [Cu2(C5H6O4)2(C12H12N2)]·3(H2O) (MW=625.6)
3. [Cu
2
(Glu)
2
(bpe)]·6(H
2
O)
1.0 M NaOH (2 mL)를 함유하는 증류수 (200 mL)에 Cu(NO3)2·3H2O (0.48g, 2.0mmol), 글루타르산 (0.26g, 2.0mmol) 및 1,2-비스(4-피리딜)에틸렌 (0.18g, 1.0mmol)을 넣고 이를 테프론으로 라이닝 된 고압 용기에 넣었다. 용기를 80 ℃의 오븐에 48 시간 동안 두었다. 실온으로 냉각시킨 후, 청록색 결정 바늘을 여과에 의해 회수하고, 증류수로 세척하고, 공기 중에서 밤새 건조시켰다. 수율은 0.46 g이었다. [Cu2(C5H6O4)2(C12H10N2)]·6(H2O) (MW=677.7)
4. [Cu
2
(Glu)
2
(bpp)]·6(H
2
O)
Cu(NO3)2·3H2O (0.060g, 0.25mmol), 글루타르산 (0.033g, 0.25mmol), 1,3- 비스(4- 피리딜)프로판 (0.046g, 0.25mmol) 및 우레아 0.052 g, 0.87 mmol)의 용액을 실온에서 7 일 동안 방치 하였다. 터키석형 결정을 여과에 의해 회수하고, 증류수로 세척하고, 공기 중에서 밤새 건조시켰다. 수율은 0.033 g이었다. [Cu2(C5H6O4)2(C13H14N2)]·6(H2O) (MW=693.7)
상기 화합물의 구조분석 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
| 1 | 2 | 3 | 4 | |
| Empirical formula | C20H26Cu2N2O11 | C22H30Cu2N2O11 | C22H34Cu2N2O14 | C23H38Cu2N2O14 |
| Formula weight | 597.5 | 625.6 | 677.7 | 693.7 |
| Temperature (K) | 296(2) | 223(2) | 296(2) | 296(2) |
| Wavelength (?) | 0.71073 Å | 0.71073 Å | 0.71073 Å | 0.71073 Å |
| Space group | C 2/c | C 2/c | C 2/c | C 2/c |
5. [Co
2
(Glu)
2
(bpa)]의 제조
DMF (20 mL) 중에 Co(NO3)2·6H2O (0.232 g, 0.8 mmol), 글루타르산 (0.317 g, 2.4 mmol) 및 1,2-bis(4-pyridyl)ethane (0.442 g, 2.4 mmol)을 포함하는 용액에 대해 초음파 처리하고 테프론으로 라이닝 된 고압 용기에 넣었다. 용기를 130 ℃의 오븐에 48 시간 동안 두었다. 실온으로 냉각시킨 후, 결정을 여과에 의해 회수하고, DMF로 세척하고, 공기 중에서 밤새 건조시켰다. 수율은 0.028g이었다. [Co2(C5H6O4)2(C12H12N2)] (MW=562.3)
6. [Co
2
(Glu)
2
(bpe)]의 제조
DMF (20 mL) 중에 Co(NO3)2·6H2O (0.232 g, 0.8 mmol), 글루타르산 (0.317 g, 2.4 mmol) 및 1,2-비스(4-피리딜)에틸렌 (0.437 g, 2.4 mmol)을 포함하는 용액에 대해 초음파 처리하고 테프론으로 라이닝 된 고압 용기에 넣었다. 용기를 130 ℃의 오븐에 48 시간 동안 두었다. 실온으로 냉각시킨 후, 결정을 여과에 의해 회수하고, DMF로 세척하고, 공기 중에서 밤새 건조시켰다. 수율은 0.028g이었다. [Co2(C5H6O4)2(C12H10N2)] (MW=560.3)
7. [Zn
2
(Glu)
2
(bpe)]·2(H
2
O)의 제조
Zn(NO3)2·6H2O (0.0304g, 0.1mmol)와 글루타르산 (0.0133g, 0.1mmol)을 4mL H2O에 녹인 용액위에 1,2-bis(4-pyridyl)ethylene (0.0376g, 0.2mmol)을 녹인 4mL 아세토나이트라일 용액을 조심스럽게 올린다. 2주 동안 방치 후 결정을 얻을 수 있다. 수율은 0.0287g이다. [Zn2(C5H6O4)2(C12H10N2)]·2(H2O) (MW=609.3
실시예 1. [Cu
2
(Glu)
2
(bpe)]·6(H
2
O) 포함 하이드로겔의 제조
첫번째 E-튜브(E-tube)에 4arm 폴리에틸렌글리콜설퍼하이드릴(4-arm PEG-SH) 20mg을 넣는다. 여기에 인산완충식염수(Phosphate buffer saline, PBS) 150uL를 넣고 휘저어주어(voltexing) 녹인다.
두번째 E-튜브(E-tube)에 선형 폴리에틸렌글리콜디아크릴레이트(linear PEG-AC) 13.6mg을 넣는다. 여기에 PBS 150uL를 넣고 휘저어주어 녹인다.
각각의 용액에 소량의 1N NaOH를 넣어줘서 pH을 8.2정도로 맞춘다.
MOF를 첫번째 E-튜브에 넣고 피펫(pipet)으로 분산시킨다.
두번째 E-튜브에 있는 linear PEG-AC를 MOF가 있는 첫번째 E-튜브로 옮기고 휘저어 섞어 준다.
일정 몰드(mold)에 피펫을 이용해 옮기면 MOF가 물리적으로 포집된 수화젤이 형성된다.
상기 반응 결과 총 고분자의 무게는 33.6mg, 용매의 부피는 300uL, 고분자의 농도는 약 10wt% 이다.
Thiol:acryl=1:1 molar ratio (1:0.68 weight ratio)
실시예 2. Cu-MOF 포함 하이드로겔의 제조
[Cu2(Glu)2(bpe)]·6(H2O) 대신 [Cu2(Glu)2(bpa)]·3(H2O)를 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 같이 수행하여 하이드로겔을 제조하였다.
실시예 3. Co-MOF 포함 하이드로겔의 제조
[Cu2(Glu)2(bpe)]·6(H2O) 대신 [Co2(Glu)2(bpe)]를 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 같이 수행하여 하이드로겔을 제조하였다.
실시예 4. Zn-MOF 포함 하이드로겔의 제조
[Cu2(Glu)2(bpe)]·6(H2O) 대신 [Zn2(Glu)2(bpe)]·2(H2O)를 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 같이 수행하여 하이드로겔을 제조하였다.
실시예 5. MOF 포함 하이드로겔의 함수율
[Cu2(Glu)2(bpe)]·6(H2O), [Co2(Glu)2(bpe)] 및 [Zn2(Glu)2(bpe)]·2(H2O) 포함 하이드로겔의 함수율을 측정하여 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다. 하기 표에서 control은 MOF를 포함하지 않는 하이드로겔이다.
| Sample | Control | Cu-Glu-BPE | Co-Glu-BPE | Zn-Glu-BPE |
| Swelling ratio | 20.1±1.3 | 21.9±0.5 | 24.7±0.3 | 24.9±0.9 |
Swelling ratio = Ws/Wd
Ws = 함수된 하이드로겔 무게
Wd = 건조한 하이드로겔 무게
상기 표 2에 의하면 본 발명의 MOF 포함 하이드로겔은 하이드로겔 단독 대비 함수율이 더 높은 것을 알 수 있고, 따라서 함수가 필요한 제품에 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있다.
시험예 1 ~ 2. [Cu
2
(Glu)
2
(bpe)]·6(H
2
O) 포함 하이드로겔 항균시험
실시예 1에서 제조한 [Cu2(Glu)2(bpe)]·6(H2O) 포함 항균 하이드로겔을 이용하여 하기와 같은 절차로 항균효과를 측정하였다. 대조군에 대해서도 동일하게 진행하여 항균효과를 측정하였다.
1) 시료 준비: 하이드로겔을 이용하여 5cm x 5cm(두께 1cm 이내) 시험편을 준비한다.
2) 대조편 준비: 스토마커 필름(stomacher film) 5cm x 5cm을 이용하여 대조편을 준비한다.
3) 시험편 및 대조편 전면을 에탄올을 흡수시킨 가제 또는 탈지면으로 가볍게 2 ∼ 3회 닦은 후, 충분히 건조한다.
4) 멸균수를 사용해 균수가 2.5 ∼ 10 ×105 CFU/mL 가 되도록 조제하고, 접종원으로 한다.
5) 페트리디쉬(petri dish) 내에 시험편 또는 대조편을 넣고 시험면에 초기 세균수가 1.1~3.6x105 CFU/mL가 되도록 접종한다.
6) 37 ℃, 24시간동안 정치배양시킨다.
7) 생균수를 측정한다.
시험예 1. 대장균에 대한 항균효과
대장균에 대한 항균시험을 실시하고 결과를 하기 표 3 및 도 4에 나타내었다.
시험예 2. 황색포도상구균에 대한 항균효과
황색포도상구균에 대한 항균시험을 실시하고 결과를 하기 표 3 및 도 5에 나타내었다.
시험예 3 ~ 4. [Co
2
(Glu)
2
(bpe)] 포함 하이드로겔 항균시험
[Co2(Glu)2(bpe)] 포함 하이드로겔을 이용하여 시험예 1과 동일하게 실시하였다.
시험예 3. 대장균에 대한 항균효과
대장균에 대한 항균시험을 실시하고 결과를 하기 표 3 및 도 6에 나타내었다.
시험예 4. 황색포도상규균에 대한 항균효과
황색포도상구균에 대한 항균시험을 실시하고 결과를 하기 표 3 및 도 7에 나타내었다.
비교시험예 1 ~ 2. 하이드로겔 항균시험
MOF를 포함하지 않는 PEG 하이드로겔을 이용하여 시험예 1과 동일하게 실시하였다.
비교시험예 1. 대장균에 대한 항균효과
대장균에 대한 항균시험을 실시하고 결과를 하기 표 3 및 도 8에 나타내었다.
비교시험예 2. 황색포도상구균에 대한 항균효과
황색포도상구균에 대한 항균시험을 실시하고 결과를 하기 표 3 및 도 9에 나타내었다.
| 시험항목 |
시험결과 | 시험방법 | 시험환경 | |||
| 초기농도 (CFU/mL) |
24시간 후 농도 (CFU/mL) |
세포감소율 (%) |
||||
| 대장균에 의한 항균시험 | BLANK | 1.1x105 | 5.9x106 | - | KCL-FIR-1003 : 2018 | (37.0±0.2)℃ |
| Cu-Glu-Bpe/PEG | 1.1x105 | < 10 | 99.9 | |||
| 황색포도상구균에 의한 항균시험 | BLANK | 3.5x105 | 6.7x106 | - | ||
| Cu-Glu-Bpe/PEG | 3.5x105 | < 10 | 99.9 | |||
| 대장균에 의한 항균시험 | BLANK | 1.1x105 | 5.9x106 | - | ||
| Co-Glu-Bpe/PEG | 1.1x105 | < 10 | 99.9 | |||
| 황색포도상구균에 의한 항균시험 | BLANK | 3.6x105 | 6.0x106 | - | ||
| Co-Glu-Bpe/PEG | 3.6x105 | < 10 | 99.9 | |||
| 대장균에 의한 항균시험 | BLANK | 1.1x105 | 5.9x106 | - | ||
| PEG | 1.1x105 | 5.7x106 | 3.3 | |||
| 황색포도상구균에 의한 항균시험 | BLANK | 3.6x105 | 6.0x106 | - | ||
| PEG | 3.6x105 | 5.6x106 | 6.6 | |||
CFU : Colony Forming Unit
사용균주 : Escherichia coli ATCC 8739
Staphylococcus aureus ATCC 6538P
상기 항균실험 결과에 의하면 본 발명의 금속-유기프레임워크 포함 항균 하이드로겔 수지가 다양한 균에 대해 항균효과가 우수함을 알 수 있다. 한편, 비교시험을 위하여 실시한 PEG 하이드로겔의 항균시험결과 PEG 하이드로겔은 항균성이 거의 없음을 알 수 있어, 본 발명의 항균성이 하이드로겔 자체에 의한 것이 아닌 것을 알 수 있다.
Claims (10)
- 하기 화학식 1의 금속-유기프레임워크 화합물 및 하이드로겔을 포함하는 항균 하이드로겔
[화학식 1]
[M2(L1)2(μ-L2)]·x(H2O)
상기 식에서 M은 Cu, Zn 또는 Co이고,
L1은 2개의 카복실레이트기를 가지는 탄화수소기이고,
L2는 비스(4-피리딜) 또는 그 유도체이고
x는 1 내지 10의 수이다. - 청구항 1에 있어서, L1이 하기 화학식 2의 기인 것을 특징으로 하는 항균 하이드로겔
[화학식 2]
-OOC-R-COO-
상기 식에서 R은 결합이거나, 단일결합이나 이중결합을 가질 수 있는 탄소수 1~7의 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소기이다. - 청구항 1에 있어서, L2가 하기 화학식 3의 화합물인 것을 특징으로 하는 항균 하이드로겔
[화학식 3]
상기 식에서
A는 결합이거나, 단일결합이나 이중결합을 가질 수 있는 탄소수 1~7의 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소기이다. - 청구항 1에 있어서, L2가 4,4'-비피리딘 (4,4'-bipyridine, bpy), 1,2-비스(4-피리딜)에텐(1,2-bis(4-pyridyl)ethene, bpe), 1,2-비스(4-피리딜)에탄(1,2-bis(4-pyridyl)ethane, bpa) 또는 1,3-비스(4-피리딜)프로판(1,2-bis(4-pyridyl)propane, bpp)인 것을 특징으로 하는 항균 하이드로겔
- 청구항 1에 있어서, 상기 하이드로겔은 말단에 SH, NH2 또는 epoxide기를 갖는 고분자와 말단에 이중결합 포함 작용기를 갖는 고분자와의 가교반응에 의해 생성되고 중합도는 100~10,000인 것을 특징으로 하는 항균 하이드로겔
- 청구항 5에 있어서, 상기 고분자는 폴리에틸렌글리콜인 것을 특징으로 하는 항균 하이드로겔
- 청구항 1에 있어서, 상기 금속-유기프레임워크를 항균 하이드로겔 총 중량 대비 0.001 내지 5중량% 포함하는 항균 하이드로겔
- 하기 화학식 1의 금속-유기프레임워크 화합물 및 하이드로겔을 포함하는 항균제를 제공한다.
[화학식 1]
[M2(L1)2(μ-L2)]·x(H2O)
상기 식에서 M은 Cu, Zn 또는 Co이고,
L1은 2개의 카복실레이트기를 가지는 탄화수소기이고,
L2는 비스(4-피리딜) 화합물 또는 그 유도체이고
x는 1 내지 10의 수이다. - 청구항 1의 항균 하이드로겔을 포함하는 항균 제품
- 청구항 9에 있어서, 항균 제품이 항균 부직포, 항균 습윤밴드, 드레싱, 연골조직 또는 콘텍트렌즈인 것을 특징으로 하는 항균 제품
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020190034804A KR102264090B1 (ko) | 2019-03-27 | 2019-03-27 | 금속-유기프레임워크 포함 항균 하이드로겔 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020190034804A KR102264090B1 (ko) | 2019-03-27 | 2019-03-27 | 금속-유기프레임워크 포함 항균 하이드로겔 |
Publications (2)
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Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020190034804A KR102264090B1 (ko) | 2018-06-04 | 2019-03-27 | 금속-유기프레임워크 포함 항균 하이드로겔 |
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