KR20030045730A - 항균성 하이드로겔 점착제 및 이를 포함하는 생체의료용전극 - Google Patents

항균성 하이드로겔 점착제 및 이를 포함하는 생체의료용전극 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항균성이 우수한 하이드로겔 점착제(hydrogel adhesives) 및 이를 포함하는 생체의료용 전극(biomedical electrode)에 관한 것으로서, 구체적으로는 고분자 단량체, 수용성 키토산 및 염(salt)을 함유하는 하이드로겔 조성물로부터 수득한 항균성이 우수한 하이드로겔 점착제 및 상기 하이드로겔 점착제를 포함하는 생체의료용 전극에 관한 것이며, 이들은 모두 항균성이 우수하여 미생물 감염 등의 오염으로부터 안전하게 보호될 수 있다.

Description

항균성 하이드로겔 점착제 및 이를 포함하는 생체의료용 전극{Antimicrobial hydrogel adhesives and biomedical electrode containing them}
본 발명은 항균성이 우수한 하이드로겔 점착제 및 이를 포함하는 생체의료용 전극에 관한 것이다.
보다 상세하게는 고분자 단량체, 수용성 키토산 및 염을 함유하는 하이드로겔 조성물로부터 수득한 항균성이 우수한 하이드로겔 점착제 그리고 상기 하이드로겔 점착제가 포함된 생체의료용 전극에 관한 것이다.
치료 과정에 이용되는 생체의료용 전극을 채용하는 장치로는 통증 경감을 위한 경피성 전기 신경 자극(transcutaneous electric nerve stimulation ; 이하"TENS"로 약칭함) 장치, 척추 측만 등과 같은 상태를 치료하기 위한 신경근육 자극(neuromuscular stimulation(NMS)) 장치, 환자의 심장 박동의 세동을 제거하기 위하여 포유동물 환자의 흉부 공동으로 전기적 에너지를 투여하는 제세동 전극(defibrillation electrodes)장치 또는 전기수술 과정중에 절개내로 투여된 전기적 에너지를 수용하기 위한 분산 전극(dispersive electrodes)장치 등이 있다. 또한 진단 과정에 이용되는 생체의료용 전극을 채용하는 장치로는 심전도 (Electrocardiogram(ECG))와 뇌전도(Electroencephalogram) 같은 신체 작용으로부터 발생하는 전기적 출력의 모니터 장치 등이 있다.
상기 치료용 생체전극 중에서 저주파 TENS 장치는 중추신경계의 손상으로 인하여 마비된 신경계나 근의 운동기능을 복원시키기 위하여 이용된다. 교통사고, 산업재해 및 뇌졸증과 같은 질병으로 인한 중추신경계의 손상은 운동 기능 및 감각 기능의 장애, 근위축, 허혈성괴사 등을 초래하며, 이러한 증상 중에서 감각 기능은 시일이 경과함에 따라서 어느 정도 회복되지만 운동 기능은 비교적 회복되지 않기 때문에 영구적인 후유증을 초래한다. 이러한 경우에 저주파 TENS 장치는 저주파로 신경이나 근육 손상을 가져온 부위에 자극을 주어 간접적으로 운동 효과를 창출하여 신경 및 근육의 기능을 재생, 치료하는데 사용되어지며, 이때 이용되는 생체의료용 전극은 통증 완화용 장치의 기계적 전기를 인체에 전기적 자극으로 전달하는 역할을 한다.
상기 생체의료용 전극은 기계적인 전기를 인체에 전기적 자극으로 유도, 전달하기 위하여 인체의 일부에 직접적으로 접촉시킬 필요가 있으나, 인체의 피부에생체의료용 전극을 접촉시킨 것 만으로는 생체의료용 전극과 피부가 전기적으로 접합되지 않고 생체의료용 전극과 피부의 불안정한 접촉에 의한 복잡한 전위나 임피던스가 생기기 때문에 전기적 자극을 정확하게 전달할 수 없다. 따라서, 통상 상기한 생체의료용 전극은 피부에 자극이 없음과 동시에 생체의료용 전극을 피부에 밀착시켜 안정한 전기적 자극을 유도, 전달할 수 있는 전도성 하이드로겔 점착제를 매개하여 생체에 부착시키도록 되어 있다.
즉, 저주파 TENS 장치는 기계적인 전기를 인체에 전기적 자극으로 전달하기 위하여 생체전극에 하이드로겔 점착제라는 전도성 매체를 사용하는데, 상기 전도성 하이드로겔 점착제의 임피던스 차이에 의한 미세전류 수용 정도에 따라서 전극의 품질이 평가되며 또한 점착력이 우수하지 못할 경우에는 전극의 반복사용 불가로 인하여 경제적인 가치가 저하된다.
의료용 하이드로겔은 일반적으로 폴리피롤리돈, 폴리히드록시아크릴레이트, 폴리비닐알코올, 폴리아미드, 아크릴산 등의 합성 고분자와 젤라틴, 한천 등 천연고분자에 글리세롤, 폴리에틸렌옥시드 등 증점제를 첨가하여 제조되어진다.
하이드로겔을 제조하는 방법으로는 화학적인 가교방법과 방사선적 가교방법이 사용된다. 화학적인 방법의 경우에는 개시제와 가교제를 사용하여 상기의 고분자를 가교시켜 하이드로겔을 제조하는 반면, 방사선적인 가교방법은 상기의 공정에 방사선, 예를 들어 자외선을 이용하여 상기의 하이드로겔 조성물을 가교시킨다.
화학적인 방법의 경우, 예를 들어 폴리비닐알코올은 포름알데히드를 가교제로 사용하고 냉동과 해동의 반복하면 가교가 가능하지만, 가교 후 잔여 알데히드의제거가 용이하지 않아서 알데히드에 의한 독성이 문제가 되며, 냉동과 해동의 반복에 의하여 제조된 하이드로겔은 기계적인 특성이 좋지 않아서 점착제로 사용하는 데에는 문제가 있다.
상기의 문제점을 해결하기 위하여 방사선 가교방법을 사용하여 하이드로겔 점착제를 제조하는 방법이 개발되었다. 방사선, 예를 들어 자외선을 이용하여 하이드로겔을 제조하는 공정에서는 개시제, 예를 들어 1-하이드록시시클로핵실펜닐케톤, 2,2-디메톡시-1,2-디펜닐에탄-1-온 또는 2-히드록시-2-메틸-1-펜닐프로판-1-온 등의 개시제나 가교제, 예를 들어 폴리에틸렌글리콜디메타크릴레이트, 폴리에틸렌글리콜메타크릴레이트 또는 폴리프로필렌글리콜메타크릴레이트 등을 사용하고 방사선의 조사량을 조절하여 조성물의 변화없이도 하이드로겔의 물리적 특성의 조절이 가능하다.
상기 방법으로 제조되는 하이드로겔은 3차원 망목 구조로 이루어지며 친수성 관능기와 모세관 또는 삼투압 현상에 의하여 다량의 수분을 함유하게 된다. 하이드로겔이 물에 용해되지 않는 이유는 약간의 정전기적과 친유적인 상호작용이 있기는 하지만 전반적으로는 공유결합에 의한 고분자 결합 특성에 기인한 것이며, 물을 흡수하면서도 기계적인 특성과 형태를 유지하는 것이 하이드로겔의 기본적인 요소이다.
의료용 하이드로겔은 혈액, 체액 및 생체조직과 친화성을 갖고 있어서 하이드로겔 점착제, 콘텍트렌즈, 화상드레싱제, 인공연골 등 생체의료용 재료 전반에 이용된다. 특히 전도성 하이드로겔 점착제는 상기의 특성을 유지하면서 전기적인특성과 생체 표면에 점착할 수 있는 특성을 보유해야 한다.
미국 특허 제5,258,421호에서는 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 폴리비닐락탐과 폴리우레탄을 사용하여 하이드로겔 드레싱제를 제조하는 방법에 대하여 기술하고 있다.
국제 특허 공개 제WO 00/06214호에서는 2-아크릴아미도-2-메틸프로판술폰산염 또는 술포프로필에스터염이 치환된 아크릴산, 폴리에틸렌글리콜디아크릴레이트, 플루로닉스(Pluronics, BASF) 등을 사용하여 생체 적합성이 우수한 전도성 하이드로겔을 제조하고 이를 생체의료용 전극, 화상치료용 드레싱제 등에 응용하였다.
미국 특허 제5,868,136호에서는 생체의료용 전극을 제조하기 위하여 염, 아크릴산, 비닐필롤리돈, 가교제, 두께조절제(thickening agent) 등을 조합하고 자외선 가교법을 이용하여 전도성 하이드로겔 점착제를 제조하였다. 상기 특허에서 하이드로겔 점착제는 다층구조를 갖도록 구성되어, 전극 접촉면과 피부 접촉면이 상이한 점착력을 가지는 특징이 있다.
그러나 상기의 전도성 하이드로겔 점착제는 미생물로부터의 오염방지 기능이 전무하여 생산 공정이나 사용중에 미생물에 오염되어 환자를 감염시키거나 또는 타환자에게까지 오염을 전이시킬 가능성이 매우 크다. 또한 생체의료용 전극의 생산에서부터 이동, 보관 및 사용에 이르는 기간 동안에 오염된 미생물이 증식하여 피해가 확산될 가능성이 있다.
특히 저주파 TENS 장치 등은 중추신경계의 마비로 인한 환자들이 이용하는 것이며 이러한 환자들은 오랜 병상생활로 인한 면역기능 약화와 피부 질환 등으로미생물로부터의 오염가능성과 타 환자로의 전이가능성이 매우 높다. 또한 저주파 TENS 장치의 생체의료용 전극은 현재 국내의 의료기 허가법상 1등급 비멸균 품목이고, 가정용 저주파치료기의 확대 보급이 증가하는 추세에 따라 상대적으로 면역성이 약한 유아나 어린이 그리고 노약자에게로의 오염 확대 가능성 또한 대두된다.
미국 특허 제5,420,197호에서는 폴리비닐락탐과 키토산을 혼합하고 방사선가교 가교하여 점착성 하이드로겔을 제조하는 방법에 대하여 기술하고 있다. 상기 특허에서는 제조된 하이드로겔을 화상치료용 드레싱제, 약물전달용 메트릭스젤, 화장용품 등에 응용하기 위하여 키토산과 비닐피롤리돈과의 상관관계에 대하여 기술하고 있다.
그러나 상기 특허에서는 키토산에 의한 항균 특성을 전혀 인지하지 못하였고, 이를 검증한 바도 전무하다.
본 명세서에서 인용한 모든 참조문헌들은 그 전체로서 본 명세서에 포함된다.
본 발명자는 기존 전도성 하이드로겔 점착제에 항균성을 부여하고자 노력한 결과, 하이드로겔 조성물에 수용성 키토산을 첨가하여 하이드로겔을 제조하면 하이드로겔의 항균성이 현저하게 향상되는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 항균성이 우수한 하이드로겔 점착제를 제조하는 방법 및 상기 방법에 의하여 제조되는 항균성 하이드로겔 점착제를 포함하는 생체의료용 전극을 제공하는 것이다.
도 1은 롤상으로 권회되어 있는 전도성 하이드로겔 점착제의 사시도이고,
도 2는 저주파 TENS 장치의 생체의료용 전극의 사시도이고,
도 3은 도 2의 단면도이고,
도 4는 도 2의 분리 사시도이고,
도 5a는 하이드로겔의 균주 용액과 접촉 시간에 따른 비부착 균주의 수를 나타내는 그래프이며,
도 5b는 도 5a의 시험예에 사용된 하이드로겔 점착제 시편의 상부 하이드로겔면에 부착되어 있는 대장균의 모습을 나타낸 전자현미경 사진이고,
도 5c는 도 5a의 시험예에 사용된 하이드로겔 점착제 시편의 하부 하이드로겔면에 부착되어 있는 대장균의 모습을 나타낸 전자현미경 사진이고,
도 6a는 하이드로겔의 균주 용액과 접촉 시간에 따른 항균능을 나타내는 그래프이며,
도 6b는 도 6a의 시험예에서 대장균을 수용액상에서 분리하여 관찰한 전자현미경 사진이고,
도 6c는 도 6a의 시험예에서 전도성 하이드로겔 점착제의 항균력에 의하여세포막이 파열되어 파쇄된 대장균의 전자현미경 사진이다.
* 도면의 주요부분에 대한 부호의 설명
1: 베이스; 1a: 베이스 점착제;
2: 연결선; 2a: 카본 섬유;
2b: 절연커버링; 2c: 연결단자;
3: 필름 전극; 4: 항균성 하이드로겔 점착제;
5: 이형 필름; 100: 생체의료용 전극
11: 보강재; 12b: 하부 항균성 하이드로겔;
12a: 상부 항균성 하이드로겔; 13a: 상부 이형 필름;
13b: 하부 이형 필름 200: 항균성 하이드로겔 점착제
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 고분자 단량체, 수용성 키토산 및 염을 포함하는 하이드로겔 조성물로부터 방사선 조사에 의하여 상기 고분자 단량체 및 수용성 키토산을 가교중합하여 수득하는 항균성이 우수한 하이드로겔을 제공한다.
또한 본 발명은 고분자 단량체, 수용성 키토산 및 염을 포함하는 하이드로겔 조성물을 혼합하는 단계 및 상기 하이드로겔 조성물에 방사선을 조사하는 단계를 포함하는 항균성 하이드로겔의 제조방법을 제공한다.
또한 본 발명은 본 발명에 의한 항균성 하이드로겔을 포함하는 생체의료용 전극을 제공한다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
우선 본 발명에서는 항균성 하이드로겔 조성물을 제공한다.
본 발명에 의한 하이드로겔 조성물은 고분자 단량체, 수용성 키토산 및 염을 포함하고, 선택적으로 증점제 및 자외선 개시제를 포함할 수 있다.
상기 고분자 단량체로는 통상적으로 하이드로겔의 제조에 사용될 수 있는 고분자 단량체는 모두 사용될 수 있으나, 아크릴산 및 비닐피롤리돈을 포함하는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 상기에 더하여 폴리에틸렌글리콜디메타크릴레이트를 포함한다.
고분자 단량체는 하이드로겔 조성물 총중량에 대하여 40 내지 50 중량%로 포함하는 것이 바람직하고, 구체적으로는 30 내지 40 중량%의 비닐피롤리돈, 5 내지15중량%의 아크릴산 및 0 내지 0.2 중량%의 폴레에틸렌글리콜디메타크릴레이트 를 포함한다.
상기 수용성 키토산은 시판되는 키토산 유도체를 사용할 수 있다.
자연계에 존재하는 키토산은 불용성이지만, 산(acids)으로부터 양성자를 받아 유도체가 되면 수용성이 된다.
구체적으로 본 발명에서는 하이드로겔 조성물 총중량에 대하여 3 내지 10 중량%의 수용성 키토산을 포함하는 것이 바람직하다.
생체의료용 재료(biomedical materials)의 생물학적 안정성을 확보하기 위해서는 미생물로부터의 오염방지 관리가 매우 중요하다. 미생물에 오염된 생체의료용 재료가 인체와 접촉하였을 때 환자의 상태에 따라서, 특히 수술이 진행되는 환자의 경우에는 치명적인 결과를 초래할 수 있다. 미생물은 액체안에서 부유해 있는 상태보다 생체의료용 재료 표면에 부착되어 있는 상태를 선호하며 하이드로겔 점착제의 경우 상기와 같은 미생물의 오염에 노출될 염려가 매우 크다. 미생물의 유착에 관여하는 요소들로는 미생물의 종류, 표면 전하와 같은 미생물의 특성과 재료의 화학적 조성, 그리고 표면 전하, 소수성(Hydrophobicity), 거칠기, 표면 에너지 등과 같은 재료 표면의 특성이 있다.
키틴은 게, 새우 등의 갑각류, 메뚜기, 귀뚜라미 등의 곤충류, 오징어, 문어 등의 연체동물에 다량 포함되어 있는 것으로, 상기 키틴을 탈에세틸화시켜 키토산을 제조한다. 따라서 키토산은 키틴의 탈아세틸 화합물을 총칭하는 것이며 지구상에서 셀룰로오스 다음으로 풍부한 천연 고분자이다.
키토산은 생체적합성, 항균성, 생체치유성 등이 우수하여 생체의료용 재료로 유용하며 키토산 수용액을 방사선 가교방법을 이용하여 가교화시키면 점착성이 우수한 고분자젤을 제조할 수 있다. 또한 키토산을 폴리비닐락탐, 폴리비닐피롤리돈, 아크릴산, 아크릴아마이드 등의 합성 고분자와 혼합한 다음 방사선 가교시켜 하이드로겔을 제조할 수 있으며, 상기 방법의 경우 점착성, 기계적 성질, 함수성 등이 우수하여 인공장기 재료를 포함한 생체의료용 재료 전반에 유용하게 이용되고 있다.
유끼다(Uchida)는 키토산이 아민기를 포함하고 있어 항균성을 갖는다고 주장한 바 있으며(Antimicrobial characteristics of chitin and chitosan,Food Chemistry, Vol. 2, pp 22-29; 1988), 휴즈(Hughes)는 키토산은 아민기의 수에 따라서 항균성이 다르게 나타나며 일반적으로 아민기의 수가 증가할수록 항균성이 증가한다고 기술하고 있다(The role of cellulosics in chitosan flocculation of Zymomonas mobilis,Biotechnology Techniques, Vol. 8, pp 541-546; 1994.)
키토산의 항균 작용의 원리에 대하여 알아보면, 우선 수용성 키토산은 암모늄 이온(NH2+)이 형성되어 양전하를 띄고 이러한 수용성 키토산이 중합되어 겔이 형성되면 하이드로겔의 표면은 양전하로 하전된다.
반면 박테리아와 같은 미생물의 세포는 세포막과 세포벽으로 구성되며 세포벽의 표면 전하는 카르복실기(COO-)와 같은 음전하로 하전되어 있어 양전하로 하전되어 있는 하이드로겔 점착제 표면과의 접촉이 발생하면 각 전하의 정전기적 힘으로 인하여 결합하게 된다. 즉, ⅰ) 미생물 세포 표면에 하이드로겔 점착제의 양전하 흡착 및 결합 (adsorption) 단계 이후에 ⅱ) 하이드로겔 점착제 양전하의 미생물 세포벽 투과 및 이동 (diffusion); ⅲ) 하이드로겔 점착제 양전하의 미생물 세포막과 결합 (binding); ⅳ) 미생물 세포막의 파괴 (disruption); ⅴ) 미생물의 파괴된 세포막으로부터 칼륨이온, 데옥시리보핵산(DNA), 리보핵산(RNA)와 같은 세포막 구성체의 방출(releasing); 및 ⅵ) 미생물 세포의 파괴(death)의 단계로 미생물 해리(bacterocide) 과정이 진행된다.
따라서 수용성 키토산이 함유된 본 발명의 하이드로겔은 그 표면이 양전하로 하전되어 미생물의 세포벽과 정전기적으로 결합하게 되고 이어 미생물 해리 과정을 통하여 항균력을 가지게 되는 것이다.
상기 염은 통상 전도성 하이드로겔의 제조시에 이용될 수 있는 염은 모두 이용할 수 있으나, 염소 이온을 방출할 수 있는 염을 포함하는 것이 바람직하고 염화칼륨을 포함하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 조성물에는 선택적으로 증점제가 포함될 수 있는데, 통상 하이드로겔의 제조에 사용되는 증점제는 모두 이용될 수 있다. 증점제로는 폴리에틸렌옥시드를 사용하는 것이 바람직하고, 분자량 3만 내지 4만 정도의 폴리에틸렌옥시드를 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
또한, 본 발명의 조성물에는 자외선 개시제가 포함될 수 있는데 상기 자외선 개시제는 자외선 조사에 대하여 이온화 해리되어 라디칼(radical)을 형성하고 고분자 조성물의 비닐기(vinyl group)로 전이되어 고분자 조성물의 중합반응을 야기시킨다. 통상 자외선 조사에 의한 하이드로겔 제조방법에서 이용될 수 있는 자외선 개시제는 모두 이용할 수 있으나, 1-하이드록시시클로핵실페닐케톤을 포함하는 것이 바람직하다.
구체적으로 본 발명에서는 30 내지 40 중량%의 비닐피롤리돈, 5 내지 15 중량%의 아크릴산, 0 내지 0.2 중량%의 폴리에틸렌글리콜디메타크릴레이트, 0 내지 5 중량%의 폴리에틸렌옥시드, 3 내지 10 중량%의 수용성 키토산, 0 내지 0.1 중량%의 1-하이드록시시클로핵실페닐케톤, 3 내지 7 중량%의 염화칼륨 및 증류수를 포함하는 하이드로겔 조성물을 제공한다.
본 발명에서는 고분자 단량체, 수용성 키토산, 증점제, 자외선 개시제 및 염을 포함하는 하이드로겔 조성물에 자외선을 처리하여 상기 고분자 단량체 및 수용성 키토산을 가교중합시킴으로써 항균성 하이드로겔을 제조한다.
구체적으로, 본 발명에서는 30 내지 40 중량%의 비닐피롤리돈, 5 내지 15 중량%의 아크릴산, 0 내지 0.2 중량%의 폴리에틸렌글리콜디메타크릴레이트, 0 내지 5 중량%의 폴리에틸렌옥시드, 3 내지 10 중량%의 수용성 키토산, 0 내지 0.1 중량%의 1-하이드록시시클로핵실페닐케톤, 3 내지 7 중량%의 염화칼륨 및 증류수를 포함하는 하이드로겔 조성물에 자외선을 조사하여 비닐피롤리돈, 아크릴산, 폴리에틸렌글리콜디메타크릴레이트 및 수용성 키토산을 가교중합하여 하이드로겔을 제조한다.
본 발명의 한 실시 형태에 있어서, 상기 하이드로겔을 생체의료용 점착제로 이용하는데 있어서의 점착능 및 내구성을 향상시키기 위하여 다층의 하이드로겔 점착제를 제조한다.
구체적으로 본 발명은 1)수용성 키토산을 포함하는 하이드로겔 조성물 교반용액을 제조하는 단계; 2)보강재를 함침시키고 자외선을 조사하여 1차 가교시키는 단계; 3) 상기 과정으로 제조된 가교물의 상부에 하이드로겔 조성물 교반 용액을 스프래딩하고 자외선을 조사하여 2차 가교시키는 단계를 포함하는 다층의 하이드로겔 점착제 제조방법을 제공한다.
상기 보강재는 하이드로겔 점착제의 물리적 강도를 향상시키기 위하여 이용하는 것으로서, 망사상 구조를 가지는 부직포의 소재를 이용하는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 습식 및 스펀본드(Spunbonded) 방식으로 제조되고, 폴리에스터, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 나일론, 셀룰로오스 등과 같은 합성 수지가 포함된 부직포를 이용하는 것이다.
구체적으로 본 발명에서는 0.1 내지 0.25 mm의 두께와 10 내지 35 g의 무게를 가지는 부직포를 이용한다.
상기 제조방법에 의하여 수득한 하이드로겔 점착제는 하이드로겔의 물리적 강도를 향상시키기 위한 보강재; 보강재의 일면에 부착하는 상부 항균성 하이드로겔; 및 보강재의 타면에 부착하는 하부 항균성 하이드로겔을 포함한다. 이 때 상부 항균성 하이드로겔은 1회 가교처리에 의한 연질성 상층부와 2회 가교처리에 의한 경질성 하층부를 포함한다.
상기에 더하여 하이드로겔 보호를 위하여 상하부 하이드로겔의 미접촉면에 도포한 이형 필름을 포함하는 것이 바람직하다. 이 때 이형 필름으로는 폴리에틸렌테레프탈레이트 소재의 일면에 실리콘이나 불소가 처리된 필름이 이용될 수 있다.
도 1에 도시된 바와 같이 본 발명의 하이드로겔 점착제(200)는 보강재(11); 상기 보강재의 일면에 부착되는 상부 항균성 하이드로겔(12b); 상기 보강 부재의 타면에 부착하는 하부 항균성 하이드로겔(12a); 상부 하이드로겔의 상면을 덮는 상부 이형 필름(13a) 및 하부 하이드로겔의 하면을 덮는 하부 이형 필름(13b)을 포함한다.
본 발명에 의한 다층의 하이드로겔 점작체는 수용성 키토산을 함유하여 항균성이 우수하고, 보강재가 포함되어 물리적 강도가 향상되고 또한 구조와 물성이 상이한 다층의 하이드로겔을 포함하므로 전극과 피부를 효과적으로 매개할 수 있다. 즉, 보장재의 아래쪽에 결합된 하부 하이드로겔은 두께가 얇고 1차 및 2차 가교를 통하여 비교적 단단한 물성을 가지게 되어 점착반복성은 떨어지나 점착력이 매우 우수하고, 1차 가교후 스프레딩에 의해 두께가 두꺼워지는 상부 하이드로겔은 점착력은 떨어지지만 추가적으로 스프레딩한 부분은 자외선이 1회만 처리되어 비교적 유연한 물성을 가지게 되어 점착반복성이 우수한 특성을 가지게 된다. 따라서 용도와 접착면의 물성에 따라서 적절히 상하면을 선택하여 이용할 수 있다.
즉, 상기 상부 항균성 하이드로겔(12b)은 1차 가교후의 스프레딩과 2차 가교처리만으로 형성되는 연질성 상층부와 1차 및 2차 가교처리에 의해 형성되는 경질성 하층부를 포함하게 되는 것이다.
또한 본 발명에 의한 다층의 하이드로겔 점착제는 연속적인 이동 수단상에 서 연속적으로 제조되고, 이를 롤상으로 권회하여 보관하는 것이 바람직하다(도 1 참조).
상기 하이드로겔 점착제는 사용 형태 및 조건에 따라 적절하게 절단하여 사용한다.
본 발명에 의한 하이드로겔은 점착제에 한정되지 않고 생체의료용 하이드로겔이 사용될 수 있는 모든 사용 태양에 이용될 수 있으나, 생체와 의료용 장치나 기구를 매개하는 생체의료용 점착제로 특히 유용하게 이용될 수 있다.
본 발명에서는 상기 본 발명에 의한 항균성 하이드로겔을 포함하여 항균성이 우수한 생체의료용 전극을 제공한다.
구체적으로 본 발명의 생체의료용 전극은 일면에 점착제가 도포되어 있는 점착면을 가지고 필름 전극과 연결선을 지지하는 베이스; 상기 베이스의 점착면에 부착되어 있는 필름 전극; 상기 베이스의 점착면과 상기 필름 전극 사이에 위치하고, 전원과의 접속을 위한 연결선; 상기 필름 전극의 일면을 덮고 있는 본 발명에 의한 항균성 하이드로겔 점착제; 및 상기 하이드로겔 점착제의 타면을 보호하는 이형 필름을 포함한다.
상기 베이스는 고분자 물질을 포함하는 폼패드, 부직포 또는 직포로 구성되고, 고분자 물질로는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 나이론 등과 같은 합성고분자가 사용될 수 있으며, 필름상으로 형성된다. 이 때 상기 베이스의 점착면에는 아크릴 계열의 생체무자극성 점착제가 도포된 것이 바람직하다.
상기 필름 전극은 통상의 생체의료용 전극에 사용되는 모든 소재 및 형태의 전극이 이용될 수 있지만, 카본 분말이 혼합된 폴리에틸렌 필름으로 구성되는 것이 바람직하다.
상기 연결선은 생체의료용 전극이 결합되는 의료용 장치의 전원에 접속하기 위한 것이며, 구체적으로 본 발명에서는 저주파 TENS 장치의 리이드선에 연결되는 것이다. 본 발명에서 연결선은 카본 섬유를 절연 소재로 커버링한 끈 형상의 부재이고 그 선단에는 상기 절연 소재를 다시 니켈이 도금된 황동 재료로 커버링한 연결 단자가 장착되어 있다.
본 발명의 일 실시 형태에 따르면, 도 2 내지 도 4에 도시된 바와 같이 생체의료용 전극(100)은 일면이 아크릴 계열의 점착제가 도포된 점착면(1a)으로 구성된 폴리에틸렌 부직포 소재의 필름 형태의 베이스(1); 상기 베이스(1)의 점착면(1a)에 부착되고 카본 분말이 혼합된 폴리에틸렌 소재의 필름 전극(3); 상기 필름 전극(3)과 베이스 점착면(1a)의 사이에 존재하며, 카본 섬유(2a)를 연질 피브이시(2b)로 절연커버링하고 선단에 저주파 TENS 장치의 리이드선(미도시)과 연결되는 니켈이 도금된 황동 재료로 연질 피브이시가 절연커버링되어 있는 연결 단자(2c)가 장착된 연결선(2); 상기 폴리에틸렌 필름 전극(3)의 노출된 부분을 덮도록 마련되는 항균성 하이드로겔 점착제(4); 및 상기 하이드로겔 점착제의 타면을 보호하는 폴리에틸렌테레프탈레이트 소재의 일면에 실리콘이나 불소가 처리된 이형 필름(5)을 구비한다.
한편, 상기 생체의료용 전극(100)은 그 형태가 한정되지 않으며 사용목적에 따라 변형될 수 있음은 주지의 사실이다.
본 발명에 의한 상기 생체의료용 전극은 본 발명에 의한 항균성 하이드로겔 점착제를 사용하므로 항균성이 우수하여 미생물 감염에 대하여 안전하다.
이하 실시예를 들어 본 발명을 보다 상세히 기술한 것이나, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니며, 청구범위에 기재된 본 발명의 보호범위 내에서 다양한 보완 및 변형이 가능하다는 것은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명할 것이다.
실시예 1. 하이드로겔 점착제의 제조
교반 가능한 반응용기에 질소가스 기류하에서 증류수 498 g을 넣고 교반하면서 40 g의 염화칼륨, 80 g의 아크릴산, 340 g의 비닐피롤리돈, 40 g의 수용성 키토산, 1.2 g의 폴리에틸렌글리콜디메타크릴레이트, 20 g의 폴리에틸렌옥시드 및 0.4 g의 1-하이드록시사이클로핵실페닐케톤을 순차적으로 주입한 다음 20분 동안 100 rpm 으로 교반하였다.
분당 10 미터로 움직이는 연속이동 시스템상에서 상기 하이드로겔 교반 용액에 습식 방식으로 제조된 부직포 망사를 연속적으로 함침시키고 250 W/cm의 세기로 자외선을 노출시켜 1차 가교한 다음, 상기의 1차 가교물 상단에 하이드로겔 교반용액을 스프레딩하고 150 W/cm의 세기로 자외선을 노출시켜 2차 가교함으로써 하이드로겔 점착제를 제조하였다.
상기 과정으로 수득한 하이드로겔 점착제의 상하면 하이드로겔을 보호하기 위하여 양면에 이형 필름을 보강하였으며, 상기 전 제조 공정을 연속적으로 진행하였고 최종 점착제 제조물은 마감 회수 롤러 등을 사용하여 롤상으로 권회하였다.
상기의 공정에 의하여 제조되어진 하이드로겔 점착제를 도 4에 도시하였다.
시험예 1. 하이드로겔 점착제의 부착성 시험
상기 실시예 1의 방법에 따라 수득된 하이드로겔 점착제를 1 x 1 cm의 크기로 절단하여 멸균처리된 플라스틱 시계접시(Petri dish)에 넣고 파라필름(Para film)으로 밀봉한 다음, 크린벤치내에서 자외선 멸균처리하여 부착성 측정을 위한 하이드로겔 점착제 시편을 준비하였다.
하이드로겔 점착제의 접촉시간에 따른 균주의 부착정도를 확인하기 위한 균주로는 그람양성균주인 포도상구균(S. aureus)과 그람음성균주인 대장균(E. coli) 및 녹막균(P. aerginosa)을 사용하였다. 또한 상기 균주 종자는 한천배지가 채워진 테스트 튜브 내에 접종하고 밀봉하여 냉장보관하였다.
균주 용액은 자외선으로 멸균처리된 크린벤치내에서 냉장고에 보관되어 있는 상기 균주 종자로부터 불꽃 멸균된 백금이를 사용하여 각각의 균주를 일 백금이 취하여 미리 준비된 균주 증식용 배양액 100 ㎖에 균주를 넣은 다음, 미리 유지된 37℃의 교반 배양기 안에서 150 rpm으로 20시간 배양시켜 109정도의 균주 용액을 각각 제조하였고 이를 냉장 보관였다.
균주 증식용 배양액으로는 멸균소독된 1 ℓ용량의 삼각플라스크에 증류수 1 ℓ, Beef extract 3g, Peptone 5g, Agar 15g을 넣고 기포가 올라올 때까지 끓인 다음, 알루미늄 호일로 밀봉하여 압력 소독기내에서 멸균하여 준비한 것을 사용하였다.
하이드로겔 점착제 시편과 균주의 접촉시간에 따라 점착제 시편에 부착되는 균주의 수를 확인하기 위하여, 고압멸균된 15 ㎖ 용량의 테스트 튜브에 상기 균주용액과 멸균된 증류수를 넣어 균주의 수가 ㎖당 105정도로 유지되도록 제조하고, 이 용액에 하이드로겔 점착제 시편을 넣고 37℃로 유지된 교반배양기내에서 100 rpm으로 접촉시키면서 접촉시간에 따른 균주의 하이드로겔 점착제 표면에의 부착정도를 관찰하였으며, 부착 균주의 수는 증류수 희석법으로 확인하였다.
항균성 하이드로젤 점착제에 비부착된 균주의 수
균주 종류 균주 접촉시간(분)
0 15 30 45 60
대장균 2.6×105 2.6×104 7.1×102 6.2×102 3.3×102
포도상 구균 1.7×105 8.2×102 8.7×101 3.4×101 3.1×101
녹막균 3.1×105 4.8×104 1.2×104 7.2×102 6.7×102
상기 표 1 및 도 5a의 로그값 그래프에 나타난 바와 같이, 하이드로겔 점착제에 부착되는 균주의 수는 일반적으로 균주와 하이드로겔 점착제와의 접촉시간에 따라 증가하였으며, 균주의 종류에 따라서 상이한 차이점을 나타내었다.
이와 같은 결과는 균주들의 움직임 정도에 기인한 것으로 상대적으로 움직임이 많은 포도상구균이 대장균이나 녹막균에 비하여 부착정도가 높은 결과를 보였다. 도 5a의 결과로부터 대장균이 부착되어 있는 하이드로겔 점착제의 전자현미경 사진을 도 5b 내지 5c에 나타내었다. 도 5b는 하이드로겔 점착제의 상부 하이드로겔면(12a, 도 1 참조)을 나타낸 결과이고 도 5c는 하이드로겔 점착제의 하부 하이드로겔면(12b, 도 1 참조)을 나타낸 결과로서, 하부 하이드로겔면에 비하여 상부 하이드로겔면에의 대장균 부착정도가 월등함을 보여주는 결과이다.
상기의 도 5a 내지 5c의 결과로부터 하이드로겔 점착제 표면에 균주들의 부착정도를 확인할 수 있었으며, 하이드로겔의 점착 반복력이 우수하여 인체에 적용되기에 유리한 상부 하이드로겔면에 미생물의 부착정도가 우세하여 생체의료용 전극을 사용할 때 피부로 감염될 가능성이 높음을 확인할 수 있었다.
시험예 2. 하이드로겔 점착제의 항균성 시험
실시예 1에 따라 제조된 하이드로겔 점착제의 항균성은 교반진탕 기술(shake flask technique)을 이용하여 균(박테리아)의 생육억제 효과를 관찰함으로서 평가하였다. 상세히 설명하면, 균주 용액에 일정 크기의 하이드로겔 점착제의 시편을 넣고 일정시간 교반기에서 진탕배양 한 후 살아있는 균의 수를 측정함으로서 균의 생육억제율로 항균성을 측정하였다.
항균성 측정을 위한 균주 용액, 균주 증식용 배양액 및 하이드로겔 점착제 시편은 시험예 1에서와 동일하게 사용하였다. 하이드로겔 점착제의 항균능을 측정하기 위하여 15 ㎖ 용량의 테스트 튜브에 균주증식 배양액 9 ㎖와 균주액 1 ㎖ 그리고 미리 준비된 하이드로겔 점착제 시편을 넣고 균의 통과가 불가능한 고분자폼을 이용하여 밀봉한 다음, 37℃로 유지된 교반 배양기내에서 150 rpm으로 교반하면서 배양시켰다.
그리고 상기 배양에 의한 하이드로겔 시편과 균주와의 접촉 시간에 따른 살이있는 균의 수를 측정하기 위하여 하기와 같은 증류수 희석법을 사용하였다.
상기의 시편-균주 배양액으로부터 일정한 접촉시간 간격으로 1 ㎖의 용액을 취하여 미리 준비된 9 ㎖의 희석수에 넣고 볼교반기(Vortex)를 사용하여 균질하게혼합하여 10-1배로 희석하였고, 상기 과정을 반복하여 10-10배까지 희석하였다.
상기 각각의 희석수로부터 100 ㎕를 취하여 미리 준비된 플라스틱 시계접시내의 평판형 한천배지 중앙에 떨어뜨리고 멸균된 스프레더(Spreader)용 유리막대를 이용하여 한천배지의 전 표면에 균질하게 펼친 다음, 37℃로 유지된 건조기에 시계접시의 상부를 건조기의 상면으로 하여 15 시간 이상 배양시켜 형성된 균주들의 집합체(Colony) 수를 확인함으로서 살아있는 균의 수를 측정하였다.
상기에서 사용된 평판형 한천배지는 멸균소독된 2 ℓ용량의 삼각플라스크에 증류수 1 ℓ, Nutrient agar 23 g을 넣고 기포가 올라올 때까지 끓인 다음, 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 6.8 정도로 맞추고 알루미늄 호일로 밀봉하여 압력 소독기내에서 멸균하여 한천배지 용액을 준비한 후, 자외선으로 멸균된 크린벤치내에서 직경 100 ㎖의 플라스틱 시계접시(Petri dish)에 50℃로 유지된 상기의 한천배지 용액을 3분의 1 정도 높이로 일정하게 채우고 이를 30분 정도 상온 유지시켜 고형상으로 만든 다음, 다시 미리 37℃로 유지된 건조기내에서 한천배지 상부를 건조기 하면으로 향하게 하고 2 시간동안 건조시켜 수분이 제거된 평판형의 한천배지를 준비하였다.
항균성 하이드로겔 점착제에 비부착된 살아있는 균주의 수
균주 종류 균주 접촉 시간(시간)
0 12 24 36 48 60
대장균 1.2×108 6.7×104 6.2×103 4.7×102 4.5×102 8.8×101
포도상 구균 1.4×108 8.6×102 7.4×102 2.8×102 5.1×101 4.8×101
녹막균 1.3×108 8.9×106 2.3×105 6.8×102 9.1×101 8.8×101
상기 표 2 및 도 6a의 그래프에서 알 수 있는 바와 같이, 살아있는 균주의 수는 하이드로겔 점착제 시편과 균주 용액과의 접촉시간의 증가에 따라서 감소하였으며, 하이드로겔의 항균능은 포도상구균, 대장균, 그리고 녹막균 순으로 나타났다.
이와 같은 결과는 균주의 움직임 정도와 형태학적인 측면에 의하여 기인된 것으로서, 대장균이나 녹막균에 비하여 상대적으로 움직임이 많은 포도상구균이 하이드로겔과의 접촉기회가 많은 점과 형태학적으로 그람양성균주인 포도상구균은 단순한 세포막만을 가지고 있어서 그람음성균으로서 세포막과 세포벽의 이중구조를 가지고 있는 대장균 또는 녹막균과 비교하여 볼때 약한 구조를 지니고 있는 결과이다.
도 6a의 결과로부터 균주 용액내에 항균성 하이드로겔 점착제의 항균능으로 인하여 죽은 대장균의 모습을 도 6b 내지 도 6c에 나타내었다. 도 6b는 대장균의 세포막과 세포벽이 파손되어 외부의 균주용액들이 세포안으로 일부 침투되어 활동성을 완전히 잃어버린 대장균의 모습을 보여주며, 도 6c는 상기 도 6b 과정을 통하여 대장균의 세포막과 세포벽이 완전히 붕괴되어 개체로서의 형태를 잃어버린 모습을 나타내는 결과이다.
상기의 결과로부터 본 발명에 의한 하이드로겔 점착제의 항균능이 우수함을 확인할 수 있었다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 의한 하이드로겔 점착제 및 이를 이용한 생체의료용 전극은 항균성이 우수하여 미생물의 감염 가능성으로부터 안전하게 보호될 수 있는 장점을 가지고 있다.

Claims (22)

  1. 고분자 단량체, 수용성 키토산 및 염을 포함하고 선택적으로 증점제 및 자외선 개시제를 포함하는 하이드로겔 조성물로부터 자외선 조사에 의하여 고분자 단량체 및 수용성 키토산을 가교중합하여 수득하는 항균성 하이드로겔.
  2. 제1 항에 있어서, 상기 하이드로겔 조성물은 총중량에 대하여 40 내지 50 중량%의 고분자 단량체, 3 내지 10 중량%의 수용성 키토산, 0 내지 0.1 중량%의 자외선 개시제, 0 내지 5 중량%의 증점제 및 3 내지 7 중량%의 염을 포함하는 항균성 하이드로겔.
  3. 제1 항 또는 제2 항에 있어서, 상기 고분자 단량체는 아크릴산 및 비닐피롤리돈을 포함하고 선택적으로 폴리에틸렌글리콜디메타크릴레이트를 더 포함하는 항균성 하이드로겔.
  4. 제1 항 또는 제2 항에 있어서, 상기 자외선 개시제는 1-하이드록시시클로핵실페닐케톤을 포함하는 항균성 하이드로겔.
  5. 제1 항 또는 제2 항에 있어서, 상기 염은 염화칼륨을 포함하는 항균성 하이드로겔.
  6. 1) 수용성 키토산을 포함하는 하이드로겔 조성물 교반 용액을 제조하는 단계 ; 및 2) 상기 교반 용액에 자외선을 조사하여 가교시키는 단계를 포함하는 하이드로겔 제조방법.
  7. 제6 항에 있어서, 상기 하이드로겔 조성물 교반 용액은 40 내지 50 중량%의 고분자 단량체, 3 내지 10 중량%의 수용성 키토산, 0 내지 0.1 중량%의 자외선 개시제 및 0 내지 5 중량%의 증점제 및 3 내지 7 중량%의 염을 포함하고 수용액으로 총중량을 100으로 맞추어 제조하는 하이드로겔 제조방법.
  8. 제6 항 또는 제7 항에 있어서, 1) 수용성 키토산을 포함하는 하이드로겔 조성물 교반 용액을 제조하는 단계; 2) 상기 교반 용액에 보강재를 함침시키고 자외선을 조사하여 1차 가교시키는 단계; 및 3) 가교물 상부에 상기 하이드로겔 조성물 교반 용액을 스프래딩하고 자외선을 조사하여 2차 가교시키는 단계를 포함하는 하이드로겔 제조방법.
  9. 하이드로겔의 물리적 강도를 향상시키기 위한 보강재; 보강재의 일면에 부착된 상부 항균성 하이드로겔; 보강재의 타면에 부착된 하부 항균성 하이드로겔; 상부 항균성 하이드로겔의 상면을 덮는 상부 이형 필름 및 하부 항균성 하이드로겔의 하면을 덮는 하부 이형 필름을 포함하는 하이드로겔 점착제.
  10. 제9 항에 있어서, 상기 상부 및 하부 항균성 하이드로겔은 수용성 키토산을 포함하는 하이드로겔 점착제.
  11. 제9 항 및 제10 항에 있어서, 상기 상부 항균성 하이드로겔은 1회 가교처리에 의한 연질성 상층부 및 2회 가교처리에 의한 경질성 하층부를 포함하는 하이드로겔 점착제.
  12. 제9 항에 있어서, 상기 보강재는 부직포인 하이드로겔 점착제.
  13. 제12 항에 있어서, 상기 보강재는 습식 및 스펀본드(Spunbonded) 방식으로 제조되고, 0.1 내지 0.25 mm의 두께와 10 내지 35 g의 무게를 가지는 폴리에스터, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 나일론 또는 셀룰로오스가 포함된 소재로 구성된 하이드로젤 점착제,
  14. 제9 항에 있어서, 상기 이형 필름은 폴리에틸렌테레프탈레이트 소재로 구성되고 일면에 실리콘이나 불소가 처리된 하이드로겔 점착제.
  15. 일면에 점착제가 도포되어 있는 점착면을 가지고 필름 전극과 연결선을 부착하는 베이스;
    상기 베이스의 점착면에 부착되어 있는 필름 전극;
    상기 베이스의 점착면과 상기 필름 전극 사이에 위치하고, 전원과의 접속을 위한 연결선;
    상기 필름 전극의 일면을 덮고 있는 하이드로겔 점착제; 및
    상기 하이드로겔 점착제의 타면을 보호하는 이형 필름을 포함하는 생체의료용 전극.
  16. 제15 항에 있어서, 상기 베이스는 고분자 물질을 포함하는 폼패드, 직포 또는 부직포로 구성되는 생체의료용 전극.
  17. 제15 항 또는 제16 항에 있어서, 상기 베이스의 점착면에는 아크릴 계열의 생체무자극성 점착제가 도포된 생체의료용 전극.
  18. 제15 항에 있어서, 상기 필름 전극은 카본 분말이 혼합된 폴리에틸렌 필름으로 구성된 생체의료용 전극.
  19. 제15 항에 있어서, 상기 연결선은 카본 섬유를 절연 소재로 커버링한 끈 형상의 부재이고, 그 선단에는 상기 절연 소재를 다시 니켈이 도금된 황동 재료로 커버링한 연결 단자가 장착된 생체의료용 전극.
  20. 제15 항에 있어서, 상기 하이드로겔 점착제는 고분자 단량체, 수용성 키토산 및 염을 포함하고 선택적으로 증점제 및 자외선 개시제를 포함하는 하이드로겔 조성물에 자외선을 조사하여 가교중합한 생체의료용 전극.
  21. 제15 항 또는 제20 항에 있어서, 상기 하이드로겔 점착제는 고분자 단량체, 수용성 키토산 및 염을 포함하고 선택적으로 증점제 및 자외선 개시제를 포함하는 하이드로겔 조성물에 보강재를 함침시킨 다음 자외선을 조사하여 1차 가교중합하고, 다시 하이드로겔 조성물을 스프레딩한 후 자외선을 조사하여 2차 가교중합한 생체의료용 전극.
  22. 제15 항에 있어서, 상기 이형 필름은 폴리에틸렌테레프탈레이트의 일면에 실리콘이나 불소가 처리된 소재인 생체의료용 전극.
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