CN111491666B - 用于处理灼伤的局部用组合物 - Google Patents

Abstract

本公开内容涉及包含水、溶剂、增稠剂、防腐剂和调理剂的局部用组合物，其中所述组合物在暴露于γ辐射后具有25℃下约200‑6000cP范围内的粘度，本公开内容涉及组合物在敷料中的用途以及组合物和敷料在治疗或预防灼伤中的用途。

Description

用于处理灼伤的局部用组合物

技术领域

本发明涉及包含水、溶剂、增稠剂、防腐剂和矿物复合物调理剂的局部用组合物，其中所述组合物在暴露于γ辐射后具有在25℃约200-6000cP范围内的粘度，本发明涉及组合物在敷料中的用途以及组合物和敷料在治疗或预防灼伤中的用途。

背景技术

仅在美国，每年就有约140万人遭受灼伤。其中，估计有54,000至180,000人住院。灼伤是一种由热、冷、电、化学品、摩擦或辐射引起的对皮肤或其他组织的损伤。大多数灼伤是由于热液体(烫伤)、固体或火产生的热引起的。

皮肤由三个主要组织层组成：表皮、真皮和皮下组织。表皮是最外层且具有两个组成部分，角质层(由无核角质化细胞组成)和马尔皮基氏层(角质层下面的活细胞)。角质层充当微生物和毒素的屏障，同时允许人体保留水和电解质。真皮由致密的纤维弹性结缔组织组成，结缔组织含有胶原蛋白、弹性纤维和基质物质(一种包含粘多糖、盐、水和糖蛋白的细胞外凝胶)。真皮具有大量的血管并且包含神经网络和腺体。皮下组织主要是网状的且富含脂肪的结缔组织，并包含腺体和毛囊。

仅影响最外层皮肤的灼伤称为浅表或一级灼伤。它们显示为红色，无水泡，且疼痛通常持续约三天。当损伤扩展到一些下面的皮肤层时，称为局部厚度或二级灼伤。经常出现水泡，而且经常很痛。愈合可能需要长达八周的时间，并且可能会形成疤痕。在全厚度或三度灼伤中，损伤会扩展到皮肤的所有层。通常没有疼痛，且灼伤部位僵硬。自身通常不会愈合，而需要植皮。四度灼伤还涉及对更深层组织的损伤，例如肌肉、肌腱或骨骼。灼伤通常是黑色的，并经常导致灼伤部位的丧失。

当皮肤被灼伤时，对角质层的损害使微生物得以入侵。介导免疫应答的郎格罕细胞也被破坏。在严重灼伤中，全身免疫应答可能会降低，以至于患者容易受到严重感染。

灼伤的治疗取决于灼伤的严重程度。浅表灼伤可以用简单的止痛药来治疗，而大面积灼伤可能需要在专门的灼伤中心进行长期治疗。早期冷却(在灼伤后30分钟内)，通常使用自来水，可以减轻灼伤深度和疼痛，但是必须小心，因为过冷会导致体温过低。但是，无论是在损伤部位还是在足够数量的地方，经常都没有水可用。局部厚度灼伤可能需要先用肥皂和水清洗，然后再敷上敷料。全厚度灼伤通常需要手术治疗，例如植皮。

Edlich等人(2017)总结了灼伤的进展和人体对(热)灼伤的应答http:// emedicine.medscape.com/article/1278244-overview#showall。

灼伤对健康的大多数直接影响是继发于皮肤正常功能的破坏。这些直接影响包括破坏皮肤的感觉，破坏通过蒸发防止水分流失的能力以及控制体温的能力。细胞膜破裂会导致细胞丧失钾至细胞外的空间，并吸收水和钠。

在大面积灼伤(占全身表面积的30％以上)中，会有明显的炎症反应。这导致从毛细血管渗漏的液体增加，并随后引起组织水肿。这导致总体血容量损失，而剩余的血液存在明显的血浆损失，使血液更加浓稠。流向诸如肾脏和胃肠道等器官的血流不畅可能导致肾功能衰竭和胃溃疡。

伤口愈合通过三个重叠的阶段进行：炎症、肉芽形成和重塑。皮肤受伤后，会形成血块，炎性细胞会渗入伤口，分泌细胞因子和生长因子。在肉芽形成期间，成纤维细胞和其他细胞分化为成肌成纤维细胞，从而沉积细胞外基质蛋白。同时，发生血管生成，并且角质形成细胞增殖并迁移以闭合伤口。在重塑阶段，细胞凋亡消除了肌成纤维细胞和外来血管，并且重塑了细胞外基质，使其类似于原始组织。重塑阶段的失调导致瘢痕组织的形成(纤维化)。

灼伤的愈合与所有皮肤损伤基本相同。但是，主要区别是坏死组织的数量，也就是说，在灼伤相对于割伤(例如)中发生的无法修复的受损组织。

期望在灼伤后尽可能多地保存坏死组织周围的受损和发炎组织，并在此过程中改善并加速周围细胞的伤口愈合能力，以恢复和形成保护性屏障。这使愈合过程更快开始并改善了愈合过程。

重要的是，应用于灼伤的任何敷料必须是无菌的。辐射是一种常见的灭菌方法，通常采用伽玛辐射。通过伽马辐射进行的灭菌旨在减少生物负荷(即CFU)。遗憾地是，组合物或制剂在辐射后失去其完整性的情况并不少见，例如，组合物可能变色或粘性降低或活性成分变性。制备抗辐射的组合物可能是一个重大挑战。

专利EP0521143公开了一种灼伤敷料，其可以代替冷水而用于灼伤。敷料包括包含茶树油和为两层非编织材料的载体的组合物。已知该产品适用于湿灼伤和干灼伤，因为它们可以停止灼伤过程，冷却灼伤的区域，减轻疼痛，防止进一步的伤害并且不会导致体温过低或干扰清创(从伤口清除受损的组织或异物)。组合物中没有活性成分。敷料贴合不均匀的灼伤表面，并通过将热量散布在整个凝胶表面上而将热量从灼伤中带走。

因此，需要适用于灼伤或灼伤敷料的组合物，其可在灼伤后立即应用以冷却灼伤，同时提供长期益处以改善伤口愈合。进一步重要的是，该组合物或敷料是无菌的或可灭菌的，优选地通过γ辐射。

发明内容

因此，在第一方面，提供了一种包含水、溶剂、增稠剂、防腐剂和矿物复合物调理剂的局部用组合物，其中该组合物在暴露于γ辐射后具有在25℃约200-6000cPs范围内的粘度。

该局部用组合物对于灼伤的治疗或预防具有特别的益处。

有利地，包含水、溶剂、增稠剂、防腐剂和矿物复合物调理剂的组合物在辐射以对该组合物进行灭菌期间是稳固的，或者当该组合物被吸收到敷料材料上时，该组合物在辐射以对敷料进行灭菌期间是稳固的。例如，使用γ辐射，组合物在辐射后基本上不变。具体而言，辐射后的组合物是略微粘稠的制剂，在应用于不连续的区域后能够停留在皮肤上或吸收到敷料材料上。

在一个实施方式中，提供了一种用于灼伤的初级治疗的组合物。

正如本文所用的，初级治疗是指在紧随灼伤后或灼伤后不久进行的治疗，例如在灼伤后的几秒钟至几小时内，例如在11、10、9、8、7、6、5、4、3，2或1小时内或更少，尤其是在少于1小时内。

在一个实施方式中，提供了一种用于使患病皮肤保湿和保持患病皮肤完整性的组合物。

在另一方面，提供了一种用作药物的根据本公开内容的局部用组合物。

在另一方面，提供了一种用于治疗或预防灼伤的根据本发明的局部用组合物。

在另一方面，提供了一种包含根据本发明的局部用组合物和敷料材料的灼伤敷料。

在另一方面，提供了一种对根据本发明的局部用组合物或灼伤敷料进行灭菌的方法，该方法包括向该组合物或敷料施加约25.0至44.5kGy的γ辐射。

在另一方面，提供了一种已经使用本公开内容的方法进行了灭菌的根据本公开内容的组合物或灼伤敷料。

在另一方面，提供了一种包括根据本公开内容的组合物和敷料材料的部件套件(kit of part)。

在另一方面，提供了一种预防或治疗灼伤的方法，包括将本发明的局部用组合物或灼伤敷料应用于有相应需要的皮肤的步骤。

本公开内容首次提供了用于舒缓和促进灼伤受损组织的愈合和再生的专用且安全的组合物或敷料。

附图简述

图1显示了伤口愈合测定的结果-人原代真皮成纤维细胞数据图细胞指数v时间。

图2显示人原代角质形成细胞的细胞指数v时间。

图3a显示了成纤维细胞单培养的RT2 qPCR，比较了暴露于组合物的细胞相对于对照(未处理的细胞)。

图4显示了LabSkin系统的示意图，包括穿过分层皮肤的横截面。孔插入物包含3D纤维蛋白支架中的培养细胞。

图5a显示了用于造成热灼伤的黄铜重物，且图5b显示了灼伤损伤后后续皮肤活检的位置。

图6a和6b显示了遭受灼伤后24小时的受损(灼伤)皮肤。

图7a显示了组织介电常数(TDC)，它是对照模型(图7a)中以及用矿物复合物处理时(图7b)的局部皮肤水分含量的指数。

图8a显示了伤口愈合PCR阵列，揭示了在3D皮肤模型中相对于健康皮肤的响应于热灼伤损伤(未处理)的上调和下调基因。表征来自3D皮肤模型的总RNA，并在散点图中针对彼此绘制两个样品(灼伤相对于健康皮肤)中每个基因的相对表达水平。

图8b显示了伤口愈合PCR阵列，揭示了在3D皮肤模型中响应于用NB105-146(不含矿物复合物的凝胶制剂)处理热灼伤损伤的上调和下调基因。表征来自3D皮肤模型的总RNA，并在散点图中针对彼此绘制了两个样品(处理的相对于灼伤(未处理的)皮肤)中的每个基因的相对表达水平。

图8c显示了伤口愈合PCR阵列，揭示了在3D皮肤模型中响应于用NB105-142(含矿物复合物的凝胶制剂)处理热灼伤损伤的上调和下调基因。表征来自3D皮肤模型的总RNA，并在散点图中针对彼此绘制了两个样品(处理的相对于灼伤(未处理的)皮肤)中的每个基因的相对表达水平。

具体实施方式

本文所用的灼伤是指由热、冷、电、化学品、摩擦或辐射引起的对皮肤或其他组织的损伤。尽管本公开内容的组合物可用于治疗任何灼伤，包括化学灼伤，但它们在热灼伤和辐射灼伤的治疗和预防中特别有益。

在一个实施方式中，该组合物适合于治疗或预防灼伤，例如热灼伤或辐射灼伤，特别是热灼伤。

在一个实施方式中，提供了用于治疗或预防灼伤例如热灼伤或辐射灼伤，特别是热灼伤的组合物。

正如本文所用的，热灼伤是指不是化学或辐射灼伤的灼伤。

在一个实施方式中，提供了一种用于预防辐射灼伤的组合物。

正如本文所用的，预防是指旨在停止病情发展或进展的病症的预防，例如灼伤。

正如本文所用的，治疗是指病症的逆转，与病症有关的症状的减轻或缓解或预防病症的进一步发展/恶化，例如灼伤。

组合物

在一个实施方式中，提供了一种包含水、溶剂、增稠剂、防腐剂和矿物复合物调理剂的局部用组合物，其中该组合物在暴露于γ辐射后具有25℃下约200-6000cP范围内的粘度。

本文所用的局部用组合物是指应用于身体表面例如皮肤的制剂，包括但不限于乳膏、泡沫、软膏、糊剂、洗液或凝胶，包括水凝胶。

在一个实施方式中，局部用组合物是流体或凝胶。

本文所用的水通常是指已经清洁和/或过滤以适合局部应用的纯化水(purifiedwater)。水可以指自来水、纯化水、无菌水、卤化水(尤其是氯化水)及其混合物。如本文所用的，水具有吸热功能，旨在冷却灼伤后皮肤中的热感。水也充当溶剂。如本文所用的，水具有如化学摘要服务所定义的CAS号7732-18-5。

在一个实施方式中，水是纯化水。在一个实施方式中，水以总组合物的约85-95％w/w存在，例如占总组合物的约85.5、86、86.5、87、87.5、88、88.5、89.5、90、90.5、91、91.5、92、92.5、93、93.5、94或94.5％w/w，例如占总组合物的约89.45w/w。在一个实施方式中，在添加其他组分之后，组合物的其余部分是水。

如本文所用的，溶剂是指溶解溶质(化学上不同的液体，固体或气体)而形成溶液的物质(液体)。

在一个实施方式中，溶剂以总组合物的约5-10％w/w存在，例如占总组合物的约6、7、8或9％w/w，例如总组合物的约8％w/w。

在一个实施方式中，溶剂是丙二醇。在一个实施方式中，丙二醇构成总组合物的约5-10％w/w，例如构成总组合物的约6、7、8或9％w/w，例如构成总组合物的约8％w/w。

本文所用的丙二醇是指1,3-丙二醇，一种根据式(I)的化学品

正如本文所用的，丙二醇的CAS号为504-63-2。

正如本文所用的，稠化剂或增稠剂是在不显著改变其其他性能的情况下增加组合物的粘度的一种或多种成分。增稠剂的实例包括多糖，例如树胶、淀粉，特别是玉米淀粉，卡波姆(carbomer)、胶凝剂和丙烯酸酯，例如丙烯酰基二甲基牛磺酸钠/VP交联聚合物(

)。

在一个实施方式中，增稠剂占总组合物的约0.5-1.0％w/w，例如占总组合物的约0.55、0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9或0.95％w/w，例如占总组合物的约0.8％w/w。

在一个实施方式中，增稠剂是丙烯酰基二甲基牛磺酸钠/VP交联聚合物。正如本文所用的，丙烯酰基二甲基牛磺酸钠/VP交联聚合物的CAS号为1176663-96-9。在一个实施方式中，丙烯酰基二甲基牛磺酸钠/VP交联聚合物占总组合物的约0.5-1.0％w/w，例如占总组合物的约0.55、0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9或0.95％w/w，例如占总组合物的约0.8％w/w。

正如本文所用的，防腐剂是指防止由于微生物或化学变化引起分解或污染的物质。适用于局部用组合物的典型防腐剂包括但不限于苯氧乙醇、乙基己基甘油、辛二醇、氯苯甘醚、季铵化合物如苯扎氯铵、苄索氯铵、西曲溴铵、地喹氯铵和氯化十六烷基吡啶；汞剂如硝酸苯汞、醋酸苯汞和硫柳汞；醇试剂如氯丁醇、苯乙醇和苯甲醇；抗菌酯，其他实例包括对羟基苯甲酸的酯；以及其他抗微生物剂如洗必泰、氯甲酚、苯甲酸和多粘菌素。

在一个实施方式中，防腐剂占总组合物的约0.5-2.0％w/w，例如占总组合物的约0.55、0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.95、1.0、1.05、1.1、1.15、1.2、1.25、1.3、1.35、1.4、1.45、1.5、1.55、1.6、1.65、1.7、1.75、1.8、1.85、1.9或1.95％w/w，例如占总组合物的约1.5％w/w。

在一个实施方式中，该组合物包含一种或多种选自以下的防腐剂：苯氧乙醇和辛二醇和氯苯甘醚(商业上称为

)和(PHMB)聚氨基丙基双胍。

在一个实施方式中，该防腐剂是苯氧乙醇和辛二醇以及氯苯甘醚

和(PHMB)聚氨基丙基双胍。

在一个实施方式中，苯氧乙醇和辛二醇和氯苯甘醚

占总组合物的约0.5-1.5％w/w，例如占总组合物的约0.55、0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9、0.95、1.0、1.05、1.1、1.15、1.2、1.25、1.3、1.35、1.4或1.45％w/w，例如占总组合物的约1.0％w/w。

正如本文所用的，苯氧乙醇和辛二醇和氯苯甘醚是

的INCI名称，CAS编号为122-99-6/1117-86-8/104-29-0。

该组合物可以包含约0.25-0.75％的(PHMB)聚氨基丙基双胍，特别是约0.5％的(PHMB)聚氨基丙基双胍。

该组合物可以包含约0.05-0.15％的(PHMB)聚氨基丙基双胍，特别是约0.1％的(PHMB)聚氨基丙基双胍。

在一个实施方式中，(PHMB)聚氨基丙基双胍占总组合物的约0.25-0.75％w/w，例如占总组合物的0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0.65或0.7％w/w，例如占总组合物的约0.5％w/w。正如本文所用的，(PHMB)聚氨基丙基双胍具有CAS号133029-32-0/27083-27-8。聚氨基丙基双胍是INCI名称。PHMB(聚六亚甲基双胍)是化学名称。在一个实施方式中，(PHMB)聚氨基丙基双胍以20％溶液的形式提供，因此0.5％的溶液基于纯物质包含0.1％(PHMB)聚氨基丙基双胍。

在一个实施方式中，(PHMB)聚氨基丙基双胍占总组合物的约0.05-0.15％w/w，例如占总组合物的0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.11、0.12、0.13或0.14％w/w，例如占总组合物的约0.1％w/w。正如本文所用的，(PHMB)聚氨基丙基双胍具有CAS号133029-32-0/27083-27-8。聚氨基丙基双胍是INCI名称。PHMB(聚六亚甲基双胍)是化学名称。通常，(PHMB)聚氨基丙基双胍以20％的溶液形式提供，因此0.1％的溶液基于纯物质包含0.02％(PHMB)聚氨基丙基双胍。

在一个实施方式中，提供了一种局部用组合物，包含约1.0％w/w的苯氧乙醇和辛二醇和氯酚加上另外约0.5％w/w的(PHMB)聚氨基丙基双胍(20％溶液)。

在一个实施方式中，提供了一种局部用组合物，包含约1.0％w/w的苯氧乙醇和辛二醇和氯苯甘醚加上另外约0.1％w/w的(PHMB)聚氨基丙基双胍(20％溶液)。

正如本文所用的，矿物复合物调理剂是指旨在改善皮肤状况的试剂。

在一个实施方式中，矿物复合物调理剂占总组合物的约0.1-1.0％w/w，例如占总组合物的约0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9或0.95％w/w，例如占总组合物的约0.25％w/w。

在一些实施方式中，调理剂是矿物复合物。在一个实施方式中，矿物复合物占总组合物的约0.1-1.0％w/w，例如占总组合物的约0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4、0.45、0.5、0.55、0.6、0.65、0.7、0.75、0.8、0.85、0.9或0.95％w/w，例如占总组合物的约0.25％w/w。

本文所用的矿物复合物是指几种矿物的复合物，通常包括但不限于镁、钾、钠、硼、钙。调理剂/矿物复合物在下面进一步详细描述。

正如本文所用的，粘度是流体流动阻力的量度。它对应于液体的理论“厚度”且以cP(厘泊)测量。厘泊是基于CGS(厘米克秒)尺度的粘度的量度。水具有在20℃下1cP的粘度。可以使用Brookfield粘度计(例如Brookfield DV II Pro)来测量粘度。通常，粘度是在室温(例如20至25℃，优选25℃)下测量的。

在一个实施方式中，提供了一种局部用组合物，其粘度(在约25℃下)在约100至6000cP的范围内，例如约100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、950、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400、2500、2600、2700、2800、2900、3000、3100、3200、3300、3400、3500、3600、3700、3800、3900、4000、4100、4200、4300、4400、4500、4600、4700、4800、4900、5000、5100、5200、5300、5400、5500、5600、5700、5800或5900cP，例如约200-6000cP。

在一个实施方式中，该组合物具有使用主轴#63主轴@12RPM测得的200至6000cP的粘度。

正如本文所用的，关于组合物的成分，所有的％均为总组合物的％w/w。

正如本文所用的，暴露于γ辐射是指暴露于通常具有高于100keV的能量、高于10艾赫(exahertz)(或>1019Hz)的频率和小于10皮米(10^-11m)的波长的电磁辐射。通常，将γ辐射用作对组合物或敷料进行灭菌的辐射。

在一个实施方式中，γ辐射对组合物或敷料灭菌。在一个实施方式中，γ辐射是抑菌的。在一个实施方式中，γ辐射是抑真菌的。在一个实施方式中，γ辐射减少或消除了组合物或敷料的生物负荷。

在一个实施方式中，γ辐射是钴60辐射。

在一个实施方式中，γ辐射是约20-50kGy的辐射，例如大约21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48或49kGy，例如大约25-44.5kGy或25kGy或更高。

在一个实施方式中，提供了一种组合物，包含大约的以下物质或由大约的以下物质组成：85-95％的纯化水，5-10％的溶剂，0.5-1.0％的增稠剂，0.5-2.0％的防腐剂，0.1-1.0％的矿物复合物调理剂，其中每个％表示总组合物的％w/w。

在一个实施方式中，提供了一种组合物，该组合物基本上由下述组成：89.45％的纯化水、8％的丙二醇、0.8％的丙烯酰基二甲基牛磺酸钠/VP交联聚合物、1％的苯氧乙醇和辛二醇和氯苯甘醚、0.25％的矿物复合物和0.5％的(PHMB)聚氨基丙基双胍(20％溶液)。在一个实施方式中，组合物的粘度大约在200至6000cP的范围内。

在一个实施方式中，提供了一种组合物，其基本上由下述组成：8％的丙二醇、0.8％的丙烯酰基二甲基牛磺酸钠/VP交联聚合物、1％的苯氧乙醇和辛二醇和氯苯甘醚、0.25％的矿物复合物和0.1％的(PHMB)聚氨基丙基双胍(20％溶液)以及补足到100％的纯化水，例如约89.85％的纯化水。在一个实施方式中，组合物的粘度大约在200至6000cP的范围内。

该组合物的高水含量使其能够从皮肤吸收热量。尽管不希望受到理论的束缚，但本发明人认为这可以有助于通过减少与灼伤相关的热渗透的皮肤细胞层来减轻灼伤的发展。

在一个实施方式中，该组合物具有在25℃下约1.000±0.05的比重。

在一个实施方式中，组合物在25℃下具有约5.5-7.5的pH，例如约5.0、5.5、6.5、6.5或7.0，例如约5.0-7.0。

在一个实施方式中，组合物在25℃下具有约4.0-6.5的pH，例如约4.5、5.0、5.5或6.0，例如约4.0-6.5。

在一个实施方式中，局部用组合物是流体。

正如本文所用的，流体是指低粘度的局部用组合物，应用于不破裂的皮肤。相反，霜剂和凝胶包括水凝胶具有较高的粘度。

有利地，较低的粘度意味着该流体更容易被皮肤吸收并且更容易在皮肤上散布，因为它不太可能拖拽皮肤表面。当患者在治疗部位遭受疼痛或皮肤完整性丧失时，这可能特别有用。

在一个实施方式中，组合物是冷却的。

在一个实施方式中，组合物减轻疼痛。

在一个实施方式中，该组合物使皮肤水合。

本公开内容的关键方面是所述组合物从皮肤吸收热量。

因此，本公开内容的关键方面是通过该组合物减少皮肤流体/水分和结构的损失。

在一个实施方式中，提供了根据本公开内容的用作药物的组合物。

在一个实施方式中，提供了根据本公开内容的组合物，其用于治疗或预防灼伤。在一个实施方式中，灼伤是热灼伤。在一个实施方式中，灼伤是辐射灼伤。在一个实施方式中，灼伤是化学灼伤。

在一个实施方式中，用组合物处理减轻疼痛。

在一个实施方式中，用组合物处理减轻灼伤。

在一个实施方式中，用该组合物处理减轻瘙痒。

在一个实施方式中，该组合物是抗微生物的。在一个实施方式中，该组合物是抗菌的。在一个实施方式中，该组合物是抗真菌的。

正如本文所用的，抗微生物是指该组合物是抑制微生物的或杀微生物的。也就是说，它阻碍组合物内的微生物的生长或杀死微生物，包括细菌、真菌、病毒、原生动物、藻类、变形虫和粘菌。

在一个实施方式中，该组合物减小了灼伤的深度。

在一个实施方式中，组合物促进灼伤的愈合。

在一个实施方式中，该组合物减少组织坏死。

在一个实施方式中，该组合物基本上没有口服毒性。

在一个实施方式中，提供了一种组合物，其包含水和一种或多种选自以下的成分：丙二醇、丙烯酰基二甲基牛磺酸钠/VP交联聚合物、苯氧乙醇和辛二醇和氯苯甘醚、矿物复合物和(PHMB)聚氨基丙基双胍。任选地，组合物的粘度为200-6000cP。任选地，在暴露于γ辐射之后测量组合物的粘度。

矿物复合物调理剂

调理剂对于伤口愈合可能具有有益的特性。不希望受理论的束缚，认为在灼伤损伤之后，身体从它认为丧失的皮肤(即皮肤将坏死)中抽出矿物。通过以生物可利用的形式从外部替代那些矿物，可以节省更多的皮肤，使其免于坏死并因此丧失，因此需要进行移植治疗或形成疤痕。

因此，在一个实施方式中，调理剂是矿物复合物调理剂。在一个实施方式中，矿物复合物包含生物可利用的矿物，例如离子、游离离子、元素或结合矿物，例如游离离子。

在一个实施方式中，矿物复合物包含镁、钾、钠、硼、钙以及任选地选自由以下组成的组的一种或多种：铜、镍、硅、锌、铝、砷、钡、镉、钴、铬、铁、汞、锰、铅、锑、硒、锡、锶、钛和钒。

在一个实施方式中，矿物复合物是海水提取物。正如本文所用的，海水提取物是INCI名称。

正如本文所用的，海水提取物可以从深海来源中获得的。通常，海水提取物是深海水矿物的浓缩溶液，其中钠和/或氯的量已经减少和/或基本上消除了。

在一个实施方式中，海水提取物是死海盐、康沃尔(Cornish)海盐、美顿(Maldon)海盐、喜马拉雅海盐等。

在一个实施方式中，矿物复合物是泻盐(Epsom salt)。

在一个实施方式中，海水提取物是INCI和IUPAC名称。

在一个实施方式中，海水提取物是由Morechem提供的深海水。在一个实施方式中，海水提取物是由Soliance(Givaudan)提供的Eau de Source Marine SC、Ocaline或Ocaline XP或类似物。

在一个实施方式中，将矿物复合物调理剂以液体形式例如海水浓缩物加入组合物中。

在一个实施方式中，将矿物复合物调理剂以干形式加入组合物中。例如，海水的干的浓缩物。

在一个实施方式中，矿物复合物不包含结合的矿物，例如镁的硫酸盐/氧化物/柠檬酸盐。

在一个实施方式中，矿物复合物包含游离镁，例如Mg²⁺离子。在一个实施方式中，矿物复合物的主要成分是镁。

在一个实施方式中，矿物复合物包含钾，例如游离钾，例如K⁺离子。

在一个实施方式中，矿物复合物包含钠，例如游离钠，例如Na⁺离子。

在一个实施方式中，矿物复合物包含硼，例如游离硼，例如硼阴离子或硼阳离子。

在一个实施方式中，矿物复合物包含钙，例如游离钙，例如Ca²⁺离子。

在一个实施方式中，矿物复合物提供生物可利用的矿物，例如镁。

在一个实施方式中，矿物复合物基本上没有氯化物或氯。

在一个实施方式中，海水提取物是由Oriel Sea Salt Co.提供的Oriel海水提取物(orielmarineextracts.com)。

在一个实施方式中，海水提取物具有约7至8的pH，例如约7.4。

在一个实施方式中，海水提取物具有约40％的密度。

表1显示了海水的成分。

表1

在一个实施方式中，矿物复合物包含约：66％的镁、23.8％的钾、9.8％的钠、0.002％的硼、0.0006％的钙、0.00002％的铜、0.000012％的镍、0.0000087％的硅和0.000001％的锌。其中约被定义为±15％。在一个实施方式中，矿物复合物还包含痕量元素。在一个实施方式中，痕量元素包括下组中的一种或多种：铝、砷、钡、镉、钴、铬、铁、汞、锰、铅、锑、硒、锡、锶，钛和钒。在一个实施方式中，痕量元素可以是选自表1的任何元素。

在一个实施方式中，矿物复合物包含根据表1的一种或多种矿物。

敷料材料

通过用本公开内容的组合物浸渍合适的敷料材料来形成根据本发明的灼伤敷料。

正本文所用的，敷料材料是指能够保持组合物的选定体积的织物载体。优选地，敷料材料是非编织合成材料，其将保持大量的组合物以将有效量的组合物应用于灼伤。敷料材料必须能够被灭菌，通常通过诸如伽马辐射的辐射和对灼伤的皮肤无刺激。

在一个实施方式中，提供了一种灼伤敷料，包含根据本公开内容的局部用组合物和敷料材料。

在一个实施方式中，敷料材料包括热粘合的非编织材料。

在一个实施方式中，敷料材料是聚酯、PET(聚对苯二甲酸乙二酯)等，例如医用级非编织100％聚酯织物，例如聚丙烯或人造丝。

正如本文所用的，热粘合是指其中热能用于刺激粘合剂的织物，该粘合剂又流到热塑性纤维的接合处并在冷却时将纤维互锁。

正如本文所用的，非编织物是指通过机械地、热地或化学地缠结纤维或细丝(和通过穿孔膜)而粘结在一起的片状或网状结构。它们是扁平的、多孔的片，其直接由单独的纤维或由熔融塑料或塑料膜制成。

在一个实施方式中，敷料材料包括超吸收材料，例如超吸收纤维。

高吸收性材料的吸收容量是其重量的几倍。高吸收性纤维是纤维形式的高吸收性材料，其可以掺入编织或非编织材料中。

在一个实施方式中，敷料材料包括聚丙烯纤维和人造丝纤维。

在一个实施方式中，敷料材料包括超吸收性纤维、聚丙烯纤维和人造丝纤维。

在一个实施方式中，敷料材料包括大约10-40％的超吸收性纤维，例如约11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38或39％的超吸收性纤维，例如约20％的超吸收性纤维。

在一个实施方式中，敷料材料具有选自以下的一种或多种性能：重量约50gsm，厚度约0.63mm，抗拉强度约4.2N或24.3N，吸收容量约22.7g/g和吸收体积约>1150gsm。

在一个实施方式中，敷料材料是由Technical Absorbents提供的2741型织物。

在一个实施方式中，敷料具有约5cm至50cm的宽度和约5cm至50cm的长度。例如约6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48或49cm的宽度和/或长度。

在一个实施方式中，敷料材料每克容纳约15至30克组合物，例如每克约16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28或29克的组合物，例如约22.7g/g。

在一个实施方式中，敷料材料以每平方米敷料材料容纳约1000至2000g的组合物，例如每平方米敷料材料约1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800或1900g的组合物。例如，每平方米敷料材料约1674g的组合物。

在一个实施方式中，敷料的形状和尺寸适合于应用于面部。在这样的实施例中，敷料可以具有用于眼睛和/或鼻子和/或嘴的狭槽或孔。

在一个实施方式中，敷料材料具有可在其中放置组合物的口袋。例如，参见EP0521143，其通过引用被并入本文。

灭菌

在一个实施方式中，例如通过加热(例如通过蒸汽或干热)、辐射(例如电子束或γ辐射)、气体(例如环氧乙烷或甲醛)或低温氧化灭菌(例如汽化过氧化氢、过氧化氢/气体等离子体)。

在一个实施方式中，通过γ辐射对组合物或敷料进行灭菌。

在一个实施方式中，γ辐射是钴60或铯137辐射，特别是钴60辐射。

在一个实施方式中，辐射组合物或敷料以满足10E6无菌保证水平(SAL)。

在一个实施方式中，灭菌方法符合AAMI 11137-2。

有利地，已经使用该方法灭菌的组合物和敷料具有基本上为零的生物负荷。即，它们具有零CFU。例如没有微生物能够复制或生长。

包装

在一个实施方式中，如本文所公开的，灼伤敷料被包装到存储袋中。有利地，存储袋允许敷料保持无菌并且易于运输，例如是急救箱或医疗箱，例如供护理人员使用。

通常，该存储袋具有聚酯层的三层结构，在其上具有铝层以及例如

的其热封性聚酯膜层。三层用粘合剂粘合。

当使用时，本公开内容的组合物、敷料和方法有助于保持皮肤完整性，使灼伤的有害作用最小化，并减少当皮肤受损时可能发生的机会性感染。

维持灼伤周围的水分还可以最大程度地减少疤痕并防止皮肤损伤区域的柔韧性降低。这是有利的，因为它可以减轻与疤痕组织有关的疼痛，并且避免皮肤增厚和皮肤弹性降低，这在皮肤褶皱中是有问题的。

希望避免由于皮肤受损而产生的皮肤粗糙化，因为粗糙的皮肤易于剥落和开裂，进而导致炎症和感染。

在一个实施方式中，用局部用组合物或敷料处理的受损细胞比未处理的细胞恢复活力更快。在一个实施方式中，在用局部用组合物或敷料处理的细胞中，细胞活力得以更快地恢复。

在一个实施方式中，提供了一种用于治疗或预防灼伤的灼伤敷料。通常，灼伤敷料包含被吸收在并承载在本文所述的敷料材料上或其中的本文所公开的组合物。

理想地，如本文所述的组合物或敷料在灼伤后尽快应用于灼伤。优选地，例如在灼伤的一分钟内立即应用组合物或敷料。该组合物或敷料可在灼伤后数小时内使用。

在某些情况下，该组合物或敷料可在医疗专业人员治疗后应用。即，可以将组合物或敷料用于急救治疗以外的用途。例如，该组合物或敷料可用于长期使用，例如以保持灼伤伤口无菌和/或水合。组合物或敷料的这种使用通过提供外部可生物利用的矿物来支持皮肤细胞，据认为该矿物可促进细胞新陈代谢。

在一个实施方式中，组合物或敷料每天应用一次，两次，三次或四次。

在一个实施方式中，将组合物或敷料应用于皮肤，例如灼伤部位，并放置约10分钟至36小时，例如约20、30、40或50分钟或约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34或35小时。在一个实施方式中，将组合物或敷料应用于灼伤长达约24小时。

在一个实施方式中，提供了用于治疗灼伤的组合物或敷料，其中所述治疗是延长的治疗。

在一个实施方式中，提供了一种预防或治疗的方法，其中将所述组合物或敷料应用于灼伤约24小时。例如大约11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36个小时或更长时间。

在一个实施方式中，用组合物或敷料进行的治疗在每次灼伤损伤后持续约2至10周，例如在灼伤后3、4、5、6、7、8或9周。

通常，每天更换组合物或敷料，并且将根据本公开内容的新的组合物或敷料应用于灼伤。

在一个实施方式中，该组合物或敷料为皮肤提供了生物可利用的矿物。在一个实施方式中，矿物包括镁。认为生物可利用的镁有助于防止镁耗竭，镁耗竭是已知的灼伤伤害的复杂因素。在一个实施方式中，矿物包括钙。

在一个实施方式中，该组合物或敷料促进灼伤伤口的更快愈合。在一个实施方式中，使用组合物或敷料可减少疤痕。

在一个实施方式中，提供了本文公开的用于减少疤痕的组合物或敷料。

因此，提供了直接用于灼伤伤口的组合物或敷料。敷料可用于覆盖整个灼伤。在应用组合物或敷料之前无需清创灼伤。该组合物可迅速渗透衣物并弄湿，冷却并缓解灼伤。不仅在表面上而且在表面下，灼伤都是湿润，凉爽和舒缓的，从而减少了灼伤的进展。灼伤敷料通过传热而冷却，并有助于建立等温环境。另外，该组合物或灼伤敷料通过覆盖灼伤并阻塞空气传播的微生物来帮助减少灼伤的污染。除去敷料后，衣服和皮肤不会粘附在敷料上，从而减少了去除敷料时的疼痛和皮肤损害。

该组合物和敷料是无毒的，水溶性的，并且在长期储存后仍保持特性。有利地，该组合物和敷料易于使用。

在本说明书的上下文中，“包括(comprising)”应解释为“包括(including)”。

如本文所用，大约是指±10％。

包括某些要素的本发明的方面还旨在扩展到相关元件“由……组成”或“基本上由……组成”的替代实施方式。

在技术上适当的地方，可以组合本发明的实施方式。

本文将实施方式描述为包括某些特征/元素。本公开内容还扩展到由所述特征/元素组成或基本上由所述特征/元素组成的单独的实施方式。

通过引用将诸如专利和申请之类的技术参考文献并入本文。

本文具体和明确叙述的任何实施方式可以单独或与一个或多个其他实施方式组合形成免责声明的基础。

仅在以下实施例中通过举例的方式进一步描述本发明：

实施例

实施例1

在多次尝试配制具有合适的粘度和其他性能以用作灼伤处理的组合物失败之后，发明人获得了稳定的组合物，将其送去测试以评估在γ辐射下的稳定性。

概述：将聚氨基丙基双胍(INCI名称)；化学名称：聚六亚甲基双胍盐酸盐(PHMB)和后来的Oriel海洋矿物复合物引入凝胶配方中，其可以承受γ辐射灭菌的影响。

如下所述，针对γ辐射发出了5轮配方。

第一轮概述：从我们目前的具有透明质酸(HA)的BD(灼伤敷料)凝胶配方，其内添加了多种成分。

下表显示了添加到BD凝胶w/HA配方中的关键成分，以确定它们对抗γ辐射的影响(实验A至L)。实验L仅包含卡波普(carbopol)和水，表明PHMB@1％(20％溶液)与卡波普(增稠剂)不相容。凝胶凝结。卡波普是用于具有HA的BD凝胶中的增稠剂，这是第1轮中添加PHMB的唯一实验。

表2

γ后结果：基于等级1(无变色)至10(强烈变色)测量变色，UV吸收剂显示出一些变色；γ辐射后，丙甘醇几乎没有变化或无变化。

第二轮概述：由于PHMB与卡波普不相容，因此尝试了包含各种其他增稠剂的新配方。由于丙甘醇(propylene glycol)是一种保湿剂，因此尝试了另一种保湿剂(丙二醇(propanediol))。对于所有进行的实验批次，仅将稳定的配方发送进行γ辐射。第2轮配方中只有一些包含PHMB(20％溶液)@0.2％。

实验中使用的基础凝胶是水加增稠剂(例如羟乙基纤维素Natrosol或锂藻土Laponite)。

表3

含有黄原胶、卡拉胶、aculyn 46N、泊洛沙姆188和琼脂的配方不稳定/变稀或变色(增稠剂与PHMB不相容)，因此凝胶不会被送出进行γ辐射。

γ辐射后结果：包含Natrosol 250HHX的配方完全失去粘度，变成“水稀”，但凝胶未变色。含丙甘醇的配方很清澈，但具有粉红色的色调。含有丙二醇的配方仍然清晰；含有甘油的那些获得淡黄色调。

第三轮概述：对于第三轮实验，测试了两种新的增稠剂(羧甲基纤维素钠和Aristoflex AVS)。

表4

第三轮的所有配方均包含0.2％的PHMB(20％溶液)。仅发送稳定的配方用于γ辐射。

γ辐射后结果：含有羧甲基纤维素钠的配方变成水状。尽管卡波普和Natrosol250HHX的组合显示出一些令人鼓舞的结果(实验G)，但最好的结果是实验F，其中包含丙二醇和Aristoflex AVS的组合。

第4轮概述：在第4轮实验中，将Oriel海水矿物提取物皮肤调理剂引入了配方中。该成分降低了凝胶的粘度。与第3轮实验一样，PHMB仍以0.2％(20％溶液)使用。从第3轮获得最佳结果的实验F(第3轮)是起点。改变Aristoflex AVS(增稠剂)的含量以补偿Oriel海水矿物提取物的降粘作用。丙二醇的含量也从5％到12％不等，以查看是否会对γ辐射结果以及整体产品外观产生影响。

表5

仅发送稳定的配方用于γ辐射。

γ后结果：无论丙二醇含量高低，所有包含Aristoflex AVS、PHMB和丙二醇的组合的实验均显示出良好的结果。含有丙二醇和卡波普但不含PHMB的组合物效果良好。具有丙二醇/卡波普/PHMB组合的组合物显示出粘度的显著降低。

第5轮概述：第5轮实验涉及：(a)优化产品的粘度，以使新的吸收性材料更有效地工作。(b)将PHMP的含量从0.2％增加到0.5％(20％溶液)。(c)在没有主要防腐剂MicrokillCOS的情况下制作防腐剂挑战配方，但具有PHMB以及各种含量的丙二醇(具有防腐性能)。注意：最终配方中包含Microkill COS(d)优化生产过程。

表6

在第5轮中，从选择的那些中确定了最终配方，并将其发送给γ辐射，结果是可接受的。除了Aristoflex AVS(增稠剂)的含量分别从1.0％、0.9％和0.8％变化外，所有配方均相似。决定使用具有0.8％Aristoflex AVS的配方(最终配方)，粘度最低的配方。

为了在γ辐射后测试组合物的物理完整性，可以测试在室温和40℃下的粘度并将其与未受辐射的对照进行比较。

实施例2

伤口愈合通过三个重叠的阶段进行：炎症、肉芽形成和组织重塑。皮肤受伤后，会形成血块，并且炎症细胞会渗入伤口，分泌细胞因子和生长因子来促进炎症阶段。在肉芽形成阶段，成纤维细胞和其他细胞分化为成肌纤维细胞，后者沉积细胞外基质(ECM)蛋白。同时，发生血管生成，并且角质形成细胞增殖并迁移以闭合伤口。在最后的组织重塑阶段，细胞凋亡消除了成肌纤维细胞和外来血管，ECM被重塑成类似于原始组织。此最后的组织重塑阶段的失调导致纤维化。

为了监测该组合物在(1)人血管内皮细胞，(2)人真皮成纤维细胞和(3)人真皮角质形成细胞中的这种细胞毒性、行为、影响和生物功能，我们采用了基于电阻抗的技术来监测和定量实时的细胞行为，这也适合高吞吐量。Giaever和Keese首先介绍了一种基于特定电极表面上的种群细胞生长原理来测量阻抗波动的技术。xCELLigence仪器是在RonanMurphy博士(都柏林城市大学)的实验室中建立和优化的，它利用类似的技术来测量电阻抗的变化。通过初步研究和使用“矿物复合物”成分的数据，我们确定了对于所有三种细胞类型中的细胞功能和激活均最佳的方案和条件。为此，我们在电子板上使用了2.5D模型。简而言之，当细胞附着并在覆盖有金微电极阵列的培养皿中扩散时，该金微电极阵列覆盖孔底部大约80％的面积。随着细胞附着并散布在电极表面上，会导致电阻抗增加。阻抗显示为称为细胞指数的无量纲参数，该参数与细胞所覆盖的组织培养孔的总面积成正比。因此，细胞指数可用于监测细胞行为的许多关键阶段，例如伤口愈合：细胞粘附、散布、形态变化、脱离、增殖、迁移、凋亡和细胞密度。

在这项研究中，采用标准的伤口愈合测定法，其基于电极/细胞界面间电阻抗的变化，因为细胞种群会迁移一种称为CIM板的先进的双室仪器。细胞迁移、命运、功能和行为会导致阻抗发生较大变化。这些改变与三种细胞类型的伤口愈合能力直接相关，即细胞的迁移和组织/ECM重塑导致细胞阻抗的大改变，反之亦然。这项先进的伤口愈合测定法涉及两室系统(xCELLigence CIM(细胞侵袭和迁移)板)以监控和测量迁移(transmigration)以及初始表面层破坏。与现有的测量侵袭的方法(例如Boyden室和基质胶测定法)相比，该技术具有双重优势：首先，细胞-细胞外基质的相互作用和重塑更接近于体内过程，且其次，实时获得数据且更容易量化，与其他方法的终点分析不同。

真皮成纤维细胞是位于皮肤真皮层内的细胞，负责生成结缔组织并使皮肤从损伤中恢复。真皮成纤维细胞生成并维持结缔组织，这些结缔组织将分离的细胞层结合在一起，特别是通过粗糙的内质网。至关重要的是，正是这些真皮成纤维细胞产生了包括层粘连蛋白和纤粘蛋白在内的蛋白质分子，构成了细胞外基质(ECM)。因此，通过在真皮和表皮之间形成ECM，成纤维细胞促进表皮的上皮细胞附着基质，从而使表皮细胞有效地结合在一起以形成皮肤的顶层。

在我们的实验中，真皮成纤维细胞在培养基中生长，使其丧失镁24小时，然后将其处理到(NB105-142)和适当的对照中。将细胞接种到xCELLigence实时监控系统的0.32cm2的孔中，在此孔上允许形成最小的ECM层。然后使细胞附着于电极表面并相应地迁移。结果显示在图1和2中。

实施例3

在实施例2概述的过程中，我们使用了伤口愈合RT2 Profiler PCR阵列来评估组合物对基因表达的影响。这次采用成纤维细胞单培养(实施例3a)和我们创建的人类LabSkin模型(见Duffy等人，2017年，化妆品4,44)(实施例3b)。

该阵列包含对于伤口愈合三个阶段的每个阶段都重要的基因，包括ECM重塑因子、炎性细胞因子和趋化因子，以及生长因子和主要信号分子。使用实时PCR，可以轻松、可靠地分析与该阵列有关的涉及伤口愈合、组织损伤和修复的特定基因组合的表达。RT2Profiler PCR阵列系统是使用基于SYBR Green的实时PCR来分析特定基因组合表达的最可靠、最准确的工具。它汇集了实时PCR的定量性能和微阵列的多基因分析功能。每个PCRArray都分析了与特异性途径或疾病状态(在本情况中为伤口愈合)相关的84个基因的表达。表达水平通过针对PCR阵列系统中同时使用而优化的基因特异性RT2 qPCR引物测定进行测量。RT2 qPCR引物测定是PCR阵列系统中的关键组件。阵列上的每个qPCR测定均经过独特设计，可用于SYBR Green实时PCR分析。分析设计标准确保每个qPCR反应将产生单个基因特异性扩增子，并防止非特异性产物的共同扩增。PCR阵列中使用的qPCR测定经过优化，可在标准条件下工作，从而能够同时分析大量待测定基因。该系统经过专门设计以满足使用实时PCR分析特定途径的基因组的独特挑战。同时的基因表达分析需要相似的qPCR效率以便在基因之间进行准确比较。RT2 qPCR引物测定的扩增子尺寸范围为100至250bp，且PCR效率统一大于90％。总体而言，每个RT2 qPCR引物测定的设计中包含10多个热力学标准，以确保PCR阵列系统中基于途径的基因表达分析的最可靠和准确的结果。阵列布局如下表7所示。

表7

实施例3a

在成纤维细胞单培养中，与对照(未处理的细胞)相比，用组合物处理时，发现2个基因是上调节的，而22个基因是下调节的。结果显示在图3a和下面的表8中。

实施例3b

体外人体3D深层皮肤技术的发展及其在灼伤研究中的应用

高度先进的3D活体皮肤等效模型(由都柏林城市大学的Ronan Murphy博士团队开发)在为非动物测试和研究提供无与伦比的机会方面具有独特性。完全分化的表皮被纤维蛋白基质中的由成纤维细胞组成的真皮成分支持。该模型还允许微生物在其表面生长，模仿感染或皮肤的天然菌群。这种配置确保可以使用体外模型中可用的最全面的测试范围评估局部用制剂。该系统的示意图如图4所示。培养基10位于皮肤20下方，以提供生长所需的营养。以横截面30所示，将得到的皮肤分层。

皮肤模型灼伤方案

定制的3.66克黄铜重物是从黄铜原料中铣削而成的，其表面接触面积为10毫米，并带有一个用镊子进行处理的突起(参见图5a)。在加热块(Stuart)上将重物加热至100℃，并使用IR温度计检查温度。

将皮肤模型从6孔板上取下，并放置在层流罩中的塑料表面上，以避免散热。用镊子将黄铜重物从加热块上取下，并立即放置在每个2.5厘米模型的中央持续10秒钟。10秒钟后，移去黄铜重物，并进行适当的处理。

每种处理方法均包括浸泡在不同制剂中的定制切割2.5厘米纱盘(水凝胶)。

去除重物后，模型皮肤的中央变为白色。图6a和6b显示了遭受灼伤后24小时的模型照片。

在遭受灼伤后24和48小时，使用3mm活检穿孔器(Miltex)在中心和灼伤边界对所有模型进行活检(参见图5b)，并对条件培养基采样。

与伤口(灼伤)修复相关的基因是：

细胞外基质和细胞附着：

ECM组份：COL14A1、COL1A1、COL1A2、COL3A1、COL4A1、COL4A3、COL5A1、COL5A2、COL5A3、VTN。

重塑酶：CTSG、CTSK、CTSL2、F13A1、F3(组织因子)、FGA(纤维蛋白原)、MMP1、MMP2、MMP7、MMP9、PLAT(tPA)、PLAU(uPA)、PLAU(uPAR)、PLG、SERPINE1(PAI-1)、TIMP1。

细胞粘附力：CDH1(钙粘附蛋白E)、ITGA1、ITGA2、ITGA3、ITGA4、ITGA5、ITGA6、ITGAV、ITGB1、ITGB3、

ITGB5、ITGB6。

细胞骨架：ACTA2(a-SMA)、ACTC1、RAC1、RHOA和TAGLN。

炎性细胞因子和趋化因子：CCL2(MCP-1)、CCL7(MCP-3)、CD40LG(TNFSF5)、CXCL1、CXCL11(ITAC/IP-9)、CXCL2、CXCL5(ENA-78/LIX)、IFNG、IL10、IL1B、IL2、IL4、IL6。

生长因子：ANGPT1、CSF2(GM-CSF)、CSF3(GCSF)、CTGF、EGF、FGF10、FGF2、FGF7、HBEGF(DTR)、HGF、IGF1、MIF、PDGFA、TGFA、TGFB1、TNF、VEGFA

信号转导：

TGFβ：TGFB1、TGFBR3、STAT3。

WNT：CTNNB1、WISP1、WNT5A。

磷酸化：MAPK1(ERK2)、MAPK3(ERK1)、PTEN。

受体：EGFR、IL6ST(GP130)。

其他：PTGS2。

首先，首先使用RT2 qPCR比较灼伤的皮肤和健康的皮肤以获得基准。图8a显示了3D皮肤模型中相对于健康皮肤的对热灼伤损伤(未治疗)响应的上调和下调基因。表征了3D皮肤模型的总RNA，并在散点图中针对彼此绘制两个样品(灼伤相对于健康皮肤)中每个基因的相对表达水平。表9显示了相对于未灼伤的皮肤，在灼伤的皮肤中上调的22个基因。表10显示了相对于未灼伤的皮肤，在热损伤(灼伤)的皮肤中下调的49个基因。

位置

基因

倍数变化

位置

基因

倍数变化

C03

CXCL5

6942.47

C02

CXCL2

6.45

E06

ITGB3

785.57

D02

IFNG

5.78

C06

F13A1

620.97

A06

CD40LG

5.59

B05

CSF2

503.94

F02

MMP7

4.78

G08

TNF

156.36

B06

CSF3

4.2

D06

IL2

112.45

D05

IL1B

4.1

C08

FGA

105.14

G07

TIMP1

3.79

C01

CXCL11

45.2

D07

IL4

3.32

D08

IL6

36.04

G01

SERPINE1

2.77

F10

PTGS2

12.85

B12

CXCL1

2.65

A04

CCL2

9.69

F01

MMP2

2.4

表9

表10

接下来，伤口愈合PCR阵列揭示了在3D皮肤模型中响应NB105-146对热灼伤的治疗而上调和下调的基因。

表征了来自3D皮肤模型的总RNA，并在散点图中针对彼此绘制了两个样品(灼伤(未处理)相对于灼伤的并用不含矿物的凝胶处理)中的每个基因的相对表达水平。结果显示在图8b和表11和12中。

表11显示了相对于热灼伤损伤(未处理)的皮肤，响应于用NB105-146处理而上调的12个基因。表12显示了相对于未处理的热灼伤损伤的皮肤，响应于用NB105-146处理而下调的57个基因。

位置	基因	倍数变化
			C09	FGF10	26.19
A06	CD40LG	10.89
			D06	IL2	6.65
C04	EGF	4.43
			D03	IGF1	3.62
H06	HGDC	3.35
			B09	CTSG	3.16
E08	ITGB6	2.95
			C08	FGA	2.78
D02	IFNG	2.63
			C06	F13A1	2.61
B01	COL4A3	2.2

表11

表12

最后，伤口愈合PCR阵列揭示了响应于针对热灼伤损伤用NB105-142的处理，3D皮肤模型中上调和下调的基因。表征来自3D皮肤模型的总RNA，并在散点图中针对彼此绘制两个样品(WJ+Oriel相对于灼伤)中每个基因的相对表达水平。结果显示在图8c和表13和14中。

表13显示了相对于热灼伤损伤(未处理)的皮肤，响应于用NB105-146处理而上调的38个基因。表14显示了相对于未处理的热灼伤损伤的皮肤，响应于用NB105-146处理而下调的26个基因。

表13

位置

基因

倍数变化

位置

基因

倍数变化

B05

CSF2

-10845.5

C11

FGF7

-5.68

G09

VEGFA

-7722.46

A04

CCL2

-5.3

A05

CCL7

-98.27

A01

ACTA2

-4.24

D08

IL6

-83.67

G08

TNF

-3.56

B06

CSF3

-64.95

D05

IL1B

-3.24

F10

PTGS2

-60.18

F03

MMP9

-3

C02

CXCL2

-21.04

C05

EGFR

-2.78

B12

CXCL1

-12.87

G07

TIMP1

-2.62

E12

MMP1

-8.49

D10

ITGA1

-2.29

F02

MMP7

-8.01

D09

IL6ST

-2.22

C03

CXCL5

-7.12

B08

CTNNB1

-2.21

G01

SERPINE1

-6.69

F07

PLAUR

-2.14

C07

F3

-6.02

E05

ITGB1

-2.06

表14

实施例4

在暴露于矿物复合物活性成分(用该成分处理)之后(图7b)相对于对照(不进行任何处理)(图7a)，以一时间间隔测试灼伤皮肤模型的组织介电常数。

Claims (34)

1.一种局部用组合物，由以下组成：

所述组合物的

-89.85％w/w的纯化水

-8％w/w的丙二醇

-0.8％w/w的丙烯酰基二甲基牛磺酸钠/VP交联聚合物

-1％w/w的苯氧乙醇和辛二醇和氯苯甘醚

-0.25％w/w的矿物复合物和

-0.1％w/w的(PHMB)聚氨基丙基双胍，

其中所述组合物在暴露于γ辐射后具有在25℃200cP-6000cP范围内的粘度，

其中所述矿物复合物包含镁、钾、钠、硼和钙，以及任选地选自由铜、镍、硅、锌、铝、砷、钡、镉、钴、铬、铁、汞、锰、铅、锑、硒、锡、锶、钛和钒组成的组中的一种或多种。

2.根据权利要求1所述的局部用组合物，其中所述矿物复合物是海水提取物，且所述海水提取物选自由死海盐、康沃尔海盐、美顿海盐和喜马拉雅海盐组成的组。

3.根据权利要求1所述的局部用组合物，其中所述组合物具有在25℃1.000±0.05的比重。

4.根据权利要求2所述的局部用组合物，其中所述组合物具有在25℃1.000±0.05的比重。

5.根据权利要求1所述的局部用组合物，其中所述组合物具有在25℃在4.0-6.5范围内的pH。

6.根据权利要求2所述的局部用组合物，其中所述组合物具有在25℃在4.0-6.5范围内的pH。

7.根据权利要求3所述的局部用组合物，其中所述组合物具有在25℃在4.0-6.5范围内的pH。

8.根据权利要求4所述的局部用组合物，其中所述组合物具有在25℃在4.0-6.5范围内的pH。

9.根据权利要求1所述的局部用组合物，其中所述γ辐射是25.0kGy至44.5kGy的辐射。

10.根据权利要求2所述的局部用组合物，其中所述γ辐射是25.0kGy至44.5kGy的辐射。

11.根据权利要求3所述的局部用组合物，其中所述γ辐射是25.0kGy至44.5kGy的辐射。

12.根据权利要求4所述的局部用组合物，其中所述γ辐射是25.0kGy至44.5kGy的辐射。

13.根据权利要求5所述的局部用组合物，其中所述γ辐射是25.0kGy至44.5kGy的辐射。

14.根据权利要求6所述的局部用组合物，其中所述γ辐射是25.0kGy至44.5kGy的辐射。

15.根据权利要求7所述的局部用组合物，其中所述γ辐射是25.0kGy至44.5kGy的辐射。

16.根据权利要求8所述的局部用组合物，其中所述γ辐射是25.0kGy至44.5kGy的辐射。

17.根据权利要求9-16中任一项所述的局部用组合物，其中所述γ辐射是钴60辐射。

18.根据权利要求1至17中任一项所述的局部用组合物在制备用于治疗或预防灼伤的药物中的用途。

19.根据权利要求18所述的用途，其中将所述组合物应用长达24小时的延长的时间。

20.一种灼伤敷料，包含根据权利要求1至17中任一项所述的局部用组合物和敷料材料。

21.根据权利要求20所述的灼伤敷料，其中所述敷料材料包括热粘合的非编织材料。

22.根据权利要求20所述的灼伤敷料，其中所述敷料材料包括超吸收性材料。

23.根据权利要求21所述的灼伤敷料，其中所述敷料材料包括超吸收性材料。

24.根据权利要求22所述的灼伤敷料，其中所述超吸收性材料是超吸收性纤维。

25.根据权利要求23所述的灼伤敷料，其中所述超吸收性材料是超吸收性纤维。

26.根据权利要求24所述的灼伤敷料，其中所述超吸收性纤维包括聚丙烯纤维和人造丝纤维。

27.根据权利要求25所述的灼伤敷料，其中所述超吸收性纤维包括聚丙烯纤维和人造丝纤维。

28.根据权利要求24所述的灼伤敷料，其中所述敷料材料是按重量计20％的超吸收性纤维。

29.根据权利要求25所述的灼伤敷料，其中所述敷料材料是按重量计20％的超吸收性纤维。

30.根据权利要求20至29中任一项所述的灼伤敷料，其中所述敷料材料具有选自由以下组成的组中的一种或多种性质：

-50gsm的重量，

-0.63mm的厚度，

-4.2N或24.3N的抗拉强度，

-22.7g/g的吸收容量，以及

->1150gsm的吸收体积。

31.一种对根据权利要求1至17中任一项所述的局部用组合物或根据权利要求20至30中任一项所述的灼伤敷料进行的灭菌方法，包括向所述组合物或敷料应用25.0kGy至44.5kGy的γ辐射。

32.根据权利要求31所述的灭菌方法，其中所述γ辐射是钴60辐射。

33.根据权利要求1至17中任一项所述的局部用组合物或根据权利要求20至30中任一项所述的灼伤敷料，其已经使用根据权利要求31或32所述的灭菌方法进行了灭菌。

34.一种部件套件，包含根据权利要求1至17中任一项所述的局部用组合物和敷料材料。

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