ES2911647T3

ES2911647T3 - Composición

Info

Publication number: ES2911647T3
Application number: ES18796774T
Authority: ES
Inventors: Mark Lait
Original assignee: Safeguard Medical Technologies Ltd
Current assignee: Safeguard Medical Technologies Ltd
Priority date: 2017-10-20
Filing date: 2018-10-18
Publication date: 2022-05-20
Anticipated expiration: 2038-10-18
Also published as: EP3697376A1; US11040066B2; PL3697376T3; ZA202002723B; AU2018352330B2; EP3697376B8; WO2019077540A1; AU2018352330A1; CN111491666A; US20200237816A1; US20210290668A1; CA3079688A1; EP3697376B1; DK3697376T3; CN111491666B

Abstract

Una composición tópica caracterizada porque consiste en: - 89,85% de agua purificada - 8% de propanodiol - 0,8% de polímero cruzado de acriloild-imetiltaurato sódico/VP - Fenoxietanol al 1% y caprililglicol y clorfenesina - 0,25% de complejo mineral y - Poliaminopropil biguanida al 0,1% (PHMB) p/p de la composición; donde el complejo mineral es extracto de agua de mar; y/o en donde el complejo mineral comprende magnesio, potasio, sodio, boro, calcio y opcionalmente uno o más del grupo que consiste en: cobre, níquel, silicio, zinc, aluminio, arsénico, bario, cadmio, cobalto, cromo, hierro, mercurio, manganeso, plomo, antimonio, selenio, estaño, estroncio, titanio y vanadio.

Description

DESCRIPCIÓN

Composición

La presente invención se refiere a composiciones tópicas que consisten en 89,85% de agua purificada, 8% de propanodiol, 0,8% de polímero cruzado de acriloild-imetiltaurato sódico/VP, 1% de fenoxietanol y caprilil glicol y clorfenesina, 0,25% de agente acondicionador de complejo mineral y 0,1% de poliaminopropil biguanida (PHMb ) p/p de la composición, al uso de la composición en un vendaje y al uso de composiciones y vendajes en el tratamiento de quemaduras.

Antecedentes de la invención

Aproximadamente 1,4 millones de personas sufren una lesión por quemadura cada año solo en los EE. UU. De ellos, se estima que entre 54,000 y 180,000 están hospitalizados. Una quemadura es un tipo de lesión en la piel u otros tejidos causada por el calor, el frío, la electricidad, los productos químicos, la fricción o la radiación. La mayoría de las quemaduras se deben al calor de líquidos calientes (escaldaduras), sólidos o fuego.

La piel se compone de tres capas principales de tejido: la epidermis, la dermis y el tejido subcutáneo. La epidermis es la capa más externa y tiene dos componentes, el estrato córneo (compuesto por células cornificadas anucleadas) y las capas de Malpighi (células viables debajo del estrato córneo). El estrato córneo actúa como una barrera para los microorganismos y las toxinas mientras permite que el cuerpo retenga agua y electrolitos. La dermis está compuesta por tejido conectivo fibroelástico denso que contiene colágeno, fibras elásticas y sustancia fundamental (un gel extracelular compuesto por mucopolisacáridos, sales, agua y glicoproteínas). La dermis es muy vascularizada y contiene redes nerviosas y glándulas. El tejido subcutáneo es principalmente tejido conjuntivo areolar y graso y contiene glándulas y folículos pilosos.

Las quemaduras que afectan únicamente a las capas más externas de la piel se conocen como quemaduras superficiales o de primer grado. Se observan de color rojo, sin ampollas, y el dolor suele durar alrededor de tres días. Cuando la lesión se extiende a la parte de la capa subyacente de la piel, se denomina quemadura de segundo grado o de espesor parcial. Las ampollas están frecuentemente presentes y suelen ser muy dolorosas. La curación puede requerir hasta ocho semanas y pueden producirse cicatrices. En una quemadura de espesor total o de tercer grado, la lesión se extiende a todas las capas de la piel. A menudo no hay dolor y el área quemada está rígida. Por lo general, la curación no ocurre por sí sola y requiere un injerto de piel. Una quemadura de cuarto grado también implica lesiones en tejidos más profundos, como músculos, tendones o huesos. La quemadura suele ser negra y con frecuencia conduce a la pérdida de la parte quemada.

Cuando se quema la piel, el daño al estrato córneo permite la invasión de microorganismos. Las células de Langerhans, que median la respuesta inmunitaria, también resultan dañadas. En lesiones graves por quemaduras, la respuesta inmunitaria sistémica puede disminuir tanto, como para hacer que el paciente sea susceptible a una infección grave.

El tratamiento de las quemaduras depende de la gravedad de la quemadura. Las quemaduras superficiales pueden tratarse con poco más que un simple medicamento para el dolor, mientras que las quemaduras importantes pueden requerir un tratamiento prolongado en centros especializados en quemaduras. El enfriamiento temprano (dentro de los 30 minutos posteriores a la quemadura), generalmente con agua del grifo, reduce la profundidad y el dolor de la quemadura, pero se debe tener cuidado ya que el enfriamiento excesivo puede provocar hipotermia. Sin embargo, con frecuencia no se dispone de agua, ya sea en el lugar de la lesión o en cantidades suficientes. Las quemaduras de espesor parcial pueden requerir limpieza con agua y jabón, seguida de vendajes. Las quemaduras de espesor total generalmente requieren tratamientos quirúrgicos, como injertos de piel.

La progresión de las lesiones por quemaduras y la respuesta del cuerpo a las quemaduras (térmicas) se resume en Edlich et al (2017) http://emed¡c¡ne.medscape.com/art¡cle/1278244-overv¡ew#showa¡l. Muchos de los efectos directos sobre la salud de una quemadura son secundarios a la interrupción del funcionamiento normal de la piel. Incluyen la alteración de la sensibilidad de la piel, la capacidad de prevenir la pérdida de agua por evaporación y la capacidad de controlar la temperatura corporal. La ruptura de las membranas celulares hace que las células pierdan potasio hacia los espacios fuera de la célula y absorban agua y sodio.

En las quemaduras extensas (más del 30% del área de superficie corporal total), hay una respuesta inflamatoria significativa. Esto da como resultado una mayor fuga de líquido de los capilares y el subsiguiente edema tisular. Esto provoca una pérdida general del volumen sanguíneo y la sangre restante sufre una pérdida significativa de plasma, lo que hace que la sangre se concentre más. El flujo sanguíneo deficiente a órganos como los riñones y el tracto gastrointestinal puede provocar insuficiencia renal y úlceras estomacales.

La cicatrización de las heridas progresa a través de tres fases superpuestas: inflamación, granulación y remodelación. Después de una lesión cutánea, se forma un coágulo de sangre y las células inflamatorias se infiltran en la herida, secretando citocinas y factores de crecimiento. Durante la granulación, los fibroblastos y otras células se diferencian en miofibroblastos que depositan proteínas de la matriz extracelular. Al mismo tiempo, se produce la angiogénesis y los queratinocitos proliferan y migran para cerrar la herida. En la fase de remodelación, la apoptosis elimina los miofibroblastos y los vasos sanguíneos ajenos y la matriz extracelular se remodela para parecerse al tejido original. La desregulación de la fase de remodelación conduce a la formación de tejido cicatricial (fibrosis).

La curación de quemaduras progresa esencialmente de la misma manera que todas las lesiones cutáneas. Sin embargo, la principal diferencia es la cantidad de tejido necrótico, es decir, tejido que se daña sin posibilidad de reparación, que se produce en una quemadura en comparación con una cortada (por ejemplo).

Es deseable conservar la mayor cantidad posible de tejido dañado e inflamado que rodea el tejido necrótico después de una quemadura y, al hacerlo, mejorar y acelerar la capacidad de curación de heridas de las células circundantes para recuperarse y formar una barrera protectora. Esto permite que el proceso de curación comience más rápido y mejora el proceso de la misma.

Es importante que cualquier vendaje aplicado a una quemadura sea estéril. La irradiación es un método común de esterilización, típicamente empleando radiación gamma. La esterilización por radiación gamma tiene como objetivo reducir la carga biológica (es decir, las CFU). Desafortunadamente, no es raro que una composición o formulación pierda su integridad después de la irradiación, por ejemplo, una composición puede decolorarse o perder viscosidad o los ingredientes activos pueden desnaturalizarse. Puede ser un desafío importante formular una composición que sea resistente a la irradiación.

La patente EP0521143 describe un vendaje para quemaduras que se puede aplicar a una quemadura en lugar de agua fría. El vendaje comprende una composición que comprende aceite de árbol de té y un vehículo que es un material no tejido de dos capas. Se sabe que el producto es adecuado para el tratamiento de quemaduras húmedas y secas, ya que detienen el proceso de quemado, enfrían el área quemada, alivian el dolor, previenen más lesiones y no contribuyen a la hipotermia ni interfieren con el desbridamiento (extirpación de tejido dañado u objetos extraños de una herida). No hay ingredientes activos dentro de la composición. El vendaje se adapta a la superficie irregular de la quemadura y extrae el calor de la quemadura extendiéndolo por toda la superficie del gel.

El documento WO 95/17166 describe un gel humectante para heridas con un sistema conservante y baja citotoxicidad. Por lo tanto, existe un requisito para una composición adecuada para la aplicación a una quemadura o un vendaje para quemaduras que se pueda aplicar inmediatamente después de una lesión por quemadura para enfriar la quemadura, mientras proporciona beneficios a largo plazo para mejorar la cicatrización de la herida. Además, es esencial que la composición o el vendaje sea estéril o esterilizable, preferiblemente mediante radiación gamma.

Breve descripción de la invención

La invención descrita en este documento se define mediante las reivindicaciones adjuntas.

En el presente documento se describe una composición tópica que comprende agua, disolvente, espesante, conservante y un agente acondicionador de complejo mineral, en el que la composición tiene una viscosidad aproximadamente en el intervalo de 200-6000 cPs a 25°C después de la exposición a la radiación gamma.

La composición tópica tiene beneficios particulares para el tratamiento de quemaduras.

Ventajosamente, una composición que comprende agua, disolvente, espesante, conservante y agente acondicionador de complejo mineral, es resistente durante la irradiación para esterilizar la composición o el vendaje cuando la composición se absorbe sobre un material de vendaje. Por ejemplo, usando radiación gamma, la composición permanece sustancialmente sin cambios después de la irradiación. Específicamente, la composición después de la irradiación es una formulación ligeramente viscosa capaz de asentarse sobre la piel después de la aplicación en un área discreta o de ser absorbida sobre un material de vendaje.

En una realización, se proporciona una composición para el tratamiento primario de quemaduras.

El tratamiento primario como se emplea en el presente documento se refiere a un tratamiento inmediatamente después o poco después de una quemadura, por ejemplo dentro de unos pocos segundos a unas pocas horas después de la quemadura, como dentro de 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 o 1 hora o menos, particularmente menos de 1 hora.

En una realización, se proporciona una composición para hidratar y mantener la integridad de la piel afectada.

En otro aspecto, se proporciona una composición tópica de acuerdo con la divulgación para uso como medicamento. En otro aspecto, se proporciona una composición tópica según la invención, para uso en el tratamiento de quemaduras. En un aspecto más, se proporciona un vendaje para quemaduras que comprende una composición tópica según la invención y un material de vendaje.

En aún otro aspecto más, se proporciona un método para esterilizar una composición tópica o un vendaje para quemaduras según la invención, que comprende aplicar radiación gamma de aproximadamente 25,0 a 44,5 kGy a la composición o al vendaje.

En otro aspecto más, se proporciona una composición o un vendaje para quemaduras según la descripción que se ha esterilizado usando el método de la divulgación.

En otro aspecto, se proporciona un kit de piezas que comprende una composición de acuerdo con la divulgación y un material de vendaje.

Se describe en la presente, un método de tratamiento para una quemadura, que comprende el paso de aplicar una composición tópica o un vendaje para quemaduras, de acuerdo con la invención, a la piel que lo necesite.

En la presente descripción se proporciona por primera vez una composición o un vendaje especializado y seguro para calmar y promover la curación y regeneración del tejido dañado por quemaduras.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 es una representación de los resultados de un ensayo de cicatrización de heridas: gráfica de datos de fibroblastos dérmicos primarios humanos, índice celular frente a tiempo.

La Figura 2 es una representación del índice celular de células de queratinocitos primarios humanos frente al tiempo.

La Figura 3a es una representación de la RT2 qPCR de un monocultivo de fibroblastos que compara células expuestas a la composición frente a un control (células no tratadas).

La Figura 4 es una representación del sistema LabSkin, que incluye una sección transversal a través de la piel estriada. El inserto de pocillo contiene células cultivadas en andamio de fibrina 3D.

La Figura 5a es una representación de los pesos del latón que empleamos para infligir lesiones por quemaduras térmicas y la Figura 5b muestra la ubicación de las biopsias de piel posteriores, después de las lesiones por quemaduras.

Las Figuras 6a y 6b son una representación de la piel dañada (quemada) 24 horas después de la quemadura causada.

La Figura 7a es una representación de la constante dieléctrica del tejido (TDC) como un índice del contenido de agua localizada en la piel en el modelo de control (Figura 7a) y cuando se trata con complejo mineral (Figura 7b).

La Figura 8a es una representación de matrices de PCR para la cicatrización de heridas que revelan genes regulados hacia arriba y hacia abajo en modelos de piel 3D, en respuesta a una lesión por quemadura térmica (sin tratamiento) frente a una piel sana. Se caracterizó el ARN total de modelos de piel en 3D y los niveles de expresión relativos de cada gen en las dos muestras (piel quemada frente a piel sana) se compararon entre sí en el diagrama de dispersión.

La Figura 8b es una representación de matrices de PCR para la cicatrización de heridas que revelan genes regulados hacia arriba y hacia abajo en modelos de piel 3D, en respuesta al tratamiento con NB105-146 (formulación de gel sin complejo mineral) para lesiones por quemaduras térmicas. Se caracterizó el ARN total de modelos de piel en 3D y los niveles de expresión relativos de cada gen en las dos muestras (piel tratada frente a quemada (no tratada)) se comparan entre sí en el diagrama de dispersión.

La Figura 8c es una representación de matrices de PCR para la cicatrización de heridas que revelan genes regulados hacia arriba y hacia abajo en modelos de piel 3D, en respuesta al tratamiento con NB105-142 (formulación de gel con complejo mineral) para lesiones por quemaduras térmicas. Se caracterizó el ARN total de modelos de piel en 3D y los niveles de expresión relativos de cada gen en las dos muestras (piel tratada frente a quemada (no tratada)), se compararon entre sí en el diagrama de dispersión.

Descripción detallada de la invención

Quemadura, como se emplea aquí, se refiere a una lesión en la piel u otros tejidos, causada por calor, frío, electricidad, productos químicos, fricción o radiación. Las composiciones de la presente descripción son particularmente beneficiosas en el tratamiento de quemaduras térmicas y por radiación, aunque pueden emplearse en el tratamiento de cualquier quemadura, incluidas las quemaduras químicas.

En una realización, la composición es adecuada para el tratamiento de quemaduras, tales como quemaduras térmicas o por radiación, particularmente quemaduras térmicas.

En una realización, se proporciona una composición para uso en el tratamiento de quemaduras, tales como quemaduras térmicas o por radiación, particularmente quemaduras térmicas.

Como se emplea aquí, las quemaduras térmicas se refieren a quemaduras que no son quemaduras químicas o por radiación.

El tratamiento, tal como se emplea en el presente documento, se refiere a la reversión de una afección, la mejora o el alivio de los síntomas asociados con una afección o la prevención del desarrollo/empeoramiento adicional de una afección, como una quemadura o quemaduras.

Composición

Se proporciona una composición tópica que comprende agua, disolvente, espesante, conservante y agente acondicionador de complejo mineral, en el que la composición tiene una viscosidad aproximadamente en el intervalo de 200-6000 cP a 25°C, tras la exposición a radiación gamma.

La composición tópica como se emplea en el presente documento se refiere a una preparación que se aplica a la superficie del cuerpo, como la piel, que incluye, entre otros, una crema, espuma, ungüento, pasta, loción o gel, incluido un hidrogel. En una realización, la composición tópica es un fluido o un gel.

El agua, tal como se emplea en este documento, normalmente se refiere a agua purificada que se ha limpiado y/o filtrado para que sea adecuada para la aplicación tópica. El agua puede referirse al agua del grifo, agua purificada, agua estéril, agua halogenada (especialmente agua clorada) y mezclas de las mismas. Como se emplea aquí, el agua tiene una función de absorción de calor, destinada a enfriar la sensación de calor en la piel después de una quemadura. El agua también actúa como disolvente. El agua, tal como se emplea aquí, tiene el número CAS 7732-18-5 según lo define el servicio de resumen químico.

El agua es agua purificada. En una realización, el resto de la composición, tras la adición de otros componentes, es agua. Disolvente como se emplea aquí, se refiere a una sustancia (un líquido) que disuelve un soluto (un líquido, sólido o gas químicamente distinto), dando como resultado una solución.

En una realización, el disolvente es propanodiol. En una realización, el propanodiol comprende el 8% de p/p de la composición total.

Propanodiol como se emplea aquí, se refiere a 1,3-propanodiol, un producto químico de acuerdo con la fórmula (I)

El propanodiol, tal como se emplea aquí, tiene el número CAS 504-63-2.

El espesante o agente espesante como se emplea en el presente documento es un ingrediente o ingredientes que aumentan la viscosidad de una composición sin alterar sustancialmente sus otras propiedades. Los ejemplos de agentes espesantes incluyen polisacáridos tales como gomas, almidones, en particular almidón de maíz, carbómeros, agentes gelificantes y acrilatos tales como polímero cruzado de acriloild-imetiltaurato sódico/VP (Aristoflex AVS®).

En una realización, el espesante es polímero cruzado de acriloildimetiltaurato sódico/VP. El polímero cruzado de acriloildimetiltaurato sódico/VP como se emplea aquí, tiene el número CAS 1176663-96-9. En una realización, el polímero cruzado de acriloildimetiltaurato sódico/VP comprende el 0,8% de p/p de la composición total.

El conservante como se emplea en el presente documento se refiere a una sustancia que evita la descomposición o contaminación por microorganismos o por cambio químico. Los conservantes típicos adecuados para las composiciones tópicas incluyen, entre otros, fenoxietanol, etilhexilglicerina, caprilil glicol, clorfenesina, compuestos de amonio cuaternario, como cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cetrimida, cloruro de decualinio y cloruro de cetilpiridinio; agentes mercuriales, tales como nitrato fenilmercúrico, acetato fenilmercúrico y timerosal; agentes alcohólicos, por ejemplo, clorobutanol, alcohol feniletílico y alcohol bencílico; ésteres antibacterianos, otros ejemplos incluyen ésteres de ácido parahidroxibenzoico; y otros agentes antimicrobianos como clorhexidina, clorocresol, ácido benzoico y polimixina.

El conservante es fenoxietanol y caprilil glicol y clorfenesina (Mikrokill ®COS) y poliaminopropil biguanida (PHMB).

En una realización, el fenoxietanol y el caprilil glicol y clorfenesina (Mikrokill ®COS) comprende aproximadamente el 1,0% de p/p de la composición total.

Como se emplea aquí, el fenoxietanol y el caprilil glicol y clorfenesina, es el nombre INCI para Mikrokill ®COS y tiene el número CAS 122-99-6/1117-86-8/104-29-0.

La composición comprende 0,1% de poliaminopropil biguanida (PHMB).

La poliaminopropil biguanida (PHMB) tal como se emplea aquí tiene el número CAS 133029-32-0/27083-27-8. Poliaminopropil biguanida es el nombre INCI. PHMB (polihexametileno biguanida) es el nombre químico. En una realización, la poliaminopropil biguanida (PHMB) se proporciona como una solución al 20%, por lo que el 0,5% de la solución contiene un 0,1% de poliaminopropil biguanida (PHMB) sobre una base pura.

La poliaminopropil biguanida (PHMB) tal como se emplea aquí tiene el número CAS 133029-32-0/27083-27-8. Poliaminopropil biguanida es el nombre INCI. PHMB (polihexametileno biguanida) es el nombre químico. Normalmente, la poliaminopropil biguanida (PHMB) se proporciona como una solución al 20%, por lo que el 0,1% de la solución contiene un 0,02% de poliaminopropil biguanida (PHMB) sobre una base pura.

En una realización se proporciona una composición tópica que comprende aproximadamente 1,0% de p/p de fenoxietanol y caprilil glicol y clorfenesina, más aproximadamente 0,1% de p/p de poliaminopropil biguanida (PHMB) (solución al 20%).

El Agente acondicionador de complejo mineral como se emplea aquí, se refiere a un agente diseñado para mejorar el estado de la piel.

El agente acondicionador de complejo mineral comprende el 0,25% de p/p de la composición total.

En algunas realizaciones, el agente acondicionador es un complejo mineral. El complejo mineral comprende el 0,25% de p/p de la composición total.

El complejo mineral como se emplea en el presente documento se refiere a un complejo de varios minerales, que normalmente incluyen, pero no se limitan a, magnesio, potasio, sodio, boro, calcio. El complejo de agente acondicionador/mineral se describe con más detalle a continuación.

La viscosidad como se emplea aquí es una medida de la resistencia a fluir de un fluido. Corresponde a un "espesor" teórico de un líquido y se mide en cP (centipoises). El centipoise es una medida de viscosidad en la escala CGS (centímetro gramo segundo). El agua tiene una viscosidad de 1 cP a 20°C. La viscosidad se puede medir usando un viscosímetro Brookfield, como un Brookfield DV II Pro. Generalmente, la viscosidad se mide a temperatura ambiente, tal como 20°C a 25°C, preferiblemente 25°C.

En una realización, se proporciona una composición tópica con una viscosidad (a aproximadamente 25°C) en el rango de aproximadamente 100 a 6000 cP, tal como aproximadamente 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 950, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, 3000, 3100, 3300, 3300, 3400, 3600, 3900, 4000, 4100, 4200, 4300, 4400, 4500, 4600, 4700, 4800, 4900, 5000, 5100, 5200, 5300, 5400, 5500, 5600, 5700, 5800 o 5900 cP, por ejemplo aproximadamente 200-6000 cP.

En una realización, la composición tiene una viscosidad en el rango de 200 a 6000 cP, medida usando el husillo #63 @ 12 RPM.

Como se emplea aquí, en relación con los constituyentes de la composición, todos los % son % de p/p de la composición total.

La exposición a radiación gamma como se emplea en el presente documento se refiere a exposición a radiación electromagnética que normalmente tiene una energía superior a 100 keV, frecuencias superiores a 10 exahercios (o >1019 Hz) y longitudes de onda inferiores a 10 picómetros (10'11 m). Normalmente, la radiación gamma se emplea como irradiación para esterilizar la composición o el vendaje.

En una realización, la radiación gamma esteriliza la composición o el vendaje. En una realización, la radiación gamma es bacteriostática. En una realización, la radiación gamma es fungistática. En una realización, la radiación gamma reduce o elimina la carga biológica de la composición o el vendaje.

En una realización, la radiación gamma es radiación de cobalto 60.

La radiación gamma es una irradiación a aproximadamente 25-44,5 kGy, como aproximadamente 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41,42, 43, 44 kGy.

Se proporciona una composición que consta de 8% de propanodiol, 0,8% de polímero cruzado de acriloild-imetiltaurato sódico/VP, 1% de fenoxietanol y caprilil glicol y clorfenesina, 0,25% de complejo mineral y 0,1% de poliaminopropil biguanida (PHMB) (solución al 20%) y agua purificada para llegar al 100% (89,85% de agua purificada). En una realización, la viscosidad de la composición está aproximadamente en el rango de 200 a 6000 cP.

El alto contenido de agua de la composición le permite absorber el calor de la piel. Aunque no desean limitarse a la teoría, los presentes inventores creen que esto puede ayudar a reducir el desarrollo de quemaduras al reducir las capas de células de la piel permeadas por el calor asociado con las quemaduras.

En una realización, la composición tiene una gravedad específica de aproximadamente 1,000±0,05 a 25°C.

En una realización, la composición tiene un pH de aproximadamente 5,5-7,5 a 25°C, como aproximadamente 5,0, 5,5, 6,5, 6,5 o 7,0, por ejemplo, aproximadamente 5,0-7,0.

En una realización, la composición tiene un pH de aproximadamente 4,0-6,5 a 25°C, como aproximadamente 4,5, 5,0, 5,5 o 6,0, por ejemplo, aproximadamente 4,0-6,5.

En una realización, la composición tópica es un fluido.

Fluido, tal como se emplea aquí, se refiere a una composición tópica de baja viscosidad para aplicación sobre la piel intacta. Por el contrario, las cremas y los geles, incluidos los hidrogeles, tienen una mayor viscosidad.

Ventajosamente, una viscosidad más baja se refiere a que el fluido es absorbido más fácilmente por la piel y es más fácil de esparcir sobre la misma, porque es menos probable que arrase con la superficie de la piel. Esto puede ser particularmente útil cuando el paciente sufre dolor o pérdida de la integridad de la piel en el sitio de tratamiento.

En una realización, la composición se está enfriando.

En una realización, la composición alivia el dolor.

En una realización, la composición hidrata la piel.

Un aspecto crítico de la presente divulgación es la absorción del calor de la piel por la composición.

Por lo tanto, un aspecto crítico de la presente divulgación es la reducción de la pérdida de fluido/humedad de la piel y estructura por la composición.

En una realización, se proporciona una composición de acuerdo con la descripción para su uso como medicamento. En una realización, se proporciona una composición según la divulgación para uso en el tratamiento de quemaduras. En una realización, la quemadura es una quemadura térmica. En una realización, la quemadura es una quemadura por radiación. En una realización, la quemadura es una quemadura química.

En una realización, el tratamiento con la composición alivia el dolor.

En una realización, el tratamiento con la composición reduce el ardor.

En una realización, el tratamiento con la composición reduce el picor.

En una realización, la composición es antimicrobiana. En una realización, la composición es antibacteriana. En una realización, la composición es antifúngica.

Como se emplea aquí, antimicrobiano se refiere a que la composición es microbiestática o microbicida. Es decir, impide el crecimiento de microbios o los mata, incluyendo bacterias, hongos, virus, protozoos, algas, amebas y mohos mucilaginosos dentro de la composición.

En una realización, la composición reduce la profundidad de una quemadura.

En una realización, la composición acelera la cicatrización de la quemadura.

En una realización, la composición reduce la necrosis tisular.

En una realización, la composición no tiene sustancialmente toxicidad oral.

Opcionalmente, la composición tiene una viscosidad en el rango de 200-6000 cP. Opcionalmente, la viscosidad de la composición se mide después de la exposición a la radiación gamma.

Agente acondicionador de complejo mineral

Los agentes acondicionadores pueden tener propiedades beneficiosas para la cicatrización de heridas. Sin pretender ceñirse a ninguna teoría, se cree que, tras una lesión por quemadura, el organismo extrae minerales de la piel que considera perdida (es decir, piel que se necrosará). Al reemplazar esos minerales, en una forma biodisponible, externamente, puede ser posible evitar que una mayor parte de la piel se vuelva necrótica y, por lo tanto, se pierda, lo que requiere terapia de injerto o desarrollo de cicatrices.

Por lo tanto, en una realización, el agente acondicionador es un agente acondicionador de complejo mineral. En una realización, el complejo mineral comprende minerales biodisponibles, como iones, iones libres, minerales elementales o ligados, por ejemplo, iones libres.

En una realización, el complejo mineral comprende magnesio, potasio, sodio, boro, calcio y, opcionalmente, uno o más del grupo que consiste en: cobre, níquel, silicio, zinc, aluminio, arsénico, bario, cadmio, cobalto, cromo, hierro, mercurio, manganeso, plomo, antimonio, selenio, estaño, estroncio, titanio y vanadio.

En una realización, el complejo mineral es un extracto de agua de mar. Como se emplea aquí, extracto de agua de mar es el nombre INCI.

Como se emplea aquí, el extracto de agua de mar se puede recolectar de una fuente de aguas profundas. Típicamente, el extracto de agua de mar es una solución concentrada de minerales de agua de mar profundo en la que se ha reducido y/o eliminado sustancialmente la cantidad de sodio y/o cloro.

En una realización, el extracto de agua de mar es sal del mar muerto, sal marina de Cornualles, sal marina de Maldon, sal marina del Himalaya y similares.

En una realización, el complejo mineral es sales de Epsom.

En una realización, el extracto de agua de mar es el nombre INCI e IUPAC.

En una realización, el extracto de agua de mar es Deep Sea Water proporcionada por Morechem. En una realización, el extracto de agua de mar es Eau de Source Marine SC, Ocaline u Ocaline XP proporcionada por Soliance (Givaudan) o similares.

En una realización, el agente acondicionador de complejo mineral se añade a la composición en forma líquida, como un concentrado de agua de mar.

En una realización, el agente acondicionador de complejo mineral se añade a la composición en forma seca. Por ejemplo, como concentrado seco de agua de mar.

En una realización, el complejo mineral no comprende minerales enlazados tales como sulfato/óxido/citrato de magnesio. En una realización, el complejo mineral comprende magnesio libre, tal como iones Mg2+. En una realización, el componente principal del complejo mineral es magnesio.

En una realización, el complejo mineral comprende potasio, como potasio libre, como iones K+.

En una realización, el complejo mineral comprende sodio, como sodio libre, como iones Na+.

En una realización, el complejo mineral comprende boro, como boro libre, como aniones de boro o cationes de boro. En una realización, el complejo mineral comprende calcio, por ejemplo, calcio libre, como iones Ca2+.

En una realización, el complejo mineral proporciona minerales biodisponibles, como el magnesio.

En una realización, el complejo mineral no tiene sustancialmente cloruro ni cloro.

En una realización, el extracto de agua de mar es el extracto de agua de mar Oriel (orielmarineextracts.com) proporcionado por Oriel Sea Salt Co.

En una realización, el extracto de agua de mar tiene un pH de aproximadamente 7 a 8, como aproximadamente 7,4. En una realización, el extracto de agua de mar tiene una densidad de aproximadamente el 40%.

La Tabla 1 muestra los componentes del agua de mar.

Tabla 1

En una realización, el complejo mineral comprende aproximadamente: 66% de magnesio, 23,8% de potasio, 9,8% de sodio, 0,002% de boro, 0,0006% de calcio, 0,00002% de cobre, 0,000012% de níquel, 0,0000087% de silicio y 0,000001% de zinc. Donde aproximadamente se define como ±15%. En una realización, el complejo mineral comprende además oligoelementos. En una realización, los oligoelementos incluyen uno o más del grupo: aluminio, arsénico, bario, cadmio, cobalto, cromo, hierro, mercurio, manganeso, plomo, antimonio, selenio, estaño, estroncio, titanio y vanadio. En una realización, los oligoelementos pueden ser cualquier elemento seleccionado de la tabla 1.

En una realización, el complejo mineral comprende uno o más minerales según la tabla 1.

Material de vendaje

Un vendaje para quemaduras de acuerdo con la presente divulgación se forma impregnando un material de vendaje adecuado con la composición de la divulgación.

El material de vendaje como se emplea en el presente documento se refiere a un portador de tejido capaz de contener un volumen elegido de composición. Preferiblemente, el material del vendaje es un material sintético no tejido que contendrá una cantidad sustancial de la composición para aplicar una cantidad eficaz de la composición a una quemadura. El material del vendaje debe poder esterilizarse, normalmente mediante irradiación, como la radiación gamma y no irritante para la piel quemada.

En una realización, se proporciona un vendaje para quemaduras que comprende una composición tópica de acuerdo con la divulgación y un material de vendaje.

En una realización, el material del vendaje comprende material no tejido unido térmicamente.

En una realización, el material del vendaje es poliéster, PET (tereftalato de polietileno) o similares, tal como una tela 100% poliéster no tejida de grado médico, por ejemplo, polipropileno o rayón.

Unido térmicamente, como se emplea aquí, se refiere a un tejido en el que se usa energía térmica para estimular un adhesivo, que a su vez fluye hacia la unión de fibras termoplásticas y entrelaza las fibras al enfriarse.

No tejido como se emplea en el presente documento, se refiere a estructuras de lámina o entramado entrelazando entre sí fibras o filamentos (y perforando películas) mecánica, térmica o químicamente. Son láminas planas y porosas que se fabrican directamente a partir de fibras separadas o de plástico fundido o película de plástico.

En una realización, el material del vendaje comprende un material superabsorbente, tal como una fibra superabsorbente.

Los materiales superabsorbentes tienen una capacidad absorbente de varias veces su peso. Las fibras superabsorbentes son una forma fibrosa de material superabsorbente que puede incorporarse a materiales tejidos o no tejidos.

En una realización, el material del vendaje comprende fibra de polipropileno y fibra de rayón.

En una realización, el material del vendaje comprende fibra superabsorbente, fibra de polipropileno y fibra de rayón.

En una realización, el material del vendaje comprende aproximadamente un 10-40% de fibra superabsorbente, tal como aproximadamente 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38 o 39% de fibra superabsorbente, por ejemplo aproximadamente 20% de fibra superabsorbente.

En una realización, el material del vendaje tiene una o más de las propiedades seleccionadas del grupo que consiste en: un peso de aproximadamente 50 g/m2, un grosor de aproximadamente 0,63 mm, una resistencia a la tracción de aproximadamente 4,2 N o 24,3 N, una capacidad absorbente de aproximadamente 22,7 g/g y un volumen absorbente de aproximadamente >1150 g/m2.

En una realización, el material del vendaje es tejido tipo 2741 proporcionado por Technical Absorbents.

En una realización, el vendaje tiene una anchura de aproximadamente 5 cm a 50 cm y una longitud de aproximadamente 5 cm a 50 cm. Como aproximadamente 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 o 49 cm de ancho y/o largo.

En una realización, el material del vendaje contiene aproximadamente de 15 a 30 gramos de composición por gramo, como aproximadamente 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 o 29 gramos de composición por gramo, por ejemplo aproximadamente 22,7 g/g.

En una realización, el material del vendaje contiene aproximadamente de 1000 a 2000 g de composición por metro cuadrado de material de vendaje, como aproximadamente 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800 o 1900 g de composición por metro cuadrado. de material de vendaje. Por ejemplo, aproximadamente 1674 g de composición por metro cuadrado de vendaje.

En una realización, el vendaje tiene una forma y unas dimensiones adecuadas para su aplicación en la cara. En tal realización, el vendaje puede tener ranuras u orificios para los ojos y/o la nariz y/o la boca.

En una realización, el material del vendaje tiene bolsillos en los que se puede colocar la composición. Para ver ejemplos, consulte EP0521143.

Esterilización

En una realización, la composición o el vendaje se esteriliza, por ejemplo, mediante calor (como por ejemplo, vapor o calor seco), irradiación (como por ejemplo, haz de electrones o radiación gamma), gas (como óxido de etileno o formaldehído) o esterilización oxidativa a baja temperatura (como peróxido de hidrógeno vaporizado, peróxido de hidrógeno/plasma gaseoso).

En una realización, la composición o el vendaje se esteriliza mediante radiación gamma.

En una realización, la radiación gamma es radiación de cobalto 60 o cesio 137, particularmente radiación de cobalto 60. En una realización, la composición o el vendaje se irradia para alcanzar el nivel de garantía de esterilidad (SAL) 10E6. En una realización, el método de esterilización cumple con AAMI 11137-2.

Ventajosamente, las composiciones y los vendajes que se han esterilizado empleando el método tienen una biocarga sustancialmente nula. Es decir, tienen cero UFC. Esto debido a que no hay microbios que puedan replicarse o crecer. Embalaje

En una realización, el vendaje para quemaduras como se describe en el presente documento se envasa en una bolsa de almacenamiento. Ventajosamente, la bolsa de almacenamiento permite que el vendaje permanezca estéril y se transporte fácilmente, por ejemplo, es un botiquín de primeros auxilios o un botiquín médico, como para que lo use un paramédico. Típicamente, la bolsa de almacenamiento tiene una construcción de tres capas, formadas por una capa de poliéster que tiene una capa de aluminio encima y una, por ejemplo, película de poliéster termosellable Scotchpak®. Las tres capas se adhieren con adhesivo.

Las composiciones, vendajes y métodos de la presente descripción, cuando se emplean, ayudan a mantener la integridad de la piel, minimizan los efectos nocivos de las quemaduras y reducen las infecciones oportunistas que pueden ocurrir cuando la piel está dañada.

El mantenimiento de la humedad alrededor de la quemadura también puede minimizar la cicatrización y evitar la reducción de la flexibilidad en el área dañada de la piel. Esto es ventajoso porque puede reducir el dolor asociado con el tejido cicatricial y evita el engrosamiento de la piel y la reducción de la elasticidad de la piel lo cual, en los pliegues de la piel, puede ser problemático.

Es deseable evitar la dureza de la piel que puede surgir después del daño a la piel porque la piel endurecida es propensa a descamarse y agrietarse, lo que a su vez puede conducir a inflamación e infección.

En una realización, las células dañadas tratadas con la composición tópica o el vendaje recuperan la viabilidad más rápidamente que las células no tratadas. En una realización, la viabilidad celular se restablece más rápidamente en las células tratadas con la composición tópica o el vendaje.

En una realización, se proporciona un vendaje para quemaduras para uso en el tratamiento de quemaduras. Típicamente, el vendaje para quemaduras comprende una composición, como se describe en este documento, absorbida y transportada sobre o en un material de vendaje, como se describe en este documento.

Idealmente, la composición o el vendaje como se describe en el presente documento se aplica a una quemadura tan pronto como sea posible después de haber ocurrido. Preferiblemente, la composición o el vendaje se aplica inmediatamente, como en el minuto siguiente a la quemadura. La composición o vendaje se puede aplicar dentro de unas pocas horas de la lesión por quemadura.

En algunas situaciones, la composición o el vendaje se puede aplicar después del tratamiento por un profesional médico. Es decir, la composición o vendaje puede emplearse de otra forma que no sea un tratamiento de primeros auxilios. Por ejemplo, la composición o el vendaje se pueden emplear para un uso prolongado, por ejemplo, para mantener estéril y/o hidratada una herida por quemadura. Dicho uso de la composición o el vendaje apoya las células de la piel al proporcionar minerales biodisponibles externos que, se cree, respaldan el aumento del metabolismo de las células.

En una realización, la composición o el vendaje se aplica una, dos, tres o cuatro veces al día.

En una realización, la composición o el vendaje se aplica a la piel, como el área de la quemadura y se deja durante aproximadamente 10 minutos a 36 horas, por ejemplo aproximadamente 20, 30, 40 o 50 minutos o aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 o 35 horas.

En una realización, la composición o el vendaje se aplica a una quemadura durante aproximadamente 24 horas.

En una realización, se proporciona una composición o un vendaje para usar en el tratamiento de una quemadura en el que el tratamiento es un tratamiento prolongado.

En una realización, se proporciona un método de tratamiento en el que la composición o el vendaje se aplica a una quemadura durante aproximadamente 24 horas. Por ejemplo aproximadamente 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 o 36 horas o más.

En una realización, el tratamiento con la composición o el vendaje continúa durante aproximadamente 2 a 10 semanas después de cada lesión por quemadura, como por ejemplo, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9 semanas después de la lesión por quemadura.

Típicamente, la composición o el vendaje se cambia diariamente y se aplica una nueva composición o vendaje según la prescripción para la lesión por quemadura.

En una realización, la composición o el vendaje proporciona minerales biodisponibles para la piel. En una realización, los minerales incluyen magnesio. Se cree que el magnesio biodisponible puede ayudar a prevenir el agotamiento del magnesio, que se sabe que es un factor que complica las lesiones por quemaduras. En una realización, los minerales incluyen calcio.

En una realización, la composición o el vendaje promueven una cicatrización más rápida de la herida por quemadura. En una realización, el uso de la composición o el vendaje da como resultado una cicatrización reducida.

En una realización, se proporciona una composición o un vendaje como se describe en el presente documento para su uso en la reducción de cicatrices.

Por lo tanto, se proporciona una composición o vendaje para aplicación directa a una herida por quemadura. El vendaje se puede emplear para cubrir toda la quemadura. No es necesario el desbridamiento de la quemadura antes de la aplicación de la composición o el vendaje. La composición penetra rápidamente en la ropa y humedece, refresca y alivia una quemadura. La quemadura se humedece, se enfría y se calma, no solo en la superficie sino también debajo de la superficie, lo que reduce la progresión de la quemadura. El vendaje para quemaduras se enfría por transferencia de calor y ayuda a crear un entorno isotérmico. Además, la composición o vendaje para quemaduras ayuda a reducir la contaminación de la quemadura cubriendo la quemadura y bloqueando los microbios transportados por el aire. La ropa y la piel no se adhieren al vendaje para quemaduras cuando se retira, lo que limita el dolor y el daño a la piel cuando se retira el vendaje.

La composición y el vendaje no son tóxicos, son solubles en agua y conservan sus propiedades después de un almacenamiento prolongado. Ventajosamente, la composición y el vendaje son fáciles de usar.

En el contexto de esta memoria descriptiva, "que comprende" debe interpretarse como "que incluye".

Aproximadamente, como se usa aquí, se refiere a ±10%.

Los aspectos de la invención que comprenden ciertos elementos también pretenden extenderse a realizaciones alternativas "que consisten" o "que consisten esencialmente" en los elementos relevantes.

Cuando sea técnicamente apropiado, las realizaciones de la invención pueden combinarse.

Las realizaciones se describen en este documento como que comprenden ciertas características/elementos. La divulgación también se extiende a realizaciones separadas que consisten o que consisten esencialmente en dichas características/elementos.

Cualquier realización enumerada específica y explícitamente en este documento puede formar la base de una exclusión de responsabilidad, ya sea sola o en combinación con una o más realizaciones adicionales.

La presente invención se describe adicionalmente a modo de ilustración solo en los siguientes ejemplos:

Ejemplos

Ejemplo 1

Después de varios intentos fallidos de formular una composición con la viscosidad adecuada y otras propiedades para funcionar como un tratamiento de quemaduras, los inventores obtuvieron composiciones estables que se enviaron a prueba para evaluar la estabilidad bajo radiación gamma.

Visión general: para incorporar: poliaminopropil biguanida (nombre INCI); nombre químico: clorhidrato de polihexametileno biguanida (PHMB) y más tarde complejo mineral marino Oriel en una fórmula de gel que puede resistir el impacto de la esterilización por radiación gamma. Se enviaron 5 rondas de fórmulas para radiaciones gamma como se describe a continuación.

Ronda 1, breve descripción: Inició con la fórmula actual de Gel BD (vendaje para quemaduras) con ácido hialurónico (HA), a la que se agregaron varios ingredientes.

La siguiente tabla muestra los ingredientes clave agregados al Gel BD con fórmula HA para determinar su impacto en la resistencia a la radiación gamma (Experimentos A a L). El Experimento L que contiene Carbopol y agua solamente, muestra que PHMB al 1% (solución al 20%) es incompatible con Carbopol (agente espesante). El gel cuaja. El Carbopol es el agente espesante utilizado en Gel BD con HA, es el único experimento en la Ronda 1 al que se agregó PHMB.

Tabla 2

Después de los resultados gamma: la decoloración se midió en una escala de 1 (sin decoloración) a 10 (decoloración intensa) Los absorbentes de UV mostraron algo de decoloración; el propilenglicol mostró poco o ningún cambio después de la radiación gamma.

Ronda 2, breve descripción: dado que PHMB era incompatible con Carbopol, se probaron nuevas fórmulas que contenían varios otros espesantes. Dado que el propilenglicol, un humectante, ayudó, se probó con otro humectante (propanodiol). De todos los lotes experimentales realizados, sólo se enviaron las fórmulas estables para radiación gamma. Solo algunas de las fórmulas de la Ronda 2 contienen PHMB (solución al 20%) al 0,2%.

El gel base empleado en los experimentos es agua más espesante (Natrosol o Laponite por ejemplo).

Tabla 3

Las fórmulas con carragenina de goma xantana, aculyn 46 N, poloxámero 188 y agar fueron inestables/se diluían o decoloraban (agentes espesantes no compatibles con PHMB) y, por lo tanto, los geles no se enviaron para radiación gamma.

Después de los resultados de la radiación gamma: Las fórmulas que contenían Natrosol 250 HHX perdieron completamente la viscosidad y se volvieron "delgadas como el agua", pero el gel no se decoloró. Las fórmulas con propilenglicol fueron transparentes pero también tenían un tono rosado. Las fórmulas con propanodiol permanecieron claras; las que tenían glicerina adquirieron una tonalidad amarillenta.

Ronda 3, breve descripción: Para los experimentos de la Ronda 3, se probaron 2 nuevos agentes espesantes (carboximetilcelulosa sódica y Aristoflex AVS).

Tabla 4

Todas las fórmulas en la Ronda 3 contenían PHMB al 0,2% (solución al 20%). Solo se enviaron fórmulas estables para la radiación gamma.

Después de los resultados de la radiación gamma: Las fórmulas que contenían carboximetilcelulosa sódica se volvieron acuosas. Aunque la combinación de Carbopol y Natrosol 250 HHX mostró algunos resultados prometedores (EXP. G), el mejor resultado fue EXP.F que contenía una combinación de propanodiol y Aristoflex AVS.

Ronda 4, breve descripción: En los experimentos de la Ronda 4, se introdujo en las fórmulas acondicionador para la piel con extracto de mineral marino Oriel. Este ingrediente reduce la viscosidad del gel. Al igual que en los experimentos de la Ronda 3, todavía se usó PHMB al 0,2% (solución al 20%). Experimento F, (Ronda 3) teniendo los mejores resultados de la Ronda 3 fue el punto de partida. Se varió el nivel de Aristoflex AVS (agente espesante) para compensar el efecto reductor de la viscosidad del extracto mineral marino Oriel. Los niveles de propanodiol también se variaron del 5% al 12% para ver qué efecto tenía sobre los resultados de la radiación gamma y sobre la apariencia general del producto.

Tabla 5

Solo se enviaron fórmulas estables para la radiación gamma.

Después de los resultados gamma: Todos los experimentos que contenían una combinación de Aristoflex AVS, PHMB y propanodiol mostraron buenos resultados independientemente del nivel de propanodiol. Las composiciones con propanodiol y Carbopol, pero sin PHMB, dieron buenos resultados. Las composiciones con la combinación de propanodiol/Carbopol/PHMB mostraron una disminución significativa de la viscosidad.

Ronda 5, breve descripción: Los experimentos de la Ronda 5 involucraron: (a) Optimizar la viscosidad del producto para trabajar más eficientemente con el nuevo material absorbente. (b) Aumentar el nivel de PHMP del 0,2% al 0,5% (solución al 20%). (c) Fabricar de fórmulas para el desafío con conservantes sin el conservante principal Microkill COS, pero con PHMB junto con varios niveles de propanodiol (que tiene propiedades conservantes). Nota: La fórmula final contiene Microkill COS. (d) Optimizar el proceso de fabricación.

Tabla 6

En la Ronda 5, se determinó la fórmula final a partir de una selección de las que se enviaron para radiación gamma con resultados aceptables. Todas las fórmulas son similares excepto por sus niveles de Aristoflex AVS (agente espesante) que varían de 1,0%, 0,9% y 0,8% respectivamente. Se tomó la decisión de optar por una fórmula con 0,8% de Aristoflex AVS (fórmula final), la fórmula menos viscosa.

Para probar la integridad física de la composición después de la radiación gamma, se puede probar la viscosidad a temperatura ambiente y 40°C y compararla con un control que no se irradió.

Ejemplo 2

La cicatrización de heridas progresa a través de tres fases superpuestas: inflamación, granulación y remodelación del tejido. Después de una lesión cutánea, se forma un coágulo de sangre y las células inflamatorias se infiltran en la herida, secretando citoquinas y factores de crecimiento para promover la fase de inflamación. Durante la fase de granulación, los fibroblastos y otras células se diferencian en miofibroblastos, que depositan proteínas de matriz extracelular (MEC). Simultáneamente, se produce la angiogénesis y los queratinocitos proliferan y migran para cerrar la herida. En la fase final de remodelación del tejido, la apoptosis elimina los miofibroblastos y los vasos sanguíneos ajenos, y la MEC se remodela para parecerse al tejido original. La desregulación de esta última fase de remodelación tisular conduce a la fibrosis.

Para monitorear esta citotoxicidad, comportamiento, impacto y biofuncionalidad de la composición en (1) células endoteliales vasculares humanas, (2) fibroblastos dérmicos humanos y (3) queratinocitos dérmicos humanos, empleamos una técnica basada en impedancia eléctrica que monitorea y cuantifica en tiempo real el comportamiento de las células, que también es susceptible de alto rendimiento. Giaever y Keese describieron por primera vez una técnica para medir las fluctuaciones en la impedancia basada en el principio del crecimiento de la población celular en una superficie de electrodo especializada. El instrumento xCELLigence, establecido y optimizado en el laboratorio del Dr. Ronan Murphy (Universidad de la Ciudad de Dublín), utiliza una técnica similar para medir los cambios en la impedancia eléctrica. A través de estudios preliminares y datos del trabajo con el ingrediente “complejo mineral”, hemos determinado protocolos y condiciones que son óptimos para la funcionalidad y activación celular en los tres tipos de células. Para ello utilizamos un modelo 2.5D en placas-e. Brevemente, a medida que las células se adhieren y se propagan en una placa de cultivo cubierta con una matriz de microelectrodos de oro que cubre aproximadamente el 80% del área en el fondo de un pocillo. A medida que las células se adhieren y se extienden sobre la superficie del electrodo, se produce un aumento de la impedancia eléctrica. La impedancia se muestra como un parámetro adimensional denominado índice celular, que es directamente proporcional al área total del pocilio de cultivo de tejidos que está cubierta por células. Por lo tanto, el índice celular se puede utilizar para monitorear muchas etapas críticas del comportamiento celular, como la cicatrización de heridas: adhesión celular, propagación, cambios morfológicos, desprendimiento, proliferación, migración, apoptosis y densidad celular.

Se usó el ensayo estándar de cicatrización de heridas basado en cambios en la impedancia eléctrica en la interfase electrodo/célula, a medida que una población de células migra a un aparato avanzado de doble cámara conocido como placa CIM. La migración celular, el destino, la función y el comportamiento conducen a grandes cambios en la impedancia. Estos cambios se correlacionan directamente con la capacidad de curación de heridas de los tres tipos de células, es decir, la migración y la remodelación de tejidos/MEC por parte de las células, conducen a grandes cambios en la impedancia celular y viceversa. Este ensayo avanzado de curación de heridas involucró un sistema de dos cámaras (placa CIM (invasión y migración celular) xCELLigence) para monitorear y medir la transmigración, así como la interrupción inicial de la capa superficial. Esta técnica ofrece una doble ventaja sobre los métodos existentes para medir la invasión, como la cámara de Boyden y los ensayos de Matrigel: en primer lugar, las interacciones entre la célula y la matriz extracelular y la remodelación imitan más fielmente el proceso in vivo y, en segundo lugar, los datos se obtuvieron en tiempo real y es más fácilmente cuantificable, a diferencia del análisis de punto final para otros métodos.

Los fibroblastos dérmicos son células que se encuentran dentro de la capa de la dermis de la piel y son responsables de generar tejido conectivo y permitir que la piel se recupere de una lesión. Los fibroblastos dérmicos generan y mantienen el tejido conjuntivo que une las capas de células separadas, particularmente a través del retículo endoplásmico rugoso. Fundamentalmente, son estos fibroblastos dérmicos los que producen las moléculas de proteína, incluidas la laminina y la fibronectina, que componen la matriz extracelular (MEC). Por lo tanto, al crear la MEC entre la dermis y la epidermis, los fibroblastos facilitan que las células epiteliales de la epidermis se adhieran a la matriz, lo que permite que las células epidérmicas se unan de manera efectiva para formar la capa superior de la piel.

En nuestros experimentos, se cultivaron células de fibroblastos dérmicos, privándolas de magnesio durante 24 horas antes de tratarlas con (NB105-142) y controles apropiados. Las células se sembraron en pocillos de 0,32 cm2 del sistema de monitorización en tiempo real xCELLigence, sobre los cuales se había permitido que se formara una capa mínima de MEC. A continuación, se permitió que las células se adhirieran a la superficie del electrodo y migraran en consecuencia. Los resultados se presentan en las Figuras 1 y 2.

Ejemplo 3

Empleamos el Wound Healing RT2 Profiler PCR Array para evaluar el efecto de la composición sobre la expresión génica durante el proceso descrito en el Ejemplo 2. Esta vez, tanto el monocultivo de fibroblastos (Ejemplo 3a) como nuestro modelo LabSkin humano establecido (ver Duffy et al., 2017, Cosmetics, 4, 44) (Ejemplo 3b).

Esta matriz contiene genes importantes para cada una de las tres fases de la cicatrización de heridas, incluidos factores de remodelación de MEC, citocinas y quimiocinas inflamatorias, así como factores de crecimiento y moléculas de señalización principales. Con la PCR en tiempo real, puede analizar de manera fácil y confiable la expresión de un panel enfocado de genes involucrados en la cicatrización de heridas, lesiones tisulares y reparación con esta matriz. El sistema de RT2 Profiler PCR Array es la herramienta más confiable y precisa para analizar la expresión de un panel de genes enfocado utilizando la PCR en tiempo real basada en SYBR Green. Reúne el rendimiento cuantitativo de la PCR en tiempo real y la capacidad de creación de perfiles genéticos múltiples de los microarrays. Cada matriz de PCR perfila la expresión de 84 genes relevantes para una vía específica o estado de enfermedad, en este caso, curación de heridas. Los niveles de expresión se miden mediante ensayos de cebadores de qPCR de RT2 específicos de genes optimizados para su uso simultáneo en el sistema de matriz de PCR. Los ensayos de cebadores RT2 qPCR son componentes clave en el sistema de matriz de PCR. Cada ensayo de qPCR en la matriz está diseñado exclusivamente para su uso en el análisis de PCR en tiempo real SYBR Green. Los criterios de diseño del ensayo garantizan que cada reacción de qPCR generará amplicones únicos específicos de genes y evitará la coamplificación de productos no específicos. Los ensayos de qPCR utilizados en matrices de PCR están optimizados para funcionar en condiciones estándar, lo que permite analizar una gran cantidad de genes simultáneamente. Este sistema está diseñado específicamente para cumplir con los desafíos únicos de perfilar conjuntos de genes centrados en la vía mediante PCR en tiempo real. Los análisis de expresión de genes simultáneos requieren eficiencias de qPCR similares para una comparación precisa entre genes. Los ensayos de cebador RT2 qPCR están diseñados con un tamaño de amplicón que oscila entre 100 y 250 bp y con eficiencias de PCR uniformemente superiores al 90%. En general, se incluyen más de 10 criterios termodinámicos en el diseño de cada ensayo de cebador RT2 qPCR para garantizar los resultados más confiables y precisos para el análisis de expresión génica basado en vías en el sistema de matriz de PCR. El diseño de la matriz se muestra en la Tabla 7 a continuación.

Tabla 7

B09 NM_001911 CTSG Catepsina G

B10 NM_000396 CTSK Catepsina K

B11 NM_001333 CTSV Catepsina L2

B12 NM_001511 CXCL1 Quimiocina (motivo CXC) ligando 1(actividad estimulante del crecimiento del melanoma; alfa)

C01 NM_005409 CXCL11 Quimiocina (motivo CXC) ligando 11

C02 NM_002089 CXCL2 Quimiocina (motivo CXC) ligando 2

C03 NM_002994 CXCL5 Quimiocina (motivo CXC) ligando

C04 NM_001963 EGF Factor de crecimiento epidérmico

C05 NM_005228 EGFR Receptor del factor de crecimiento epidérmico

C06 NM_000129 F13A1 Factor de coagulación XIII, polipéptido A1

C07 NM_001993 F3 Factor de coagulación III (tromboplastina, factor tisular)

C08 NM_000508 FGA Cadena alfa de fibrinógeno

C09 NM_004465 FGF10 Factor de crecimiento de fibroblastos 10

C10 NM_002006 FGF2 Factor de crecimiento de fibroblastos 2 (básico)

C11 NM_002009 FGF7 Factor de crecimiento de fibroblastos 7

C12 NM_001945 HBEGF Factor de crecimiento similar a EGF de unión a heparina

D01 NM_000601 HGF Factor de crecimiento de hepatocitos (hepapoyetina A; factor de dispersión)

D02 NM_000619 IFNG Interferón, gamma

D03 NM_000618 IGF1 Factor de crecimiento similar a la insulina 1 (somatomedina C)

D04 NM_000572 IL10 Interleucina 10

D05 NM_000576 IL1B Interleucina 1, beta

D06 NM_000586 IL2 Interleucina 2

D07 NM_000589 IL4 Interleucina 4

D08 NM_000600 IL6 Interleucina 6 (interferón, beta 2)

D09 NM_002184 IL6ST Transductor de señal de interleucina 6 (gp130, receptor de oncostatina M)

D10 NM_181501 ITGA1 Integrina, alfa 1

D11 NM_002203 ITGA2 Integrina, alfa 2 (CD49B, subunidad alfa 2 del receptor VLA-2)

D12 NM_002204 ITGA3 Integrina, alfa 3 (antígeno CD49C, subunidad alfa 3 del receptor VLA-3)

E01 NM_000885 ITGA4 Integrina, alfa 4 (antígeno CD49D, subunidad alfa 4 del receptor VLA-4)

E02 NM_002205 ITGA5 Integrina, alfa 5 (receptor de fibronectina, polipéptido alfa)

E03 NM_000210 ITGA6 Integrina, alfa 6

E04 NM_002210 ITGAV Integrina, alfa V (receptor de vitronectina, polipéptido alfa, antígeno CD51)

E05 NM_002211 ITGB1 Integrina, beta 1 (receptor de fibronectina, polipéptido beta, antígeno CD29 incluye MDF2, MSK12)

E06 NM_000212 ITGB3 Integrina, beta 3 (glucoproteína plaquetaria IIIa, antígeno CD61)

E07 NM_002213 ITGB5 Integrina, beta 5

E08 NM_000888 ITGB6 Integrina, beta 6

E09 NM_002745 MAPK1 Proteína quinasa 1 activada por mitógeno

E10 NM_002746 MAPK3 Proteína quinasa 3 activada por mitógeno

E11 NM_002415 MIF Factor inhibidor de la migración de macrófagos (factor inhibidor de la glicosilación) E12 NM_002421 MMP1 Matriz metalopeptidasa 1 (colagenasa intersticial)

F01 NM_004530 MMP2 Matriz metalopeptidasa 2 (gelatinasa A, gelatinasa de 72 kDa, colagenasa tipo IV de 72 kDa)

F02 NM_002423 MMP7 Matriz metalopeptidasa 7 (matrilisina, uterina)

F03 NM_004994 MMP9 Matriz metalopeptidasa 9 (gelatinasa B, gelatinasa de 92 kDa, colagenasa tipo IV de 92 kDa)

F04 NM_002607 PDGFA Polipéptido alfa del factor de crecimiento derivado de plaquetas

F05 NM_000930 PLAT Activador de plasminógeno, tejido

F06 NM_002658 PLAU Activador de plasminógeno, uroquinasa

F07 NM_002659 PLAUR Activador de plasminógeno, receptor de uroquinasa

F08 NM_000301 Plasminógeno PLG

F09 NM_000314 PTEN Fosfatasa y homólogo tensor

F10 NM_000963 PTGS2 Prostaglandina-endoperóxido sintasa 2 (prostaglandina G/H sintasa y ciclooxigenasa) F11 NM_006908 RAC1 Sustrato 1 de toxina botulínica C3 relacionada con Ras (familia rho, proteína de unión a GTP pequeña Rac1)

Ejemplo 3a

En el monocultivo de fibroblastos, se encontró que 2 genes estaban regulados al alza y 22 estaban regulados a la baja cuando se trataron con la composición frente al control (células no tratadas). Los resultados se muestran en la Figura 3a y la Tabla 8 a continuación.

Tabla 8

G12

-16,2234

Ejemplo 3b

Desarrollo de tecnología de piel profunda 3D humana in vitro y aplicación en investigación de quemaduras

Un modelo equivalente de piel viva en 3D muy avanzado (desarrollado por el equipo del Dr. Ronan Murphy en la Universidad de la ciudad de Dublín) es único en el suministro de oportunidades sin igual para pruebas e investigación sin animales. La epidermis completamente diferenciada está sostenida por un componente dérmico que consta de fibroblastos en una matriz de fibrina. El modelo también permite que crezcan microorganismos en su superficie, imitando una infección o la microflora natural de la piel. Esta configuración garantiza que podamos evaluar formulaciones tópicas con posiblemente la gama más completa de pruebas disponibles en un modelo in vitro. En la Figura 4 se muestra un esquema del sistema. El medio de cultivo 10 se asienta debajo de la piel 20 para proporcionar nutrientes para el crecimiento. La piel resultante se estratifica como se muestra en la sección transversal 30.

Protocolo de quemado del modelo de piel

Se fresaron pesas de latón personalizadas de 3,66 g a partir de material de latón con un área de contacto superficial de 10 mm y una protuberancia para su manipulación con pinzas (véase la Figura 5a). Las pesas se calentaron a 100°C en un bloque calefactor (Stuart) y se controló la temperatura usando un termómetro IR.

Los modelos de piel se retiraron de la placa de 6 pocillos y se colocaron sobre una superficie de plástico en una campana laminar para evitar la disipación de calor. Las pesas de latón se retiraron del bloque de calentamiento con pinzas y se colocaron inmediatamente en el centro de cada modelo de 2,5 cm durante 10 segundos. Después de 10 segundos, se retiraron las pesas de latón y se aplicó el tratamiento adecuado.

Cada tratamiento consistió en discos de gasa de 2,5 cm cortados a la medida (Water-jel) empapados en diferentes formulaciones.

La piel del modelo se volvió blanca en el centro después de retirar el peso. Las Figuras 6a y 6b muestran fotografías de los modelos 24 horas después de infligir la quemadura.

Se tomaron biopsias de todos los modelos utilizando un punzón para biopsia de 3 mm (Miltex) en el centro y en el límite de la quemadura 24 y 48 horas después de que se afectara la quemadura (véase la Figura 5b), y se tomaron muestras de los medios acondicionados.

Los genes asociados con la reparación de heridas (quemaduras) son:

Matriz extracelular y adhesión celular:

Componentes MEC: COL14A1, COL1A1, COL1A2, COL3A1, COL4A1, COL4A3, COL5A1, COL5A2, COL5A3, VTN. Enzimas remodeladoras: CTSG, CTSK, CTSL2, F13A1, F3 (Tissue Factor), FGA (Fibrinógeno), MMP1, MMP2, MMP7, MMP9, PLAT (tPA), PLAU (uPA), PLAUR (uPAR), PLG, SERPINE1 (PAI) -1), TIMP1.

Adhesión celular: CDH1 (E-cadherina), ITGA1, ITGA2, ITGA3, ITGA4, ITGA5, ITGA6, ITGAV, ITGB1, ITGB3, ITGB5, ITGB6.

Citoesqueleto: ACTA2 (a-SMA), ACTC1, RAC1, RHOA, TAGLN.

Citocinas y quimiocinas inflamatorias: CCL2 (MCP-1), CCL7 (MCP-3), CD40LG (TNFSF5), CXCL1, CXCL11 (ITAC/IP-9), CXCL2, CXCL5 (ENA-78/LIX), IFNG, IL10, IL1B, IL2, IL4, IL6.

Factores de crecimiento: ANGPT1, CSF2 (GM-CSF), CSF3 (GCSF), CTGF, EGF, FGF10, FGF2, FGF7, HBEGF (DTR), HGF, IGF1, MIF, PDGFA, TGFA, TGFB1, TNF, VEGFA

Transducción de señales:

TGFI3: TGFB1, TGFBR3, STAT3.

WNT: CTNNB1, WISP1, WNT5A.

Fosforilación: MAPK1 (ERK2), MAPK3 (ERK1), PTEN.

Receptores: EGFR, IL6ST (GP130).

Otros: PTGS2.

En primer lugar, se empleó por primera vez RT2 qPCR para comparar la piel quemada con la piel sana para obtener una línea de base. La Figura 8a muestra genes regulados hacia arriba y hacia abajo en modelos de piel 3D en respuesta a una lesión por quemadura térmica (sin tratamiento) frente a una piel sana. Se caracterizó el ARN total de modelos de piel en 3D y los niveles de expresión relativos de cada gen en las dos muestras (piel quemada frente a piel sana) se compararon entre sí en el diagrama de dispersión. La Tabla 10 muestra 22 genes que están regulados positivamente en la piel quemada en relación con la piel no quemada. La Tabla 11 muestra 49 genes que están regulados negativamente en la piel lesionada térmicamente (quemada) en relación con la piel no quemada.

Tabla 10

A continuación, las matrices de PCR para la curación de heridas revelaron genes regulados hacia arriba y hacia abajo en modelos de piel 3D en respuesta al tratamiento con NB105-146 para lesiones por quemaduras térmicas.

El ARN total de modelos de piel 3D, y los niveles de expresión relativos para cada gen en las dos muestras (quemado (sin tratar) frente a quemado y tratado con gel sin complejo mineral) se representan entre sí en el gráfico de dispersión. Los resultados se muestran en la Figura 8b y las Tablas 12 y 13.

La Tabla 12 muestra 12 genes que están regulados al alza en respuesta al tratamiento con NB105-146 en relación con la piel lesionada por quemadura térmica (no tratada). La Tabla 13 muestra 57 genes que están regulados a la baja en respuesta a la piel lesionada por quemadura térmica tratada con NB105-146 frente a la no tratada.

Tabla 12

Tabla 13

Finalmente, las matrices de PCR para la cicatrización de heridas revelaron genes regulados hacia arriba y hacia abajo en modelos de piel 3D en respuesta al tratamiento con NB105-142 para lesiones por quemaduras térmicas. Se caracterizó el ARN total de modelos de piel en 3D y los niveles de expresión relativos de cada gen en las dos muestras (WJ Oriel vs quemadura) se compararon entre sí en el diagrama de dispersión. los resultados se muestran en la Figura 8c y las Tablas 14 y 15.

La Tabla 14 muestra 38 genes que están regulados positivamente en respuesta al tratamiento con NB105-146 en relación con la piel lesionada por quemadura térmica (no tratada). La Tabla 15 muestra 26 genes que están regulados a la baja en respuesta a la piel lesionada por quemadura térmica tratada con NB105-146 frente a la no tratada

Tabla 14

Tabla 15

Ejemplo 4

La constante dieléctrica del tejido de modelos de piel quemada se probó a intervalos de tiempo después de la exposición al (tratamiento con) el ingrediente activo del complejo mineral (Figura 7b) frente al control (tratamiento sin nada) (Figura 7a).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición tópica caracterizada porque consiste en:

- 89,85% de agua purificada

- 8% de propanodiol

- 0,8% de polímero cruzado de acriloild-imetiltaurato sódico/VP

- Fenoxietanol al 1% y caprililglicol y clorfenesina

- 0,25% de complejo mineral y

- Poliaminopropil biguanida al 0,1% (PHMB)

p/p de la composición;

donde el complejo mineral es extracto de agua de mar; y/o en donde el complejo mineral comprende magnesio, potasio, sodio, boro, calcio y opcionalmente uno o más del grupo que consiste en: cobre, níquel, silicio, zinc, aluminio, arsénico, bario, cadmio, cobalto, cromo, hierro, mercurio, manganeso, plomo, antimonio, selenio, estaño, estroncio, titanio y vanadio.

2. Una composición tópica según la reivindicación 1, caracterizada porque la composición tiene una gravedad específica de 1,000 ±0,05 a 25°C; y/o donde la composición tiene un pH en el rango de 4,0-6,5 a 25°C.

3. Una composición tópica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la composición se ha expuesto a radiación gamma y en la que la radiación gamma es una irradiación de 25,0 a 44,5 kGy; y/o donde la composición ha sido expuesta a radiación gamma y donde la radiación gamma es irradiación de cobalto 60.

4. Una composición tópica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizada porque tiene uso como medicamento.

5. Un vendaje para quemaduras caracterizado porque comprende una composición tópica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un material de vendaje.

6. Un vendaje para quemaduras según la reivindicación 5, caracterizado porque el material del vendaje comprende un material no tejido unido térmicamente.

7. Un vendaje para quemaduras según la reivindicación 5 ó 6, caracterizado porque el material del vendaje comprende un material superabsorbente, tal como una fibra superabsorbente.

8. Un vendaje para quemaduras según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, caracterizado porque el material del vendaje comprende fibra de polipropileno y fibra de rayón.

9. Un vendaje para quemaduras según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, caracterizado porque el material del vendaje es aproximadamente un 20% de fibra superabsorbente.

10. Un vendaje para quemaduras según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, caracterizado porque el material del vendaje tiene una o más de las propiedades seleccionadas del grupo que consiste en

- un peso de 50 g/m2,

- un espesor de 0,63 mm,

- una resistencia a la tracción de 4,2 N o 24,3 N,

- una capacidad absorbente de 22,7 g/g y

- un volumen absorbente de >1150 g/m2.

11. Un método para esterilizar una composición tópica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o un vendaje para quemaduras según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, caracterizado porque comprende aplicar radiación gamma de 25,0 a 44,5 kGy a la composición o al vendaje.

12. Un método de esterilización según la reivindicación 11, caracterizado porque la radiación gamma es radiación de cobalto 60.

13. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o un vendaje para quemaduras según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, caracterizado porque que ha sido esterilizado usando el método de la reivindicación 11 o 12.

14. Un kit de piezas caracterizado porque comprende una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un material de vendaje.